CS379191A3 - Derivatives of 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes of their preparation and their use in medicaments - Google Patents
Derivatives of 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes of their preparation and their use in medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- CS379191A3 CS379191A3 CS913791A CS379191A CS379191A3 CS 379191 A3 CS379191 A3 CS 379191A3 CS 913791 A CS913791 A CS 913791A CS 379191 A CS379191 A CS 379191A CS 379191 A3 CS379191 A3 CS 379191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tetrahydrodesymycosine
- deoxy
- chloroform
- product
- hours
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 15
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 2
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 4
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 4
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006198 deformylation Effects 0.000 description 1
- 238000006344 deformylation reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N methane;sulfurochloridic acid Chemical compound C.OS(Cl)(=O)=O LLCOIQRNSJBFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical class *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
v
<á C
Der i v áty 10,11,12,13-t e t ra hyd r o (fě»n|y kebS 1I|U, '~zp ůso b~4aj-ir.h_př í - pravý a jejich použití v léčivetíh·'- ' > » i
Oblast techniky í o c· j’ rn -> <- y- >15^'d~e rnN-< oc
M lijí
Vynález se týká derivátů tylosinu, a to nových produktůz řady makrolidních antibiotik, které se vyznačují antimikro-biální účinností. Zejména se vynález týká derivátů 10,11,12,13--tetrahydrodesmikosinu obecného vzorce I 0
(I) v němž R znamená 0 nebo (002^)2» R^· znamená SiCCH^)^ nebo H, R2 znamená H, OH, I nebo OSO2CH3 a jejich farmaceuticky použi-telných adičních solí, způsobu jejich přípravy a jejich použi-tí ve farmaceutických přípravcích a přípravy těchto přípravků.
Dosavadní stav techniky
Desmykosin je 16-členné makrolidní antibiotikum získanéhydrolysou mykarosy v poloze C-4 výchozího antibiotika tylosi-nu (R.L. Hamill, Antibiotics and Chemotherapy 11, 328 (1961)). 10,11,12,13-tetrahydroáesmykosin byl připraven katalytic-kou hydrogenací desmykosinu (Narandja a kol., DD 272 304 A5/1989/). 2 -
Je známo, že 4 '-deoxydesmykosin byl připraven řadou reakcí,ve kterých se ty reákční skupiny, které se nezúčastní reakce,předběžně selektivně chrání, kdežto po provedené výsledné reak-ci se deblokují. A. Tanaka a kol. připravili 4'-deoxydesmykosinnásledující řadou reakcí: acetylací desmykosinu v poloze C-2' a4', tetrahydrofuranisací v poloze C-3 a 4”, methanolysou acety-lové skupiny v poloze C-2'a 4*, selektivní sulfonací v polozeC-4*, substitucí, jodem, eliminací jodu tributylstannumhydridema hydrolysou tetrahydroíuranylové a acetylové chránící skupiny(J. Antibiot., 34, 1381 /1981/).
Je dále známo, že Pujivara a kol. připravili 4*-deoxydes-mykosin následující řadou reakcí: selektivní acetylací tylosi-nu v poloze C-2', hydrolysou mykarosy, acetylací získaného des-mykosinu v poloze C-4”, sulfonací v poloze C-4*, substitucí sul-íonové skupiny jodem, deacetylací v poloze C-4", eliminací jodutributylstannumhydridem a hydrolysou acetylové skupiny v polozeC-2'(US 4 421 911 /1983/). Dále je známo, že A. Imai a kol. připravili 19-deíormyl-4*--desmykosin deformylací tylosinu Wilkinsonovým katalyzátorem,silylací hydroxyskupiny v poloze C-3,2' a 4", sulfonací v polo-ze C-4*, substitucí sulfonylové skupiny jodem, redukcí jodu tri-butylstannumhydridem a hydrolysou silylové skupiny (J. Antibiot.42, 903 /1389/).
Podstata vynálezu
Podle známého stavu techniky jsou 4'-deoxy-10,11,12,13-te-trahydrodesmykosin (If), jeho adiční sole s anorganickými neboorganickými kyselinami a meziprodukty (Ia - Ie) v postupu jejichpřípravy nové sloučeniny, které dosud nebyly v literatuře popsá-ny.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty 10,11,12,13-tetrahyd-rodesmykosinu obecného vzorce I
la R = (°c2n5 ^2 ' R1 Ib R - í OCgH^) 2' R1 η Ic R = k OCgR^ ^2^ pí Ί Id R = (0C2H5)2' R1 Ic R = =0, R1 If R = =0, R1
= H, R = OH = Si( CH^) j ' R2 p = OH = sí(ch3)3-' p = oso2ch = Si(CH3)3- R2 p = I = H, R2 = IJ = H, R2 = Η a jejich farmaceuticky přijatelné soleanorganickými kyselinami· s organickými nebo Dále je předmětem vynálezu postup přípravy derivátů
10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu tak, že se 10,11,12,13-tetra-hydrodesmykosin vzorce II
(II) acetalyzuje v ethanolu ekvimolárním množstvím p-toluensulfono- vé kyseliny. Konec reakce se stanoví chromatograficky (systém B). Po částečné neutralizaci triethylaminem se odpaří rozpouš- tědlo na jednu čtvrtinu původního objemu, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci chloroformem se získá diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu /la, R = 1 2 = (OCpHj-)?» R = H, R = OH/. Sloučenina Ia se podrobí selek-tivní silylaci v poloze C-3,2 a 4” pomocí 6 až S ekvivalentů,trimethylehlorsHanu v přítomnosti terciárního organického ami-nu, jako je pyridin, triethylamin nebo dimethylanilin v inert-ním rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan nebochloroform, při teplotě 0 až 5°C. Konec reakce se určí chroma-tograficky (systém A). Poté se přidá směs vody a ledu a extrak-cí chloroformem při pH 8 až 9 se izoluje diethylacetal 3,2', 4" -tri-O-trimethyIsily1-10,11,12,13-tetrahydrodesrnykos inu/Ib, R = (002Η^)2» R1 = Si(CE^)^, R^ = OH/. Surový produkt Ibse rozpustí v pyridinu a sulfonuje se v poloze C-4' působením5 až 7 ekvivalentů odpovídajícího sulfochloridu, jako je methansulfonylchlorid nebo benzylsulfonylchlorid, při teplotě -5°C až15°C. Konec reakce se stanoví chromatograficky (systém A) a popřidání směsi vody a ledu a úpravě pH na hodnotu 9 až 9,5 sevysráží diethylacetal 4z-methansulfonyl-3,2*,4” -tri-O-trimet-hylsilyl-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosinu /Ic, R = (OCgH^Jg, R·^ = Si(CH^)^, R2 = OSO2CH3/. Vlhká sraženina se rozpustí vchloroformu a zpracuje se nasyceným roztokem chloridu sodného.Po vysušení extraktu a odpaření rozpouštědla za sníženého tla-ku se získaný produkt Ic ihned převede na 4jodderivát rozpuš-těním v suchém inertním rozpouštědle a přidáním 4 až 6 ekviva-lentů jodidu alkalického kovu a mícháním při zvýšené teplotě,max. při teplotě refluxu až do zmizení výchozí sloučeniny(systém C). Jako inertní rozpouštědla mohou být použity dimethoxyethan nebo methylethylketon, jako jodidy alkalických kovů mo-hou být použity KI, Nal nebo Lil. Reakční směs se koncentrujea po přidání vody a ledu se extrahuje chloroformem při pH 9 až9,5# Extrakty se zpracují vodným roztokem thiosíranu sodného(10%) a po odpaření za sníženého tlaku se získá diacetal 4" --deoxy-4#-jod-3í2 z,4"-tri-O-trimethyIsily1-10,11,12,13-tetra-hydrodesmykosinu /Id, R = (OC^H^, R1 = Si(CK^)^, R2 = 1/. Hyd rolysa chránící skupiny 4'-jodderivátu (Id) se provede v 50%roztoku acetonitrilu a 0,2S HC1. Hydrolysa se provádí při te-plotě místnosti a po jejím zakončení (systém A, systém B) a poúpravě pH na hodnotu 9 až 9,5 se extrakcí izoluje 4*-áeoxy-4'--jod-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosin (Ie, R = 0, R1 = H, R^ == I). Surový produkt se čistí na silikagelu v systému A nebo CFrakce Rf hodnoty 0,85 (systém A) se odpaří za sníženého tlakuZískaný žlutý amorfní produkt se rozpustí v suchém ethanolu apodrobí se dejodaci v přítomnosti katalytického množství 5 až10% paladia na uhlí (0,1 až 2,0% hmotnost/hmotnost)' za tlakuvodíku 0,1 až 0,2 iiíPa při teplotě místnosti po dobu 2 až 8 ho-din. Boba trvání redukce se stanoví chromatograficky (systémA nebo C). Po odstranění katalyzátoru filtrací se k produktupřidá dvojnásobné množství vody a provede se extrakce při pH 8až 9. Rxtrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného.
Po odpaření za sníženého tlaku se získají bílé krystaly 4z-de-1 2 oxy-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosinu (If, R = 0, R = R = H)
Kyselé adiční sole 4,-deoxy-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosinu, které jsou dalším předmětem vynálezu se připraví reakcí4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu v inertním rozpouš-tědle s alespoň ekvimolárním množstvím anorganické nebo orga-nické kyseliny, jako je např. kyselina chlorovodíková, kyseli-na sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina pro-pionová, /kyselina citrónová, kyselina vinná. Izolace se prove-de srážením s nerozpouštědlem nebo nejčastěji liofilizací. 4'-deoxy-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosin a jeho adičnísole vykazují účinnou antimikrobiální aktivitu. Výsledky výzkumů in vivo jsou uvedeny v tabulce I a II v porovnání s výcho-zím antibiotikem tylosinem a jeho 10,11,12,13-tetrahydroderiváty.
Podle získaných výsledku může být 4 -deoxy-10,11,12,13--tetrahydrodesmykosin používán při léčení řady infekčních ne-mocí podáním konvenčních farmaceutických formulací.
TABULKA I
Antibakteriální aktivity in vitro3
Sloučenina U/mg tylosin 983 10.11.12.13- tetrahydrotylosin 1138 10.11.12.13- tetrahydrodesrnykosin 1118 4'-deoxy-lO,11,12,13-tetrahydrodesrnykosin 1358 azkouŠenc na Sarcina lutea ATCC 9341
Syntéza nových derivátu 10,ll,12,13-tstrshydrodesmykosinubyla sledována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu vnásledujících systémech rozpouštědel: systém A: aathylenchlorid : methanol : konc. IJH^OH 90:9:1,5systém 5: ethylacetát : methanol : konc. NH^OH 85:10:5 systém C: benzen : aceton 4:1 TABULKA II Minimální inhibiční koncentrace (Zjg/ml)
Mikroorganismus I II Sarcina lutea ATCC 9341 0,39 0,39 Mycroc. pyog. var. St. aureus ATCC 6538 0,78 0,09 Střep. b. hem.. A 0,05 0,05 Střep. b. hem. B 3,12 3,12 Střep. pyog. animalis 0,19 0,05 Pasteurella hem. L-314 12,50 6,25 Pasteurella multocida L-315 12,50 3,12 Microc. flavus ATCC 10240 0,78 0,05 I = 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinII = 4 -deoxy-10,ll,12,13-tetrahydrodesmykosin
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení,jimiž se však rozsah vynálezu v žádném případě neomezuje. Příklady provedení vynálezu PŘÍKLAD 1
Diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (la) 10,ll,12,13-tetrahydxodesmykosin (50g; 64,4 mmolu) se roz-pustí v 500 ml suchého ethanolu a přidá se monohydrát p-toluen-sulfonové kyseliny (12,5 g} 65 mmolu). Poté se míchá dvě hodinypři teplotě místnosti, přidá se 6 ml triethylaminu,' ethanol seodpaří při sníženém tlaku na jednu čtvrtinu původního objemu apřidá se 700 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného aprovede se extrakce chloroformem (2x400 ml). Extrakty se suší uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku se získá su-chý zbytek. Bylo záskáno 50,9 g (93%), Rf(A)0,30; Rf(B)0,50. IC (KBr) cm' 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1265, 1170,1085, 1060, 1010, 960 ^H-BSR (CDC13) ppm 13 C-KMR (CDCip ppm 3,61 (3H, 3”0CH3), 3,56 (2H, 20-001^-),3,50 (3H, 2"0CH3), 3,45 (2H, 20-001^-),2,49 (6H, K(CH3)2) 215,07 (C-9), 172,52 (C-l), 105,31 (C-l'),102,31 (C-20), 100,62 (C-l”), 61,80(20-OCHg-), 61,63 (3"-OCH3), 60,62(20-0-CHg-), 59,31 (2”0CH3) PŘÍKLAD 2
Diethylácetal 3,2 ',4”-tri-0-trimethylsilyl-10,ll,12,13-tetrahyd' rodesmykosinu (1b)
Diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ia), (10 g; 11,7 mmolu) se rozpustí ve 200 ml suchého methylenchlo-ridu a 7,8 ml (96,6 mmolu) suchého pyridinu. Roztok se ochladína teplotu 0°C a poté se po kapkách přidá 11 ml (87 mmolů) tri-methylchlorsilanu. Roztok se dále míchá 2 hodiny při teplotě5°C, poté se vlije do 400 ml směsi ledu a vody, pH se upraví nahodnotu 9 přidáním koncentrovaného NH^OH a extrahuje se chloro- formem (2x100 ml). Sxtrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří při snízeném tlaku. Výtěžek činí 12,0 g (96%), Rf(A)O,75. IČ (KBr) cm’1 (CDC13). ppm 2970, 1730, 1460, 1380, 1265, 1255,1170, 1100, 1085, 1060, 1010, 970, 885,842, 755 3,59 (5H, 3"0CH3, 20-OCl·^), 3,51 (5H,2»0CH3, 20-001^), 2,52 (6H, K(CH3)2),0,17 (27H, 3xSi(CH3)3) PŘÍKLAD 3
Diethylacetal 4 ^-methansulxonyl-3,2 z,4l,-tri-0-trimathylsilyl- -10,11,12,13-tetrahydrodesmykos inu (Ic)
Produkt Ib (12 gj 11,25 mmolu) se rozpustí ve 100 ml pyridinu. Do chladného roztoku teploty 10°C se přidá 5,2 ml (67smolu) methansulfochloridu a směs se míchá za chlazení 4 hodi-ny. Eeakční roztok se vlije do 1500 ml směsi ledu a vody a pHse upraví na hodnotu 9 přidáním koncentrovaného NK^OH. Po 30minutách se odfiltruje sraženina, která se ihned rozpustí ve100 ml chloroformu. Roztok se důkladně promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se MgSO^ a odpaří se do suchéhozbytku. Výtěžek činí 12,1 g (94%), Rf(A)0,90. IČ (KBr) cm’1 2970, 1730, 1460, .1380, 1360, 1265, 1255 1170, 1100, 1085, 1060, 9o5, 885, 842,755. 1H-m (CDC13) ppm 3,59 (5H, 3’OCHp 20-00^-), 3,51 (5H,2"CCH3, 20-0CH2-), 3,15 (3H, S02-CH3), 2,54 a 2,49 (6H, N(CH3)2), 0,16 (27H,3xSi(CH3)3) PŘÍKLAD 4
Diethylacetal 4 ^-deoxy-4 z-joa-3,2 z,4H-tri-0-trime thylsllyl-10, 11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Id)
Sloučenina Ic (12 g; 10,5 mmolu) se rozpustí v 120 ml met-ný lethylke tonu a poté se přidá 7,8 g (52 mmolu) jodidu sodnéhoa směs se zahřívá pod velmi mírným reíluxem dvě hodiny. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na jednu desetinu původníhoobjemu, načež se přidá 100 ml chloroformu a 200 ml vody, pH seupraví alkálií na hodnotu 9 a vrstvy se oddělí. Organická slou-čenina se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného (2x100 ml).Odpařením za sníženého tlaku se získá 11,22 g (90,9%) sloučeni-ny uvedené v názvu ve formě žlutého produktu. Rf'(A)O,95, Rf(C)0,85. IČ (KEr) cm“1 2570, 1725, 1460, 1380, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842, 755 ^i-iftíR (CDCl^) ppm 3,59 (5H, 3"OCH3, 20-0CH2-), 3,50 (5H,2’ΌΟΗ-, 20-0CH2-), 2,54 a 2,49 (βΗ,N(0H3)2), 0,16 (27 H, 3xSi(CK3)3). PŘÍKLAD 5 4*-deoxy-4z-,iod-10,Il,12 ,13-tetrahydrodesmykosin (Ie)
Sloučenina Id (11 g; 9,3 mmolu) se rozpustí ve směsi110 ml acetonitrilu a 110 ml 0,2R HC1 a poté se míchá při te-plotě místnosti dvě hodiny. Po přidání pevného hydrogenuhliči-tanu sodného do pH 9 se provede extrakce chloroformem (2x60 ml)Extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sod-ného a odpaří se při sníženém tlaku. Získá se 7,3 g (88,6%) su-rového produktu, který se rozpustí v malém množství methylen-chloridu a který se dále čistí chromatograficky na silikagelu(Silikagel 60, Merck Co., 70 - 230 mesh) v systému rozpouštědelA. Po odpaření frakce Rf(A)0,85 se získá 3,44 g (55%) chromato-graficky čistého produktu Rf(C)0,30. IČ (KBr) cm -1 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170,1085, 1060, 960. 1H-KIvIR (CDC13) ppm13C-KKR (CDC13) ppm 9,67 (1H, 20-CK0), 3,61 (3H, 3”OCH3), 2,49(3H, 2’OCK-), 2,58 a 2,56 (6H, N(CH3)2).214,68 (C-9), 202,60 (C-20), 172,35 (C-l), 61,63 (3”OCH3), 59,43 (2"0CH3), 30,70(0-4*) - 10 - PŘÍKLAD 6 4'-deoxy-10 ,11,12.ll-tctrahydrodcsmykosin /If/
Postup A
Sloučenina Ιβ (1 g} 1,1 mmolu) se rozpustí v 50 ml suché-ho ethanolu. Po přidání 0,2 g 10% paladia na uhlí se hydrogenu-je po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a za tlaku vodíku0,2 MPa. Filtrací se oddělí katalyzátor a poté se odpaří etha-nol za sníženého tlaku, přičemž se získá olejovitý produkt. Popřidání 100 ml vody se provede extrakce chloroformem při pH 8,5.Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se do sucha,přičemž se získá bílý krystalický produkt. Výtěžek činí 0,73 g(85,9%), Rí(A)O,35, M+759 iČ (kar) cm -1 3460, 2970, 1720, I46O.1085, 1060, 960 1380, 1260, 1170, (CDCl^) ppm 13C-KMR (CDC13) ppm 9,67 Í1H, 20-CH0), 3,62 (3H, 3^00^), 3,50 (3H, 2"0CH3), 2,26 (6H, N(CH3)2), 1,25 (1K, 4'), 1,18 (1H, 4'). 214,79 (C-9), 202,99 (C-20, 172,47 (C-l), 61,74 (3”OCH3), 59,43 (2'OCHJ, 28,27(C-4Z).
Postup B
Sloučenina Ie (1 g; 1,1 mmolu) se rozpustí v 5θ ml suché-ho ethanolu, přidá se 0,1 g 5% paladia na uhlí a hydrogenuje sepo dobu 8 hodin při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa.
Po úplné hydrogenaci se odstraní katalyzátor filtrací a poté seprovede isolace shodná s postupem A. Získaný produkt má stejnécharakteristiky jako v případě postupu A.
Claims (10)
- - 11 -(I) v němž R znamená O nebo (OCgH^g, R^ znamená Si(CH^)^ neboH a R2 znamená H, OH, I nebo OSOgCH^ a jejich farmaceutic-ky použitelné sole s anorganickými nebo organickými kyse-linami.
- 2. Diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.
- 3. Diethylacetal 3,2Z,4” -tri-0-trimethylsilyl-10,ll,12,13--tetrahydrode srnykosinu.
- 4· Diethylacetal 4'-methansulfonyl-3,2',4” -tri-C-trimethylsi-ly1-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.'
- 5. Diethylacetal 4,-deoxy-4,-jod-3,2”’,4"-tri-0-trimethylsilyl--10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.
- 6. 4 "-deoxy-4 ' - jod-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin.
- 7. 4 -deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin. 12
- 8. Způsob přípravy derivátů 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinuvzorce I 0(I) v němž R znamená =0 nebo (QCgíL·^, R^ znamená Si(CH^)^ nebo H a R2 znamená H, OH nebo OSOgCH^, vyznačující se t í m , že se 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin vzorce IIacetalyzuje v ethanolu ekvimolárním množstvím p-toluensulfo-nové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté sepřidá triethylamin, ethanol se odpaří na jednu čtvrtinu pů-vodního objemu, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanusodného a po extrakci chloroformem se izoluje diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ia), kde R znamená - 13 Σ z 2 (OCgH^)^» R znamená H, R znamená OH, uvedená sloučeninase podrobí selektivní silylaci v poloze C-3,2*a 4” pomocí6 až 8 ekvivalentů trimethylchlorsilanu v přítomnosti ter-ciárního organického aminu, jako je pyridin, triethylaminnebo dimethylanilin v inertním rozpouštědle, jako je di-chlormethan, dichlorethan nebo chloroform při teplotě 0až 5°C po dobu 2 hodin, poté se přidá směs vody a ledu aprovede se extrakce chloroformem při pH 8 až 9 a isoluje sse diethylacetal 3,2',4”-tri-0-trimethylsilyl-10,ll,12,13--tetrahydrodesmykosinu (Ib), kde R znamená (OCgK^, R1znamená SiCCH^)^ 3 znamená OK, uvedený produkt se roz-pustí v pyridinu a sulfonuje se 5 až 7 ekvivalenty methan-sulfonylchloridu při teplotě -5°0 do teploty 15°C po dobu4 hodin, reakční produkt se vlije dc směsi vody a ledu, al-kalií se upraví pH na hodnotu 9 až 9,5, získaná sraženinase oddělí filtrací a poté se rozpustí v chloroformu a zpra-cuje se nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení aodpaření za sníženého.tlaku se získá diethylacetal 4z-met-hansulfonyl-3,24"-tri-O-trtměthylsilyl-10,11,12,13-tetra- hydrodesmykosinu (Ic), kde R znamená (OC^H,-)„, R^ znamená 2 < £ £ Si(CH^)j a R znamená OSOgCH^ skupinu, uvedený produkt serozpustí v suchém inertním rozpouštědle, jako je dimethoxy-ethan, methylethylketon, přidá se 4 až 6 ekvivalentů jodidualkalického kovu, jako je KI, Hal nebo Lil a míchá se podteplotou mírného refluxu 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaříza sníženého tlaku na jednu desetinu, po přidání vody a le-du se upraví pH na hodnotu 9 až 9,5 a směs se extrahujechloroformem, extrakty se zpracují 10% roztokem thiosulfá-tu sodného a po odpaření za sníženého tlaku se izoluje di-ethylacetal 4 x-deoxy-4 jod-3,2 z,4"-tri-O-trimethylsllyl--10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Id), kde R znamená(OC^H^)^, R znamená Si(CH^)^ a R znamená jod, v uvedenésloučenině se hydrolyzují chránící skupiny 50% roztokemacetonitrilu a 0,2H HC1, přičemž se hydrolýza provádí přiteplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté se přidá hydrogen-uhličitan sodný, čímž se upraví pH na hodnotu 9 a po ex-trakci chloroformem se izoluje surový produkt, který sečistí na silikagelu, a získá se 4'-deoxy-4'-jod-10,11,12 ,13-tetrahydrodesmykosin (Ie), kde R znamená 0, r! zna- 14 mená H a R2 znamená jód, uvedený produkt se de joduje v suchémethanolu v přítomnosti katalytického množství 5 až 10*paladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,2 MPa při teplotěmístnosti a po dobu 2 až 8 hodin, po oddělení katalyzátoruíiltrací se přidá dvojnásobné množství vody a při pH 8 až 9se provede extrakce, extrakty se promyjí nasyceným roztokemchloridu sodného a po odpaření za sníženého tlaku se získákrystalický produkt 4 - deoxy - 10, 11, 12, 13 -tetrahydrodesmykosinu (Ií), kde R znamená O, R1a R2jsoushodné a znamenají vodík a produkt se případně převede nafarmaceuticky vhodnou sftl reakcí s alespoň jednímekvivalentem odpovídající organické nebo anorganickékyseliny.
- 9. Farmaceutický preparát s antibakteriálními účinky,vyznačující se tím, že obsahujeantibakteriálně účinné množství sloučeniny nárokované vnároku 7 a farmaceuticky použitelný nosič.
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického preparátu s antibakteriálními účinky. ΊΙί/cf ΛΛ3Γ90VΝλA C tí d dvyn ——--------1 7 5 III /7 r- _______J
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU236390A YU236390A (sh) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS379191A3 true CS379191A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280809B6 CZ280809B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=25557732
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490311B1 (cs) |
| JP (1) | JP2843695B2 (cs) |
| CN (1) | CN1030659C (cs) |
| AT (1) | ATE135708T1 (cs) |
| BG (1) | BG60571B1 (cs) |
| CA (1) | CA2056823C (cs) |
| CZ (1) | CZ280809B6 (cs) |
| DE (1) | DE69118126T2 (cs) |
| DK (1) | DK0490311T3 (cs) |
| ES (1) | ES2089100T3 (cs) |
| GR (1) | GR3019942T3 (cs) |
| HU (2) | HU215156B (cs) |
| PL (1) | PL167042B1 (cs) |
| RO (1) | RO111684B1 (cs) |
| RU (1) | RU2053238C1 (cs) |
| SI (1) | SI9012363A (cs) |
| SK (1) | SK278717B6 (cs) |
| UA (1) | UA34418C2 (cs) |
| YU (1) | YU236390A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993014101A1 (fr) * | 1992-01-14 | 1993-07-22 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Derive de 3,4'-didesoxymycaminosyltylonolide et production de ce compose |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| US5026832A (en) * | 1988-12-26 | 1991-06-25 | Toyo Jozo Co., Ltd. | 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives |
| YU149889A (en) * | 1989-07-26 | 1991-02-28 | Pliva Zagreb | Process for preparing biologically active derivatives of tylozine |
-
1990
- 1990-12-14 YU YU236390A patent/YU236390A/sh unknown
- 1990-12-14 SI SI9012363A patent/SI9012363A/sl unknown
-
1991
- 1991-12-05 CA CA002056823A patent/CA2056823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 EP EP91121070A patent/EP0490311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 DK DK91121070.6T patent/DK0490311T3/da active
- 1991-12-09 ES ES91121070T patent/ES2089100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 AT AT91121070T patent/ATE135708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-09 DE DE69118126T patent/DE69118126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 RO RO148931A patent/RO111684B1/ro unknown
- 1991-12-11 JP JP3327491A patent/JP2843695B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 RU SU915010467A patent/RU2053238C1/ru active
- 1991-12-13 UA UA5010467A patent/UA34418C2/uk unknown
- 1991-12-13 CZ CS913791A patent/CZ280809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 PL PL91292767A patent/PL167042B1/pl unknown
- 1991-12-13 SK SK3791-91A patent/SK278717B6/sk unknown
- 1991-12-13 BG BG95629A patent/BG60571B1/bg unknown
- 1991-12-13 HU HU913937A patent/HU215156B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-14 CN CN91107980A patent/CN1030659C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00743P patent/HU211493A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 GR GR960401308T patent/GR3019942T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU913937D0 (en) | 1992-02-28 |
| RO111684B1 (ro) | 1996-12-30 |
| CZ280809B6 (cs) | 1996-04-17 |
| JP2843695B2 (ja) | 1999-01-06 |
| DE69118126D1 (de) | 1996-04-25 |
| HU215156B (hu) | 1998-12-28 |
| SI9012363A (sl) | 1998-04-30 |
| PL292767A1 (en) | 1992-11-16 |
| RU2053238C1 (ru) | 1996-01-27 |
| HUT59936A (en) | 1992-07-28 |
| SK278717B6 (sk) | 1998-01-14 |
| YU236390A (sh) | 1993-05-28 |
| UA34418C2 (uk) | 2001-03-15 |
| CN1030659C (zh) | 1996-01-10 |
| CA2056823A1 (en) | 1992-06-15 |
| BG60571B1 (bg) | 1995-09-29 |
| BG95629A (en) | 1994-03-31 |
| JPH05194577A (ja) | 1993-08-03 |
| EP0490311A1 (en) | 1992-06-17 |
| CA2056823C (en) | 1999-04-27 |
| HU211493A9 (en) | 1995-11-28 |
| ES2089100T3 (es) | 1996-10-01 |
| GR3019942T3 (en) | 1996-08-31 |
| ATE135708T1 (de) | 1996-04-15 |
| DK0490311T3 (da) | 1996-07-22 |
| DE69118126T2 (de) | 1996-10-31 |
| EP0490311B1 (en) | 1996-03-20 |
| PL167042B1 (pl) | 1995-07-31 |
| CN1062535A (zh) | 1992-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680386A (en) | 6-O-methylerythromycin a derivative | |
| FI80708B (fi) | Foerfarande foer selektiv metylation av derivat av erytromycin a. | |
| JP2651414B2 (ja) | ４−デメントキシ−４−アミノ−アントラサイクリン類 | |
| MORIMOTO et al. | Chemical modification of erythromycins II. Synthesis and antibacterial activity of O-alkyl derivatives of erythromycin A | |
| JP3983803B2 (ja) | アンスラサイクリン系抗生物質の製造法 | |
| JPS5896097A (ja) | エリスロマイシンｂ誘導体 | |
| EP0158102B1 (en) | New (8s)-8-fluoroerythromycin derivatives, the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0024727B1 (en) | Anthracycline glycosides, processes for their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| JPS6360031B2 (cs) | ||
| CS379191A3 (en) | Derivatives of 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes of their preparation and their use in medicaments | |
| US4749693A (en) | Nitro anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
| HU209458B (en) | Process for preparing 3'-deamino-4'-deoxy-4'-amino-8-fluoranthracyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents | |
| JPS6330920B2 (cs) | ||
| KR100341166B1 (ko) | 안트라사이클린디사카라이드,이의제조방법및이를함유하는약학조성물 | |
| AU658343B2 (en) | Compounds useful in the preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates | |
| AU1213999A (en) | Quinolinone glycoside, production process, and anti-allergic agent | |
| KR100452026B1 (ko) | 6-메틸에리스로마이신 ａ의 제조방법 | |
| JPS6114158B2 (cs) | ||
| US4876245A (en) | Fluorine-containing macrolide compounds and their use | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| HU219347B (en) | 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin | |
| DK150606B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3',4'-diepi-4'-o-methyldaunorubicin eller 3',4'-diepi-4'-o-methyldoxorubicin, samt et beskyttet halogensukker til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
| MXPA97007126A (en) | A process for the preparation of deantracicl antibiotics | |
| JPH0248596A (ja) | タイロシン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021213 |