CS368791A3 - Process for preparing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutyl amine or anaddition salt thereof with acid - Google Patents
Process for preparing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutyl amine or anaddition salt thereof with acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS368791A3 CS368791A3 CS913687A CS368791A CS368791A3 CS 368791 A3 CS368791 A3 CS 368791A3 CS 913687 A CS913687 A CS 913687A CS 368791 A CS368791 A CS 368791A CS 368791 A3 CS368791 A3 CS 368791A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- butyramide
- diastereomeric
- trifluorobutylamine
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-3-methylbutane Chemical compound CC(C)CC(F)(F)F CONTVCYXDSFGMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N n-sulfonylbenzamide Chemical compound O=S(=O)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 SUZXWXGJCOCMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 abstract description 3
- ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methyl-n-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]indole-5-carboxamide Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(=O)NC[C@H](C)CC(F)(F)F)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C ULMFXAMQUGLVGA-LJQANCHMSA-N 0.000 abstract description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 abstract description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)CC(F)(F)F SSXCXTKPQAFQAP-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- NABPCZQQPQAPOW-ZJUUUORDSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)C[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 NABPCZQQPQAPOW-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 3
- PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC[C@H](C)CC(F)(F)F PKZZMNUWBBIRHO-PGMHMLKASA-N 0.000 description 3
- PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C[C@H]1NC(=O)O[C@H]1C1=CC=CC=C1 PPIBJOQGAJBQDF-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 2-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C[C@H](C)CC(F)(F)F)C(=O)C2=C1 ZFTVFEHKKDBBBC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-[(5-methoxycarbonyl-1-methylindol-3-yl)methyl]benzoic acid Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC NIHLWMRDWMXQMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methylbutan-1-amine Chemical compound NCC(C)CC(F)(F)F PIOIYGGPVZPPRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N (4r,5s)-4-methyl-5-phenyl-3-[(2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C(=O)[C@@H](CC(F)(F)F)C)[C@H](C)[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SJESKRZTAGTNBP-CKYFFXLPSA-N 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NABPCZQQPQAPOW-AXDSSHIGSA-N 4,4,4-trifluoro-2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)CC(C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 NABPCZQQPQAPOW-AXDSSHIGSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-methoxy-4-methoxycarbonylphenyl)methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C(C(=O)OC)C=C12 ZQRKDRXYICKIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound C12=CC(C(=O)OC)=CC=C2N(C)C=C1CC(C(=C1)OC)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C GYZIQNWCNLPBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBUKEMPWKGDRJV-GSVOUGTGSA-N (2r)-4,4,4-trifluoro-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)CC(F)(F)F OBUKEMPWKGDRJV-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NABPCZQQPQAPOW-UWVGGRQHSA-N (2s)-4,4,4-trifluoro-2-methyl-n-[(1s)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound FC(F)(F)C[C@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 NABPCZQQPQAPOW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N (4s)-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC(C)[C@H]1COC(=O)N1 YBUPWRYTXGAWJX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethane-1,1-diol Chemical compound OC(O)C(F)(F)F VGJWVEYTYIBXIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutan-1-ol Chemical compound CCC(N)CO JCBPETKZIGVZRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(CC=2C3=CC(=CC=C3N(C)C=2)C(O)=O)C(OC)=CC=1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C AFICSKUUQIHARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZLBUAQXDIELND-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-n-(2-methylphenyl)sulfonylbenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=C1 OZLBUAQXDIELND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQYXUYMTXLCIRB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1,1-trifluoro-3-methylbutane Chemical compound CC(CCl)CC(F)(F)F RQYXUYMTXLCIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCLUWICQVLFCO-NSHDSACASA-N N-methyl-N-[(1S)-1-phenylethyl]butanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)[C@@H](C)c1ccccc1 DRCLUWICQVLFCO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 101001077374 Oryza sativa subsp. japonica UMP-CMP kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003179 convulsant agent Substances 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PQNRXTIKMSOZQI-SNAWJCMRSA-N ethyl (e)-4,4,4-trifluoro-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(\C)=C\C(F)(F)F PQNRXTIKMSOZQI-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNRXTIKMSOZQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,4,4-trifluoro-2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC(F)(F)F PQNRXTIKMSOZQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N indole-5-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 IENZCGNHSIMFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N lithium;propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].CC(C)[NH-] NRUBUZBAZRTHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 VJJMGOYLSMSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/50—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of carboxylic acid amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/02—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C211/15—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/16—Preparation of optical isomers
- C07C231/18—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Carbon And Carbon Compounds (AREA)
Description
170495,
Způsob přípravy ( 2R)-methyl-4,4,4-trif l/TSy^Ht^jeho adiční soli s kyselinou / aminu nebo
JP·
I c v _ ,» ·£? < ' *— - v3,!
r— G
-< mN
Vynález se týká způsobu přípravy íaťtaaeai
Oblast techniky o
X 05 *** . ckeho mezi- produktu tvořeného ( 2R) -methyl-4,4,4-trif luorbutylaminenT*rtebojeho adiční solí s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce EP432984,pro kterou je nárokována priorita britské patentové přihláš-ky 8927981.4, podané 11.12.1989, je popsán 4-/5-(N-/4,4,4-trifluormethylbutyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid. Tato sloučenina má násle-dující obecný vzorec I:
Bylo zjištěno, že tato sloučenina antagonizuje účinek jed-noho nebo více metabolitů kyseliny arachidonové, známých ja-ko leukotrieny. Tato sloučenina je tedy použitelná všudetam, kde je tento typ antagonismu žádoucí, například přiléčení nemocí, při kterých leukotrieny účinně působí a mezikteré zejména patří alergická nebo zánětová onemocnění nebo - 2 - endotoxické nebo traumatické šokové stavy. 4,4,4-Trifluor-2-methylbutylový substituent ve sloučeniněobecného vzorce má chirální centrum. Tato sloučenina tedymá (R)— a (S)-formu. (R)-forma je výhodnější než (S)-forma. V souladu s tím je výhodné, je-li sloučenina obecného vzorceI obohacena (R)-formou. V následujícím textu bude sloučenina obsahující 4,4,4trifluor-2-methylbutylový substituent, který je obohacen (R)nebo (S)-formou, označena předpononou (R)- nebo (S)-. V pří-padě, že tato sloučenina nebude označena takovou předponou,potom muže mít libovolnou formu.
Sloučenina obecného vzorce I obohacená (R)-formou mů-že být připravena acylací (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyl-aminu nebo jeho adiční soli s kyselinou, jakou je hydrochlo-rid, působením karboxylové kyseliny obecného vzorce III
CH 3
(III) ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím reaktivním derivátem. Tato acylace se s výhodou provádí v přítom-nosti dehydratačního činidla, jakým je 1-(3-dimethylamino-propyl)-3-ethylkarbodiimid, případně společně s organickoubází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin.
Nyní byl nalezen nový způsob přípravy (2R)-methyl- 4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou. 3
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je způsob přípravy (2R)-methyl- 4,4,4-trifluorbutylaminu nebo jeho adiční soli s kyselinou,jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje: a) acylaci opticky aktivního aminu kyselinou 2-me-thyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktivnímderivátem za vzniku butyramidu, b) oddělení (R)-diastereomerního butyramidu od (S)-diastereomerního butyramidu a c) převedení (R)-diastereomerního butyramidu na poža-dovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jeho adiční sůl s kyselinou.
Jak již bylo uvedeno, je (2R)-methyl-4,4,4-trifluor-butylamin nebo jeho adiční sůl, použitelný, resp. použitelnájako meziprodukt při přípravě (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2-metnyl-4,4,4-trifluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu,zkterý je potentním leuko-trienovým antagonistem, popsaným ve zveřejněné evropské pa-tentové přihlášce EP 432984. Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu se(S)-diasteromerní butyramid získaný ve stupni b) uvede vreakci se silnou bází a takto získaný butyramid se recyklu-je do stupně b). Funkcí silné báze je katalyzovat inverziracemizací molekul (S)-formy butyramidu na (R)-formu. Vý-hodně se (S)-diastereomerní butyramid racemizuje silnou bází
Je třeba uvést, že kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluor-butanová je fluorovanou sloučeninou a vzhledem k tomu jejejí získání nákladné. V souladu s tím je velmi výhodné do-sáhnou převedení jak (R)-enantiomeru, tak i (S)-enantiomerutéto sloučeniny na požadovaný (R)-enantiomer 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu.
Silnou bází může být například alkoxid alkalického kovu, jakým je ethoxid nebo terc.butoxid sodný nebo drasel-ný, amid alkalického kovu, jakým je lithiumisopropylamid, ne-bo hydroxid alkalického kovu, jakým je hydroxid sodný.
Opticky aktivním aminem, použitým při způsobu podlevynálezu,může být primární nebo sekundární amin. Jako příkla-dy opticky aktivních aminů je možné uvést alfa-substituova-né benzylaminy, jako alfa-(1-6C)alkylbenzylaminy, například(S)-fenylethylamin; oxazolidinony, například (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinon nebo (4S)-(-)-4-isopropyl-2-oxazolidinon; efedrin; norefedrin; aminokyseliny a jejichestery, jako prolin, prolinestery, kyselina glutamová a valin;glukosamin a 2-amino-1-butanol. Obzvláště dobrých výsledkůse dosáhne při použití alfa-substituovaného benzylaminu.
Acylace opticky aktivního aminu kyselinou 2-methyl- 4,4,4-trifluorbutanovou může být provedena za použití kon-venčních method. Opticky aktivní amin může být uveden v re-akci s kyselinou 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo s je-jím reaktivním derivátem, případně v přítomnosti báze a/nebodehydratačního činidla.
Reaktivním derivátem uvedené kyseliny může být na-příklad halogenid kyseliny, například chlorid kyseliny, neboanhydrid nebo směsný anhydrid kyseliny, vytvořený napříklads ethanovou kyselinou'.
Vhodnými bázemi pro acylaci jsou například terciárníaminy jako 4-dimethylaminopyridin.
Jako příklady vhodných dehydratačních činidel lzeuvést například karbodiimidy, například dicyklohexylkarbo-diimid nebo 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid,a karbonyldiimidazol.
Acylace se vhodně provádí v přítomnosti vhodného roz-pouštědla, jakým je například aromatický uhlovodík, napří-klad toluen, halogenovaný uhlovodík, například dichlorme-than, nebo ether, například tetrahydrofuran nebo terc.butyl-methylether.
Vhodně se acylace provádí při teplotě například 0 až 5 120 °C, výhodně při teplotě 15 až 60 °C.
Ve stupni b) způsobu podle vynálezu může být (R)-dia-steromerní butyramid oddělen od (S)-diastereomerního butyr-amidu konvenčními fyzikálními postupy používanými pro rozdě-lení diastereomerů, například krystalizací nebo chromatogra-fií. S výhodou se rozdělí krystalizací. V závislosti na kon-krétním opticky aktivním aminu, který se použije ve stupnia) , a na krystallizačním rozpouštědle může vykrystalizovatbučí (R)- nebo (S)-diastereomerní butyramid. To může být urče-no rutinní experimentální prací. Takto může být (R)-diastero-merní amid vhodně identifikován převedením obou diastereo-merů na 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin a srovnáním vlastností takto získaných aminů s vlastnostmi autentického vzorku(2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu.
Vhodnými rozpouštědly pro krystalizací jsou napříkladaromatické uhlovodíky, jako například toluen, nasycené uhlo-vodíky, jako například petrolether, alkoholy, jako napříkladvodný průmyslový methylovaný líh, a halogenované uhlovodíky.
Nyní bylo zjištěno, že v případě, kdy se jako optic-ky aktivní amin použije alfa-substituovaný benzylamin, na-příklad (1S)-fenylethylamin, potom může být (R)-diastereomer-ní butyramid oddělen od (S)-diastereomerního butyramidukrystalizací. (R)-Diastereomerní butyramid může být převeden napožadovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jehoadiční sůl s kyselinou známými postupy, které se používajípro konverzi tohoto typu. Při jedné takové metodě může být (R)-diastereomerníbutyramid hydrolyzován, například zahřátím s kyselinou, jakouje zředěná kyselina chlorovodíková, nebo s bází za vzniku(2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutanové kyseliny, která můžebýt potom konvertována na (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyr-amid působením amoniaku. Alternativně může být (R)-kyselinapřevedena na její reaktivní derivát, například chlorid, ještěpřed působením amoniaku. Tento amid může být potom reduko-ván za vzniku požadovaného aminu. Výhodou této metody je to, 6 že opticky aktivní amin může být izolován po hydrolýze.
Podle jiné metody může být (R)-diastereomerní butyr-amid, který je odvozen od oxazolidinonu, redukován, napří-klad lithiumaluminiumhydridem za vzniku (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-butanolu; potom může být tento butanol uveden vreakci s ftalimidem za vzniku isoindol-1,3(2H)dionu, načežmůže být tento dion uveden v reakci s hydrazinmonohydrátemza vzniku požadovaného aminu.
Podle další metody může být (R)-diasteromerní butyr-amid, který je odvozen od alfa-substituovaného benzylaminu,redukován na odpovídající amin a potom hydrogenolyzován zavzniku požadovaného {2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu.
Uvedená redukce může být vhodně provedena za použitíhydridového redukčního činidla, jakým je boran, lithiumalumi-niumhydrid nebo borohydrid sodný, případně v přítomnosti Le-wisovy kyseliny, jakou je chlorid hlinitý. S výhodou se jakoredukční činidlo použije boran.
Bylo zjištěno, že v případě, kdy se jako redukčníčinidlo použije boran, potom se dosáhne výjimečně vysokéoptické čistoty rezultujícího produktu,
Redukce se vhodně provádí v přítomnosti rozpouštěd-la, jakým je “e-feher, například tetrahydrofuran, při teplotěnapříklad -10 až 100 °C, výhodně při teplotě 0 až 80 °C.
Uvedená hydrogenolýza se vhodně provádí za použitíkatalyzátoru na bázi přechodového kovu, například katalyzá-toru na bázi paladia, platiny nebo rhodia, jakým je napří-klad paladium na uhlí. Horní hranice tlaku není kritickýmparametrem. Vhodným tlakem je tlak 0,1 až 1 MP, výhodnětlak 0,2 až 0,5 MPa. Vhodnou teplotou je teplota 0 až 120 °C,výhodně teplota 30 až 100 °C.
Je-li to žádoucí, může aminový produkt převeden naadiční sůl s kyselinou působením kyseliny, jakou je napří-kyselina chlorovodíková. Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy (R)—4— (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-1-me- 7 thylindol-3-ylmethyl/-3-methoxy-N-o-tolylsulfonylbenzamid,který zahrnuje přípravu (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyl-amin nebo jeho adiční soli s kyselinou výše uvedeným způso-bem a potom acylaci tohoto produktu působením karboxylovékyseliny obecného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylo-vou skupinu, nebo jejím reaktivním derivátem.
Tak například kyselina indolkarboxylová obecnéhovzorce III může být uvedena v reakci s vhodným dehvdratač-ním činidlem, například s 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidem nebo s jeho hydrochloridovou nebo hydrobromi-dovou solí, případně společně s organickou bází, jakou jenapříklad 4-dimethylaminopyridin, a s 2-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminem nebo s jeho solí, zejména s jeho hydrochlorido-vou nebo hydrobromidovou solí, případně společně s organic-kou bází, jakou je například 4-dimethylaminopyridin, v pří-tomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jakým je napří-klad tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotěnapříklad 10 až 85 °C, například v tetrahydrofuranu při te-plotě blízké 67 °C.
Alternativně může být jako acylační činidlo použitreaktivní derivát indolové kyseliny obecného vzorce III, na-příklad halogenid kyseliny (například chlorid kyseliny),anhydrid kyseliny nebo směsný anhydrid kyseliny (jako napří-klad anhydrid vytvořený s chlormravenčanem ethylnatým v pří-tomnosti organické báze, jakou je například triethylaminnebo 4-dimethylaminopyridin) nebo nižší alkylester (napří-klad methylester), vhodně společně s vhodným inertnímrozpouštědlem nebo ředidlem, jakým je například dichlorme-than, tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan.
Sloučenina obecného vzorce III může být připravenanásledujícím způsobem:
sloučenina obecného vzorce IV 8
ve kterém U znamená skupinu COOR-J, kde znamená vhodnýmzpůsobem odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce,například fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, případně nesoucí ace-toxy-skupinu, alkoxylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomynebo alkylthio-skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, se uvedev reakci se sloučeninou obecného vzorce V
(V)
Η H
ve kterém T znamená skupinu COOR , kde Rn znamená vhodnýmzpůsobem odstranitelnou ochrannou skupinu karboxylové funkce,například fenyřovou skupinu, benzylovou skupinu nebo alkylo-vou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, nesoucí případněacetoxy-substituent, alkoxylový substituent s 1 až 4 uhlíko-vými atomy nebo alkylthiosubstituent s 1 až 4 uhlíkovýmiatomy, za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI
T
Sloučenina obecného vzorce VI může být převedena naodpovídající sloučeninu obecného vzorce VII
reakcí s konvenčním methylačním činidlem, jakým je napří-klad methyljodid.
Sloučenina obecného vzorce VII může být potom převe-dena na jinou sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém Tznamená karboxylovou skupinu, selektivní konverzí skupinyCOOR , například působením hydroxidu alkalického kovu, jakýmje hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, a vody.
Sloučenina obecného vzorce obecného vzorce VII, vekterém T znamená karboxylovou skupinu, může být potom konver-tována na sloučeninu obecného vzorce VII, ve kterém T zna-mená COCl, reakcí s chloračním činidlem, jakým je napříkladthionylchlorid.
Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém T znamenáCOCl, může být potom uvedena v reakci s 2-methylbenzensul-fonamidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kte-rém U znamená skupinu COOR^.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém U znamenáskupinu COOR-1, může být potom převedena na sloučeninu obec-ného vzorce III, ve kterém U znamená karboxylovou skupinu,rozkladem esterové skupiny, například působením hydroxidusodného a vody.
Jak již bylo uvedeno, má sloučenina obecného vzorce Ivlastnosti leukotrienového antagonisty. Tato sloučenina anta-gonizuje alespoň jeden z účinků jednoho nebo více metaboli-tů kyseliny arachidonové, známých jako leukotrieny, napří-klad C^, a/nebo E^, okterých je známo, že jsou činidlyzpůsobujícími silné křeče (zejména v plicích), a zvyšujetak vaskulární permeabilitu, přičemž může být použita v pří-padě patogenese astmatu a zánětu, jakož i při endotoxickýcha traumatických šocích. Sloučenina obecného vzorce I je te-dy použitelná při léčení onemocnění, při kterých působí uve-dené leukotrieny a při kterých je žádoucí antagonizovat úči-nek těchto leukotrienů. Mezi taková onemocnění zejména patříalergické plicní poruchy, jako například astma, senná rýmaa alergické rinitidy, a některá zánětová onemocnění, mezikteré patří bronchitida, ektopický a atopický ekzém, psoriázajakož i vasospastická kardiovaskulární onemocnění a endoto-xické a traumatické šokové stavy.
Sloučenina obecného vzorce I je tedy potentním leuko-trienovým antagonistem a je použitelná všude tam, kde jetakový typ antagonismu žádoucí. Tak například sloučeninaobecného vzorce I má hodnotu farmakologického standardu provývoj a standardizaci nových modelových onemocnění a testůpro použití při vývoji nových terapeutických činidel proléčení onemocnění, při kterých působí uvedené leukotrieny. V případě použití pro léčení jednoho nebo více z výšeuvedených onemocnění je sloučenina obecného vzorce I podává-na ve formě vhodné farmaceutické kompozice, která obsahujevýše definovanou sloučeninu obecného vzorce I společně sfarmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, přičemžtato kompozice má formu vhodnou pro použitý typ podání. Ta-ková kompozice může být získána za použití obvyklých postupůa pomocných farmaceutických látek a nosičů a může mít roz-ličné dávkovači formy. Může mít například formu tablet,kapslí, roztoků nebo suspenzí pro perorální podání, formučípků pro rektální podání, formu sterilních roztoků nebosuspenzí pro podání intravenózní nebo intramuskulární injek- cí nebo infuzí, formu aerosolů nebo rozprašovacích roztokůnebo suspenzí pro podání inhalací, a formu prášků ve směsis farmaceuticky přijatelnými inertními pevnými ředidly, na-příklad s laktózou pro podání insuflací. Jestliže je žádou-cí pevná forma sloučeniny obecného vzorce I, potom můžebýt výhodné použít amorfní formu,, která může být připrave-na přidáním vodného roztoku kyseliny, například kyselinychlorovodíkové, k roztoku sodné soli sloučeniny obecnéhovzorce I ve směsi alkoholu a vody, například ve směsi metha-nolu a vody, za účelem vysrážení sloučeniny obecného vzorceI.
Pro perorální podání může být vhodně použita tabletanebo kapsle obsahující až 250 mg (typicky 5 až 100 mg) slou-čeniny obecného vzorce I. Pro intravenózní nebo intramusku-lární podání injekcí nebo infuzí může být vhodně použit ste-rilní roztok nebo suspenze obsahující až 10 % hmotnosti(typicky 0,05 až 5 % hmotnosti) sloučeniny obecného vzorce I. Dávka sloučeniny obecného vzorce I, která má být po-dána, se bude nezbytně měnit podle známých zásad beroucíchv úvahu způsob podání, stupeň závažnosti léčeného onemocněnía velikost a věk léčeného pacienta. Obecně však bude slouče-nina obecného vzorce I teplokrevným živočichům (napříkladčlověku) podávána tak, aby bylo dosaženo například dávky ,0,01 až 25 mg/kg (obvykle 0,1 až 5 mg/kg).
Antagonistické vlastnosti sloučenin obecného vzorceI vůči leukotrienům mohou být demonstrovány za použití stan-dardních testů. Tyto vlastnosti mohou být například demonstrovány in vitro za použití standardního páskového preparátuprůdušnice morčete při testu popsaném Krell-em (J.Pharmacol.Exp. Ther., 1979, 211, 436), který je rovněž popsán ve zve-řejněné evropské patentové přihlášce 220,066 a v patentuUS 4 859 692.
Selektivita účinku sloučenin jako leukotrienových antagonistů na rozdíl od nespecifických hladkosvalových de- presantů může být prokázána provedením výše uvedeného testu in vitro za použití nespecifického spasmogenu tvořeného chlo- ridem vápenatým, v koncentraci 1,5 x 10-^M, opět v přitom- 12 nosti indomethacinu v koncentraci 5 x 10 θΜ.
Alternativně mohou být uvedené antagonistické vlast-nosti sloučenin obecného vzorce I demonstrovány in vitro přitestu s receptory-vázajícími ligandy, který je popsán Aharo-ny-m (Fed. Proč., 1987, 46, 691).
Obecně testované sloučeniny obecného vzorce I pro-kázaly statisticky významnou účinnost jako činidla antagoni-zující leukotrieny LTC?, LTD. a/nebo LTE. při jednom z výšeuvedených testů při koncentraci asi 10 M nebo při koncen-traci mnohem nižší. Tak například pro sloučeninu obecnéhovzorce I, která je v podstatě ve formě (R)-enantiomeru, bylatypicky stanovena hodnota pKi 9,4.
Antagonistická účinnost vůči leukotrienúm může býtrovněž demonstrována in vivo na pokusných zvířatech, napří-klad při rutinních aerosolovém testu s morčetem, popsanémSnyder-em a kol. (J. Pharmacol. Methods, 1988,19,219). Přitomto testu mohou být demonstrovány obzvláště užitečné anta-gonismy vůči leukotrienúm karbamoylového derivátu obec-ného vzorce I. Při tomto testu se morčatům předběžně podátestovaná sloučenina ve formě roztoku v poly(ethylenglykolu)(obecně 1 hodinu) a to před aplikací aerosolu leukotrienuLTD^ (začíná se se 2 ml roztoku o koncentraci 30 mikrogramů/ml),načeš se zaznamenává účinek testované sloučeniny na středníčas leukotrienem iniciované změny v dýchání (zejména začá-tek dušnosti) a tento účinek se srovnává s kontrolní skupinoupokusných zvířat, kterým nebyla podána testovaná sloučenina. Z časového oddálení počátku dušnosti oproti kontrolní skupiněpokusných zvířat se potom vypočete procentická ochrana způ-sobená testovanou sloučeninou. Pro sloučeninu obecného vzorceI, která je v podstatě ve formě (R)-enantiomeru, a pro per-orální podání byla stanovena Εϋ^θ 1,1 mmol/kg, přičemž ne-byly pozorovány žádné nežádoucí vedlejší účinky, a to anipři dávce několikanásobně převyšující uvedenou minimálníúčinnou dávku. Pro srovnání lze uvést, že pro sloučeninu zpříkladu 10 zveřejněné evropské patentové přihlášky 220,066byla naměřena pro perorální podání Εϋ^θ 19,2 mmol/kg. 13 V následující části popisu bude vynález objasněn po-mocí konkrétních příkladů jeho provedení. Tyto příklady majípouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vy-nálezu, který je definován formulací patentových nároků. Vtěchto příkladech jsou výsledky nukleární magneticko-rezo-nanční spektroskopie vyjádřeny v hodnotách delta udanými vppm vzhledem k tetramethylsilanu, použitému ve funkci vnitř-ního standardu. Kieselgel je ochranná známka firmy E.Merck,Darmstadt,Spolková republika Německo. Výtěžky jsou uvedenypouze pro ilustraci a tyto výtěžky nepředstavují maximálnědosažitelné výtěžky. Pokud není výslovně uvedeno jinak, jsouvšechny operace v příkladech prováděný při okolní teplotě aokolním tlaku. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Stupen a (RS)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid K roztoku kyseliny 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanové(10,0 g, 0,0C4^inolu) v dichlormethanu (150 ml) se přidá 4-(N,N-dimethylaminopyridin (7,8 g, 0,064 molu) a takto zís-kaná směs se míchá po dobu 15 minut. Přidá se roztok obsa-hující (1S)-fenylethylamin (7,8 g, 0,064 molu) v dichlorme-thanu (50 ml) a směs se míchá po dobu dalších 15 minut, na-čež se k ní přidá roztok dicyklohexylkarbodiimidu (15,9 g,0,077 molu) v dichlormethanu (100 ml). V míchání se pokra-čuje po dobu 15 hodin, načež se vyloučená dicyklohexylmo-čovina odstraní filtrací a filtrát se zahustí na olej zasníženého tlaku. Získaný olej se rozdělí mezi vodný roztokkyseliny chlorovodíkové (2N, 100 ml) a ether (100 ml) advoufázová směs se zfiltruje za účelem odstranění dalšíhopodílu dicyklohexylmočoviny. Vrstvy se rozdělí a etherováfrakce se postupně promyje vodným roztokem kyseliny chloro- 14 vodíkové (2N, 100 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodné-ho (100 ml). Roztok se potom vysuší nad síranem horečnatým,zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku na olej, který přistání ztuhne. Tento pevný produkt, který obsahuje směs oboudiastereomerních butyramidů, se přímo použije v následují-cím reakčním stupni.
Stupeň b (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid
Produkt ze stupně a se rozpustí v teplém toluenu(180 ml) a petroletheru (rozmezí teploty varu 100 až 120°C)(180 ml). Získaná směs se potom míchá při okolní teplotěpo dobu 15 hodin, přičemž v průběhu této doby dojde ke krys-talizaci. Bílý krystalický produkt se odfiltruje, promyjepetroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C) a vysušípři teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná sloučenina(4,07 g), znečištěná asi 3 % nežádoucího diastereomeru, jakbylo stanoveno vysokotlakou kapalinovou chromatografií.
Krystalizační matečné louhy, které jsou obohacenénežádoucím (S)-diastereomerem, se recyklují následujícímzpůsobem: tyto matečné louhy (obsahující asi 14,0 g amidovésměsi) se zahustí za sníženého tlaku, přičemž se získá olej,který se opětovně rozpustí v tetrahydrofuranu (150 ml), načežse k získanému roztoku přidá terc.butoxid draselný (12,1 g, 2 molární ekvivalenty). Bezbarvý roztok zežloutne a reakcemá mírně exotermní průběh. Směs se potom míchá po dobu jed-né hodiny, v průběhu které dojde k dosažení rovnovážnéhostavu mezi oběma diastereomery, jak je to monitorováno vyso-kotlakou kapalinovou chromatografií. Přidá se voda (100 ml)a směs se míchá po dobu 10 minut, načež se extrahuje ethe-rem (2 x 100 ml). Sloučené etherové extrakty se promyjívodou (2 x 100 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridusodného, načež se zahustí na olej. Tento olej se rozpustív toluenu (130 ml) a k získanému roztoku se přidá petrol- 15 ether (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C) (130 ml). K roz-toku se potom přidá zárodečný krystal požadovaného (R)-dia-stereomerního butyramidu, načež se míchá při okolní teplotěpo dobu 15 hodin. Bílá krystalická sraženina se odfiltruje,promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C)vysuší při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaná slou-čenina (0,99 g), znečištěná asi 4,0 % nežádoucího diastereomeru, jak je to stanovenou analýzou provedenou vysokotlakoukapalinovou chromatografií.
Sloučené podíly surové požadované sloučeniny se re-krystalizují z petroletheru (rozmezí teploty varu 100 až120 °C), přičemž se získá produkt, který je znečištěn méněnež 1,0 % nežádoucího diastereomeru v asi 95% výtěžku, vztaženo na výchozí množství sloučené surové sloučeniny.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta,CDCl^): 1,2(3H,d,J=7Hz), 1,5(3H,d,J=7Hz),2,0-2,3(1H,m),2,4-2,6(1K,m), 2.6- 2,9(1H,m),5,0-5,3(1H,m), 5.6- 5,9(1H,šir.s)a --7,2-7,5(5H,m)ppm.
Stupeň c (2R)-Methyl-4,4,4-trifluorbutyl-((1S)-fenylethyl)amin
Roztok boran-tetrahydrofuranového komplexu v tetra-hydrofuranu (1,0 M, 35 ml, 0,035 molu) se ochladí na te-plotu nižší než 5 °C pod dusíkovou atmosférou a k tomutoroztoku se potom v průběhu 20 minut po kapkách přidá roztokproduktu ze stupně b (3,5 g, 0,0135 molu) v tetrahydrofura-nu (17,5 ml), přičemž se po celou dobu udržuje teplotanižší než 5 °C. Reakční směs se potom zahřívá na teplotuzpětného toku po dobu 3 hodin. Směs se ochladí na okolníteplotu, načež se k ní přidá roztok koncentrované kyseliny 16 chlorovodíkové (5,25 ml) ve vodě (20 ml). Směs se potom za-hřívá na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, načež seochladí na okolní teplotu a zahustí za sníženého tlaku, při-čemž se získá vlhký pevný bílý produkt. Tento pevný produktse suspenduje ve vodě (100 ml), načež se pH rezultujícísuspenze upraví na hodnotu 12 koncentrovaným roztoke hydro-xidu sodného. Směs se potom extrahuje etherem (3 x 75 ml),sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečna-tým a zfiltrovaný roztok se zahustí za sníženého tlaku, při-čemž se získá (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutyl-((1S)-fenyl-ethyl)amin (3,21 g) ve formě voskovitého pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta,CDCl^): 1,05(3K,d,J=7Hz), 1,35(3H,d,J=7Hz), 1.5- 2,6(5H,m), 3.6- 3,8(1H,m) a7,2-7,5(5H,m)ppm-
Stupeň d (2R)-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid K roztoku produktu ze stupně c (3,21 g, 0,013 molu)v průmyslovém methylovaném lihu (100 ml) se přidá 10% pala-dium na uhlí (50% vodná vlhká pasta, 400 ml) a získaná směsse hydrogenuje při teplotě 65 °C za tlaku 0,3 MPa po dobu3 hodin. Reakční směs se potom zfiltruje přes rozsivkovouzeminu za účelem odstranění hydrogenačního katalyzátoru,k filtrátu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková(7,5 ml) a směs se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vy-suší azeotropní destilací s toluenem (2 x 75 ml), přičemžse získá žlutohnědě zbarvený pevný produkt (2,07 g).
Vzorek pevného produktu se (1,75 g) rekrystalizujez dichlormethanu (13 ml) a etheru (13 ml), přičemž se získá(2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid (1,21 g)ve formě bílého pevného produktu, majícího teplotu tání223 až 225 °C. 17 1^F-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (500MHz, dekopulo-vaný proton, CFCl^ jako referenční produkt, 1 mg nadepsanésloučeniny a 50 mg (R)-(-)-2,2,2-trifluor-1-(9-antryl5etha-nolu v CDCl^): -63,86 (s)ppm. Nukleární magnetickorezonanč-ní spektrum ukazuje přítomnost 3,6 % (S)-enantiomeru při-63,83 (s)ppm. Příprava výchozích látek 1) Ethyl-(2E)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát K suspenzi (karbetoxyethyliden)trifenylfosforánu(400 g, 1,10 molu) v tetrahydrofuranu (600 ml) se přidá vod-dný fluoralhydrát (71,5%, 180 g, 1,10 molu) v průběhu 4 ho-din. V průběhu uvedeného přídavku reakční teplota stoupnena 45 °C a veškerý pevný podíl se rozpustí, přičemž se získáčirý hnědý roztok. Reakční směs se potom nechá stát v klidupo dobu 15 hodin a potom se zahřívá na teplotu zpětného tokupo dobu 3,5 hodiny. Roztok se potom destiluje za tlaku 2,66kPa až do teploty v destilační baňce 140 °C, čímž se získáethyl-(2E)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát ve formě roztokuv tetrahydrofuranu (roztok A, 0,75 1) obsahující maximálnímnožství 201 g alkenu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta, CDCl^): 1 ,3(3H,t,J=7Hz) , 2,1(3H,šir.s), 4,3(2H,q,J=7Hz) a6,7(1H,m)ppm (plussignály patřícítetrahydrofuranu). 2) Ethyl-2-methyl-4,4,4-trifluorbutenoát K roztoku A (0,75 1) se přidá 10% paladium na uhlí(20 g, 50% vodná vlhká pasta) a získaná směs se hydrogenujeza tlaku 0,2 MPa. Hydrogenační reakce je ukončena v okamžiku,kdy spotřeba vodíku činí 25,9 1. Katalyzátor se odstraní 18 filtrací přes křemelinu, přičemž se získá 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanoát ve formě roztoku v tetrahydrofuranu (roztokB, asi 1 litr, obsahuje asi 200 g esteru), který se přímopoužije v následujícím reakčním stupni. 3) Kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbotanová K roztoku B (asi 1 litr) se postupně přidá voda (500ml) a monohydrát hydroxidu lithného (150 g, 3,6 molu) azískaná směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku (70 °C)po dobu dvou hodin. Reakční směs se potom nechá vychladnoutna okolní teplotu a tetrahydrofuran se odstraní destilacípři tlaku 2,66 kPa. K získané vodné kaši se potom přidá kon-centrovaná kyselina chlorovodíková k nastavení pH na hodno-tu 2, přičemž se rozpustí veškerý pevný podíl a oddělí seolej. Směs se potom nechá stát po dobu 4 dnů, načež se vodnávrstva dekantuje a extrahuje etherem (2 x 200 ml). Oddělenýolej se rozdělí mezi vodu (500 ml) a ether (500 ml) a slouče-né etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým. Pofiltraci a odpaření za sníženého tlaku při okolní teplotěse získá surová kyselina (171,5 g). Destilací 45 g vzorkusurové kyseliny se získá kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluor-butanová (23,7 g) ve formě bezbarvého oleje, majícího teplotuvaru 173 až 17Th°C (0,7 MPa) a asi 95% čistotu (stanovenoplynovou chromatografií).
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (delta,CDCl^): 1,35(3H,d,J=7Hz),2,05-2,30(1H,m), 2,55-2,95(2H,m) a10,2-11,1(1H,šir.s)ppm Příklad 2 Příprava (R)-3-methoxy-4-/1-methyl-5-(2-methyl-4,4,4-tri-fluorbutylkarbamoyl)indol-3-ylmethyl/-N-(2-methylfenylsul-fonyl)benzamidu
Ke směsi 4-(5-karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3- 19 methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (103,5 g), 4-di-methylaminopyridinu (112,4 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)- 3-ethylkarbodiimidhydrochloridu (51,8 g) v tetrahydrofura-nu (destilovaného z natriumbenzofenonketylu) (2,0 1), kterábyla míchána po dobu dvou hodin, se přidá (R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid (42,6 g) a reakčnísměs se míchá přes noc (asi 18 hodin, neúplná reakce) a po-tom se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dvou hodin(úplná reakce). Ochlazená reakční směs se zředí octanemethylnatým (2 litry), promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou(dvakrát) a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a odpa-ří. Zbytek (138,6 g) se sloučí s nečistým produktem z obdob-ných postupů (28,0 g) a přečistí mžikovou chromatografíí, přičemž se jako eluční soustava použije směs methylenchloridua octanu ethylnatého (postupně v objemovém poměru 1:0, 9:1 a3:1), přičemž se získá pevný produkt, který se dvakrát ro-zetře s etherem, přičemž se získá surový požadovaný produkt(135,2 g), který se rekrystalizuje z ethanolu (1,2 1) aacetonu (0,3 1) (koncentrováním varem na asi 0,9 1 a zmra-žením) a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaná slou-čenina (117,1 g, výtěžek:65 %) ve formě bílého krystalickéhoproduktu.
Teplota tání: 141,5 až 143,5 °C; nukleární magrre-tickorezonanční spektrum (300 MHz,DMSO-d, ) :
O 1,01 (d,3H,CH3), 2,0-2,2(m,2H,CF3CH2)2,3-2,5(m,1H,CHCH3),2,61(s,3H,ArCH3),3,23(šir.t,2H,CH2N),3,76(s,3H,NCH3), 3,92(s,3H,OCH3), 4,07 ( s , ArCH-jAr ) , 7,13(s,1H),7,17(d,2H), 7,38-7,69(m,6H), 7,72(d,1K), 8,05(d,1H), 8,11(s,1H), 8,46(šir.t,1H,NHCO); 20 elementární analýza: C(%) H ( % ) N(%) vypočteno 60,48 5,24 6,83 nalezeno 60,47 5,27 6,67. Výchozí 5-karboxyindolový derivát může být připraven ná-sledujícím způsobem.
Stupeň a
Kyselina 4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoová K roztoku methyl-4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol- 3-ylmethyl)-3-methoxybenzoátu (105,1 g) v tetrahydrofuranu(1,4 1) se přidá methanol (450 ml) a deionizovaná voda (450ml) a potom ekvimolární množství monohydrátu hydroxidu lithného (12,00 g). Po dvacetihodinovém míchání reakční směsi sereakční směs okyselí na hodnotu pH přidáním 6 N kyselinychlorovodíkové (60 ml). Odpařením se dosáhne vysrážení suro-vého produktu (104,2 g), který se odfiltruje a vysuší za va-kua před tím, než se rekrystalizuje rozpuštěním ve vroucímtetrahydrofuraTřu (600·' ml), přidáním toluenu (asi 1,2 1) azahuštěním na objem asi jednoho litru. Po ochlazení a míchá-ní přes noc, filtraci a vysušení za vakua se získá prvnípodíl produktu (71,1 g) . Druhá obdobná rekrystalizace tohotomateriálu z tetrahydrofuranu (500 ml) a tolenu (1 1) poskyt-ne kyselinu 4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoovou (58,3 g, 57,7% výtěžek) ve formě bělavé-ho pevného produktu.
Nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,DMSO-d,):
O 3,78(s,3H,NCH3), 3,83(s,3H,CO2CH3), 3,92(s,3H,OCH3), 4,07 ( s, ArCH-jAr ") ,7,17(d,1H),7,18(s,1H), 21 7,43-7,50(m,3H),7,75(dd,1H), 8,19(d,1H);
Stejná kyselina benzoová získaná stejným způsobem, avšakpřečištěna mžikovou chromatografií, při které se jako eluč-ní soustava použije směs methylenchloridu, tetrahydrofuranua kyseliny octové v objemovém poměru, který má postupně hod-notu 1:0:0, 1:9:0 a 0:400:1, a následnou izolací a vysuše-ním za vakua krystalů vytvořených po stání methylenchlorid-tetrahydrofuranových frakcí, má teplotu tání 228,0 až 229,5 °C.Dodatečné množství kyseliny benzoové (23,6 g, 23,3 %), jakož iregenerovaného diesteru (11,5 g, 10,7 %) se získá zahuště-ním a mžikovou chromatografií matečných louhů, přičemž sejako eluční soustava použije směs methylenchloridu a tetra-hydrof uranu v postupných objemových poměrech 1:0, 3:1 a 2:1).
Stupeň b 4-(5-Methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamid K roztoku kyseliny 4-(5-methoxykarbonyl-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoové (125,9 g) v tetrahydro-furanu (3,0 1,''•destilován v přítomnosti natriumbenzofenonke-tylu) (připraveného zahříváním na teplotu 50 °C až k dosa-žení úplného rozpuštění pevného podílu a potom ochlazenímna okolní teplotu na lázni led-voda) se přidá 4-dimethyl-aminopyridin (56,6 g) a 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimidhydrochlorid (102,4 g) a získaná směs se míchápo dobu jedné hodiny. Ke směsi se potom přidá 2-methylben-zensulfonamid (67,1 g) a reakční směs se míchá po dobu asi3 dnů . Reakční směs se potom zředí octanem ethylnatým(2,0 1) a promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou (dvakrát)a solankou (3-krát, až do neutrální reakce), přičemž vodnéextrakty se zpětně promyjí octanem ethylnatým. Sloučenýethylacetátový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým ačástečně odpaří, přičemž se získá kaše pevného podílu voctanu ethylnatém (asi 0,5 1), která se přes noc uloží do 22 ledničky. Po izolaci pevného podílu se získá surový produkt(158,5 g, 88% výtěžek, chromatografií na tenké vrstvě byloprokázáno, že jde o v podstatě čistý produkt) ve formě svět-lerůžové pevné látky. Rekrystalizací rozpuštěním v horkémtetrahydrofuranu (1,5 1), filtrací za horka, zředěním octa-nem ethylnatým (2,0 1) a odpařením na konečný objem asi 2,5 1se získá první podíl 4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu(105,5 g, 59% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 211 až 213 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (250 MHz, DMSO-dg): 2,60(s,3H,ArCH3), 3,76(s,3H,NCH3), 3,82(s,3H,CO2CH3), 3,92(s,3H,ArOCH3),4,04(s,3H,NCH3), 7,15(d,1H),7,22(s,1H), 7,38-7,58(m,6H),7,75(dd,1H), 8,03(dd,1H), 8,17(d,1H). (Dva dodatečné podíly (35,5 g, 20 %) a surový produkt (39,5 g)jsou rovněž' zrskány zahuštěním matečných louhů).
Stupeň c 4-(5-Karboxy-1-methylindol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-me-thylf enylsulf onyl )benzamid
Směs 4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethy1)- 3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benzamidu (130,0 g),tetrahydrofuranu (1,0 1) a 1 N vodného roztoku hydroxidusodného (1,0 1) se zahřívá přes noc na teplotu asi 60 °C,načež se ke směsi přidá další množství 1 N hydroxidu sod-ného (200 ml) a směs se zahřívá po dalších 5 hodin na te-plotu 60 °G (výhodně, není nezbytné). Ochlazená reakčnísměs se okyselí 6 N kyselinou chlorovodíkovou (250 ml) a 23 extrahuje octanem ethylnatým. Ethylacetátový roztok se potompromyje solankou (třikrát), vysuší nad síranem horečnatýma odpaří, přičemž se získá pevný produkt, který se vysušípři teplotě 50 °C za vakua k získání 4-(5-karboxy-1-methyl-indol-3-ylmethyl)-3-methoxy-N-(2-methylfenylsulfonyl)benz-amidu (12,9 g, 100% výtěžek, počítáno jako 0,45-hydrát).Teplota tání: 255 až 257 °C; nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz, DMSO-dg): 2,60(s,3H,ArCH3),3,76(s,3H,NCH3),3,91(S,3H,OCH3), 4,05(s,2H,ArCH2Ar')7,15(d,1H), 7,19(s,1H),7,39-7,51(m,5H),7,58(šir.t,1H),7,72(dd,1H),8,03(dd,1H), 8,14(d,1H) ; elementární analýza: C26H24N2°6S * °'45 H2° C( %) H(%) N( %) vypočteno 62,37 5,01 5,60 nalezeno 62,60 5,03 5,52
Methyl-4-(5-methoxykarbonyl-1-methylindol-3-ylmethyl) 3-methoxybenzoát, použitý ve stupni a, může být získán z me-thylindol-5-karboxylátu a methyl-4-brommethyl-3-methoxyben-zoátu, například reakcí v přítomnosti jodidu draselného v dimethylformamidu a následnou methylací, provedenou napříkladpůsobením hydridu sodného v dimethylformamidu a následněpůsobením jodmethanu. Příklad 3
Stupeň a (4R,5S)-4-Methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)- 5-fenyl-2-oxazolidinon 24
Ke směsi {4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidi-nonu (3,22 g) a tetrahydrofuranu (35 ml) udržované na teplo-tě -70 °C a pod atmosférou dusíku se přidá 1,625 M n-butyl-lithia (12,31 ml) a získaná směs se míchá po dobu 15 minut. K reakční směsi se potom přidá 2-methyl-4,4,4-trifluorbuty-rylchlorid (3,5 g) a směs se míchá po dobu 15 minut při te-plotě -70 °C a potom ještě jednu hodinu při teplotě 0 °C.
Reakce se ukončí chloridem amonným a reakční směs se extra-huje octanem ethylnatým. Organická fáze se promyje (nasyce-ným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, solankou) avysuší nad síranem hořečnatým. Odpařením a mžikovou chroma-tografií, při které se jako eluční soustava použije směsoctanu ethylnatého a petroletheru v objemovém poměru na po-čátku 5:95 a potom 1:9, se získají oba diastereomerní pro-dukty. Rekrysťalizací z hexanu při teplotě 20 °C se získá (4R,5S)4-methyl-3-((2R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinon (2,37 g, 42% výtěžek) ve formě bezbarvých je-hliček .
Teplota tání: 72,5-73,5 °C; chromatografie na tenké vrstvě (eluční soustava octanu ethyl-natého a petrol etheru v objemovém poměru 1:9): R^ = 0,43;hmotové spektrum (Cl): 316 (M+H).
Stupeň b (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluor-1-butanol K míchanému roztoku (4R,5S)-4-methyl-3-((2R)-2-me-thyl-4,4,4-trifluorbutyryl)-5-fenyl-2-oxazolidinonu (28 g)v bezvodém diethyletheru (200 ml) se při teplotě -20°C apod dusíkovou atmosférou přidá lithiumaluminiumhydrid (10,26 g),načež se směs zahřeje na teplotu 0 °C. Po dvou hodinách přiteplotě 0 °C se ke směsi přidá voda (10,27 ml) 10% (hm./obj.)roztok hydroxidu sodného (10,27 ml) a voda (31 ml) a získa-ná směs se míchá po dobu 20 minut. Soli se odfiltrují a pro-myjí destilovaným diethyletherem. Diethyletherový roztok sevysuší nad uhličitanem draselným a zředí pentanem. To má zanásledek vyloučení (4R,5S)-(+)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazoli- 25 dinonu, který se izoluje filtrací. Zahuštěním filtrátu des-tilací se získá několik frakcí. Prvními frakcemi (teplotalázně asi 60 °C) jsou pentan a diethylether; druhým sledemfrakcí (teplota lázně 60 až 100 °C) je 12 g oleje, který je40:60-směsí (R)-2-methyl-4,4,4-trifluorbutan-1-olu (počítá-no jako 4,8 g alkoholu) a diethyletheru (stanoveno nukleár-ní magnetickorezonanční spektroskopií). Zahříváním zbyléhodehtovitého podílu (teplota lázně 85 °C) za vakua (13,330 Pa)se získá dalších 7,2 g (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-buta-nolu (celkový výtěžek 12,0 g, 94 %); parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,CDC13-D2O): 1,06(d,3H,CK3), 1,41(šir.t,1H,OH), 1,86-2,07(m,2H,CH(CH3)plus jeden 2,31-2,42(m,1H, jeden cf3ch2), 3,49(dd,1H,jedenCH2OH) 3,5 8(dd,1H,jedenCH2OH)
Stupeň c (R) -2- ( 2-Methy^-4,4,4‘-trif luorbutyl) -1H-isoindol-1 , 3 ( 2H) -dion K míchané suspenzi (R)-2-methyl-4,4,4-trifluor-1-bu-tanolu (asi 12,0 g), ftalimidu (13,4 g) a trifenylfosfinu(23,7 g) v diethyletheru (asi 6,6 g, viz výše) a bezvodémtetrahydrofuranu (11 ml) se přidá diethylazodikarboxylát(15,4 ml) a směs se přes noc udržuje na okolní teplotě apotom míchá ještě po dobu 8 hodin. Reakční směs se odpaří, kodparku se přidá methylenchlorid a kaše se zfiltruje. Filtrátse přečistí mžikovou chromatografií, při které se jakoeluční soustava použije směs methylenchloridu a hexanů vobjemovém poměru 1:1, přičemž se získá (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluorbutyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dion (17,1 g, 75% vý-těžek) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání: 45 až 47 °c. 26 parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz,CDC13): 1 , 08(d,3H,CH3), 1,94-2,07(m,1H,CF3CH2),2,14-2,31(m,1H,CF3CH2),2,36-2,50(m,1H,CHCH3) ,3,58(dd,1H,CH2N),3,64(dd,1H,CH2N).
Stupeň d (R)-2-Methyl-4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid K míchanému roztoku (R)-2-(2-methyl-4,4,4-trifluor-butyl)-1H-isoindol-1,3(2H)-dionu (17,1 g) v bezvodém etha-nolu (85 ml) se přidá hydrazinmonohydrát (3,1 ml) a smšsse zahřeje na teplotu zpětného toku. Po tříhodinovém zahří-vání na teplotu zpětného toku se roztok ochladí, přidá seethanol (40 ml) a roztok se okyselí na hodnotu pH 1 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se zfiltruje.Filtrát se odpaří a zbytek se přečistí sublimací (teplotalázně 170 °C, při tlaku 6,6 Pa), přičemž se získá (R)-2-methyl- 4,4,4-trifluorbutylaminhydrochlorid ve formě bílé pevnélátky (9,89 gT*88% výtěžek).
Teplota tání:187 až 191 °C; parciální nukleární magnetickorezonanční spektrum (300 MHz,DMSO-dg-D2): 1,05(d,3H,CH3),2,06-2,36(m,2H,CF3CH2),2,36-2,54(m,1H,CHCH3),2,73(dd,1H,CH2N),2,87(dd,1H,CH2N),8,20(šir.s, 2H,NH2). Příklad 4
Stupeň a 27
Nečištěný (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/-butyramid
Karbonyldiimidazol (22,85 g) se míchá pod atmosfé-rou dusíku v toluenu (80 ml) při okolní teplotě. Potom sez dělící nálevky po kapkách přidá kyselina 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanová (20,0 g) , přičemž se udržuje teplota asi 25 °Ca dělící nálevka se potom propláchne toluenem (20 ml). Směsse potom míchá pod dusíkovou atmosférou po dobu 1,5 hodiny.Potom se po kapkách přidá (1S)-fenylethylamin (15,53 g) adělící nálevka se opět promyje toluenem (20 ml). Směs sepotom za míchání zahřívá na teplotu 80 °C po dobu jedné ho-diny. Potom se přidá kyselina chlorovodíková (2 M, 60 ml) ssměs se míchá při teplotě 80 °C po dobu 15 minut. Organickávrstva se oddělí a promyje kyselinou chlorovodíkovou, přičemžse udržuje teplota 80 °C. Přidá se další toluen (175 ml) ssměs se zahustí destilací za atmosférického tlaku na objem265 ml. Přidá se petrolether (rozmezí teploty varu 100 až120 °C, 265 ml), přičemž se udržuje teplota vyšší než 80 °C.Reakční směs se potom nechá vychladnout na teplotu 42 °C,načež se k ní přidají zárodečné krystaly (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/bucyramidu a směs se udržujepři teplotě 40 °C po dobu jedné hodiny. Směs se potom nechávychladnout na*teplotu 30 °C a míchá se při teplotě 30 °Cpřes noc. Krystalický produkt se odfiltruje a vysuší přiteplotě 65 °C, přičemž se získá (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid (25-29 %), který je znečiš-těn asi 5 % nežádoucího (S)-diastereomeru.
Stupeň b (R)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramid
Nečištěný 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenyl-ethyl/butyramid (94(R):6(S)) (5,0 g), připravený metodou,která je analogická s metodou, popsanou ve výše uvedenémstupni a, se rozpustí v průmyslovém methylovaném lihu(18,75 ml) zahříváním za míchání na teplotu zpětného toku. 28
Potom se ke směsi pomalu přidá voda (18,75 ml), přičemžse pokračuje v zahřívání roztoku na teplotu zpětného toku.Směs se potom zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu dal-ších 45 minut, načež se nechá vychladnout na okolní teplotua míchá přes noc. Směs se potom zfiltruje a krystalický pro-dukt se promyje vodou (10 ml) a vysuší při teplotě 65 °Ck získání požadovaného produktu (4,45 g, 89% výtěžek). Ten-to produkt je znečištěn pouze 0,3 % nežádoucího (SJdiastereo-meru.
Stupeň c
Izolace (S)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/-butyramidu z matečných louhů
Matečné louhy (740 ml, obsahují nejvýše 30,45 g 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu) zís-kané postupem, který je analogický s postupem, popsanýmve výše uvedeném stupni a, se zahustí destilací za atmosfé-rického tlaku na objem 100 ml. Potom se přidá petrolether(rozmezí teploty varu 100 až 120 °C) (100 ml) a směs se nechávychladnout přes noc na okolní teplotu. Směs se potom ochla-dí na teplotu v rozmezí od 0 do 5 °C a při této teplotě seudržuje po doHTtří hodin, načež se zfiltruje. Krystalickýprodukt se promyje petroletherem (rozmezí teploty varu 100až 120 °C) (30 ml, dvakrát) a vysuší při teplotě 65 °C, přičemžse získá 24,8 g (81,4% výtěžek) 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu. Poměr (S)-diastereomeru k (R)-diastereomeru v produktu byl 2:1.
Stupeň d
Epimerace izolovaného (S)-4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)- 1-fenylethyl/butyramidu 10 g 4,4,4-trifluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/-butyramidu (poměr diastereomeru: 2(S):1(R), připraven meto- dou, která je analogická s metodou, popsanou ve výše uve-deném stupni c) se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) zamíchání. Přidá se terc.butoxid draselný (2,02 g) společněs tetrahydrofuranem (5 ml). Získaný roztok se potom míchápo dobu jedné hodiny, během které se dosáhne úplné dosaženírovnováhy mezi oběma diastereomery, což je prokázáno analý-zou provedenou vysokotlakou kapalinovou chromatografií. Po-tom se za chlazení na teplotu 20 až 25 °C přidá voda. Roz-tok se potom míchá po dobu 10 minut, načež se přidá toluen(25 ml) a v míchání se pokračuje po dobu dalších 15 minut.Organická vrstva se potom oddělí, promyje vodou (12,5 ml)a zahustí destilací za atmosférického tlaku při teplotě110 °C. Objem směsi se nastaví na 80 ml přidáním toluenua směs se zahřívá na teplotu zpětného toku. Ke směsi se po-tom přidá petrolether (rozmezí teploty varu 100 až 120 °C,80 ml). Roztok se potom nechá vychladnout na teplotu 40 °Ca potom se k němu přidají zárodečné krystaly (R)-4,4,4-tri-fluor-2-methyl-N-/(S)-1-fenylethyl/butyramidu a směs se po-tom udržuje na teplotě 40 °C po dobu dvou hodin. Směs senechá vychladnout na teplotu 30 °C a míchá přes noc. Krys-talický produkt se potom odfiltruje, promyje petroletherem(rozmezí teploty varu 100 až 120 °C) a vysuší při teplotě65 °C, přičemž se získá 3,20 g (32 %) (R)-4,4,4-trifluor- 2-methyl-N-/(ST^I-fenylethyl/butyramidu, znečištěného asi6 % nežádoucího (S)-diastereomeru.
Claims (7)
- - 30 - PATENTOVÉ ROKY1. Způsob přípravy {2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylami- nu nebo jeho adiční soli s kyselinou, v y 2 n a č e n ýtím, že zahrnuje a) acylaci opticky aktivního aminu kyselinou 2-methyl-4,4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktiv-ním derivátem za vzniku butyramidu, b) oddělení (R)-diastereomerního butyramidu od J ΑΛ3Γ30V (S)-diasteromerního butyramidu a Ι^^'ον^Π * c) převedení (R)-diastereomerního butyramidu na poí dováný {2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo! 1 na jeho adiční sůl s kyselinou. 2. Způsob podle nároku 1 , vyznačený na (S)-diastereomerní butyramid získaný ve stupni b) se pů-sobí silnou bází a získaný butyramid se recykluje mo stupně b) . ý;t
- 3. Způsob podle nároku 2, v y z n a č e n ý tím,silnou bází je alkoxid alkalického kovu, amid alkalickéhokovu nebo hydroxid alkalického kovu.
- 4. Způsob podle některého z nároků 1 až 3, vyzna- čený tím, že opticky aktivním aminem je alfa-substi-tuovaný benzylamin.
- 5. Způsob podle některého z nároků 1 až 4, vyzna-čený tím, že (R)-diastereomerní butyramid se oddělíod (S)-diastereomerního butyramidu krystalizací.
- 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačenýtím, že (R)-diastereomerní butyramid se převede na po-žadovaný (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebo na jehoadiční sůl s kyselinou redukcí odpovídajícího aminu a potomhydrogenolýzou za vzniku požadovaného (2R)-methyl-4,4,4- tri fluorbutylaminu.
- 7. Způsob podle nároku 6, v y z n a č e n ý tím, (R) -diastereomerní butyramid se redukuje za použití boranu. 8. amid. , 4,4-7’rif luor-2-methyL-N-/ ( P ) - 1 -fenylethyl/butyr- S . (2R)-Methyl-4, 4,4-trifluorbutyl-((1 S)-fenylethyl)- amin nebo jeho ediční sůl s kyselinou.
- 10. Způsob přípravy (R)-4-/5-(N-/4,4,4-trifluor-2-methylbutyl/karbamoyl)-1-methylindol-3-yl/-3-methoxy-N-o-tolyl·-sulfonylbenzamidu, vyznačený t í m , že zahrnuje a) acylaci opticky aktivního aminu kyselinou 2-me-thvl-4, 4,4-trifluorbutanovou nebo jejím reaktiv-ním derivátem za vzniku butyramidu, b) oddělení (R)-diastereomerního butyramidu od (S)-diastereomerního butyramidu, c) převedení (R)-diastereomerního butyramidu na požadováný (2R)-metnyl-4,4,4-trifluorbutylamin nebona jeho adiční sůl s kyselinou a d) acylaci (2R)-methyl-4,4,4-trifluorbutylaminu nebojeho adiční soli s kyselinou karboxylovou kyseli-nou obecného vzorce IIIO 32 ve kterém U znamená karboxylovou skupinu, nebo jejím re-aktivním derivátem. Zastupuje :
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909026425A GB9026425D0 (en) | 1990-12-05 | 1990-12-05 | Process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS368791A3 true CS368791A3 (en) | 1992-09-16 |
| CZ281659B6 CZ281659B6 (cs) | 1996-12-11 |
Family
ID=10686507
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5274118A (cs) |
| EP (1) | EP0489548B1 (cs) |
| JP (1) | JP3160041B2 (cs) |
| AT (1) | ATE115543T1 (cs) |
| AU (1) | AU649498B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056068C (cs) |
| CZ (1) | CZ281659B6 (cs) |
| DE (1) | DE69105931T2 (cs) |
| DK (1) | DK0489548T3 (cs) |
| ES (1) | ES2066373T3 (cs) |
| FI (1) | FI109995B (cs) |
| GB (1) | GB9026425D0 (cs) |
| HU (1) | HU212936B (cs) |
| IE (1) | IE65663B1 (cs) |
| IL (1) | IL100092A (cs) |
| NO (1) | NO176516C (cs) |
| NZ (1) | NZ240857A (cs) |
| PT (1) | PT99684B (cs) |
| SK (1) | SK280473B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA919572B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| GB9026427D0 (en) * | 1990-12-05 | 1991-01-23 | Ici Plc | Chemical process |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| JPWO2005005648A1 (ja) * | 2003-07-11 | 2007-09-20 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 新規な光学活性カルボン酸の製造法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2243977A (en) * | 1938-07-18 | 1941-06-03 | Sandoz Ltd | Process for the preparation of amino-alcohols |
| GB8927981D0 (en) * | 1989-12-11 | 1990-02-14 | Ici Plc | Carbamoyl derivative |
| US5105014A (en) * | 1991-08-06 | 1992-04-14 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Synthesis of vicinal diamines |
-
1990
- 1990-12-05 GB GB909026425A patent/GB9026425D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009291A patent/IL100092A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056068A patent/CA2056068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 ES ES91311073T patent/ES2066373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 DE DE69105931T patent/DE69105931T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-29 EP EP91311073A patent/EP0489548B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-29 AT AT91311073T patent/ATE115543T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-29 DK DK91311073.0T patent/DK0489548T3/da active
- 1991-12-02 HU HU913758A patent/HU212936B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 FI FI915721A patent/FI109995B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 PT PT99684A patent/PT99684B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 IE IE421991A patent/IE65663B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 NO NO914776A patent/NO176516C/no unknown
- 1991-12-04 ZA ZA919572A patent/ZA919572B/xx unknown
- 1991-12-04 CZ CS913687A patent/CZ281659B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 SK SK3687-91A patent/SK280473B6/sk unknown
- 1991-12-04 AU AU88385/91A patent/AU649498B2/en not_active Ceased
- 1991-12-04 NZ NZ240857A patent/NZ240857A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-04 US US07/803,291 patent/US5274118A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-05 JP JP32180191A patent/JP3160041B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0489548A1 (en) | 1992-06-10 |
| NO176516C (no) | 1995-04-19 |
| FI915721A0 (fi) | 1991-12-04 |
| HU212936B (en) | 1996-12-30 |
| FI109995B (fi) | 2002-11-15 |
| PT99684B (pt) | 1999-05-31 |
| IL100092A (en) | 1996-10-16 |
| GB9026425D0 (en) | 1991-01-23 |
| FI915721A7 (fi) | 1992-06-06 |
| NZ240857A (en) | 1994-05-26 |
| ATE115543T1 (de) | 1994-12-15 |
| IE914219A1 (en) | 1992-06-17 |
| AU8838591A (en) | 1992-06-11 |
| HU913758D0 (en) | 1992-02-28 |
| NO914776L (no) | 1992-06-09 |
| DK0489548T3 (da) | 1995-05-08 |
| NO176516B (no) | 1995-01-09 |
| DE69105931T2 (de) | 1995-05-04 |
| JP3160041B2 (ja) | 2001-04-23 |
| SK280473B6 (sk) | 2000-02-14 |
| PT99684A (pt) | 1992-10-30 |
| CA2056068A1 (en) | 1992-06-06 |
| DE69105931D1 (de) | 1995-01-26 |
| ES2066373T3 (es) | 1995-03-01 |
| IL100092A0 (en) | 1992-08-18 |
| AU649498B2 (en) | 1994-05-26 |
| CA2056068C (en) | 2003-05-06 |
| CZ281659B6 (cs) | 1996-12-11 |
| ZA919572B (en) | 1992-10-28 |
| EP0489548B1 (en) | 1994-12-14 |
| IE65663B1 (en) | 1995-11-15 |
| NO914776D0 (no) | 1991-12-04 |
| JPH04290870A (ja) | 1992-10-15 |
| HUT61964A (en) | 1993-03-29 |
| US5274118A (en) | 1993-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006501236A (ja) | ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体 | |
| US20230008387A1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| JPWO1998030548A1 (ja) | ５−ＨＴ▲下２ｃ▼受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体 | |
| CA2031897C (en) | Carbamoyl derivatives | |
| CS368791A3 (en) | Process for preparing (2r)-methyl-4,4,4-trifluorobutyl amine or anaddition salt thereof with acid | |
| WO2019167085A1 (en) | Process for the preparation of (s)-2-[[4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methyl]amino propanamide methanesulfonate | |
| KR100228328B1 (ko) | (2r)-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸아민 또는 이것의 산부가염을 제조하는 방법 | |
| US5286740A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| RU2176639C2 (ru) | Новые гетероарилоксиэтиламины, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, обладающая сродством к 5нт1a рецепторам, промежуточные соединения | |
| US6670400B1 (en) | Phenoxyethylamine derivatives having high affinity for the 5-HT1A receptor, preparation thereof, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| RU2055069C1 (ru) | Способ получения (2r)-метил-4,4,4-трифторбутиламина или его кислотно-аддитивной соли, 4,4,4-трифтор-2-метил-n[(s)-1-фенилэтил]-бутирамид и (2r)-метил-4,4,4-трифторбутил[(1s)-фенилэтил]амин или его кислотно-аддитивная соль и способ получения (r)-4-[5-(n-[4,4,4-tpифtop-2-metилбуtил]-kapбamoил)-1-metилиhдoл-3-ил-metил]-3-metokcи-n-ортотолилсульфонилбензамида | |
| KR100228327B1 (ko) | 3-알킬화 인돌의 제조방법 | |
| HK1003830B (en) | Carbamoyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051204 |