CS375891A3 - Heterocyclic compounds - Google Patents
Heterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS375891A3 CS375891A3 CS913758A CS375891A CS375891A3 CS 375891 A3 CS375891 A3 CS 375891A3 CS 913758 A CS913758 A CS 913758A CS 375891 A CS375891 A CS 375891A CS 375891 A3 CS375891 A3 CS 375891A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ylmethyl
- methylindol
- amino
- methoxybenzoyl
- physical
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 8
- -1 N- [4- [5- (cyclopentylcarbonyl) amino-1-methylindol-3-ylmethyl] -3-methoxybenzoyl] -2-methylbenzenesulfonamide Chemical compound 0.000 claims description 6
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 claims description 5
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 claims description 5
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 claims description 4
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonimidic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(N)(=O)=O YCMLQMDWSXFTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 claims description 2
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 claims description 2
- VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl 3-[amino-[2-methoxy-4-[(2-methylphenyl)sulfonylcarbamoyl]phenyl]methyl]-1-methylindole-5-carboxylate Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1C(N)C(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2C(=O)OC1CCCC1 VHFBFIZSXTVKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- 206010044541 Traumatic shock Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910001369 Brass Inorganic materials 0.000 description 1
- GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC Chemical compound CN(C)C1=NC=CC=C1.CN1C=C(C2=CC(=CC=C12)[N+](=O)[O-])CC1=C(C=C(C(=O)C=2C(=C(C=CC2)S(=O)(=O)N)C)C=C1)OC GUNSGVQHBXUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical class CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000010951 brass Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1CCCC1 ZFQCRLNKHHXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 231100000284 endotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002346 endotoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[5-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OC1=NC(=CC(CN)=C1)C(F)(F)F ZVHRTJHLSYKEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008190 ground granulate Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxy-4-[(1-methyl-5-nitroindol-3-yl)methyl]benzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=CN(C)C2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 DMPXTRBUJIRVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003506 spasmogen Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
170 4S6/JT
- 1 - í/V X
Heterocyklické sloučeniny
Vynález se týká heterocyklických sloučenin. Zejména setýká nové fyzikální formy dei’ivátu heterocyklickóho amidu,způsobu přípravy této fyzikální formy a farmaceutického pros-tředku, který jej obsahuje. Dříve než se sloučenina v pevném stavu může zpracovatna farmaceutický prostředek, je třeba nalézt fyzikální formusloučeniny, která by byla stabilní a kterou by bylo možnopřipravit tak, aby byla prosta jiných fyzikálních forem. Ten-to požadavek je důležitý, protože různé fyzikální formy mo-hou mít zřetelně rozdílnou biologickou použitelnost.
Dosavadní_stav_techniky
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce čísloEP-A2-O199543 jsou popsány některé deriváty heterocyklickýchamidů, které antagonizují farmakologické účinky jednoho nebovíce metabolitů arachidonové kyseliny známé jako leukotrieny.Jedním z těchto derivátů je N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)-amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methyl-benzensulfonamid, nazývaný dále sloučenina 1. V příkladu 105shora uvedené patentové přihlášky je popsána příprava slou-čeniny 1 a její izolace v pevném stavu. Získaný materiál mělteplotu tání 138 až 140 °C.
Bylo zjištěno, že sloučenina 1 může být izolována v pev-ném stavu jako materiál, který má řadu různých fyzikálníchvlastnosti v závislosti na způsobu izolace, což je způsobeno 2 tím, že sloučenina 1 může existovat více než v jedné fyzikál- ní formě, takže lze izolovat směsi těchto forem.
Byl nyní nalezen způsob přípravy fyzikální formy slouče-niny 1 v podstatě prosté jiných fyzikálních forem a tato jejíforma v podstatě prostá jiných fyzikálních forem tvoří podsta-tu vynálezu. Předmětem vynálezu je tedy nová fyzikální forma N-[4-[5--(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3--methoxybenzoyl]-2-methylbenzensulfonamidu, která je prostájiných fyzikálních forem. Tato forma je krystalická, má rent-genové difrakční spektrum měřené práškovou metodou se speci-fickými píky při 2 ^8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7 0 a infra-červené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píky při 3370, 1670,1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm“1.
Ková fyzikální forma sloučeniny 1, která je dále uváděnajako forma X, je fyzikálně stabilní a může být připravena tak,že je v podstatě prostá jiných fyzikálních forem.
Kde je v tomto popise poukazováno na sloučeninu X, v pod-statě prostou jiných fyzikálních forem, je tím s výhodou míně-no, že nejméně 90 % hmotnostních sloučeniny 1 je přítomno vuvedené fyzikální formě. Výhodná povaha formy X může být demonstrována srovnánímjejích vlastností s vlastnostmi jiných forem sloučeniny 1.
Jednou jinou fyzikální formou sloučeniny 1 je monohydrátsloučeniny 1, který je krystalický, má infračervené spektrum(0,5 % v KBr) s ostrými píky při 3560, 1690, 1660, 1540, 1440,1165, 880 a 858 cm”1 a rentgenové difrakční spektrum měřenépráškovou metodou s píky při 2É> = 10,0, 11,2, 14,6, 19,8 a23,0 °. Tato forma je dále označována jako forma B.
Formu B lze připravit tak, aby byla prosta jiných, fyzi-kálních forem ,krystalizací z horkého vodného acetonu. Zejmé-na ji lze připravit tak, že se rozpustí zdroj sloučeniny 1ve vodném acetonu při zvýšené teplotě, přidá se další vodaa výsledná směs se nechá ochladit. Krystalický produkt se mu-že vysušit při zvýšené teplotě, například přibližně při 60 °C nebo níže. Je-li to žádoucí, aby se vycházelo od nečistéhozdroje sloučeniny 1, je výhodné triturovat tento nečistýzdroj s horkou směsí toluenu s ethylacetátem,dříve než se ne-chá produkt vykrystalovat.
Bylo zjištěno, že formu B lze obtížněji připravit pros-tou jiných fyzikálních forem nežli formu X. Zejména bylo zjištěno, že po vykrystalování a odfiltrování formy B je obtížnéodstranit zbývající organické rozpouštědlo beze ztráty částikrystalové vody.
Jiná fyzikální forma sloučeniny 1 je amorfní, má infra-červené spektrum (0,5 % v KBr) s ostrými píky při 1690, 1530,1490, 1420, 1155, 1060, 862 a 550 cm"*\ Tato amorfní formasloučeniny 1 je dále označována jako forma A. Protože formaA je amorfní, je též charakterizována rentgenovým práškovýmdifrakčním spektrem bez zřetelných píků.
Formu A lze připravit tak, aby byla prostá jiných fyzi-kálních forem, dehydratací formy B, připravené jak popsánoshora, při teplotě kolem 120 °C ve vakuu.
Bylo zjištěno, že forma A je fyzikálně nestabilní za pří-tomnosti aerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorova-ných uhlovodíků a proto se nehodí pro použití v aerosolýchpřípravcích. Bylo zejména zjištěno, že když je suspendovánav aerosolovém nosném plynu na bázi chlorofluorovaných uhlovo-díků, mění se na novou krystalickou formu, jejíž krystaly ma-jí větší velikost, než jaká je vhodná pro použití v dávková-cím inhalátoru.
Bylo zjištěno, že forma Σ je stabilní za přítomnostiaerosolových nosných plynů na bázi chlorofluorovaných uhlo-vodíků.
Každá z forem Σ, A a B může být účelně charakterizová-na rentgenovým práškovým difrakčním spektrem samotným nebojejich infračerveným spektrem samotným. V tomto popise uvedená infračervená spektra byla stano-vena s použitím 0,5% disperze testovaného materiálu v des-tičce z bromidu draselného v rozmezí vlnočtu 4000 až 400 cmPříklady infračervených spekter pro každou z forem Σ, A a Bjsou uvedeny v obr. 1, 2 a 3, kde na ose x je vynesen vlno-čet a na ose y % transmitance.
Rentgenová prášková difrakční spektra byla stanovena pou-žitím 2 g testovaného materiálu, uloženého ve standardnímdržáku (Philips) v rozmezí 4 až 40 0 2Θ, přičemž se odečítalovždy 4 sekundy v intervalech po 0,02 0 k sestrojení grafu in-tervalů v závislosti na intenzitě pro toto rozmezí. Příkla-dy rentgenových práškových difrakčních spekter pro každou zforem Σ, A a B jsou uvedeny v obr. 4, 5 a 6, kde na ose x jsouvyneseny hodnoty 2Θ ve stupních a na ose y intenzity difrakce.
Teploty tání každé z forem Σ, A a B obecně závisí na je-jich stupni čistoty. Bylo zjištěno, že forma Σ má typicky te-plotu tání nad 190 °C, například přibližně 200 °C, forma Amezi 115 °C a 140 °C, například přibližně 124 až 132 °C aforma B 140 až 160 °C, například 145 až 155 °C. Bylo pozorová-no, že forma B ztrácí vodu při teplotě přibližně 60 °C a ne-musí mít výraznou teplotu tání. Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy formy Σ v pod-statě prosté jiných fyzikálních forem, který spočívá v tom,že se rozpustí zdroj sloučeniny 1 v horkém vodném acetonu, ob- jem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidá se toluena objem se dále zmenší odpařením.
Je-li žádoucí použít materiálu, který je poměrně nečis-tým zdrojem sloučeniny 1, je výhodné tento materiál předkrystalizačním stupněm triturovat s horkou směsí toluenu sethylacetátem.
Jak bylo shora uvedeno, působí sloučenina 1 antagonis-ticky vůči leukotrienům. Antagonizuje tedy účinky jednohonebo více metabolitů arachidonové kyseliny známých jako leu-kotrieny, například C^, nebo/a E^, o nichž je známo, žejsou to silné spasmogeny (zejména v plících), že zvyšují vaskulární permeabilitu a zúčastní se na patogeneze astmatu azánětů (viz J. L. Marx, Science, 1982, 215, 1380-1383) jakoži endotoxického šoku (viz J. A. Cook a spol., J. Pharmacol.Exp. Ther., 1985, 235, 470) a traumatického šoku (viz C.Denžhnger a spol., Science, 1985, 230, 330). Sloučenina 1 jeužitečná pro léčení chorob, na jejichž vzniku se podílejíleukotrieny a u nichž je žádoucí antagonizovat jejich úči-nek. Jde například o alergická onemocnění plic.jako je ast-ma, sennou horečku a alergickou rýmu a o určitá zánětlivá o-nemocnění jako je bronchitida, o ektopický a atopický ekzém,psoriasu, jakož i o vasospastické kardiovaskulární chorobya endotoxický a traumatický šok.
Forma Σ se může aplikovat jako taková, například inhalací jako prášek mikronové velikosti, nebo ve farmaceutickémprostředku.
Vynález zahrnuje též farmaceutický prostředek, který obsáhuje formu X v podstatě prostou jiných fyzikálních forem afarmaceuticky přijatelný nosič.
Farmaceutický prostředek se může připravit obvyklým způsobem ve formě tablet, tobolek nebo suspenzí pro orální podá· vání, ve formě čípků pro rektální aplikaci, ve formě suspen-zí pro parenterální podávání, ve formě suspenzí pro podáváníinhalací dávkovacím inhalátorem nebo nebulizátorem a ve for-mě prášků společně s farmaceuticky přijatelnými inertnímipevnými ředidly, jako je laktosa, pro inhalační aplikaci.
Jak shora uvedeno, je forma X zejména vhodná pro použi-tí v dávkovacím inhalátoru. Proto je výhodným prostředkempodle vynálezu farmaceutický prostředek vhodný pro aplikacidávkovacím inhalátorem, který obsahuje formu X v podstatěprostou jiných fyzikálních forem a farmaceuticky přijatelnýnosný plyn.
Jako netoxický farmaceuticky přijatelný nosný plyn můžebýt použit libovolný plyn obvykle používaný v dávkovačích in-halátorech. Jako příklady těchto nosných plynů je možno uvéstchlorofluorované uhlovodíky, jako trichlorfluormethan, di-chlordifluormethan nebo dichlortetrafluorethan, a 1,1,1,2--tetrafluorethan.
Farmaceutický prostředek vhodný pro aplikaci dávkovacíminhalátorem může dále obsahovat jednu nebo více jiných slo-žek obvykle používaných v dávkovačích inhalátorech, napřík-lad kyselinu olejovou, trioleát sorbitanu nebo lecithin.
Střední hmotnostní aerodynamický průměr formy X používa-né v aerosolovém prostředku je obvykle menší než 50jum, s vý-hodou v rozmezí od 1 do 50 jun, lépe 1 až 10 jim, zejména pak1 až 5 jim.
Množství formy X přítomné v aerosolovém prostředku činís výhodou 0,01 až 10 % hmotnostních, účelně 0,03 až 2 % hmot-nostní, nejlépe 0,05 až 1 % hmotnostní.
Množství formy X podávané pacientovi závisí na hmotnostipacienta a vážnosti onemocnění, které je léčeno, jakož i na způsobu podávání. Jednotlivá aerosolová dávka obsahuje ú-čelně 0,01 až 2 mg formy X, s výhodou 0,02 až 1 mg, ještěvýhodněji 0,05 až 0,6 mg formy X. Aplikace se může provádětjednou až osmkrát za den, s výhodou jednou až čtyřikrát zaden. Obvyklá denní dávka pro pacienta o hmotnosti 70 kg je0,01 až 16 mg, s výhodou 0,02 až 4 mg.
Bylo zjištěno, že mikromletá forma X má velmi špatné tokové vlastnosti a má tendenci lnout k mnoha různým typům po-vrchů. Tyto její vlastnosti jsou nevýhodné, protože s práš-kem se špatnými tokovými vlastnostmi se obtížně manipulujepři výrobě. Kromě toho je takový prášek nevhodný k použitív inhalátoru pro suchý prášek, zejména v takovém, kde sepoužívá volumetrického odměřování.
Nyní byl nalezen takový stav formy X, který má dobré to-kové vlastnosti, a tento stav formy X spadá též do rozsahuvynálezu. V souladu s tím zahrnuje vynález formu X ve tvaru měk-kých pelet, které jsou tvořeny aglomeráty částic, z nichž nejméně 90 % má menší průměr než 10 jim, přičemž pelety mají prů-měr v rozmezí od 50 do 900 jum.
Průměr pelet může být například v rozmezí od 75 do 250jim, jako např. od 100 do 200 jun, nebo od 200 do 500 jim, jakonapř. od 250 do 400 jum, v závislosti na předpokládaném pou-žití.
Bylo prokázáno, že forma X má ve tvaru měkkých pelet, u-vedených shora, dobré tokové vlastnosti. Dále bylo zjištěno,že se pelety snadno rozbijí na původní částice, když na něpůsobí střihové síly. Tyto vlastnosti jsou zvláště důležitépro prášek, který má být použit v inhalátoru se suchým práš-kem, a to zejména v takovém, ve kterém se používá volumetric- 8 kého odměřování dávek. V inhalátoru, se suchým práškem, kterýpoužívá volumetrického odměřování dávek, je totiž důležité,aby prášek byl schopen volně téci ze zásobníku prášku do dáv-kovacího otvoru. V jakémkoliv inhalátoru se suchým práškemje též důležité, aby se všechny aglomeráty částic rozbilydříve než opustí přístroj. Jinak by totiž prášek měl přílišvelký průměr naíto, aby mohl vnikpnout do plic.
Vynález zahrnuje dále též způsob získávání formy X vese tvaru měkkých pelet, který spočívá v tom, že\ mikromletá for-ma X extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 150do 700 jim, extrudovaný materiál se uválí a uválený materiálse proseje.
Mikromletá forma X se s výhodou extruduje přes síto s otvory o průměru v rozmezí od 175 do 600 jim. Extrudování lze ú-čelně provádět tak, že se přes prášek na povrchu síta vedestírací nůž. Účelem válení materiálu je zpevnit aglomeráty částic vy-tvořených při extrudování a dodat jim kulovitý tvar. Váleníje možno provést tak, že se aglomeráty nechají převalovat votočné nádobě, výhodně ve válcové nádobě.
Proséváním se odstraní pelety nadměrných a podprůměrnýchvelikostí, provádí se účelně použitím dvou sít s otvory vyme-zujícími požadovanou horní a dolní hranici průměrů pelet. Příklady.grovedení _vynálezu Příklad 1
Příprava formy X a) Příprava nečistého zdroje sloučeniny 1 9 -
Methyl-[3-methoxy-4-(l-methyl-5-nitroindol-3-ylmethyl)benzoát], připravený způsobem popsaným v příkladu 4 evropsképatentové přihlášky EP-A2-0199543, byl převeden působenímvodného roztoku hydroxidu sodného na volnou kyselinu. Volnákyselina se pak reakcí s thionylchloridem v dichlormethanupřevedla na chlorid kyseliny. Tento chlorid se pak nechalreagovat s o-toluensulfonamidem v dichlormethanu za přítom-nosti 2,2 ekvivalentů 4-dimethylaminopyridinu, čímž se získa-la dimethylaminopyridinová sůl 4-(l-methyl-5-nitroindol-3--ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensulfonamidu.
Roztok 30 g dimethylaminopyridinovó soli 4-(l-methyl-5--nitroindol-3-ylmethyl)-3-methoxybenzoyl-2-methylbenzensul-fonamidu ve 130 ml 2-methoxyethanolu a 3,2 ml koncentrovanéhoroztoku hydroxidu sodného se vneslo do dusíkem profukovanébanky obsahující 10% palladium na uhlí (3,3 g 60,9%ní vodnépasty). Směs se pak míchala pod atmosférou dusíku za tlaku0,3 MPa 2,5 hodiny, načež se směs přefiltrovala přes křemeli-nu a promyla se 37,5 ml 2-methoxyethanolu. Ke spojeným kapa-linám se přidalo 9,2 ml cyklopentyl-chlormravenčanu a směs semíchala přes noc pod atmosférou dusíku. Teplota se pak upra-vila na 30 až 33 °C a během 20 minut se za současného inten-zivního míchání přidalo 68 ml 0,81í chlorovodíkové kyseliny.Směs se pak ochladila na 15 až 20 °C a míchala se jednu hodi-nu, načež se odfiltroval krystalický produkt, promyl se vodoua vysušil se při 50 °C. Použil se pak v následujícím stupni,b) Triturace nečisté sloučeniny 1 60 g (0,101 gmol) produktu ze stupně a), 240 ml (4 obje-my) toluenu a 150 ml (2,5 objemů) ethylacetátu se pomalu za-hřálo k varu pod zpětným chladičem a odebralo se 30 ml (0,5objemu) destilátu, aby se odstranila většina uvolněné vody.Reakční směs se zahřívala jednu hodinu pod zpětným chladičemk varu (88 až 90 °C) a pak se ochladila na teplotu 10 až 10 15 °c, načež se míchala tři hodiny při 10 až 15 °C, pevnýprodukt se přefiltroval přes skleněnou fritu a promyl seSuiěsí 80 ml toluenu a 40 ml ethylacetátu. Produkt se pakvysušil do konstantní hmotnosti na fritě, Čímž se získalo 53,2 g suché sloučeniny 1 ve výtěžku 91»5 %·
c) Příprava formy X
Produkt ze stupně b) (30 g, 0,0521 gmol) se rozpustilve 150 ml acetonu a 4,7 ml vody mírným zahříváním k varu podzpětným chladičem, načež se roztok přefiltroval přes nálevkuze sintrovaného skla. Filtrát se zahřál k varu a odebralo se90 ml destilátu. Přidalo se 120 ml toluenu a odebralo se dal-ších 75 ml destilátu. Přidalo se dalších 120 ml toluenu a o-debralo se dalších 75 ml destilátu. Směs se zahřívala dalšíhodinu k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladila na15 až 20 °C a produkt se odebral a promyl se dvakrát vždy30 ml toluenu. Výtěžek po vysušení na sintrovaném filtru byl29,5 g (98,3 %).
Příprava formy B
Do reakční nádoby o obsahu 500 ml se vneslo 30 g produk-tu ze stupně b), 210 ml acetonu a 12 ml vody. Směs se pak za-hřívala 15 minut k varu pod zpětným chladičem, načež se pře-filtrovala při 45 až 50 °C přes vrstvu křemeliny na skleněnéfritě přímo do reakční nádoby o objemu 500 ml. Reakční nádo-ba a frita se promyly směsí 60 ml acetonu a 3 ml vody. Spojenékapaliny se pak míchaly ve vodní lázni přibližně při 40,°C aběhem pěti minut se přidalo 120 ml vody. Ze směsi se nejprvevyloučil olej, pak ale rychle vykrystalovala. Potom se směsběhem jedné hodiny ochladila na 20 °C, míchala se dvě hodinypři 15 až 20 °C a zfiltrovala se. Produkt se promyl 60 ml vo-dy, vysušil se pokud možno nejvíce na fritě a pak se vysušilve vzduchové sušárně při maximální teplotě 60 °C. Výtěžekformy B byl 30 g (97 %). - 11
Bylo zjištěno, že je třeba přesně dodržovat podmínkysušení pro formu B, aby se zabránilo ztrátě vody.
Příprava formy A 15 g formy B, připravené shora uvedeným způsobem, se v vneslo do banky se zakulaceným dnem o objemu 500 ml, kteráse pak evakuovala na rotační odparce při tlaku 2 kPa. Baňkas obsahem se pak ponořila do olejové lázně, předehřáté na118 °C, a nechala se pomalu otáčet při této teplotě po dobu6 hodin. Po ochlazení se hmota rozpadla, čímž se získalaforma A v podobě bílého prášku. Příklad 2
Farmaceutický prostředek s formou Σ vhodný pro aplikaci dáv-kovač ím inhalátorem Účinná složka 0,02 Olejová kyselina 0,01 Trichlormonofluormethan (chlorofluorovaný uhlovodík 11) 4,97 Dichlordifluormethan - (chlorofluorovaný uhlovodík 12) 10,5 Dichlortetrafluorethan (chlorofluorovaný uhlovodík 114) 4,5
Olejová kyselina a potom mikromletá účinná složka sevnesly do nádoby obsahující trichlormonofluormethan, načežse směs zhomogenizovala a přenesla se do aerosolové nádobky.Aerosolová nádobka se opatřila ventilem a do nádobky se ven-tilem vpustily zbývající chlorofluorované uhlovodíky. - 12
Srovnání stability formy X v aerosolovém přípravku se stabili-tou formy A
Prostředky obsahující formu X nebo formu A byly připra-veny způsobem popsaným v příkladu 2 a uložily se při různýchteplotách a vlhkostech na dobu 1, 3 a 6 měsíců. Vzorky mate-riálů se pak nastříkaly na mikroskopické sklíčko a pozorovalyse pod mikroskopem. Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 1 a 2.
Tabulka 1
Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou X vdávkovacím inhalátoru
Podmínky skladování
Charakteristika částic ^úvodní Vysoce krystalické částice nepravidelného tvaru, kte-ré jsou >5 Jim; určité množ-ství aglomerátů (až do prů-měru 12,5 Jim) těchto částic
5 °C teplota místnosti měsíc beze změny měsíce beze změny měsíců beze změny měsíc beze změny měsíce beze změny měsíců beze změny - 13
Tabulka 1 (pokračování)
Podmínky skladování Charakteristika částic 30 °C/80% relativní vlhkost 1 3 6
40 °C 1 3 6 měsíc beze změny měsíce beze změny měsíců beze změny měsíc beze změny měsíce beze změny měsíců beze změny
Tabulka 2
Mikroskopická pozorování aerosolového přípravku s formou Av dávkovačím inhalátoru
Podmínky skladování
Charakteristika částic Původní 4 1 měsíc3 měsíce6 měsíců teplota místnosti 1 měsíc3 měsíce6 měsíců j ehličky jehličky jehličky jehličky - 14
Tabulka 2 (pokračování)
Podmínky skladování 30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc3 měsíce6 měsíců
40 °C 1 měsíc 3 měsíce 6 měsíců
Charakteristika částic jehličky jehličky jehličky, tyčinky(mnoho, až do 20 z 600 jun) jehličky, tyčinky(jen málo, až do 6 x 173 Jim)jehličky, tyčinky(více, až do 15 x 289 Jim) jehličky, tyčinky(mnoho, až do 20 x 150 jim)
Vzorky z každého testu na stabilitu byly studovány téžna postupné sráženíVýsledky jsou shrnuty v tabulkách 3 a 4 - 15 -
Tabulka 3
Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího for- mu Σ v dávkovacím inhalátoru
Podmínky skladování
Střední hmotový aerodynamický průměr
Standardní geometrická odchylka Původní 3,94 jim 1,67 5 °C 1 měsíc 3,60 jim 1,95 3 měsíce 3,60 jim 1,64 6 měsíců 3,16 jim 1,53 teplota místnosti 1 měsíc 3,64 jim 1,78 3 měsíce 3,53 Jim 1,66 6 měsíců 3,67 jum 1,62 30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 3,74 jim 1,89 3 měsíce 4,25 lim 1,75 6 měsíců 3,98 jim 1,66 40 °C 1 měsíc 3,73 jun 1,89 3 měsíce 3,76 uim 1,64 6 měsíců 3,67 Jim 1,62 - 16 -
Tabulka 4
Souhrn výsledků postupného srážení produktu obsahujícího for-mu A v dávkovacím inhalátoru
Podmínky Původní skladování Střední hmotový ae-rodynamický průměr 2,00 jim Standardní geometrická odchylka 1,82 4 °C 1 měsíc 1,45 jun 1,95 3 měsíce 1,32 jim 1,74 6 měsíců 1,70 jum 1,81 teplota místnosti 1 měsíc 1,70 jim 1,87 3 měsíce 1,53 Jim 1,77 6 měsíců 1,80 jim 1,85 30 °C/80% relativní vlhkost 1 měsíc 1,76 jim 1,77 3 měsíce 1,57 um 1,80 6 měsíců »9,0 jim ---- 40 °C 1 měsíc 1,41 Jim 1,76 3 měsíce 1,70 Jim 1,84 6 měsíců ?>9,0 jim — Výsledky těchto srovnávacích testů demonstrují přednostiformy Σ oproti formě A v aerosolovém přípravku. - 17 - Příklad 3
Farmaceutický prostředek s formou X vhodný pro aplikacidávkovacím inhalátorem Účinná složka 0,02 g
Trioleát sorbitanu 0,04 g
Trichlormonofluormethan (chlorofluorovaný uhlovodík 11) 7,0 g
Dichlordifluormethan (chlorofluorovaný uhlovodík 12) 13»0 g
Tento prostředek byl připraven analogickým způsobem,jaký je popsán v příkladu 2. Příklad 4
Tabletový přípravek s formou X
Směs pro granulaci mg/tableta Účinná složka 20Sodná sůl zesítěné karmellosy 5Polyvinylpyrrolidon 4Mikrokrystalická celulosa 74Laktosa 50Voda pro injekce 98
Finální směs
Vysušený rozemletý granulát 153Laktosa 20Sodná sůl zesítěné karmellosy 5Mikrokrystalická. celulosa 20Stearát hořečnatý 2 - 18
Složky směsi pro granulaci se granulovaly za vlhka. Gra-nulát se vysušil a rozemlel. Vysušený rozemletý granulát sepak smísil s ostatními složkami finální směsi a směs se vyli-sovala na tablety. Příklad 5
Zpracování mikromleté formy X ke zlepšení jejích tokovýchvlastností.
Forma X se rozmělnila na prášek obsahující nejméně 98 %hmotnostních částic o průměru menším než 10 jam. 30 g tohoto prášku se umístilo najednou na mosazné sítos otvory o velikosti 210 až 500 jim. Prášek se pak extrudovalotvory síta použitím stěrky z nerezavějící oceli. Takto vy-tvořený extrudát se vložil do skleněné nádoby se šroubovým u-závěrem.
Skleněná nádoba se pak umístila na soustavu válečků, které se otáčely rychlostí 100 otáček za minutu, na dobu 8 až 20minut. Takto vytvořené měkké pelety se prosely přes síto o velikosti otvorů 850 jim a potom přes síto o velikosti otvorů150 jim. Požadovaný produkt byl ten, který se zadržel na sítěs otvory o velikosti 150 jam. Měkké pelety takto připravené volně tekly a byly rela-tivně prosté prachu. Když však byly pelety vystaveny námazestřihem, rozpadly se na původní zrnitost prášku. Z toho jezřejmé, že pelety jsou vhodné k použití v inhalátoru na ví-cenásobné dávkování suchého prášku, který využívá volumetric-kého odměřování dávek.
Claims (7)
- íis?-iíx - 19 - PATENTOVÉ NÁROKY1. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)ami-no-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylben-zensulfonamidu, v podstatě prostá jiných fyzikálních forem,která je krystalická, má rentgenové difrakcní spektrum měře-né práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,1, 13,7, 16,4, 20,5 a 23,7 0 a infračervené spektrum (0,5 % vKBr) s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890, 870 a 550 cm"1.
- 2. Způsob přípravy fyzikální formy N-[4-[5-(cyklopen-tyloxykarbonyl)amino-l-raethylindol-3-ylmethyl]-3-methoxyben-zoyl]-2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1, vyzna-čující se tím , že se zdroj N-[4-Í5-cyklopen-tyloxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxyben-zoyl]-2-methylbenzensulfonanidu rozpustí v horkém vodném a-cetonu, objem výsledného roztoku se zmenší odpařením, přidáse toluen a objem se dále zmenší odpařením.
- 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující setím , že obsahuje fyzikální formu N-[4-[5-(cyklopentyl-oxykarbonyl)amino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]--2-methylbenzensulfonamidu podle nároku 1 a farmaceuticky při-jatelný nosič.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyzna-čující se tím , že je vhodný pro aplikaci dávko-vacím inhalátorem a obsahuje farmaceuticky přijatelný nosnýplyn.
- 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující setím , že nosným plynem je trichlorfluormethan, dichlordi-fluormethan, dichlortetrafluorethan nebo 1,1,1,2-tetrafluor-ethan. 20
- 6. Fyzikální forma N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)a-mino-l-methylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methyl-benzensulfonamidu, v podstatě prostá jiných fyzikálních fo-rem, která je krystalická, má rentgenové difrakční spektrumměřené práškovou metodou se specifickými píky při 2 Θ = 8,113,7, 16,4, 20,5 a 23,7 0 a infračervené spektrum (0,5 % vKBr) s ostrými píky při 3370, 1670, 1525, 1490, 1280, 890,870 a 550 cm”·1' a je ve tvaru měkkých pelet tvořených aglo-meráty částic, z nichž nejméně 90 % má menší průměr než 10jum, přičemž pelety mají průměr v rozmezí 50 až 900 jam.
- 7. Způsob získání materiálu podle nároku 6, vyz-načující se tím , že se mikromleté částicefyzikální formy N-[4-[5-(cyklopentyloxykarbonyl)amino-l-me-thylindol-3-ylmethyl]-3-methoxybenzoyl]-2-methylbenzensul-fonamidu podle nároku 1 extrudují přes síto s otvory o prů-měru od 150 do 700 jim, extrudovaný materiál se uválí a pakse'uválený materiál proseje. Zastupuje
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909027018A GB9027018D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Heterocyclic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS375891A3 true CS375891A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ288151B6 CZ288151B6 (en) | 2001-05-16 |
Family
ID=10686919
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5294636A (cs) |
| EP (1) | EP0490649B1 (cs) |
| JP (1) | JP2650807B2 (cs) |
| KR (1) | KR100194479B1 (cs) |
| CN (2) | CN1032469C (cs) |
| AP (1) | AP286A (cs) |
| AT (1) | ATE145199T1 (cs) |
| AU (1) | AU656344B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056067C (cs) |
| CZ (1) | CZ288151B6 (cs) |
| DE (1) | DE69123123T2 (cs) |
| DK (1) | DK0490649T3 (cs) |
| ES (1) | ES2094797T3 (cs) |
| FI (1) | FI101296B (cs) |
| GB (2) | GB9027018D0 (cs) |
| GR (1) | GR3021605T3 (cs) |
| HK (1) | HK81497A (cs) |
| HU (2) | HU213109B (cs) |
| IE (1) | IE914316A1 (cs) |
| IL (1) | IL100090A (cs) |
| MX (1) | MX9102475A (cs) |
| MY (1) | MY108629A (cs) |
| NZ (1) | NZ240940A (cs) |
| PH (1) | PH30041A (cs) |
| RU (1) | RU2107682C1 (cs) |
| SK (1) | SK279018B6 (cs) |
| TW (1) | TW222264B (cs) |
| ZA (1) | ZA919772B (cs) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2063479T3 (es) * | 1990-05-04 | 1995-01-01 | Ciba Geigy Ag | Indoles substituidos. |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| GB9119001D0 (en) * | 1991-09-05 | 1991-10-23 | Ici Plc | Pharmaceutical agents |
| GR1001368B (el) * | 1992-10-08 | 1993-10-29 | Ici Plc | Φαρμακευτικοί φορείς. |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| PT721331E (pt) * | 1993-10-01 | 2002-05-31 | Astrazeneca Ab | Processo i |
| IS1736B (is) | 1993-10-01 | 1999-12-30 | Astra Ab | Aðferð og tæki sem stuðla að aukinni samloðun agna |
| GB9723985D0 (en) | 1997-11-14 | 1998-01-14 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9726735D0 (en) * | 1997-12-18 | 1998-02-18 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB9900339D0 (en) * | 1999-01-09 | 1999-02-24 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| IL139243A0 (en) * | 2000-10-24 | 2001-11-25 | Internat Specialty Products Is | Ethanolate of zafirlukast, process for manufacture and pharmaceutical compositions thereof |
| TWI353979B (en) * | 2002-04-10 | 2011-12-11 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel crystal form of 5-hydroxy-1-methylhydantoin |
| US20050026882A1 (en) * | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20090317476A1 (en) * | 2003-07-31 | 2009-12-24 | Robinson Cynthia B | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a leukotriene receptor antagonist for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
| EP1855651A4 (en) * | 2005-03-03 | 2011-06-15 | Elan Pharma Int Ltd | NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF HETEROCYCLIC AMID DERIVATIVES |
| US20070197467A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-08-23 | Srinivasulu Rangineni | Zafirlukast compositions |
| US20090012146A1 (en) * | 2007-07-02 | 2009-01-08 | Giridhar Reddy Buggana | Solubility-enhanced pharmaceutical compositions comprising zafirlukast |
| CN101835749A (zh) * | 2007-07-30 | 2010-09-15 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 取代的吲哚 |
| TWI469965B (zh) * | 2008-12-22 | 2015-01-21 | Ono Pharmaceutical Co | 乙炔基吲哚化合物 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103396353B (zh) * | 2013-08-23 | 2015-05-20 | 海南通用三洋药业有限公司 | 一种扎鲁司特无定型态及其制备方法 |
| WO2015110394A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma with a pde4 inhibitor (and in combination with a leukotriene modifier) |
| PT109030B (pt) * | 2015-12-15 | 2019-09-25 | Hovione Farmaciência, S.A. | Preparação de partículas inaláveis de zafirlucaste |
| BR112019015721A2 (pt) | 2017-01-30 | 2020-03-24 | Western New England University | Inibidores de tiol isomerases e uso dos mesmos |
| CA3219671A1 (en) | 2021-05-19 | 2022-11-24 | Thomas Christian Lines | Quercetin-containing compositions for use in treating amyotrophic lateral sclerosis |
| EP4518852A1 (en) | 2022-05-06 | 2025-03-12 | Quercis Pharma AG | Method for treating cancers and neurological diseases using quercetin-containing compositions |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161516A (en) * | 1975-07-25 | 1979-07-17 | Fisons Limited | Composition for treating airway disease |
| GB8607294D0 (en) * | 1985-04-17 | 1986-04-30 | Ici America Inc | Heterocyclic amide derivatives |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909027018A patent/GB9027018D0/en active Pending
-
1991
- 1991-11-19 IL IL10009091A patent/IL100090A/en active IP Right Grant
- 1991-11-22 CA CA002056067A patent/CA2056067C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-06 TW TW080109583A patent/TW222264B/zh active
- 1991-12-09 HU HU913863A patent/HU213109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 MX MX9102475A patent/MX9102475A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 AU AU88995/91A patent/AU656344B2/en not_active Ceased
- 1991-12-11 MY MYPI91002300A patent/MY108629A/en unknown
- 1991-12-11 NZ NZ240940A patent/NZ240940A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 DK DK91311505.1T patent/DK0490649T3/da active
- 1991-12-11 GB GB9126353A patent/GB2250743B/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 FI FI915825A patent/FI101296B/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 ZA ZA919772A patent/ZA919772B/xx unknown
- 1991-12-11 ES ES91311505T patent/ES2094797T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000341A patent/AP286A/en active
- 1991-12-11 EP EP91311505A patent/EP0490649B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 RU SU5010266A patent/RU2107682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 JP JP3327439A patent/JP2650807B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 US US07/805,426 patent/US5294636A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 PH PH43618A patent/PH30041A/en unknown
- 1991-12-11 AT AT91311505T patent/ATE145199T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 SK SK3758-91A patent/SK279018B6/sk unknown
- 1991-12-11 DE DE69123123T patent/DE69123123T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 KR KR1019910022609A patent/KR100194479B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 CZ CS19913758A patent/CZ288151B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IE IE431691A patent/IE914316A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 CN CN91112791A patent/CN1032469C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-15 HU HU95P/P00208P patent/HU211125A9/hu unknown
- 1995-08-30 CN CN95115922A patent/CN1074411C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-14 GR GR960402814T patent/GR3021605T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-19 HK HK81497A patent/HK81497A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS375891A3 (en) | Heterocyclic compounds | |
| KR100207802B1 (ko) | N-[4-(5-시클로펜틸옥시카르보닐)아미노-1-메틸인돌-3-일-메틸]-3-메톡시벤조일]-2-메틸벤젠설폰아미드 화합물 및 이것의 제조 방법 | |
| AU3095600A (en) | New pharmaceutical formulation | |
| FI106021B (fi) | Menetelmä N-[4-[5-(syklopentyylioksikarbonyyli)amino-1-metyyli-indol-3-yyli-metyyli]-3-metoksibentsoyyli]-2-metyylibentseenisulfonamidin fysikaalisen muodon valmistamiseksi | |
| NO179248B (no) | Fysikalsk form av N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetylÅ-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| NO179575B (no) | Farmasöytisk preparat inneholdende en fysikalsk form av forbindelsen N-[4-[5-(cyklopentyloksykarbonyl)amino-1-metylindol-3-ylmetyl-3-metoksybenzoylÅ-2-metylbenzensulfonamid | |
| PT100507B (pt) | Nova forma fisica de derivados de amidas heterociclicos, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051211 |