CS367491A3 - Chromate derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals prepared therefrom - Google Patents
Chromate derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals prepared therefrom Download PDFInfo
- Publication number
- CS367491A3 CS367491A3 CS913674A CS367491A CS367491A3 CS 367491 A3 CS367491 A3 CS 367491A3 CS 913674 A CS913674 A CS 913674A CS 367491 A CS367491 A CS 367491A CS 367491 A3 CS367491 A3 CS 367491A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- oxo
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- -1 pyrazinyl- Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- VQSIKIJIQLINRC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1NC1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C1O VQSIKIJIQLINRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- GMSFCLFUBOZNRB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[methyl-(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1N(C)C=1C=CC(=O)N(C)N=1 GMSFCLFUBOZNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000005479 oxodihydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- VQSIKIJIQLINRC-CVEARBPZSA-N (3s,4r)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1N[C@@H]1C2=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)[C@H]1O VQSIKIJIQLINRC-CVEARBPZSA-N 0.000 claims 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- JADBQNNRRQRIFM-UHFFFAOYSA-N 1-aminopyridin-2-one Chemical compound NN1C=CC=CC1=O JADBQNNRRQRIFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2,2,5,7,8-pentamethyl-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical compound O1C(C)(C)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C SEBPXHSZHLFWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBCJUMVRWILLJG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(=O)N(C)N=C1NC1C(O)(C)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C21 HBCJUMVRWILLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRGNLDFNDMPVBN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-methylpyridin-2-one Chemical compound CN1C=CC(N)=CC1=O CRGNLDFNDMPVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NITHEPQEHPCCKD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1NC(=N)C=CC1=O NITHEPQEHPCCKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-5-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 GOFIUEUUROFVMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGGYEUVXCZHGLB-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyrazin-5-amine Chemical compound CN1CC=NC(N)=C1 FGGYEUVXCZHGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 1a,2,2-trimethyl-7bh-oxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C2(C)C1O2 XBFYOFWLBKAYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C2C1O2 HCYIWPLDKSWKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 2,7b-dihydro-1ah-oxireno[2,3-c]chromene Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2C1O2 JREUHESMHXFWEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical class N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical class C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N 3-(Allylsulphinyl)-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CS(=O)CC=C XUHLIQGRKRUKPH-ITZCMCNPSA-N 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBUMNSNKPJHMKA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CNC=CC1=O KBUMNSNKPJHMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LERPRUIJVDKUAR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2,3-trimethyl-4-[(2-oxopyridin-1-yl)amino]-4h-chromene-6-carbonitrile Chemical compound CC1(O)C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1NN1C=CC=CC1=O LERPRUIJVDKUAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMLIYXRHUXGKKQ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethyl-4-[(4-oxo-1h-pyridin-3-yl)amino]-3,4-dihydrochromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1C(C)(C)OC2=CC=C(C#N)C=C2C1NC1=CNC=CC1=O MMLIYXRHUXGKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNPAFPYPLZTYHI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3,4-dihydro-2H-chromene-6-carbonitrile Chemical compound OC1COc2ccc(cc2C1)C#N GNPAFPYPLZTYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical class N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical class N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=C(O)N=C1 GDOIKKMNCIMDAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHCSELKPNZOKAM-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-benzylpyridazin-3-one Chemical compound N1=C(N)C=CC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 UHCSELKPNZOKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNNRSUNELVWQON-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-ethylpyridazin-3-one Chemical compound CCN1N=C(N)C=CC1=O RNNRSUNELVWQON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYXWNJVJJPLSZ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-propan-2-ylpyridazin-3-one Chemical compound CC(C)N1N=C(N)C=CC1=O KPYXWNJVJJPLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NACBOVAUCKZFFW-UHFFFAOYSA-N C(#N)C1OC2=CC=CC=C2CC1O Chemical compound C(#N)C1OC2=CC=CC=C2CC1O NACBOVAUCKZFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKHCQJYMHMZNS-UHFFFAOYSA-N CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1)N(C)C1=NN(C(C=C1)=O)C)C#N)C Chemical compound CC1(OC2=CC=C(C=C2C(=C1)N(C)C1=NN(C(C=C1)=O)C)C#N)C SIKHCQJYMHMZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100219382 Caenorhabditis elegans cah-2 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- NSKAFFOUOSZKFX-UHFFFAOYSA-N [6-cyano-2,2-dimethyl-4-[(1-methyl-6-oxopyridazin-3-yl)amino]chromen-3-yl] acetate Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OC(C)(C)C(OC(=O)C)=C1NC=1C=CC(=O)N(C)N=1 NSKAFFOUOSZKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000006627 ethoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N nicorandil Chemical compound [O-][N+](=O)OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 LBHIOVVIQHSOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002497 nicorandil Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940112971 protopic Drugs 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical class [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical class N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical class [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical class N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical class N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003571 thiolactams Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Deriváty chromenu, způsob jejich výroby a farmaceutické příprav- ky na jejich bázi —........... "ll^d ( λΛ3Γ30V,λΣΞίν '· Cfcd
Oblast techniky j QV$n
Vynález se týká derivátů chromanu, způsobu jejich 'vjýgroijjy 7 0a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Sloučeniny podvynálezu vykazují účinek na kardiovaskulární systém.
Podstata vynálezu
Vynález se týká nových derivátů chromanu obecného vzorce I kde R9
R1 představuje A; 2 8 9 R , R a R představuje vždy vodík nebo A; 1 2 R a R dohromady představují také alkylenskupinu se 3 až 6atomy uhlíku; 10 R představuje H, OH, OA nebo OR ; 4 R představuje vodík; 3 4 v R a R dohromady představuji také vazbu; R3 * 5 představuje pyridyl-, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl-,oxodihydropyridyl-, oxodihydropyridazinyl, oxodihydropyri-midinyl nebo oxodihydropyrazinylskupinu, která je nesubsti-tuovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem 2 zvoleným ze souboru zahrnujícího A, fluor, chlor, brom,jod, hydroxy, OA, OR10, SH, N02, NH2, R10NH, HOOC a/neboAOOC; R6 a R7 znamená vždy H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, HOCnH2n, HS-CnH2n, NO2, NH2 , NHA,na2, cn, f, ci, Br, i, cf3, aso, aso2, ao-so, ao-so2, r10nh,AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANSO2, A2NSO2, H2NCO, HANČO, A2NCO, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, AOSO2NH, ACO-CnH2n, nitro-CnH2n, kyano-CnH2n, A-C(=NOH)nebo A-C(=NNH2); A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; rIO představuje alkanoyl s 1 až 8 atomy uhlíku nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; jakož i jejich solí. Základním úkolem vynálezu je nalézt nové sloučeniny s cenný-mi vlastnostmi, zejména takové sloučeniny, jichž by bylo možnopoužit pro výrobu léčiv.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejichfyziologicky vhodné soli mají cenné farmakologické vlastnostipři vysoké kompatibilitě. Tyto sloučeniny vykazují účinky nakardiovaskulární systém, přičemž nízké dávky mají zpravidla se-lektivní účinek na koronární systém a u dávek vysokých lze jakoefekt pozorovat snížení krevního tlaku. U koronárního systémudochází například ke snížení odporu a k přírůstku toku, přičemžvliv na srdeční frekvenci zůstává nepatrný. Dále sloučeniny po-dle vynálazu vykazují relaxační účinky na hladké svalstvo růz-ných orgánů (gastrointestinálního:traktu, dýchacího ústrojí a dě-lohy) . Účinky sloučenin podle vynálezu je možno prokázat pomocí 3 o sobě známých metod, jako například metod popsaných v EP-A-76075,EP-A-188619, EP-A-173848 nebo AU-A-45547/85 (Derwent Farmdocč. 86081769) a K. S. Meesmann a další, Arzneimittelforschung 25(11), 1975, 1770 - 1776. Vhodnými pokusnými zvířaty jsou napří-klad myši, krysy, morčata, psi, kočky, opice nebo vepři.
Sloučenin podle vynálezu se může používat jako.léčiv v hu-mánním a veterinárním lékařství. Dále tyto sloučeniny mohou slou-žit jako meziprodukty při výrobě jiných léčiv. V uvedených vzorcích má A přednostně význam nerozvětvené alkylskupiny s 1 až 6, výhodněji 1 až 4, zejména 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku,jednotlivě přednostně methylu, dále výhodněji ethylu, propylu,isopropylu, butylu, isobutylu, dále výhodněji sek.butylu, terc.-butylu, pentylu, isopentylu (3-methylbutylu), hexylu nebo iso-hexylu (4-methylpentylu). 1 2
Jestliže R a R dohromady představují alkylenskupinu, jetato alkylenskupina přednostně nerozvětvená. · Přednostněpředstavují skupinu -(CH-) -, kde m znamená číslo 3, 4, 5 nebo 6. R10 přednostně představuje alkanoyl s 1 až 6, zejména 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, konkrétně přednostně formy1 nebo ace-tyl, dále přednostně propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoylnebo hexanoyl, dále přednostně benzoyl, o-, m- nebo p-toluyl, 1- nebo 2-naftoyl. 12 R a R přednostně představuje vždy alkyl, zejména vždymethyl nebo ethyl, přednostně vždy methyl. Má-li R^ význam vodíku, pak R^ přednostně představuje OH, 3 4 dále přednostně O-CO-CH^· Právě tak R a R společně mohou taképředstavovat doplňkovou vazbu. r5 přednostně představuje nesubstituovanou 2-oxo-l,2-di-hydro-1- nebo -3-pyridylskupinu, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl- 4 nebo 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylskupinu, která je však substi-tuovaná, zvláště přednostně 1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridyl-skupinu, dále přednostně nesubstituovanou, ale také substituova-nou 6-oxo-l, 6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, zvláště přednostně 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu substituovanou v poloze 1zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, isopro-pyl nebo benzyl. R^ může také představovat nesubstituovanou nebojednou nebo dvakrát substituovanou 2-, 3- nebo 4-pyridylskupi-nu, 3- nebo 4-pyridazinylskupinu, 2, 4- nebo 5-pyrimidinylskupi-nu, 2-pyrazinylskupinu, oxo-1,2-, oxo-3,4- nebo oxo-4,5-dihydro-pyrimidinylskupinu nebo oxo-l,2-dihydropyrazinylskupinu, přičemžjako substituentu se dává zvláštní přednost alkylovému zbytkus 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methylu, ethylu nebo isopropylu,dále fluoru, bromu, chloru, jodu, hydroxyskupině, alkoxyskupině,jako je zejména methoxy- nebo ethoxyskupina, dále aminoskupiněnebo nitroskupině. 5
Zbytky R , které obsahují oxoskupinu v sousední polo-ze vůči kruhovému atomu dusíků, ' se mohou také vyskytovat vtautomerníoh laktamových formách. Právě tak se mohou heteroaromatické zbytky R^ s merkaptoskupinou na místě sousedícím s dusíkovýmatomem kruhu vyskytovat v tautomerních thiolaktamových formácha naopak. 6 7 R a R přednostně představují: A: methyl, dále ethyl; AO: methoxy, dále ethoxy; ACO: acetyl, dále propionyl; ACS: thioacetyl, dále thiopropionyl; AOOC: methoxykarbonyl, dále ethoxykarbonyl; AO-CS: methoxythiokarbonyl, dále ethoxathiokarbonyl; ACOO: acetoxy, dále propionoxy; ACSO: thio(no)acetoxy, dále thio(no)propionoxy; HO-C^n5 hydroxymethyl nebo 1- nebo 2-hydroxyethyl; HS-Cní^n: merkaptomethyl nebo 1- nebo 2-merkaptoethyl; NHA: methylamino, dále ethylamino; NA2: dimethylaminu, dále diethylamino; 5 ASO: methylsulfinyl, dále ethylsulfinyl; ASO2: methylsulfonyl, dále ethyls.ulfonyl; AO-SO: methoxysulfinyl, dále ethoxysulfinyl; AO-SO-: methoxysulfonyl, dále ethoxysulfonyl; 10 z R -NH: acetamido, dále formamido, propionamido nebo benzamido;AO-CO-NH: methoxykarbonylamino, dále ethoxykarbonylamino; HANSO: methylaminosulfinyl, dále ethylaminosulfinyl; A2NSO: dimethylaminosulfinyl, dále diethylaminosulfinyl; HANSO2: methylaminosulfonyl, dále ethylaminosulfonyl; A2NSO2: dimethylaminosulfonyl, dále diethylaminosulfonyl; HANČO: N-methylkarbamoyl, dále N-ethylkarbamoyl; A2NOC: Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, dále N,N-diethylkarbamoyl; HANCS: N-methylthiokarbamoyl, dále N-ethylthiokarbamoyl; A2NCS: Ν,Ν-dimethylthiokarbamoyl, dále N,N-diethylthiokarbamoyl; ASONH: methylsulfinylamino, dále ethylsulfinylamino; ASO2NH: methylsulfonylamino, dále ethylsulfonylamino; AOSONH: methoxysulfinylamino, dále ethoxysulfinylamino; AOSO2NH: methoxysulfonylamino, dále ethoxasulfonylamino; ACO-CnH2n: 2-oxopropyl, 2-oxobutyl, 3-oxobutyl, 3-oxopentyl;nitro-CnH2n: nitromethyl, 1- nebo 2-nitroethyl;kyan-CnH2n: kyanmethyl, 1- nebo 2-kyanethyl; A-C(=NOH): 1-oximinoethyl, dále 1-oximinopropyl; A-C(NNH2): 1-hydrazonoethyl, dále 1-hydrazonopropyl.
Proměnná "n" může nabývat hodnoty od 1 do 6, přednostně1 nebo 2. 6 7
Zbytky R .a R jsou přednostně v poloze 6 a 7 chromanovéhosystému, mohou však být také v 5- a 6-, 5- a 7-, 5- a 8-, 6- a8-, jakož i 7- a 8-poloze. o 6 7
Ze zbytku R a R přednostně jeden představuje vodík, za-tímco druhý se od vodíku liší. Tento druhý zbytek je přednostněv 6-poloze, ale také v 5-, 7- nebo 8-poloze a představuje před-nostně CN nebo NO2, dále přednostně CHO, ACO (zejména acetyl),AOOC (zejména methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl), ACOO 6 (zejména acetoxy), dále přednostně fluor, chlor, brom, jod, CFg,H2NCO, H2NCS nebo NH2. 8
Zbytek R znamená přednostně vodík, dále přednostně methylnebo ethyl. V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové slou-čeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora uvede-ných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Několik přednost-ních skupin sloučenin je možno charakterizovat následujícímiobecnými vzorci Ia až Ij, které odpovídají obecnému vzorci I a v nichžblíže neuvedené zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I,přičemž však v obecném vzorci Ia v obecném vzorci Ib R^ v obecném vzorci Ic R^3 až 6 atomy uhlíku; 2 a R znamená vždy A; 2 a R znamená vždy CH^; 2 a R dohromady představují alkylen se v obecném vzorci Id R5 představuje pyridyl-, pyridazinyl-, pyri-midinyl nebo pyrazinylskupinu, která je nesubstituovaná nebosubstituovaná zbytkem OH; nebo oxodihydropyridyl- nebo oxodihydropyridazinylskupinu substituovanou zbytkem A; v obecném vzorci Ie R^ představuje 6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu, která je v poloze 1 substituovaná zbytkem zvolenýmze souboru zahrnujícího methyl, ethyl, isopropyl nebo benzyl; v obecném vzorci If R^ představuje 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-pyridyl- nebo 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridylskupinu; 5 v obecném vzorci Ig R představuje l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro--4-pyridylskupinu; 1 2 v obecném vzorci Ih R a R představuje vždy CH^ nebo dohromadyzbytek -(CH2)^- nebo -(CH2)$-; R5 představuje pyridyl-, pyridazinyl, pyrimi-dinyl- nebo pyrazinylskupinu, která je nesubstituovaná nebo sub-stituovaná zbytkem OH nebo 7 představuje oxodihydropyridyl- nebo oxo-dihydropyridazinylskupinu substituovanou.zbytkem A a 8 9 R a R představuje vždy vodík nebo CH^; 1 2 v obecném vzorci li R a R představuje vždy CH^; 5 R představuje 1-methyl-, Ι-ethyl-, 1-iso-propyl nebo l-benzyl-6-oxo-l,6-dihydro-3-pyridazinylskupinu a 9 R představuje vodík nebo methyl; 1 2 v obecném vzorci Ij R a R představuje vždy CH^, r5 2-oxo-l,2-dihydro-l-, -2-, -3- nebo -4-py-ridyl, 4-oxo-l,4-dihydro-3-pyridyl nebo l-methyl-2-oxo-l,2-dihydro--4-pyridylskupinu a 9 R představuje vodík nebo methyl.
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou slou-čeniny obecného vzorce 1' a Ia' až Ij', které odpovídají obecným. 3 vzorcům I a Ia až Ij, v nichž vždy navíc R představuje vodík, 4 OH, OCHO nebo OCOCHg a R představuje vodík. Zvláště přednost-ními sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce 1' a Ia' až 3 4
Ij ' , v nichž však vždy navíc R představuje OH a R představujevodík.
Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou slou-čeniny obecného vzorce I" a Ia" až Ij", které odpovídají obecným 3 4 vzorcům I a Ia až Ij, v nichž však vždy navíc R a R dohromadypředstavují vazbu. Dále se dává přednost sloučeninám obecného vzorce 1,1', I", Ia až Ij, Ia’ až Ij' a Ia" až Ij", v nichž vždy navíc g (a) R nepředstavuje vodík aR7 představuje vodík; g (b) R nepředstavuje vodík a je mu přiřazena 6-poloha a 7 R představuje vodík; 8 (c) R° představuje N02, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,
Cl, Br, I, CF3, H2NCO, H2NCS nebo NH2 a7 R představuje vodík; (d) R6 představuje NC>2, CN, CHO, ACO, HOOC, AOOC, ACOO, F,
Cl, Br, I, CF3, H2NC, CF3, H2NCO, H2NCS a NH2 a jemu.přirazena 6-poloha a 7 R představuje vodík; (e) R6 představuje NO2, CN, CHO, CH-jCO, CH3OOC, C£H5COOH .nebo CH3COO a7 R představuje vodík; (f) R6 představuje NO2, .CN, CHO, CH3CO, CH-jOOC, C^COOH nebo CH3COO a je mu přiřazena 6-poloha a7 R představuje vodík; g (g) R představuje NO2 nebo CN a 7 R představuje vodík; g (h) R představuje N02 nebo CN a je mu přiřazena 6-poloha a 7 R představuje vodík; (i) R° představuje CN a R7 představuje vodík; (j) R představuje CN a je mu přiřazena 6-poloha a7 R představuje vodík.
Zvláštní přednost se dává sloučeninám obecných vzorců I,I', I", Ia až Ij, Ia’ až Ij', Ia" až Ij” a ostatním výše uve-deným skupinám sloučenin, jež byly označeny jako přednostní, 8 v nichž však navíc R představuje CH^. 9 V předchozím i následujícím textu mají zbytky až R^-®a A význam uvedený u obecného vzorce I, pokud není výslovněuvedeno jinak.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby derivátů chromanuobecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se chroman obec-ného vzorce II R6
kde
X-Y představuje zbytek představuje chlor,vanou skupinu OH a /\ -CH-CR8 nebo -CHE-CR3 *R8· brom, jod nebo reaktivně a esterifiko 12 3
symboly R , R , R ,vzorce I 6 7 8 R , R a R mají význam uvedený u obecného
nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R5-NH-R9 (III) 5 9 kde symboly R a R mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se 3 4
sloučenina obecného vzorce I, v níž R představuje OH a R představuje vodík dehydratuje a/nebo že se ve sloučenině obec- * 3 5 6 7 ného vzorce I alespoň jeden zbytek R , R , R a/nebo R pře- 3 5 6 7 vede na jiný zbytek R , R , R a/nebo R a/nebo se bazická slou-čenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svou adiční sůl s kyselinou. 10
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat takédalšími, o sobě známými způsoby, které jsou popsány v litera-tuře (například ve standardních publikacích, jako je Houben--Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley^Sons, lne., New York;jakož i výše uvedených patentových přihláškách), a to za pod-mínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Přitom semůže používat i o sobě známých, zde blíže neuvedených variant. Výchozí látky je také možno, pokud je to žádoucí, připra-vovat in šitu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se ne-chávají reagovat dále, za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se přednostně připravují reakcísloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III,účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla za teploty 0 až150°C. Přednost se dává výchozím látkám obecného vzorce II, kde A 8 X-Y představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR - (3,4-epoxychromanům) Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou zpravidla známé (viz např. DE-OS 37 26 261). Pokud známé nejsou, mohou se vyrábět o sobě známými metodami. Tak lze získat výchozí látku obecnéhon / \ 8 vzorce II, kde -X-Y- představuje skupinu obecného vzorce -CH-CR - z* 7 (3,4-epoxychroman) -z 2-hydroxyacetofenonu obecného vzorce 2-HO-R R-
CcH.,-COCH, 6 2 3 1 2 reakcí s ketonem obecného vzorce R -CO-R na odpovídající 4-chroma-non obecného vzorce IVa, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němžvšak -X-Y- představuje skupinu -CO-C^-; nebo kondenzací s aldehydem obecného vzorce A-CHO, kde A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku na 3-alkyliden-4-chromanon obecného vzorce IVb, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y-9 představuje skupinu -CO-C(=CH-R )-; nebo redukcí např. působením NaBH^, na chromanol obecného vzorce IVc, který odpovídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představujeg skupinu -CHOH-CHR ; nebo 11 dehydratací, např'. působením kyseliny tolúensulfonové, na .chromenobecného vzorce IVd, který jinak odpovídá obecnému vzorci IV,
Q v němž však -X-Y- představuje skupinu -CH=CR -; nebo oxidací, například působením chlorperoxobenzoové kyseliny.
Posledně jmenovanou oxidaci je také možno provést ve vícestupních. Přitom se např. připraví pomocí N-bromsukcinimidu. ve vod-ném roztoků nejprve bromhydrin obecného vzorce IVe, který odpo-vídá obecnému vzorci IV, v němž však -X-Y- představuje -CHBr--CR 0H-, a z něj poté působením zásady, například hydroxidusodného, odštěpí bromovodík.
Chromeny obecného vzorce IVd je také možno získat kondenza-6 7 cí salicylaldehydu obecného vzorce 2-HO-R R CrH_-CHO s ketonem18 o z obecného vzorce R -C0-CH9-R na hydroxyketon obecného vzorce6 7 8 2-HO-R R CgH2-CH=CR -CO-R , který se nechá reagovat s organo- lithiem obecného vzorce R^-Li. Získaná sloučenina se hydroly-6 7 8 1 2 zuje na diolen obecného vzorce 2-HO-R R CgH2-CH=CR -CR R , kte-rý se cyklizuje za odštěpení vody.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, kde -X-Y- představuje3 8 -CHE-CR R -, jako "reaktivní esterifikované skupiny OH" přichá-jení v úvahu zejména estery s alkylsulfonovou kyselinou (kdealkylskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku) nebo arylsulfonovoukyselinou (kde arylskupina obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku). Tytosloučeniny lze získat ze 4-chromanolů obecného vzorce IVc reakcís anorganickým halogenidem kyseliny, jako je PC13, PBr3, SOC12nebo reakcí s chloridem sulfonové kyseliny, jako je chloridkyseliny methan- nebo p-toluensulfonové.
Jako reaktivní deriváty obecného vzorce III se hodí odpo-vídající soli, například soli sodíku nebo draslíku, které takémohou vznikat in šitu. Očelně se pracuje za přítomnosti zásady. Jako zásady jsouvhodné například hydroxidy, uhličitany, alkoxidy, hydridy nebo 12 také amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jakoje NAOH, KOH, Ca(OH)2, Na2CO3, K2CO3, methoxid nebo ethoxid neboterc.butoxid sodíku nebo draslíku, NaH, KH, CaH2, NaNH2, KNH2,dále organické zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, kterýtaké, je-li použit v přebytku, může zároveň sloužit jako roz-pouštědlo .
Jako inertní rozpouštědla se hodí zejména alkoholy, jakoje methanol, ethanol, isopropylalkohol, n-butylalkohol, neboterč.butylalkohol; ether, jako diethylether, diisopropylether,tatrahydrofuran nebo dioxan; glykolether, jako ethylenglykol-monomethyl nebo -monoethylether (methylglykol nebo ethylglykol),ethylenglykoldimethylether (Diglyme); ketony, jako aceton nebobutanon; nitrily, jako acetonitril; nitrosloučeniny, jako nitro-methan nebo nitrobenzen; estery, jako ethylacetát; amidy, jakodimethylformamid (DMF) , dimethylacetmid nebo hexamethyl tri amidkyseliny fosforečné; sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid (DMSO);chlorované uhlovodíky, jako dichlormethan, chloroform, trichlor-ethylen, 1,2-dichlorethan nebo chlorid uhličitý; uhlovodíky,jako benzen, toluen nebo xylen, nebo vzájemné směsi těchto roz-pouštědel . A g
Epoxid obecného vzorce II (kde X-Y představuje -CH-CR -)je možno také připravit in šitu, například působením báze naodpovídající bromhydrin obecného vzorce IVe.
Zvláštní přednost se dává způsobu výroby, kdy se jako roz-pouštědla použije alkoholu (například ethanolu), ke kterému sepřidá organická báze (například pyridin) , přičemž se tato směsvaří účelně 0,5 až 20 hodin. 3 4
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje OH a R představuje vodík, je možno reakcí s dehydratačním činidlem pře-3 4 vádět na sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R dohromadyznamenají vazbu. Toho se dosáhne například reakcí s některouz výše uvedených bázi, jako například NaH, v některém z výše 13 uvedených rozpouštědel, například DMSO, za teploty mezi 0 až150°C. 3 5 6 Dále je možno jeden nebo více zbytků R , R , R a/nebo 7 3 R ve sloučenině obecného vzorce I převést na jiné zbytky R , R5, R6 a/nebo R7.
Tak například je možné atom vodíku halogenací nahradit ato-mem halogenu nebo nitrací nitroskupinou a/nebo je možno nitro-skupinu redukovat na aminoskupinu a/nebo amino nebo hydroxysku-pinu alkylovat nebo acylovat a/nebo kyanskupinu (napříkladpůsobením HC1 ve směsi voda/methanol při 20 až 100°C) je možnopřevést na karboxyskupinu nebo (například za přítomnosti Raneyovaniklu ve směsi voda/octová kyselina/pyridin a dále fosforečnanusodného) na formylskupinu nebo (například reakcísKOHv terč.buta-nolu) na karbamoylskupinu nebo (například reakcí s I^S ve směsipyridin/triethylamin) na thiokarbamoylskupinu a/nebo skupinu-CO-NH- (například reakcí s P2S5 nebo Lawessonova činidla v to-luenu) je možno převést na skupinu -CS-:NH- nebo -C(SH)=N-.
Nitrace se dosáhne za obvyklých podmínek, například směsíkoncentrované kyseliny dusičné a koncentrované kyseliny síro-vé za teploty 0 až 30°C. Pokud nejméně jeden ze substituentů 6 7 R a R představuje elektronegativní skupinu, jako CN nebo NO~, 5 z dosáhne se nitrace převážně u zbytku R ; v opačném případě sezíská zpravidla směs, přičemž nitroskupina může být připojenake zbytku R^ nebo ke chromanovému kruhu. Výše uvedené analogicky platí pro halogenaci, která se pro-vádí například reakcí s elementárním chlorem nebo bromem v ob-vyklém inertním rozpouštědle za teploty mezi 0 až 30°C.
Primární nebo sekundární aminoskupina a/nebo skupina OHse může působením alkylačniho činidla převádět na odpovídajícísekundární nebo terciární aminoskupiny a/nebo alkoxyskupiny.
Jako alkylační činidlo se hodí například sloučeniny obecných 14 vzorců A-Cl, A-Br nebo A-I nebo odpovídající estery kyselinysírové nebo sulfonové, jako je methylchlorid, methylbromid,methyljodid, dimethylsulfát, methyl p-toluensulfonát. Dále jemožno zavést jednu nebo dvě methyl skupiny, a to působením form-aldehydu v přítomnosti kyseliny mravenčí. Alkylace se provádíúčelně za přítomnosti nebo za nepřítomnosti některého z výšeuvedených inertních rozpouštědel, například DMF, za- teplotyasi 0 až asi 120°C, přičemž se může použít katalyzátoru, před-nostně báze, jako kaliumterc.butoxidu nebo NaH.
Jako acylační činidlo pro acylaci amino-nebo hydroxyskupinse hodí účelně halogenidy (například chloridy nebo bromidy) neboanhydridy karboxylových kyselin, například acetanhydrid, propio-nylchlorid, isobutyrylchlorid, směs kyseliny mravenčí a acetan-hydridu, benzoylchlorid. Při acylaci je možné přidat bázi, jakopyridin nebo triethylamin. Acyluje se účelně v přítomnosti nebov nepřítomnosti inertního rozpouštědla, například uhlovodíku,jako toluenu, nitrilu, jako acetonitrilu, amidu, jako DMF neboza přebytku terciární báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, za teploty asi 0 až asi 160°C, přednostně 20 až 120°C. Formylacese provádí také působením kyseliny mravenčí za přítomnosti pyri-dinu. Báze obecného vzorce I se může působením kyseliny převádětna příslušné adiční soli s kyselinou. Pro tuto reakci přicháze-jí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky neškod-né soli. Je tedy možno použít anorganických kyselin, jako jsoukyselina sírová; dusičná; halogenovodíkové kyseliny, jako kyseli-na chlorovodíková nebo bromovodíková; fosforečné kyseliny, jakokyselina orthofosforečná; amidosulfonová kyselina; dále organic-kých kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických,aromatických nebo heterocyklických jedno nebo vícesytných karbo-xylových, sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyselinysírové, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová,kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová,kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina 15 fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná,kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyse-lina 2- nebo 3-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselinaglukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselinaisonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselinaethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselinabenzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalen-mono- a -disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí kyselin, kte-ré nejsou fyziologicky neškodné, například pikrátů, se může po-užívat pro izolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebovíce chirálních center. Při jejich výrobě se tedy mohou získatve formě racemátů nebo, je-li použito opticky aktivní výchozílátky, také v opticky aktivní formě. Mají-li sloučeniny podlevynálezu dvě nebo více chirálních center, je možno jako výsle-dek jejich syntézy získat směs racemátů. Jednotlivé racemátyse mohou ze směsi izolovat v čisfé formě, například překrysta-lo- váním z inertního.· rozpouštědla. Tak například sloučenina obec-12 3 4 ného vzorce I, v níž R = R , R = OH a R = H, obsahuje dvě chirální centra; při její výrobě reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se však získá pře-3 5 9 vážně jen jeden racemát se substituenty R = OH a R RNv transpoloze. Získané racemáty je možno, je-li to žádoucí, rozdělitznámými mechanickými, chemickými nebo biochemickými metodamina jejich enantiomery. Tak lze působením opticky aktivního dě-lícího činidla z racemátů tvořit diastereomery. Jako dělicí či-nidlo pro sloučeninu obecného vzorce I jsou vhodné napříkladopticky aktivní kyseliny, jako jsou D- a L-formy kyseliny vinné,kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny kafro-vé, kyselin kafrsulfonových, kyseliny mandlové, kyseliny jablečnénebo kyseliny mléčné. Karbinoly obecného vzorce I, kdeR - OH, je dále možno esterifikovat pomocí chirálního acylač-ního činidla, například výše uvedených kyselin, zejména (+)-nebo (-)-kafrové kyseliny nebo ( + )- nebo (-)-kafr-10-sulfonovékyseliny, nebo D- nebo L-methylbenzylisokyanátu a poté rozdělit 16 (viz EP-A1-120428) . Různé formy diastereomerů je možno dělito sobě známými metodami, například frakční krystalizací. Takémetody uvolňování enantiomerů obecného vzorce I z jejich dia-stereoisomerů jsou o sobě známé. Rozdělení enantiomerů se do-sáhne také pomocí chromatografie na opticky aktivní dělícílátce na nosiči.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškod-né soli se mohou používat k výrobě farmaceutických přípravků,zejména nechemickou cestou. Přitom se mohou ve směsi s nejménějedním pevným, kapalným a/nebo polotekutým nosičem nebo pomoc-nou látkou, případně s jednou nebo více jinými účinnými látkamizpracovávat na vhodnou dávkovači formu. Předmětem vynálezu je dále prostředek, zejména farmaceutickýpřípravek, obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorceI a/nebo její fyziologicky nezávadnou sůl. Těchto přípravků je možno používat jako léčiv v humánnímnebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu orga-nické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (na-příklad orální), parenterální nebo topickou aplikaci a kterénereagují s novými sloučeninami podle vynálezu. Jako příkladytakových látek lze uvést například vodu, rostlinné oleje, benzyl-alkohol, polyethylenglykoly, triacetát glycerinu, želatinu, uhlo-hydráty , jako je laktóza nebo škroby, stearan horečnatý, mas-tek, lanolin a vaselinu. Pro orální podávání slouží zejména tab-lety, dražé, kapsle, sirupy, štávy nebo kapky; pro rektální po-dávání čípky; pro parenterální podávání roztoky, zejména olejenebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty; protopické podávání masti, krémy, pasty, lotiony, gely, spreje,pěny, aerosoly, roztoky (například roztok v alkoholu, jako me-thanolu nebo isopropylalkoholu, acetonitrilu, DMF, dimethylacet-amidu, 1,2-propandiolu nebo v jejich směsi a/nebo roztoky s vodou)nebo pudry. Nové sloučeniny podle vynálezu se mohou také lyofili-zovat a vzniklých lyofilizátů se může například používat pro 17 výrobu injekčních přípravků. Pro topické podávání přicházejív úvahu také liposomální přípravky. Výše uvedené přípravky semohou sterilizovat a/nebo mohou obsahovat pomocké látky, jakojsou mazadla, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo smáčed-la, emulgátory, soli pro úpravy osmotického tlaku, pufry, bar-vivá, příchutě a/nebo aromatizační látky. Tyto přípravky takémohou, je-li to žádoucí, obsahovat jednu nebo více dalších účin-ných látek, například jeden nebo více vitaminů.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávad-né soli se mohou podávat lidem nebo zvířatům, zejména savcům,jako opicím, psům, kočkám, krysám nebo myším a používají se proléčení onemocnění lidského nebo zvířecího těla, zejména při te-rapii a/nebo profylaxi poškození kardiovaskulárního systému,zejména dekompenzační srdeční insuficience, anginy pectoris,arytmie, onemocnění periferních nebo cerebrálních cév a takéchorobných stavů, které souvisejí s vysokým krevním tlakem, dáleonemocnění, která souvisejí se změnami nevaskulárního svalstva,npaříklad asthmatu nebo inkontinence moči.
Sloučeniny podle vynálezu se zpravidla podávají podobnějako známá antianginosní léčiva, nebo jako přípravky snižujícíkrevní tlak, jako je například nikorandil nebo kromakalim, před-nostně v dávkách asi 0,01 až 5, přednostně 0,02 až 0,5 mg vztaženona dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezíasi 0,0001 až 0,1, zejména mezi 0,0003 až 0,01 mg/kg tělesnéhmotnosti. Konkrétně použitá dávka závisí však na nejrůznějšíchfaktorech, jako je například účinnost použité konkrétní slouče-niny, stáří, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlavípacienta, jeho strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučo-vání, kombinace léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno.Orální aplikaci se dává přednost. Sloučeniny obecného vzorce Ia jejich soli jsou vhodné zejména pro topické podávání a dálepro léčení alopecia areata. Přitom se používá zejména výše uve-dených farmaceutických přípravků, které jsou vhodné pro topickéléčení vlasové pokožky. Tyto přípravky obsahují asi 0,005 až 10, 18 přednostně 0,5 až 3 % hmotnostní alespoň jedné sloučeniny obec- ného vzorce I a/nebo alespoň jedné soli sloučeniny obecného vzorce I. Jinak se mohou tyto sloučeniny používat proti alopecii v souladu s údaji uvedenými v WO 88/00822. V následujících příkladech pod pojmem "obvyklé zpracování" serozumí tento postup: reakční směs se smísí s vodou a poté seextrahuje organickým rozpouštědlem, například ethylacetátem.
Ze směsi se oddělí organická fáze, která se vysuší síranemsodným a přečistí chromatografií na tenké vrstvě a/nebo krysta-lizací. Všechny teplotní údaje v tomto popisu jsou uváděny ve stupnich Celsia. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Ke směsi 1,2 g 3-amino-l-methyl-l, 6-dihydropyridazin-6-onua 0,3 g NaH (80%) v 50 ml dimethylsulfoxidu (DMSO) se za teplo-ty 25°C přidají 2,0 g 2,2-dimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu(obecného vzorce Ha) a získaná směs se míchá 4 hodiny. Po obvyk-lém zpracování a přečištění sloupcovou chromatografií, za .použití směsi ethylacetát/methanol, jako elučního Činidla, sezíská 2,2-dimethyl-4- (l-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 117 až 119°C.
Analogicky se - z 3-amino-l-benzyl-l, 6-dihydropyridazin-6-onu a "Ha" získá 2,2-dimethyl-4- (1-benzyl-l, 6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylami-no)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 233 až 236°C; 19 - z 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a "Ha"získá 2,2-dimethyl-4-(l-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazi-nyl-N-methylamino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 242 až244°C; - z 3-amino-l-isopropyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a "Ha” získá 2.2- dimethyl-4-(1-isopropyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 223 až 225°C; - z 3-amino-l - ethyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a "Ha" získá 2.2- dimethyl-4-(1-ethyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)--6-kyan-3-chromanol o teplotě tání 225 až 228°C; - z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyrazin-6-onu a 2,2,3-trimethyl--3,4-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2,3-trimethyl-4-(l-methyl--1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol oteplotě tání 258 až 260°C; - z 3-amino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu a 2,2-dimethyl- - (3S,4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(1-methyl-1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-β-kyan-(3S)chromanolo teplotě tání 177 až 180°C; - z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a 2,2-dimethyl- -(3S,4S)-epoxy-6-kyanchromanu získá 2,2-dimethyl-(4R)-(1-methyl-1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)-6-kyan-(3S)chromanol o teplotě tání 283 až 285°C. Příklad 2
Směs 1,1 g 1-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a 3,1 g 2,2,3--trimethyl-3,4-epoxy-6-kyanchromanu se zahřeje na teplotu tánía za této teploty se 8 hodin míchá. Zbytek se přečistí sloupco-vou chromatografií (dichlormethan/ethylacetát; silikagel). Získáse 2,2,3-trimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylamino)-6-kyan--3-chromanol o teplotě tání 184 až 187°C. 1 20
Podobným způsobem se - z l-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a "Ha" získá 2,2-dimethy--4- (1,2-dihydro-2-oxo-l-pyridylami.no) -6-kyan-3-chromanol oteplotě tání 202 až 204°C. Příklad 3 K roztoku 1,1 g 3-amino-l,6-dihydropyridin-6-onu a 2,0 g "Ha” v 50 ml ethanolu se přidá 0,5 ml triethylaminu a získanásměs se 2 hodiny vaří. Po obvyklém zpracování se získá 2,2-di-methyl-4- (1,6-dihydro-6-oxo-3-pyridylamino) -6-kyan-3-chromanolo teplotě tání 285 až 287°C.
Podobným způsobem se - z 3-amino-l,2-dihydropyridin-2-onu a "Ha" získá 2,2-dimethyl--4-(l,2-dihydro-2-oxo-3-pyridylamino) -6-kyan-3-chromanol oteplotě tání 278 až 280°C. Příklad 4
Podobně jako v příkladu 3 se z hydrochloridu 3-amino-l,4--dihydropyridin-4-onu a "Ha" získá hydrochlorid 2,2-dimethyl--4-(1,4-dihydro-4-oxo-3-pyridylamino)-6-kyan-3-chromanolu o tep-lotě tání 268 až 270°C. Příklad 5
Směs 1,1 g 3-N-methylamino-l-methyl-l,6-dihydropyridazin-6-onu2,0 g "Ha" a 0,3 g natriumhydridu (80%)se míchá 6 hodin za teploty20°C v 50 ml DMLSO. Po obvyklém zpracování se získá 2,2-dimethyl--4- (1-methyl-l, 6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-N-methylamino) -6--kyan-3-chromen o teplotě tání 134 až 136°C. 21
Podobným způsobem se - z 4-amino-l-methyl-l,2-dihydropyridin-2-onu a "Ha" získá 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,2-dihydro-2-oxo-4-pyridylamino)--6-kyan-3-chromen o teplotě tání 200 až 202°C. Příklad 6 2,0 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyri-dazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se vaří 2 hodiny ve 20 ml acetnahydridu. Po obyklém zpracování směsi se získá 2,2-di-methyl-3-acetoxy-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinyl-amino)-6-kyan-3-chromen o teplotě tání 110 až 112°C. Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků,které obsahují sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich fyzio-logicky nezávadné soli. Příklad ATablety
Směs 1 g 2,2-dimethyl-4-(l-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyri-dazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu, 4 kg laktózy, 1,2 kg brambo-rového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořeČnatého se' obvyklým způsobem lisuje na tablety tak, aby každý tableta obsa-hovala 0,1 mg účinné látky. Příklad BDražé
Tablety, získané podle příkladu A, se potahují obvyklýmpostupem povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku,tragantu a barviva. 22 Příklad CKapsle 1 kg 2,2,3-trimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyri-dazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu se obvyklým způsobem naplnítvrdé želatinové kapsle tak, aby každá kapsle obsahovala 0,5 mgúčinné látky. Příklad DInjekce
Roztok 10 g 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3--pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanolu v 70 1 1,2-propandioluse doplní přidáním redestilované vody na objem 100 1. Roztokse dále sterilizuje filtrací a poté plní do injekčních ampulí.Ampule se za sterilních podmínek uzavřou. Každá z nich obsahu-je 0,1 mg účinné látky.
Podobným způsobem se získají tablety, dražé, kapslenebo injekce, které obsahují jednu nebo více jiných účinnýchlátek obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky nezávadnýchsolí.
Claims (8)
- I PATENTOVÉ NÁROKY1. Deriváty chromanu obecného vzorce I R9R1 představuje A? 2 8 9 R , R a R představuje vždy vodík nebo A; 1 2 R a R dohromady představují také alkylenskupinu se 3 až 6atomy uhlíku; 3 10 R představuje H, OH, OA nebo OR ; 4 R představuje vodík; r3 a R^ dohromady představují také vazbu; 5 R představuje pyridyl-, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl-,oxodihydropyridyl-, oxodihydropyridazinyl, oxodihydropyri-midinyl nebo oxodihydropyrazinylskupinu, která je nesubsti-tuovaná nebo jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkemzvoleným ze souboru zahrnujícího A, fluor, chlor, brom,jod, hydroxy, OA, OR10, SH, NO2, NH2, R10NH, HOOC a/neboAOOC; R6 a R7 znamená vždy H, A, HO, AO, CHO, ACO, ACS, HOOC, AOOC, AO-CS, ACOO, A-CS-O, HOCnH2n, HS-CnH2n, NO2, NH2, NHA,na2, cn, f, cl, Br, x, cf3, aso, aso2, ao-so, ao-so2, R10NH,AO-CO-NH, H2NSO, HANSO, A2NSO, H2NSO2, HANSO2, A2NSO2, H2NCO, HANČO, A2NCO, H2NCS, HANCS, A2NCS, ASONH, ASO2NH, AOSONH, AOSO2NH, ACO-CnH2n, nitro-CnH2n, kyano-CnH2n, A-C(=NOH)nebo A-C(=NNH2); II A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku; ϊόθ představuje alkanoyl s 1 až 8 atomy· uhlíku nebo aroyl se 7 až 11 atomy uhlíku a n představuje číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; jakož i jejich soli.
- 2. Deriváty chromanu zvolené ze souboru zahrnujícího: a) 2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyridazinylamino)-6-kyan-3-chromanol; b) trans 3,4-dihydro-4-(1,6-dihydro-l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-amino) -2,2,3-trimethyl-6-kyan-3-chromanol; c) (4R,3S)-2,2-dimethyl-4-(1-methyl-l,6-dihydro-6-oxo-3-pyrida-zinylamino)-6-kyan-3-chromanol; d) 2,2-dimethyl-4-/N-(l-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)N-methylamino/-6-kyan-3-chromanol.
- 3. Způsob výroby derivátů chromanu obecného vzorce I podlenároku 1, vyznačující se tím, že se chromanobecného vzorce II / RlR7 kde X-Y představuje 0 Λ zbytek -CH-CR nebo -CHE-CR3R8 III E představuje chlor, brom, jod nebo reaktivně esterifiko-vanou skupinu OH a i 9 *5 8 7 8 symboly R , R , R , R , R a R mají význam uvedený u obecnéhovzorce I nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III R5-NH-R9 (III) 5 9 kde symboly R a R mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo jejím reaktivním derivátem a/nebo se 3 4 sloučenina obecného vzorce I, v níž R představuje OH a R představuje vodíky dehydratuje a/nebo se ve sloučenině obec-3 5 6 7 ného vzorce I alespoň jeden zbytek R , R , R a/nebo R pře-3 5 6 7 vede na jiný zbytek R , R , R° a/nebo R a/nebo se bazická slou-čenina obecného vzorce I převede působením kyseliny na svouadiční sůl s kyselinou.
- 4. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyzna-čující se tím, že se sloučenina obecného vzorce Ia/nebo některá z jejích fysiologicky neškodných solí smíchá salespoň jedním pevným, kapalným nebo polotekutým nosičem nebopomocným činidlem a směs se zpracuje na vhodnou dávkovači formu.
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující setím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce Ia/nebo některou z jejích fyziologicky neškodných solí.
- 6. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky ne-škodné soli pro léčení chorob. IV
- 7. Použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich fyziologicky neškodných solí pro výrobu léčiv.
- 8. Použití sloupénin obrécného^v^orce I nebo jejich fyziologicky neškodných/éolípotlačování chorob. MP-950-91-HO VI Vzorec pro anotaci (I)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4038752A DE4038752A1 (de) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Chromanderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS367491A3 true CS367491A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280911B6 CZ280911B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=6419627
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5238937A (cs) |
| EP (1) | EP0489327B1 (cs) |
| JP (1) | JPH04300880A (cs) |
| KR (1) | KR100220002B1 (cs) |
| AT (1) | ATE166649T1 (cs) |
| AU (1) | AU645373B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056845A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280911B6 (cs) |
| DE (2) | DE4038752A1 (cs) |
| DK (1) | DK0489327T3 (cs) |
| ES (1) | ES2119751T3 (cs) |
| GR (1) | GR3027561T3 (cs) |
| HU (1) | HU215518B (cs) |
| IE (1) | IE914213A1 (cs) |
| PT (1) | PT99688B (cs) |
| SK (1) | SK279095B6 (cs) |
| TW (1) | TW209863B (cs) |
| ZA (1) | ZA919573B (cs) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5387587A (en) * | 1986-12-23 | 1995-02-07 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| US5719155A (en) * | 1993-11-10 | 1998-02-17 | Japan Tobacco Inc. | Chroman derivative and pharmaceutical use thereof |
| US5612370A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives |
| US5612323A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives |
| US5869478A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonamido substituted benzopyran derivatives |
| US5629429A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| KR20070003349A (ko) * | 2005-07-01 | 2007-01-05 | 한 성 육 | 가설 철도교용 체결장치 |
| WO2007027780A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzopyran and pyranopyridine derivatives as potassium channel openers |
| KR20250038282A (ko) | 2023-09-12 | 2025-03-19 | 한국철도기술연구원 | 탈부착 가능한 경사부재를 구비한 복합재료 침목용 레일 고정장치 및 그 시공방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3835011A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-19 | Merck Patent Gmbh | Chromanderivate |
| CH674984A5 (cs) * | 1987-05-16 | 1990-08-15 | Sandoz Ag | |
| AU628331B2 (en) * | 1988-05-06 | 1992-09-17 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Chroman derivatives |
-
1990
- 1990-12-05 DE DE4038752A patent/DE4038752A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-25 AT AT91120050T patent/ATE166649T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-25 DE DE59108997T patent/DE59108997D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-25 ES ES91120050T patent/ES2119751T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-25 DK DK91120050T patent/DK0489327T3/da active
- 1991-11-25 EP EP91120050A patent/EP0489327B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AU AU88313/91A patent/AU645373B2/en not_active Ceased
- 1991-12-02 KR KR1019910021972A patent/KR100220002B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-03 CA CA002056845A patent/CA2056845A1/en not_active Abandoned
- 1991-12-03 TW TW080109502A patent/TW209863B/zh active
- 1991-12-04 HU HU913797A patent/HU215518B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3674-91A patent/SK279095B6/sk unknown
- 1991-12-04 US US07/802,093 patent/US5238937A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-04 CZ CS913674A patent/CZ280911B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 JP JP3357437A patent/JPH04300880A/ja active Pending
- 1991-12-04 ZA ZA919573A patent/ZA919573B/xx unknown
- 1991-12-04 PT PT99688A patent/PT99688B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 IE IE421391A patent/IE914213A1/en unknown
-
1998
- 1998-08-04 GR GR980401745T patent/GR3027561T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU913797D0 (en) | 1992-02-28 |
| DE59108997D1 (de) | 1998-07-02 |
| EP0489327A1 (de) | 1992-06-10 |
| PT99688A (pt) | 1992-10-30 |
| AU645373B2 (en) | 1994-01-13 |
| KR920012073A (ko) | 1992-07-25 |
| DK0489327T3 (da) | 1999-03-22 |
| ZA919573B (en) | 1992-08-26 |
| HU215518B (hu) | 1999-01-28 |
| DE4038752A1 (de) | 1992-06-11 |
| GR3027561T3 (en) | 1998-11-30 |
| AU8831391A (en) | 1992-06-11 |
| PT99688B (pt) | 1999-05-31 |
| TW209863B (cs) | 1993-07-21 |
| ATE166649T1 (de) | 1998-06-15 |
| JPH04300880A (ja) | 1992-10-23 |
| CA2056845A1 (en) | 1992-06-06 |
| KR100220002B1 (ko) | 1999-09-01 |
| IE914213A1 (en) | 1992-06-17 |
| US5238937A (en) | 1993-08-24 |
| CZ280911B6 (cs) | 1996-05-15 |
| HUT62000A (en) | 1993-03-29 |
| EP0489327B1 (de) | 1998-05-27 |
| ES2119751T3 (es) | 1998-10-16 |
| SK279095B6 (sk) | 1998-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0150781B1 (ko) | 크로만 유도체 | |
| KR960004828B1 (ko) | 크로만 유도체 및 이의 제조방법 | |
| US5387587A (en) | Chroman derivatives | |
| IE44977B1 (en) | Chromans | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| AU626549B2 (en) | Chroman derivatives | |
| CS367491A3 (en) | Chromate derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals prepared therefrom | |
| US5112972A (en) | Synthesis of chroman derivatives | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| US5143924A (en) | Oxodihydropyridyl chroman derivatives | |
| JP2874912B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| JPH03169878A (ja) | ４―アミジノ クロマン及び４―アミジノピラノ（３，２―ｃ）ピリジン誘導体、その製法及びそれを含む薬学的組成物 | |
| US5036068A (en) | 4-(pyridyl)- and 4-(oxo-pyridyl)-1,3-benzoxazines | |
| US5232944A (en) | Chroman derivatives | |
| NZ235597A (en) | Chroman derivatives, medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001204 |