CS90292A3 - Piperidine derivative - Google Patents

Piperidine derivative Download PDF

Info

Publication number
CS90292A3
CS90292A3 CS92902A CS90292A CS90292A3 CS 90292 A3 CS90292 A3 CS 90292A3 CS 92902 A CS92902 A CS 92902A CS 90292 A CS90292 A CS 90292A CS 90292 A3 CS90292 A3 CS 90292A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
carbon atoms
product
group
give
Prior art date
Application number
CS92902A
Other languages
English (en)
Inventor
Buddy Eugeme Cantrell
Dennis Michael Zimmerman
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS90292A3 publication Critical patent/CS90292A3/cs
Publication of CZ284993B6 publication Critical patent/CZ284993B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

" c i
’ o S S 6 I <) J I -fú i
I * U
Derivát piperidinu
Oblast techniky
Vynález se týká v poloze 3,4,4 trisubstituovaného pipe-ridinyl-Pí-alkylkarboxylátu, způsobu jeho přípravy a jeho po-užití ve farmaceutických prostředcích jakožto periferálních.opioidních antagonistů.
Dosavadní stav techniky
Zjistilo se, že periferální opioidní peptidy a jejich re-ceptory mají značný fysiologický význam pro řízení gastroin-testinální pohyblivosti. Proto gastrointestinální poruchy, ja-ko idiopatická zácpa a dráždivý střevní syndrom mohou býtve vztahu k dysfunkci opioidního receptoru, který zprostřed-kovává řízení gastrointestinální pohyblivosti a činidla, kte-rá půisobí jako antagonisty^ pro tyto receptory mohou být příz-nivá pro jedince, trpící takovou disfunkcí. Přírodní a syntetické opiáty, jako morfin, se intenziv-ně zkoumaly se zřetelem na mírnění takových obtíží. '4'ato či-nidla však mají nežádoucí vedlejší účinky, jako je zácpa, žalu-deční nevolnost a zvracení vedle žádoucího působení jakožto a-nalgetika. Proto periferální opioidní antagonist by nemělpodstatněji ovlivňoval analgetické účinky opiátů při řízenígastrointestinální funkce a měl by minimalizovat nežádoucívedlejší účinky narkotické drogy.
Byly popsány Četné opioidní antagonisty včetně naloxonu analtrexonu /Blumberg a kol., Toxicol. Appl. Fhyrmacol., 10,str. 406, 1967/. O těchto sloučeninách se uvádí, že mají u-žitečné analgetické působení a v některých případech působíjako účinné harkotické antagonisty.
Bylo b.y výhodné vyvinout sloučeniny, které by působily jakožto antagonisty k periferálnímu ovlivňování opiátových analgetik a endogenních opioidních peptidů. Bylo by také vý- hodné, kdyby tyto sloučeniny měly minimální účinek na snal-
HNd I - 2 - getickou účinnost opiátových drog. Bylo by dále výhodnévyvinout sloučeniny, které by mohly působit k minimalizaciúčinků idiopatické zácpy a dráždivého střevního syndromu.
Nyní se s překvapením zjistilo, ža na atomu dusíku substituované piperidiny podle vynálezu jsou užitečné jakožtoperiferální selektivní opioidní antagonisty. Sloučeniny po-dle vynálezu mohou být také užitečné k uvolňování symptomůidiopatické zácpy ^dráždivého střevního syndromu. Určitésloučeniny jsou také užitečné jakožto meziprodukty při pří-pravě nových piperidinových sloučenin.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je trans:-3,4-isomer sloučeniny obec:ného vzorce I
kde znamená. R1 atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 aton^y uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s; 1 až 5 atomy uh-líku. nebo alkenylovou skupinu s 2 až &amp; atomy uhlíku, S3 atom vodíku:, alkylovou skupinu s: 1 až 10 atomy uh-líku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku,fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloal—kenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovouskucinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cyklo-alkylcvou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 - 3 - atomy uhlíku; substituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až8 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíkusubstituovanou fenylovou skupinou, A skupinu obecného vzorce -0R4 nebo -SS5R®kde znamená Λ S. atom vodíku., alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlí ku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu s 5až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomyuhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanoucykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku ne-bo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substi-tuovanou fenylovou skupinou, S? atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,. T3&amp; atom vodíku, alkylovou skupinu s t. až 1Q atomy uh- líku, alkenylovou skupinu s 3· až 10 atomy uhlíku,cykloalkylovou skupinu,, fenylovou skupinu, alkylo-vou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku· substituovanoucykloalkylovou skupinou, cykloalkenylovou skupinus: 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu a 1 až 3atomy uhlíku substituovanou cykloalkenylovou skupi-nou s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až3 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinounebo skupinu obecného vzorce -/CE^/g-B nebo R^ a RS znamená vždy skupinu CH^ která spolu s atomem du-síku* vytváří čtyřčlenný až j Šestičlenný hetero-eyklický kruh, přičemž znamená B skupinu obecného vzorce
O
** "? 8CT nebo -NR R kde znamená - 4 - R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uh- líku,, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituo-vanou cykloalkylovou skupinou, cykloalkylovou sku-pinu, cykloalkenylovou skupinu s. 5 až 8 atomy uh-líku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku sub-stituovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 ato-my uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylovouskupinou, nebo g _
El· a E vždy skupinu -CB,, která spolu s atomem dusíku vy-tváří čtyřčlenný až't| šestičlenný beterocykliekýkruh., i < skupinu obecného vzorce -OB?, -ΗΕ10Ε* 1 nebo -OEl· kde znamená· -g? atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až1Q atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu,cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomyuhlíku, alkylovou skupinu s 1 ež 3 atomyuhlíku substituovanou cykloalkylovou sku-pinou, alkylovou skupinu s 1 až: 3 atomyuhlíku substituovanou cykloalkenylovouskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alky—lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku sub-stituovanou fenylovou skupinou, r10 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s. 1 až 3 atomy uhlíku, r11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až10 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, cyk-loalkylovou skupinu, cykloalkenylovou-skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou - 5· - skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkenylovou skupi-nou s 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou fenylovouskupinou1 nebo skupinu obecného vzorce: -/0H24 « 0 nebo R^ θ a R^ vždy skupinu -CH^» která spolu s atomem dusíku. vytváří čtyřčlenný ažJ šestičlenný heterocyklic-ký kruh·, E skupinu obecného vzorce
Q 0 K»C —i o » kde znamená!i o- R alkylovou skupinou, s 1 až 3 atomy uhlíku sub-stituovanou methylenovou skupinu, alkylovou skupinu a? 1 až 10 atomy uhlíku, 1 k 15 15 Ώ skupinu obecného vzorce -0R nebo -SR R ,kde znamená R14 atom vodíku·, alkylovou skupinu s 1 až IQ atomy·uhlíku, alkenylovou skupinu ae. 2 až 1'Q atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylo—vou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku', alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanoucykloalkylovou skupinou, alkylovou skupinu s 1.až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalke-nylovou skupinou s 5 až 8 atomy uhlíku neboalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, sub-stituovanou fénylovou skupinou, R15 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyalkenylovou skupinu se £ až 10 atomy uhlíku,fenylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 - 6 - atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou.,cykloalkylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu® 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupi-nou, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku sub-stituovanou cykloalkenylovou skupinou s: 5 až 8 ato-my uhlíku, R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy' uhlíku nebo 15 1 s R a R vždy skupinu -CH2, která spolu s atomem dusíkuvytváří čtyrčlenB? -až i šestičlenný heterocyk-lický kruh:, T skupinu obecného vzorce -OK1^ nebo -NR18R1
kd’e znamená1T R atom vodíku, alkylovou skupinu s7 1 až 10 atomyuhlíku:, ^lkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uh-líku, cykloalkylovou.. skupinu, cykloalkenylovouskupinu s 5 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupi-nu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cyklo-alkylovou skupinou, alkylovou skupinu a 1 až 3atomy uhlíku substituovanou cykloalkenylovouskupinou í 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou sku-pinu s- 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou feny-lovou skupinou, S18 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 a-tomy uhlíku atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 ato-my uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomyuhlíku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou sku-pinu, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomyuhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí-ku substituovanou cykloalkylovou skupinou,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substi-tuovanou cykloalkenylovou skupinou s 5 až 8 a-tomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 a-tomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou nebo R18 &amp; R^9 vg(jy skupinu -CHg, která spolu s atomem dusíku vy-tváří čtyřčlenný až í šestičlenný heterocyklickýkruh, n 0 až 4, · q 1 až 4j nr 1 až 4 nebo jeho farmaceuticky vhodné soli,
Vynález se také týká způsobu použití účinného množstvísloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnésoli podle vynálezu pro ošetřování zácpy, žaludeční nevolnos-ti a zvracení, navozených u nemocného při užívání opiátů·
Vynález se také týká způsobu ošetřování idiopatické zác-py nebo dráždivého střevního syndromu·
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, kteréobsahují účinné množství sloučeniny podle vynálezu spolu s fair-maceuticky vhodným excipientem.
Zde používaným výrazem, “alkylová skupina s 1 až 5 atomyuhlíku“ se vždy míní alkylová skupina lineární nebo rozvětve-ná s 1 až 5 atomy uhlíku. Zpravidla se alkylovou skupinou s 1až 5 atomy uhlíku míní skupina methylová, ethylová, n-propy-lová, iso-propylová, butylová, iso-butylová, sek.-butylová,terč,-butylová, pentylová a podobné skupiny. Touto skupinouse také míní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz-cem se specifikovaným počtem atomů uhlíku, napřiklaď s ”1 až3 atomy uhlíku“, čímž se míní skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylová. Výrazem "alken.ylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku“,“al-kenylová skupina s 2 až 10 atomy uhlíku“ a“alkenylová skupi-na sr 3 až 1 0 atomy uhlíku“ se vždy míní skupina obsahující2 až 2 až 10 a 3 až 10 atomů uhlíku a s jednou dvojnou vazbou. Taková skupina může mít přímý nebo rozvětvený řetě- zec. Jakožto příklady takových skupin se uvádějí skupina 2-propenylová /-CH2-CR=CH2/, 1-butenylová /-CH=CHCH2CH3/ a podobné skupiny. - 8 - Výrazem, "cykloalkylová skupina" se- vždy míní cykloalkylo-vá skupina s 3 až 8 atomy uhlíku, jako 3® například skupinacyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová,cykloheptylová nebo cyklooktylová skupina. Výrazem ^substi-tuovaná cykloalkylová skupina s 5 až £ atomy- uhlíku* se vždymíní' cykloalkylová skupiny substituované' alkylovou skupinous 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinou s l· až 3 atomy uh-líku nebo atomem halogenu. Výrazem *alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituo-vaná. eykloalkylovou skupinou* se vždy míní lineární alkylováskupina s 1 až' 3 atomy uhlíku, substituovaná na koncovém atomuuhlíku oykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku. «Jakožtotakovou typickou skupinou se příkladně uvádí skupina cyklohe-xylmethylová, cyklohexylethylová, cyklopentylethylová.a cyk-lopentylpropylová skupina. Výrazem "cykloalkenylová skupina $ 5 až 8 atomy uhlíku* sevždy mini olefinicky nenasycený cyklická skupina s 5 až 8 a-tomy uhlíku. Výražem "fenylalkylová skupina* se vždy míní lineární alky-lová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku substituovaná na koncovématomu uhlíku substituovaným nebo nesubstituovaným benzenovýmjádrem. Jakožto typický příklad takové skupiny se uvádí skupina·fenylmethylová, fenylethylová a 3-/4-methyl£enyl/propylová sku-pina. Výrazem "fenylová skupina* se zde vždy míní benzenové jádrojakož: také benzenové jádro substituované jednou nebo dvěma al-kylovými skupinami s 1 až 2 atomy uhlíku. Výrazem ‘‘čtyřčlenný až šestičlenný dusík obsahující hete-rocyklidký kruh* se zde vždy míní aromatické nebo nearomatic-ké' kruhy/ například pyrrolová a piperidinova skupina.
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny obecného vzorce I podlevynálezu užitečnými periferálními opioidními antagonisty·, jsouurčité sloučeniny zvlášt výhodnými. Jakožto taková -výhodnésloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se uvádějí slou-čeniny obecného vzorce I, kde znamená R atom vodíku, Rmethylovou skupinu’, R3 skupinu cyklohexylovou, cyklohexyl- - 9 - methylovou-, fenylovou nebo benzylovou; n 1 nebo 2j A hydroxy-skupinu nebo skupinu obecného vzorce
NH/CH^xC/O/W g 11 kde znamená x 1 až 3 a 'Jí skupinu -0R nebo -NHR nebo obecnéhovzorce· -OB12-0-C/0/R1 Jo kde znamená R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo substituovanou cyklohexylovou skupinu; R11 atom12 vodíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku; R methy- lWou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;á R1 alkylovou skupinu s: 1 až 3 atomy uhlíkutj atoarvo-f'11 tetku- nebo alkylovou·· okapinu o 1 aé·· 4· Qtoffiyuhlífeutnebo R a- z tom vodíku· nebo alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku; 511 ; 12 a R atom vodíku»
Určité sloučeniny podle vynálezu jáohou sloužit jako mezi-produkty při přípravě jiných sloučenin podle vynálezu. Výhodný-mi jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vo-díku nebo methylovou skupinu, B2 methylovou skupinu^ B^ cyklo-hexylovou, cyklohexylmethylovou, benzylovou nebo fenylovouskupinu, A hydroxyskupinu, methoxyskupinu nebo ethoxyskupinua π 1 nebo 2.
Piperidiny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být ve; formě trans a cis stereo.-chemických isomerů v souvislosti se substituenty v poloze 3 a 4 piperidinového jádra. Výraz “trans“2 se zde vždy týká substituentu R v poloze 3 na opačné straně se zřetelem na methylovou skupinu v poloze 4, zatímco výraz2
"cis" isomer se týká substituentu R a 4-methylové skupiny nstéže. straně kruhu. Vynález zahrnuje jednotlivé stereoisomeryi racemické směsi. Nejvýhodnějšími sloučeninami jsou slouče-niny obecného vzorce I, kde R je v poloze 3 na opačné straněkruhu, to znamená v poloze trans se zřetelem na methylovouskupinu: v poloze 4- a na téže straně kruhu to znamená Z sezřetelem na fenylovou skupinu vyšší priority v poloze 4. Ty-to trans nebo Z-isomery mohou existovat jakožto 3R,4R-iso-mer obecného vzorce II 10
/11/ /m/
Symbolem "R“ a “S“ se zde vždy míní v organické chemiiběžně označovaná specifická konfigurace chirálního centra·Symbolem "H” se míní “pravý* a týká se konfigurace chirálního 'eentra pravotočivého se zřetelem, na priority skupin, /nejvyššdk druhé nejnižší/ se zřetelem na vazbu ke skupině nižší priori-ty· Výrazem “S"nebo “levý" se mlhí konfigurace chirálníhocentra proti směru hodinových ručiček se zřetelem na prio-rity.· /nejvyššl ke druhé nejnižší/ se zřetelem na vazbu ke sku-pině nejnižší priority»Priorita skupin je založena na jejichatomovém Čísle /napřed nejtěžší isotop/. Seznam těchto priorita rozbor stereochemie je probrán v publikaci The Vocabularyof Organie Chemistry /Slovník organické chemie/, Orchin a kol.,John Wiley and Sons lne«, str. 126·. 1 1 Výhodnými podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorceΓ, kde konfigurace substituentů piperidinového jádra j'e 3R a 4R,
Pokud v obecném vzorci I íP neznamená atom vodíku, jeatom uhlíku, výzaný na R^ asymetrický. Jako takové mohou ty-to sloučeniny dále existovat jako jednotlivé R nebo S stereo-isomery na chirálním centru nebo jako racemické směsi isome-rů, přičemž všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu. S výhodou se používá v podstatě čistého stereoisomeru slouče-niny podle vynálezu, to znamená isomeru, jehož konfigurace nachirálním centru j'e R nebo S, to znamená sloučenin, jejichžkonfigurace na třech chirálních centrech je s výhodou 3R, 4RrS nebo 3R, 4R, R.
Kromě toho se do molekuly mohou zavést, další asymetrickéatomy uhlíku v závislosti na struktuře skupiny symbolu A.
Takové sloučeniny mohou pak být ve formě jednotlivých R. neboS stereoisomerů na těchto chirálních centrech nebo ve forměracemických směsí isomerů, přičemž všechny tyto sloučeninyspadají do rozsahu vynálezu. Výhodnými jsou podle vynálezu následující sloučeninytH-0CH2CH^ U-Offj G-OH; U.-NHCHgC/O/RHCH^l U-NHCHgC/G/CHg;G-NHC^C/O/NHCHj.; G-NHGHgC/O/RHC^C^ G-SaC^C/O/OH; M-NHCH^/O/NE^ γ MNH/C^/gC/O/CCHg/CgH^/;X-OC^CH^ X-OH; X-NH/OH^CB}; Zi-RH/CS^C/O/OCI^Ci^;X-RHC52C/0/0H; Zr-RH/CE^/gíT/CHj/g ; Z-mi/CS^^C/O/^CK^CH^X-CCE^/CgH^/; X-R/CR3/2; Z-NH/CH^C/O/EHCE^; Z-NH/CH^-C/O/SHgř Z-NH/CH2/3C/O/NECH2CH3i x-gch2c/o/och3; X-0C32C/0/NHCH3 a X-R/CBj/CHgP/O/CHgCH-j , kde znamená 0
O
II
o
II
o
II 2 Q-CS2CHC-;
- 13
Obzvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou: 2-OH; Z-NH(CH2)2C(O)OH; G-NH(CH2 )2C(O)NH2 ; G-NH(CH2 )2C(O)NHCH3 ; G-NHCH2C(O)NH2 ; G-NHCH2C(O)NHCH2CH3 ;G-NH(CH2)3C(O)NHCH3; G-NH(CH2)2C(O)OH; G-NH(CH2)3C(O)OH;X-NH2; X-NHCH(CH3)2; X-OCH2CH(CH3)2; X-OCH2C6H5; X-OH;X-O(CH2 )4CH3; X-0-(4-methoxycyclohexyl); X-OCH(CH3)OC(O)CH3;X-OCH2C(O)NHCH2(C6H5); M-NHCH2C(0)0H; M-NH(CH2 )2C(O)0H;M-NH(CH2 )2C(O)NH2; U-NHCH2C(O)OCH2CH3; a , U-NHCH2C(0)0H; kde z, G, X a U .mají shora uvedený význam.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být o-znsčovány různým způsobem. Například se sloučenina obec-ného vzorce Ha
může označovat jako ethylester trans-4-/3-hydroxyfenyl/- 3,4-A-fenyl-1-piperidinbutenoová kyselina nebo jakoethyl-trans-4-/’“4-/3-hydroxyfenyl/-3', 4-dimethyl-1 -pi-p e r i d i ny1_7-2-feny1bu ta noét.
Piperidiny podle vynálezu vytvářejí farmaceutickyvhodné adiční soli s kyselinami, přičemž v úvahu přichá-zejí nejrůznější anorganické a organické kyseliny. Zvláš-tě se uvádějí kyselina sírová, chlorovodíková, bromovo-díková, fosforečná, fosforičitá, jodovodíková, amidosul-fcncvé, citrónová, octová, maleinová, jablečná, jantaro-vá, vinná, sklořicová, benzoová, askcrbová, mandlová,p-toluensulfonová, benzensulfonová, methsnsulfonováytrifluoroctové, hippurová a podobné kyseliny. 14 -
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat nejrůz'-nějšími způsoby, známými pracovníkům v oboru. Deriváty v po-loze 3’ substituovaného 4-methyl-4-/3“hydroxy- nebo alkanoyl-oxyfenyl/piperidinu, používané jakožto výchozí látky při pří-pravě sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravovat obecným způsobem, který popsal Zimmerman v americkémpatentovém, .spise číslo 4 115400 /1978/ a Zimmerman a kol.v americkém patentovém spise číslo 4 891379 /1990/. Výchozí látka pro přípravu sloučenin obecného vzorce Ipodle vynálezu,/3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-ďimethylpipe-ridin, se může připravovat způsobem, který popsal Barnettv americkém patentovém spise číslo 4. 581456, přičemž ^5-ste-reochemická forma je výhodná.
Tento proces je naznačen ve schéma Ti, přičemž' znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu sb t až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X : K0 a S** na sobě nezávisle alkylovou skupinu sí 1 az 3 atomyuhlíku; nebo dohromady s atomem dusíku, na kterýjsou vázány, skupinu piperidinovou, piperazinovou,HT-methylpíperazinovou, morfolinovou nebo pyrroli-ďinovou a J atom halogenu, s výhodou atom- chloru nebo bromu. - 15 - /
Scheme 1
O
1ď - V prvním stupni uvedeného způsobu se vytváří 3-alkoxy-fenyllithiové činidlo reakci 3-alkylbrombenzenu e aliyllithio-vým činidlem* ^ato reakce se zpravidla provádí za inertníchpodmínek a v přítomnosti vhodného nereaktivního rozpouštědla,jako je například suchý diethylether· nebo s výhodou suchýtetrahydrofuran* Výhodným alkyllithiovým činidlem při tomtozpůsobu; je· n-butyllithium a zvláště sek.-butyllithium* Obec-ně se používá ekvimolárního množství nebo mírného nadbytkualkyllithiového činidla v reakční směsi* Reakce se provádípři teplotě -20 až přibližně -1 00 °C', především při teplotě,přibližně -50 až přibližně -55 °C.
Jakmile se vytá&amp;ří 3-alkoxyfenyllithiové činidlo, přidáse do směsi za udržování teploty -20 až -100 °C přibližně ekvi-molární množství 1-alkyl-4-piperidonu. Reakce je zpravidla u-končena po 1 až 24 hodinách* V této chvíli se reakční směsrnechá postupně ohřát na teplotu místnosti. Produkt se izolu-je přidáním do reakční směsi nasyceného roztoku chloridu sod-ného k rozrušení jakéhokoliv zbytkového lithiového činidla*Organická vrstva se pak oddělí a popřípadě se čistí k získá-ní vhodného 1-alkyl-£-/3-alkoxyf.enyl/piperidinplového deri-vátu*.
Dehydratace shora připraveného 4-fěnylpiperidinolu. se pro-vádí silnou kyselinou o sobě známým způsobem* Jakkoliv k de-hydrataci dochází v různé míře s jakoukoliv silnou kyselinou.,jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková a podobná ky-selina, provádí se dehydratace s výhodou kyselinou fosforeč-nou. nebo zvláště kyselinou p-toluensulfonovou v toluenu ne-bo v benzenu. Tato reakce se zpravidla provádí za podmínek zpětrrého toku, obecně při teplotě 50 až přibližně 150 C* ^'aktovytvořený produkt, se obecně izoluje alkalizací kyselého vod-ného roztoku produktu ve formě soli a extrakcí vodného roz-toku· vhodnými rozpouštědly nemísitelnými s vodou. Získanýzbytek po odpaření se pak popřípadě může dále čistit.
Deriváty 1-alkyl-4-methyl-4-/3-alkoxyfenyl/tetrahydro- pyridinu se připravují metalloenaminovou alkylácí? tato reakce se s výhodou provádí n-butyllithiem v tetrahydrofu- ranu /THF/ v inertním prostředí, jako například v prostředí - 17 dusíku nebo argonu,, Obecně se přidává mírný nadbytek n-butyl-lithia do míchaného roztoku 1 -alkyl-4-/3 -alkoxyfenyl/te tra -hydropyridinu v tetrahyďrofuranu, ochlezeného na teplotupřibližně -50 až'· přibližně 0 °C a především- o teplotě přibliž-ně *20 až přibližně -10 °C. Směs se míchá po dobu přibližně10 až 30 minut, načež se přidá přibližně 1,0 až 1,5 ekviva-lentů methylhalogenidu ďo roztoku za udržování teploty reak-ční směsi pod 0 °C, Po 5 až 60 minutách se do reakční směsi,přidá voďa a organická fáze se. oddělí» Produkt se může čistito sobě známými způsoby, s výhodou se však surový produkt čis-tí destilací za vaku® nebo suspendováním ve směsi hexanu a et-hylacetátu /objemově 65 : 357 a silikagelu po dobu přibliž-ně dvou hodin. Při tomto způsobu se pak produkt izoluje filtra-ci a následným odpařením filtrátu za sníženého tlaku.
Další stupeň způsobu přípravy zahrnuje Mannichovu reakci,aminomethylace; nekonjugovaného endocyklického enaminu. Tatoreakce se s výhodou provádí přidáním 1,2 až 2,0 ekvivalentůvodného formaldehydu a přibližně 1,3 až 2,0 ekvivalentů sekun-dárního aminu obecného vzorce 113112¾24 ve vhodném rozpouštědler Jakkoliv je výhodným rozpouštědlemvoda, může se při této reakci použít i jiných nenukleofilníchrozpouštědel, jako je aceton a acetonitril. Hodnota pít ta-kového roztoku se nastavuje na přibližně 3,0 až. 4,Q kyselinou,která poskytuje nenukleofilní aniont. Jakožto příklady tako-vých kyselin se uvádějí kyselina sírová, kyseliny sulfonové,jako methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina, kyselinafosforečná a tetrafluoroboritá kyselina. Výhodnou je kyse-lina sírová. Do tohoto roztoku se přidává jeden ekvivalent1 -alkyl-4-methyl-/3-alkoxyfenyl/tetrahydropyridinu, zpravidla•rozpuštěného ve vodné kyselině sirové, přičemž se hodnota pH.znova upravuje nenukleofilní kyselinou nebo sekundárním aminem,jek shora uvedeno. Hodnota pH se má udržovat přibližně mezi 1,Qaž 5,0 a£ přibližně 3,0 až 3,5 v průběhu reakce. Reakce jev podstatě ukončena po přibližně 1 až 4 hodinách, zpravidlapo dvou hodinách, pokud se provádí při teplotě přibližně 50až přibližně 80 °C a především při teplotě přibližně 70 °C. 18
Reakční směs se pak nechá ochladit na teplotu přibližně 30 °Ga vnese se do roztoku hydroxidu sodného» Roztok se extrahujeorganickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, jako je hexannebo ethylacetát, důkladným promytím vodou se odstraní veš-kerý zbylý formaldehyd a organická fáze se odpaří k suchu zasníženího tlaku»
Dalším stupněm způsobu přípravy je katalytická hydrogenace. 1 -alkyl-4-methyl-4-/3-alkoxyfenyl/-3-tetrahydropyridin-emethamíxXÍu, shora připraveného, na odpovídající trans-1-al-kyl-3,4-dimethyl-4-/3'-alkoxyf.enyl/piperidin. iato reakcezpravidla probíhá ve dvou stupních. Prvním stupněm je hydro-genolyza, přičemž se exo C-N vazba redukčně štěpí za vzniku 3-methyltetrahydropyridinu. Ve druhém stupni se 2,3-dvojnávazba v tetrahydropyridinovém kruhu redukuje za získání žá-daného piperidinového kruhu.
Redukce enaminové dvojné vazby-navozuje křížovou, relativní sťereochemii na 3 a 4 atomu uhlíku piperidinového kruhu.Reakce neprobíhá dokonale stereoselektivně. Používané kataly-zátory při způsobu jsou voleny ze souboru zahrnujícího růz-né katalyzátory na bázi palladia a s výhodou na bázi platiny-.
Stupeň katalytické hydrogenace způsobu podle vynálezuse provádí s výhodou v kyselém reakčním prostředí. Jakožtovhodná rozpouštědla pro tento stupen se uvádějí příkladnéalkoholy, například methanol nebo ethanol a také ethylace—tát, tetrahydrofuran, toluen, hexan.
Vlastní stereochemický výsledek je závislý na kvalitěpoužitého katalyzátoru. Množství katalyzátoru pro dosaženížádané stereochemie je závislé na kvalitě a čistotě výchozíchlátek se zřetelem na přítomnost nebo nepřítomnost, určitýchkatalytických jevů.
Tlak vodíku v reakční nádobě nemá rozhodující význam;tlak může být přibližně 34,5 až 1380,0 kPa. Koncentrace vý-chozí látky Je objemově s výhodou přibližně 20 ml kapalinyna 1 g výchozí látky, jakkoliv se také může používat vyššínebo nižší koncentrace výchozí látky. Za zde uvedených pod-mínek nemá délka doby hydrogenace[katalytické rozhodující - 19 význam pro nemožnost přeredukování molekuly. Jakkoliv se re-akce může provádět až 24 hodiny nebo i déle, není důležitépokračovat v redukci udržováním redukčních podmínek po přije-tí dvou teoretických mol vodíku. Produkt se izoluje filtracíreakční směsi například infusoriovou hlinkou a odpařením fil-trátu za sníženého tlaku k suchu, ^alší Čištění takto izolo-vaného produktu není nutné a s výhodou se diastereomerní smě-si používá přímo v delším stupni.
Alkylový substituent se pak odstraňuje z polohy 1 pi-peridinového kruhu o sobě známými dealkylačními postupy. S výhodou se používá chloroformátového derivátu zvláště vi-nylového nebo fenylového derivátu a odstraňuje se kyselinou.Pak se připravená alkoxysloučénina dealkyluje na odpovídajícífenol. Tato reakce se zpravidla provádí reakcí sloučeniny-' ve4S% vodném roztoku bromovodíkové kyseliny. Reakce je v pod-statě ukončena po přibližně 30 minutách: až 24 hodinách, pokud,se provádí při teplotě přibližně 50 až přibližně 150 °C apředevším při teplotě zpětného toku reakční směsi. Smě® se pakzpracovává ochlazením roztoku, následovaném neutralizací zá-sadou na yhodnotu pH přibliřně 8. Tento vodný roztok se ex-trahuje organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou. Zby--tek po odpaření' organické fáze se pak s výhodou přímo použí-vá v následujícím stupni přípravy-.
Sloučeniny, používané jakožto výchozí látky pro přípravusloučenin obeeného vzorce I podle vynálezu se také mohou při-pravovat hromováním 1-alkyl-4-methyl-4-/3-alkoxyfenyl/-3-tetrahydropyridinmethánamin^,shora připraveného, v poloze 3,lithiováním hromované sloučeniny takto připravené a reakcílithiovaného meziproduktu s odpovídajícím methylhalogenidem,například methylbromidem na 1-alkyl-3,4-dimethyl-4-/3-alkoxy-fenyl/tetrahydropyridinmethanamin. Tato sloučenina se pakredukuje a Dřevádí na výchozí látku, jak shora uvedeno. °ak shora uvedeno, mohou existovat sloučeniny podle vy-nálezu obecného vzorce I ve formě jednotlivých stereoisome-rů.S výhodou se reakční podmínky upravují, jak popsal 3ar.net /vis shora/ nebo podle následujícího přikladu 1, aby by- 20 ls reakce v podstatě stereoselektivní a poskytovala ranamin —kou směs v podstatě dvou enantiomerů. Tyto enantiomery se pakmohou štěpit. Výhodným používaným způsobem pro štěpení vý-chozích látek, používaným při přípravě těchto sloučenin, jezpracování racemické směsi alkyl-3, 4-dimethy 1-4-/3-alkossy-fenyl/piperazinu buď. /+/-dibenzoylvinnou kyselinou nebo /-/-dibenzoylvinnou kyselinou, za hískáni uvolněného meziproduktu.Tato sloučenina se pak ďealkyluje v poloze 1 vinylchlorfor-mátem a nakonec se převádí na žádaný 4-/3-hydroxyfenyl/pi- peridinový isomer. Tuto reakci znázorňuje následující reak-20 22? ční schéma 2. Symboly S a S. mají shora uvedený význam.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že jednotlivé enantiomery. pod-le vynálezu se mohou izolovat buď s /+/ nebo s /-/ dibenzoyl-vinnou kyselinou z odpovídající racemické směsi sloučenin o-becného vzorce I podle vynálezu.
Jakkoliv je /+/trans-3,4-stereoisomer výhodný, všechny'možné stereoisomery sloučenin obecného vzorce Σ spadají dorozsahu vynálezu*aacemieké směsi stereoisomerů stejně jakov podstatě čisté stereoisomery- spadají do rozsahu vynálezu.
Zde používaným výrazem "v podstatě čisté” se vždy míní ales-poň: molově 90 %, zvláště alespoň molově 95 % a především ales-poň molově 98 % žádaného stereoisomerů v připravené slouče-nině.
Meziprodukty a sloučeniny podle vynálezu se mohou připra-vovat reakcí 3,4-alkyl-substituovaného-4-/3-hydroxyfenyl/pi-peridinu se sloučeninou obecného vzorce
LCHO/CHO/ -CHR3C/O/E kde znamená L uvolňovanou skupinu, jako atom chloru, bromu .nebo jodu, Ξ karbocyklickou kyselinu, ester nebo amid a arr. mají shora uvedený význam. S výhodou znamená L atom chlorua reakce se provádí v přítomnosti zásady k alkylaci piperi-dinového dusíku. Například 4-chlor-2-c.yklohexylbutanoová ky-selina ve formě esteru se může uvádět do styku s /3R,4R/-4’-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpiperidini^ za vzniku ethyles-teru 4-/“/3R,4P/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-1-piperi-dicZhutanoové kyseliny. Jakkoliv je výhodný ester karbocyk- 21 z
Schéma 2
R» í+^nebo /”/ dibenzoyl'vinná kyselině
- 22 lické kyseliny, může se také používat samotné volné kyselinynebo amidu karboxylové kyseliny. Při jiném způsobu se může uvádět substituovaný piperi-din do styku s oL-methylenalkylesterem k alkylaci. piperidi-nového dusíku. Například ethylester 2-methylen—3-fenyIprops -nové kyseliny se může uvádět do styku s žádaným piperidinemza získání eth.ylesteru 2-benzyl-3.-piperidinpropanové kyseliny'.
Jiný způsob přípravy zahrnuje reakci substituovaného py-peridinu s halogenalkylnitrilem. Nitrilová skupina získanéhopiperidinalkylnitrilu se pak hydrolyzuje na odpovídající kar-boxylovou kyselinu. Při každém tomto způsobu přípravy se získaný ester nebokarboxylová kyselina může nechávat reagovat s aminem nebos alkoholem na získání modifikované chemické struktury. Připřípravě amidů se piperidinía karboxylová kyselina nebo ester·karboxylové kyseliny nechávají reagovat s aminem v přítomnostikopulačního prostředku, jako je dicyklohexylkarbodiimid, ky-selina bofcitá, borantrimethylamin a podobně. Estery se mohoupřipravovat uváděním do styku piperidin: - karboxylové kyse-liny se vhodným alkoholem v přítomnosti kopulačního činidla,jako je p-toluensulfonová kyselina, bortrifluoridetherát neboN,N*-karbonyldiimiďazol. Nebo se. může připravovat piperidin -chlorid karboxylové kyseliny za použití reakčního činidla,jako je například thionylchlorid, chlorid fosforitý, a chlo-rid fosforečný. Acylchlorid se může nechávat reagovat, se vhod-ným aminem nebo alkoholem za získání odpovídajícího amidunebo esteru. Příklady takových reakcí jsou popsány; v příkla-dové části. Následující příklady praktického provedení vynález ob-jasňují, nijak ho však neomezují.
Označení, používaná v příkladech, mají následující vý-znam: ”Hobt" znamená 1-hydroxybenzotriazolhydrát, "THE”tetrahydrofuran, "PKF” dimethylformamid, "TSA"triethylamina "DCC" dicyklohexylkarbodiimid.
Použitá sloupcová chromatografie zahrnuje gravitačníprůtok silikagelem společnosti Allied Fischer o velikosti - 23 - částic 212 až 104 mikrometrů /70 až 150 rnesh/. Používá se způ-dobu s rozpouštědlovým gradientem za použití rozpouštědlovýchsystémů, specifikovaných v jednotlivých příkladech* Gradien-tovy způsob zahrnuje počátečný použití uvedeného rozpouštěď-lového systému a postupnou změnu rozpouštědlové směsi až dozískání uvedeného konečného rozpouštědlového systému» Frakce,obsahující produkt, se odpařuje obecně za sníženého tlakuk.'získání žádaného produktu.
Preparstivní kapalinová chromstografie se provádí za po-užití aparatury- Waters Prep LC/500 za použití oxidu křemiči-tého* Používá se gradientového rozpouštědlového systému,, u-vedeného v každém jednotlivém příkladu.
Optická rotace se stanovuje za použití methanolu jakož-to rozpouštědla.
Jak uvedeno v příkladech, čištění specifikovaných, slou-čenin se provádí preparativní, odstředivou chromatografií natenké vrstvě za použití jednotky Harrison ModeX 7924A Chro-matron za použití silikagelových GF rotorů Analtech. Tloušt-ka destičky a používaný rozpouštědlový systém jsou uvedenyv jednotlivých příkladech*
Hydrochloridová sůl příslušné sloučeniny se připravujevnášením volné zásady do ethyletheru. Za míchání etherovéhorottoku se po kapkách přidává roztok chlorovodíkové kyyeliny/v ethyletheru tak dlouho až se zásadu obsahující roztok stanekyselým. Vytvořená sloučenina se odfiltruje a vysuší se,čímž se získá odpovídající hydrochloridová sůl volné zása-dy. V následujících příkladech znamenají symboly Q, X, Z., M, G a U/na stř. popisu 11 a 12. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprqva /+/-/3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpipen- dinu./“Q-ft_7 - 24 -
Nechává se reagovat; 3-bromfenol se stejným molárnímmnožstvím 2-brompropanu v ethanolu a v přítomnosti uhli-čitanu draselného za získání 3—bromisopropoxybenzenu, 3-Brom-i-propoxybenzen /200 g, 0,08703 mol/ se smíchás tetrahydrofuranem /540 ml/ v prostředí dusíku a ochladí sena teplotu -75 °C» Po kapkách se přidá n-butyllithium /565ml, 0,8306 mol/ za udržování směsi na teplotě alespoň. -70°C» Po dvou hodinách se přidá 1,3-dimethyl-4-piperidbn/l06r7'g, 0,8389 mol/ za udržování teploty směsi -80 až -70°C. Míchá se po dobu dvou hodin při teplotě -70 °C, reakčnísměs se pak vnese db 6N kyseliny chlorovodíkové /280 ml/ zaudržování teploty 20 až 25 °C. Hodnota pl se nastaví na 1 12 Nkyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva, obsahující produkt,se oddělí a přidá se heptan /320 ml/ spolu s50% roztokemhydroxidu sodného /48 ml, hodnota pH 13 až 14/ a získaná směs.;se nechá stát přes noc. Směs se udržuje zahříváním na, teplo-tě 45 až 50 °O a horní vrstva se oddělí. Zbylá vodná vrstvase extrahuje heptanem /320 ml/ při teplotě 45 až 50 °G. Spoje-né organické frakce se promyjí deionizovanou vodou /120 ml/při teplotě 45 až 50 °C. Získané organická vrstva se des-tiluje za vakua při teplotě přibližně 55 °C za tlaku 13,33kPa. Krystalizací z heptanu a sušením se získá 151,8 g 3-./3-i-propoxyfenyl/-1,3-dimethyl-4-hydroxypiperidinu. Teplo-ta tání je 75,0 až 76,0 °C.
Tento 4-hydroxypiperidin /463 g, 1,758 mol/ se necháváreagovat s ethylacetátem /2275 ml/ v prostředí dusíku. Roz-tok se. ochladí na teplotu 0 až 5 °C a přidá se ethylchlor-formát. /205 ml, 2,144 mol/ za udržování teploty pod. 15 °C.Reakční směs se míchá po dobu dalších tří hodin při teplotámístnosti. Směs se pak přidá do 5N roztoku hydroxidu sodného/750 ml/ za míchání /hodnota pH 12 až 13/, organická vrstvase oddělí a promyje se deionizovanou vodou. Rozpouštědlo seodpaří při teplotě 50 čímž se získá/591 viskozní olej.
Viskozní olej /284,8 g/ se rozpustí v ethanolu /2,6 1/ a ohřeje se na teplotu 55 °C v prostředí dusíku. Přidá se /+/-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina /monohydrát/ a roztok se udržuje zahříváním na teplotě zpětného toku. Míchá se přes - 25 noc. při teplotě místnosti a pak se směs ochladí na teplotu 0až 5 °C před filtrací. Filtrační koláč se promyje chladnýmethanolem, vysuší se na vzduchu v průběhu 30 minut a pak wevakuu při teplotě 45 až 50 °C. Překryštelováním z ethanoluse získá 201,7 g produktu o teplotě tání 153,5 až: 155 °G/za rozkladu/. Protonovou NMR zjištěn poměr isomerů 97 : 3·
Produkt, připravený tímto způsobem /411,7 g/; se vnese doheptanu /1200 ml/ a 2N' roztoku hydroxidu sodného /550 ml/v průběhu 15 minut. Hodnota pH směsi se nastaví na přibližně13 50# roztokem hydroxidu sodného a míchá se tak dlouho, až seveškeré pevné podíly rozpustí. Vrstvy se oddělí a organickávrstva se promyje 1N roztokem hydroxidu sodného /275 ml/, de-ionizovanou vodou' /275 ml/ a nasyceným vodným roztokem chlori-du sodného /210 ml/. Organická frakce se vysuší 175 g síranusodného, zfiltruje se a promyje se heptanem /125 ml/. Roz-pouštědlo se odstraní odpařením, čímž se získá 1S9,4- g bez-barvého viskozního oleje. /“Λ ’6»92 ° /c = 1 >01 i methanol/
Viskozní olejovítý produkt /50,0 g/ a dekalin /250 ml/se udržují zahříváním na teplotě 190 až 1-95 °C po dobu 19hodin v prostředí dusíku za odstraňování ethanolu, vznikají-cího při reakci,destilací. Roztok se ochladí na teplotu 15až 20 °C v prostředí dusíku a přidá se 1ΙΓ kyselina chlorovo-díková /155 ml/ za míchání. Vodná frakce se oddělí a extra-huje se heptanem /2 x 30 ml/. Hodnota pHL vodné vrstvy se upra-ví na 13 přidáním 50# roztoku hydroxidu sodného a extrahujese heptanem. Z organické vrstvy se oddělí 36,5 g žlutooran-žové kapaliny.
Jjsg -®7,24 0
Tento žlutooranžovy kapalný produkt /19,6 g/ se smíchás tetrahydrofuranenr. /175 ml/ a ochladí se na teplotu -15 CTaž -2Q °CT v prostředí dusíku. Přidá se n-butyllithium /70,0ml / za míchání v průběhu 30 minut za udržování vnitžní tep-loty přibližně -10 až přibližně -20 °C. Směs se pak míchá podobu dalších 30 minut při teplotě -10 až -15 °C a potom seochladí na teclotu -45 až -50 °C. Dimethylsulfát /7,7 ml/ - 26 se přidává pomelu v průběhu 20 až 30 minut za udržování tep-loty -45 až -50 °C. Směs se pak míchá po dobu dalších 30 mi-nut při teplotě -50 C. lato reakční směs se pak pomal»přidává do zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného/15,5 mi vodného hydroxidu amonného plus 55'ml deionizovanévody/ při teplotě 0 až 5 °C<> Směs se udržuje zahříváním nateplotě 20 až 25 °C po dobu 30 až 45 minut a míchá se po do-bu dalších dvou hodin při teplotě 20 až 25 °C. Organickávrstva se oddělí a promyje se dře i oni z ovanou vodou, načež serozpouštědlo odstraní odpařením, čímž se získá 21,44 g 4-/3-i-propoxyfenyl/-1 ,4ř,5-trimethyl-2,3-d;ehydropiperidimw forměoranžové kapaliny»
Tento dehydropiperidin /21,2 g/ a methanol /195 ml/ sesmíchají v prostředí dusíku a ochladí se na teplotu 0 až 5°C.. Pomalu se přidává borohydrid sodný /4,2 g/ za udržováníteploty podř 1 5> °C. Reakční směs se: míchá při teplotě míst-nosti. po dobu tří hodin. Do reakční směsi se přidá aceton/21 ml/ a směs se míchá po dobu 5 minut. Přidá se: nasycenýroztoJe hydřogenuhličitanu sodného /25 ml/ a směs se míchá podobu;. 5 minut. Alkoholy se odstraní odpařením při teplotě 50σ(Γ. Přidá se deionizovaná voda /95 ml/ a ethylacetát /95ml/ a vzniklázsměs se míchá k získání roztoku. Fáze se oddě-lí a ^crgcniokei fáze se extrahuje ethylacetátem /20 ml/. Spo-jené organické fáze se promyjí deionizovanou vodou /95 ml/ arozpouštědlo se odstraní odpařením při teplotě 50 °C, čímž sezíská /+/-4-/3-i-propoxyfenyl/-1,3,4-trimethylpiperidin veformě žluté kapaliny /20,5 g/.
Smíchá se bezvodý ethanol /75 ml/ a /+/-di-p-toluoyl-D-vinná kyselina ve formě monohydrátu /12,48 g/ a směs se za-hřeje na teplotu 55 sž 60 v prostředí dusíku. Přidá seethanolový roztok, trimethylpiperidinu /8,07 g ve 20 ml/ zaudržování teploty na teplotě zpětného toku /přibližně 75 C/. Přidá se deionizovaná voda /6 ml/ k získání čirého homogenní- ho roztoku, který se míchá při teplotě zpětného toku po do- bu 30 minut. Roztok se ochladí, zfiltruje, promyje se stu- deným ethanolem a vysuší se, čímž se získá 15,07 g /+/-4-/3- i-propoxyfenyl/-1,3,4-trimethylpiperidin»/+/-di-p-toluoyd- - 27 - Ώ- vinná kyselina ve formě soli o teplotě tání 145 až 147,5°C /za rozkladu/..
Smíchá se toluen /1400 ml/ a 2N- roztok hydroxidu sodné-ho /700 ml/ a ochladí se na teplotu 15 až 20 °C. Přidá sepiperidin - vinná sůl /395,0 g/ za míchání při teplotě 15 až25 C a v míchání se pokračuje tak dlouho, až se veškeré pev-né podíly rozpustí. Vrstvy se oddělí a organická frakce sepromyje 1ΒΓ roztokem hydroxidu sodného /385 ml/ a deionizova-nou vodou /385 ml/. Organická frakce se zfiltruje a rozpouš-tědlo se odstraní odpařením /50 °C/, čímž se získá 16‘4,8 gvolné zásady ve formě oleje. Z oC —^589 = + 74,1S ·
Do směsi volné zásaďy /+/-4-/3-i-propoxyfenyl/-1,3,4-trimethylpiperidinu /25 g/ v toluenu /160 ml/ se při teplotš80 až 90 °C přidá fenylchlorformát /17,? g/. Směs se zahřívá-ním udržuje na teplotě zpětného toku /110 °C/ po dobu dvouhodin a pak se ochladí na teplotu 45 až 50 °C. Přidá se roz-tok hydroxidu sodného /5 ml, 5Q%, w 40 ml vody/ a směs se míchá za chlazeni při teplotě místnosti. Po 3Q minutách se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje směsí 1 : 1 methanolua 1N" kyseliny chlorovodíkové, směsí 1 : 1 methanolu a 1&amp; roz-toku hydroxidu sodného a nakonec vodou. íldpařením rozpouštěd-la se získá 33,9 g fenylkarbamátu ve formě oleje.
Fenylkarbamát /13,95 g/· 48% bromovodík /17,4 ml/ a le-dová kyjselina octová /4,7 ml/ se smíchají a zahříváním se u-držují na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Roztok seochladí na teplotu místnosti; přidá se voda /50 ml/; roztokse pak extrahuje tři krát terc.-butylmethyletherem /30 ml po-díly/. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 8,5 až 8,8 50%roztokem hydroxidu sodného. Přidá se methanol /15 ml/ ahodnota pH se upraví na 10,5 50% roztokem hydroxidu sodného.Směs se míchá po dobu jedné a půl hodiny, ochladí se na tep-lotu 5 °C a zfiltruje se, čímž se ve formě bílé pevné látky,získá /+/-trans-3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperiďin/6,86 g/. /"pi = +38°j-37 /methanol/ 28 - Příklad 2 Příprava 3-fenyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propenu
Po kapkách se přidává N-butyllithium /201 ml, 1,6M rozto-ku/ do isopropylaminu /45 ml/ v suchém tetrahydrofuranu /870 ml/při teplotě -78 °C. Míchá se při této teplotě po dobu 30 mi-nut a pak se přidá po kapkách ethyl-2-benzylacetoacetát /39,6 g,0,18 M/ v THE /250 ml/ při teplotě 0 °C. Míchá se po dobu 20minut, načež se přidá paraformaldehyd /35,42 g/ při teplotěmístnosti, míchá se po dobu 60 minut a pak se zahříváním udržu-je na teplotě zpětného toku po dobu 4 hodiru. Beakční směs sezfiltruje a kapalina se odpaří k suchu. Zbytek se rozpustí vasměsi hydrogenuhličitanu draselného a vody a methylenchloridu/1:1/ a míchá se po dobu 30 minut. Vrstvy se oddělí a methylen-chloridová vrstva se vysuší uhličitanem draselným a pak se odpařík suchu, čímž se získá 46,4 g žádaného produktu. Tento produktse čistí Prep-500 chromátografem za eluování gradientem hexan;až systémem 5 % ethylacetát;, /hexan, čímž se získá 30 g čirékapaliny. ms /fd/ = 190 M+ Příklad 3 . Příprava 3-cyklohexyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propenu A. Ethyl-2-benzylacetoacetát /50 g, 0,227 M/ se rozpustív ethanolu /435 ml/ a smísí se s 5% Rh/ál^O^ /15 g/ a míchá sepři teplotě místnosti přes noc za tlaku vodíku /414 kPa/. Směsse zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek sezředí ethylacetátem a promyje se vodou. Organická vrstva sevysuší uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní ve va-kuu, čímž se získá 49 g ethyl-2-aceto-3-cyklohexylpropanoátu. B. Ethyl-2-acetohexylpropanoát /20 g/ se smísí s N-butyl-lithiem /101 ml 1,6 M/, s diisopropylaminem /23 ml v suchémTHF, 440 ml/ a paraformaldehydem /18 g/ jako podle příkladu 2,Čímž se získá 19 g surového produktu probublávacící /"bulb-to-bulb'*/ destilací při teplotě 130 °C, a za tlaku 13,33 Pa, čímž - 29 - se získá 10 g žádaného produktu ve formě čiré kapaliny. ms /fd/ s 196 M+ s Příklad 4 A. Příprava ethylesterhydrochloridutrans-4-/3^hydroxyfenyl/- 3,4-dimethyl-^-/fenylmethyl/-l-piperidinpropanové kyseliny/“Z-OCH2CH3. HC1_7.
Trans-/+/-3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperidin /6,0 g, 29 mmol/ a 3-fenyl-2-/ethoxykarbonyl/-l-propen /6,1 g/ se roz-pustí v methanolu /300 ml/ a směs se míchá při teplotě míst-nosti v prostředí dusíku· Reakce se nechá probíhat 10 dní, při-čemž se v průběhu této reakce směs dvakrát odpaří a znova sezředí methanolem 5 a 9 den. Desátý den se směs odpaří k suchu,čímž se získá 13 g pevné látky, která se vede sloupcem oxidukřemičitého za eluování gradientem hexan - ethylácetát, čímžse získá 14,4 g vyčištěného produktu.
Analýza pro C2 jH^NO^.HCl vypočteno C 69,50 H 7,93 » 3,24 nalezeno C 69,36 Hí 7,6,9 N 3»21 B. Příprava monohydrátu 4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-dí-/fenylmethyl/-l-piperidinpropanové kyseliny /"Z-OH.HgO^J7.
Do 1,0 g produktu podle odstavce 4A se přidá dioxan/60 ml/ a 6 N kyselina chlorovodíková /30 ml/. Směs se udržu-je zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin,pak se ochladí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu· Zbytek sezředí vodou a hodnota pH se upraví na 9,8 hydroxidem amonným.Žádaná kyselina se extrahuje roztokem butanol/toluen 3 : 1.Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu kře-mičitého za eluování směsí methanolu a ethylacetátu /20 : 80 -objemový poměr/. Získaná látka se suspenduje v ethyletheru,zfiltruje se, čímž se získá 650 mg produktu o teplotě tání120 až 131 °C. - 30 -
Analýza pro vypočteno nalezeno C23H31
C
C N04: 71,66 71,89 H 8,11 N 3,63H 8,09 N 3,71 Příklad 5 A. Příprava ethylesterhydrochloridu 3-/3,4-dimethy1-4-{/3-dime tliji 1 4 3-hydr oiSyf e ny l/-l-pipe ridinyl_7-2-/cyklohexyl-methyl/propanové kyseliny /“M-OCHgCHyHCV7. Při způsobu podle příkladu 4A se používá trans-/+/-3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperidinu /4,0 g/ a 2-/ethoxykarbo-nyl/-3-fenyl-l-propanu /4,61 g/. Rozpouštědlo se odstraní vevakuu a zbytek se zředí ethylacetátem a vodou. Hodnota pH se na-staví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného: a směs se extrahujeethylacetátem. Organická vrstva se vysušL uhličitanem drasel-ným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 4,3 g produktu.Připraví se hydrochloridová sůlL o teplotě tání! 101 až 111 °C.Analýza pro Cg^H^NO^.HCl vypočteno C 68,55 H 9,20 N 3,19 nalezeno C 68,32 í£ 9,16 K 3,18 B. Příprava monohydrátu 3-/~3,4-dimethyl-4-/3-hydroxy-fenyl/-l-piperidinyl_7-2'7fcyklohexylmethyl/propanové kyseliny/"m-oh.h2o_7. 2,88 g sloučeniny, připravené způsobem podle odstavce 5Ase vnese do dioxanu /75: ml/ a 6N chlorovodíkové kyseliny /75 ml/ a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku za míchání podobu pěti hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlakua zbytek se vyjme do vody. Hodnota pH vody se nastaví na 9,8hydroxidem amonným. Roztok se extrahuje směsí butanolu a to-luenu /3 : 1, objemově/ a vysuší se síranem hořečnatým. Rozpou-štědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 2,6 g pevné látky.Tato látka se čistí sloupcovou chromatografií za eluování smě-cí 1 : 1 ethylacetát - methanol. Po odstranění rozpouštědla selátka trituruje s ethylaetherem a zfiltruje se, čímž se získá640 mg produktu.
Teplota tání je 145 až 150 °C. - 31 -
Analýza pro C23H35NO3 H2° vypočteno C 70,55 H 9,52 N 3,57 nalezeno C 70,78 £ 9,34 ΒΓ 3,54 Příklad 6 Příprava ethyl-2-fenyl-4-chlorbutanoátu.
Diisopropylamin /2,71 ml, 1,1 Joz/ se přidá do suchéhoTHE /10 ml/ a ochladí se na -78 °G. N-Butyllithium /11,01 ml 1,6 M roztok, 1,1 ekv/ se přidá po kapkách. Směs se míchá přiteplotě -78 °C po dobu 30 minut a r” -- ethyl-2-fenylace-tát /2,9 g, 1,0 ekv / se rozpustí v suchém THF /20 ml/ a roz-tok se přidá po kapkách do reakční směsi. Směs se míchá přiteplotě -78 °C po dobu 15 minut, a pak se nechá ohřát na teplo-tu -30 °C a míchá se po dobu dalších 15 minut. Do směsi se pokapkách přidá 1,3-dimethy1-3,4,5,6-tetrahydro-2/lH/-pyrimidi-non /DMPU/ /2,13 ml» 1*0 ekv / rozpustá^v suchém THE /2o ml/.Získaná směs se udržuje na teplotě -30 °C po dobu 10 minut.
Směs se pak převede kanylou pod tlakem dusíku do banky, vekteré je ethylether /100 ml/ a l-brom-2-chlorethan /7,3 ml, 5,0 ekv./ o teplotě -10 °C. Směs se míchá po dobu tří hodinpři teplotě -10 až -5 °C. Směs se ochladí na teplotu -30 °Ga rychle se vnese nasycený roztok chloridu amonného. Směs seextrahuje ethyletherem a vysuší se uhličitanem draselným.Rozpouštědlo se odežene, čímž se získá 3,2 g produktu, kterýdestiluje při teplotě 70 až 71 °G za tlaku l,3iPa.ms /fd/ = 226 M+ Příklad 7 Příprava ethyl-2-cyklohexyl-4-chlorbutanoátu
Diisopropylamin /2,71 ml, 1,1 e£v/ se vnese do suchéhoTHE /10 ml/ a ochladí se na -78 °C. N-Butyllithium /11,01 ml 1,6 M roztok, 1,0 ekv/ se přidá do této směsi a směs se míchápři teplotě -78 °C po dobu 30 minut. Do této směsi se pakpřidá po kapkách roztok; ethyl-2-cyklohexylacetátu /3,0 g, 1,0 ekv./ v THE /20 ml/ a míchá se po dobu 30 minut při - 32 - teplotě -78 °C. DMPU /2,13 ml, 1,0 ekv,/ v THF /20 ml/ se při-dá po kapkách a míchá se po dobu 10 minut při teplotě -78 °C.
Do této směsi se přidá l-brom-2-chlorethan /1,46 ml, 1,0'eto./v THF /10 ml/ a směs se míchá při teplotě -5 °C po dobu 15 mi-nut. Směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá sepo dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a přidáse nasycený roztok chloridu amonného, extrahuje se ethyletherema etherová vrstva se promyje třikrát vodou. Organická vrstvase oddělí, vysuší se síranem uhličitým a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 3,6 g produktu. Produkt se frakčně destiluje,čímž se získá 3,0 g produktu o teplotě varu 66 až 70 °C za tla-ku 6,66 Pa.
Analýza pro C12H21°2C1 vypočteno C 61,93 H 9,09nalezeno C 61,66 HL 9,23 Příklad 8 A. Příprava ethylesterhydrochloridu trans-4-/~/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidin_/ř-2-f enylbutanové kyseliny/“U-OCHgCH^-HClJ?.
Ethyl-4-chlor-2-fenylbutanoát /2,43 g/, trans-/+/-3,4-dimethyl-4-/3-bydroxyfenyl/piperidin /2»θ g/> kydro- genuhličitanu sodný /905 mg/, jodid sodný /1,53 g a dimethyl-formamid /DMF/ /120 ml/ se smísí a zahříváním se udržují nateplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Směs se ochladí aodpaří se k suchu. Pevná látka se vyjme do vody a hodnota pHse upraví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného. Směs se extra-huje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhličitanemdraselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá5 g surového produktu. Tento produkt se zpracovává sloupco- vou chromatografií za eluování ethylacetátem, čímž se získá4,0 g produktu. Produkt se převádí na hydrochloridovou sůl. 33 -
Analýza pro Cg^H^N^OeHCl vypočteno C 69,51 H 7,93 N 3,24 nalezeno C 69,72 H 7,77 N 3,34
Příklad 8B B. Příprava hydrochloridu trans-4-^”/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin_7-2-fenylbutanové kyseliny/"U-OH.HC1_7
Ethylester podle příkladu 8A /3,0 g/ se smísí s 6N chlo-rovodíkovou kyselinou /250 ml/ a dioxanem /30 ml/. Směs se mí-chá při teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Rozpouštědlose pak odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do vody, hodnota pBse nastaví na 9,8 triethylaminem /TEA/ a žádaný produkt se ex-trahuje roztokem 3 J 1 butanol - toluen. Organická vrstva sevysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu,čímž se získá 2,6 g bílé pevné látky. Sloučenina se převedena hydrochloridovou sůl. Teplota tání je 140 až 150 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno C23H29N3O,HC1C 68,39 H 7,49 C 68,19 H 7,27 N 3,47N 3,47 Příklad 9 A. Příprava ethylesterhydrochloridu trans-4-/~/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidin_J7-2-cyklohexylt)utanové kyseli-ny /"G-OCHgC^-HCl^. DMP /80 ml/ se vnese do trans-/+/-3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/piperidinu /1,0 g/ a přidá se ýodid sodný /735 mgs1,0 ekv/, uhličitan draselný /677 mg , 1,0 ekv/ a pak ethyl-4-chlor-2-cyklohexylbutanoát /1,0 ekv/. Směs se udržuje nateplotě zpětného toku zahříváním po dobu dvou hodin, ochladíse a vlije se do vody. Hodnota pH se nastaví na 9,8 1N roz-tokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethyletherem a orga-nická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se - 34 - odstraní ve vakuu, čímž se získá 1,6 g pevné látky. Připravíse hydrochloridová sůl, Čímž se získá 1,1 g bílé pevné látky.Teplota tání je 80 až 95 °C.
Analýza pro Cg^H^gNO^.HCl vypočteno C 68,55 H 9,20 N 3,20 nalezeno C 68,27 K 9,18 N 3,37
Příklad 9B Příprava hydro chloridu trans-4-/~/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl- 1- piperidinyl_7-2-cyklohexylbutanové kyseliny /"“G-OH.HC1__7.
Produkt /hydrochloridová sůl/ podle příkladu 9A /1,0 g/se smísí s 6íP kyselinou chlorovodíkovou /100 ml/ a směs se udr-žuje zahříváním na teplotě zpětného toku po dobu 18 hodin. Hor-ká směs se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, čímž se získábílá pevná látka. Pevná látka se trituruje s ethylacetátem azfiltruje se. Bílá pevná látka se vysuší ve vakuové pícce, čímžse získá 600 mg hydrochloridová soli. Tato sůl se vyjme do vodya hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem /TEA/. Produktse extrahuje směsí 3 : 1 butanol : toluen a vysuší se síranem ho-řečnatým. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 460 mg pro-duktu ve formě bílé pevně látky. Připraví se hydrochloridovásůl. Teplota tání je 140 až 160 °C /pěna/.
Analýza pro CgjH^NO^.HCl vypočteno C 67,38 H 8,85 N 3,42 nalezeno C 67,44 H 8,94 N 3,58 Příklad 10 Příprava trans-4-/-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7 2- fe ny 1-N, N-dime thylbutanamidhydrochloridu /""H-N/CH^/g. HC1__7·
Kyselina, připravená způsobem podle příkladu 8B /1,5 g, 3,72 mmol/, dimethylaminhydrochlorid· /334 mg/, DCC /845 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /553 mg/, diisopropylethylamin*/5,85 ml/ a DMF /100 ml/ se smísí a směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 24 hodin. Směs se pak vlije do vody, hodnota - 35 - pH se nastaví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného. Směs seextrahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhliči-tanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž sezíská 1,56 g žádaného produktu. Produkt se vede sloupcem oxidukřemičitého za použití methanolu, čímž se získá 800 mg produktu.Připraví se hydrochloridová sůl a zfiltruje se, čímž se získá810 mg produktu. ms /fd/ = 394 M+
Analýza pro Cg^H^NgOg.HCl vypočteno C 69,67 H 8,19 N 6,50 nalezeno C 69,37 H 8,06 1Γ 6,40 Příklad 11 Příprava ethylestermonohydrochloridu 2-/”/”4” Z~4-/3-hydřoxy-fenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7-l-oxo-2-fenylbutyl_7amino_J7-octové kyseliny 2Γϋ-ΝΗ0Η20/Ο/-Ο0Η20Η3-Η01_7.
Smísí se následující látky v suchém dimethylformamidu/75 ml/: substituovaná butanoová kyselina podle příkladu 8B/1,5 g, 4 mmol/, glycinethylester /558 mg/, triethylamin/404 mg/, 1-hydroybenzotriazolhydrát /Hobt/ /540 mg/, dícyklo-hexylkarbodiimid /DGC/ /824 mg/. Směs se míchá při teplotěmístnosti v prostředí dusíku po dobu tří dnů, přičemž se di-cyklohexylkarbodiimid /DCC/ přidá po solubilizaci pevných lá-tek. Reakční směs se pak zfiltruje a odpaří se k suchu. Zby-tek se rozpustí v ethylácetátu, promyje se jednou vodou a vy-suší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímžse získá 800 mg pevného produktu. Produkt se podrobuje sloup-cové chromatografii za eluování gradientem ethy láce tát až 9:1/objemově/ směs ethylacetátu a methanolu, čímž se získá 400 mgpolopevného produktu. Tento produkt se převede na hydrocialorido-vou sůl, čímž se získá 270 mg pevné bílé látky. Teplota táníje 102 až 107 °C ms /fd/ =452 M+, 453 M+ + 1 - 36 -
Analýza pro C^H^ř^O^.HCl vypočteno C 66,31 H 7,63 N 5,73 nalezeno C 65,99 H 7,75 tt 5,92 Příklad 12 Příprava monohydrátu 2-/”£4-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyll-piperidinyl_7-2-fenyl-l-oxobutyl_7&amp;niino_-7ethanoové kyseliny/~u-nhch2c/o/oh. h2o_7„.
Ethylester podle příkladu 11 /1,6 g, 3,5 mmol/ a lithium-hydroxid /440 mg/ se smísí v 60 ml směsi tetrahydrofuranu,methanolu a vody / ob j» 3:1:1/ a směs se míchá při teplotěmístnosti. Po třech hodinách se směs vlije do 100 ml hmot-nostně 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Směs seextrahuje systémem butanol/toluen /objemově 3 : 1/. Organickávrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem drasel-ným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, Čímž se získá 1,51 &amp;pevného produktu. Produkt se podrobuje sloupcové chromatofra-fii za eluování gradientem ethylacetát/methanol /9 : 1 obje-mově/ až ethylacetát/methanol /objemově 1:1/ za tlaku dusí-ku, čímž se získá 360 mg produktu ve formě bílé pevné látky.Teplota tání je 145 až 150 °C /za rozkladu/ ms /fd/ .» 424 M+
Analýza pro C25H32N2°'4eH2° vypočteno C 67,85 H 7,74 N 6,33 nalezeno C 67,55 H 7,87 N 6,05 Příklad 13 Příprava N-/methyiA2-/~/”4-/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7"2-fenyl-1-oxo butyl__7amino_7ace tamidmonohydro-chloridu /~U-NHCH2C/0/-NHCH3.HCl,7. U-NHCH2C/O/OCH2CH3-HC1 /400 mg/ připreveným způsobempodle příkladu 11, methylamin /10 ml, 40% ve vodě/ a methanol/5 ml/ se navzájem smísí a směs se míchá při teplotě míst-nosti přes noc. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá - 37 - 392 mg oleje, který se podrobí sloupcové chromatografii zaeluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol/objemově 9:1/. Tak se získá 225 mg polopevné látky. Připraví!se hydrochloridová sůl a usušením se získá 220 mg bílé pev-né látky. Teplota tání je 115 až 119 °C.
Analýza pro θ26Η35®3θ3*^·ί vypočteno C 65,88 H 7,66 N 8,86 nalezeno C 65,63 H 7,47 N 8,70 Příklad 14 Příprava trans-N-/2-amino-3-oxoethyl/-4-J/”3,4-dimethyl-4-/3“hydroxyfenyl/-l-piperidinyl_7“2-fenylbutanamidmonohydrochloridmonohydrátu /“U-NHCH2C/0/-NH2 .HC1. H20_7.
Způsob podle příkladu 13 se opakuje s produktem podlepříkladu 11 /400 mg/ s amoniamhydroxidem /10 ml, 28 %/ as methanolem /5 ml/ čímž se získá 390 mg polopevné látky.
Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluo-váni gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9:1/ až ethyl»acetát/methanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní,čímž se získá 240 mg pevné látky. ms /fd/ = 423 M+ a 424 M+ + 1 Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá200 mg bílé £evné látky.
Teplota táni je 128. až 132 °C.
Analýza pro C25H22N2O-j.HCl.H2O:vypočteno C 62,81 H 7,59 N 8,79 nalezeno C 63,04 H 7,74 N 8,54 Příklad 15 Příprava N-ethyl-2-/”/”4-/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl 77~2-fenyl-l-oxobutylamino_7acetamidmonohydrochlo-ridmonohydrátu Γ"U-NHCH2C/O/-NHCH2CH2-HC1.H20_7.
Postupuje se způsobem podle příkladu 13 za použití pro- - 38 - duktu podle příkladu 11 /400 mg/ a e tily laminu /20 ml, 70%roztok ve vodě/, reakce se však provódí po dobu tři a půldne. Získá se 400 mg oleje, který se podrobuje sloupcovéchromatografii za eluování gradientem ethylacetátu k methanolu,čímž se získá 250 mg pevného produktu. ms /fd/ s 451 M+ a 452 M+ + 1. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se zís-ká 200 mg pevné látky.
Teplota tání je 95 až 105 °C /pěna/
Analýza pro Cg^H^^N^O^.HCl.HgO: vypočteno C 64,08 H 7,97 N 8,30 nalezeno 864,37 H 7,78 N 8,19 Příklad 16 Příprava ethylestermonohydrochloridu 3-/“/”2-cyklohexyl-4-/7"4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinylJT-l-oxo-butyl_7amino_7propionové kyseliny /""G-NH/C^^C/O/OC^CH^.HC1_7.
Butano2j>vá kyselina /G-0H_7 připravená podle příkladu9B /1,45 g, 3,9 mmol/, ethyl-3-aminopropionát /600 mg/,triethylamin /394 mg/ a Hobt /527 mg/ se smísí v suchém DMP/75 ml/ a pak se přidá DCC /308 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku, odpaří se k su-chu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Ethylacetátová vrstvase promyje dvakrát vodou, vysuší se uhličitanem draselným aodpaří se k suchu, čímž se získá 2,16 g produktu. Produktse podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradien-tem ethylacetát/hexan /objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Odstraněnímrozpouštědla se získá 1,35 g produktu s 472 M a 473 M + 1.Připraví se hydrochloridová sůl a vysuší se, čímž se získá1,5 g pevné bílé látky. Teplota tání je 117 až 122 °C.
Analýza pro °28H44N2°4-HC1 vypočteno C 66,21 H 9,03 N 5,31 nalezeno C 66,05 H 8,91 N 5,40 - 39 - Příklad 17 Příprava N-/3-amino-3-oxopropyl/-4/~3»4~dimethyl-4-/3-hydroxy-fenyl/-l-piperidinyl_7-2-butanamidmonohydrochloridu/“g-kh/ch2/2c/o/nh2.HC1_7.
Ethylpropionát /hydrochloridová sůl/ /“G-NH/CH2/2- C/O/OCHgGffij^ podle příkladu 16 /400 mg/ a amoniumhydroxid/25 ml, 28% v H20/ se smísí a míchají se při teplotě míst-nosti přes noc. Směs se odpaří k suchu a zbytek se vyjme dosystému butand/hexan /objemově 3 : 1/ a vody. Hodnota pH se na-staví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddě-lí. Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhli-čitanem draselným a odapří se ve vakuu, čímž se získá 350 mgproduktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatogra-fiil za eluování gradientem ethylácetátěc až methanol.. Odstra-něním rozpouštědla se získá 200 mg produktu s hodnotami hmo-tové spektroskopie 443 M a 444 1£ +1. Připraví se hydrochlori-dová sůl a vysuší se, čímž se získá 160 mg bílé pevné látky.Teplota tání je 119 až 124 °C /za rozkladu/.
Analýza pro C2 6H41N3 °3-HC1 vypočteno C 65,05 H 8,82 S 8,75 nalezeno C 64,76 HL 8,75 &amp; 8,38 Příklad 18 Příp rava N-/“3-/me thylamino/-3-oxopropy1_7-4“Z”4-/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7“2-cyklohexylbutanamidmono-hydrochloridtf G-NH/CH2/2-C/0/NHCK3.HCl_7
Způsobem podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridovásůl ethylpropionátu, připravená podle příkladu 16 /450 mg/,methylamin /25 ml, 40% ve vodě/ a dioxan /10 ml/, Čímž sezíská 470 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupco-vé chromatografii za eluování gradientem ethylácetát/methanol/objemově 9 : 1/ až methanol. Rozpouštědlo se odstraní, čímžse získá 290 mg produktu. - 40 - ms /fd/ = 458 M+, 459 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá275 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 124 až 130 °C.
Analýza pro C^H^N^OyHCl vypočteno C 65,63 H 8,98 N 8,50 nalezeno C 65,42 H 9,01 N 8,29 Příklad 19 Příprava trans-N-/~2-ethoxy-2-oxoethy1_7“4-2Γ"4/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7-2-cyklohexylbutanamid-hydrochloridu. /7o-nhch2c/o/och2ch3-hci_7
Butano >vá kyselina podle příkladu 9B /900 mg/, glycin-ethylesterhydrochlorid /348 mg/, Hobt /33a mg/, TEA /253 mg/a DCC /515 mg/ se smísí a reakční směs se míchá po dobu -72 hodin při teplotě místnosti. Směs se odpaří k suchu vevakuu. Zbytek se rozpustí v systému voda/ethylácetát a hodnotapH vodné vrstvy se upraví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodné-ho. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou, vysušíse uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá 1,25 g olejovitého produktu. Tento produktse podrobuje sloupcové chromatografii za eluování ethylacetá-tem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 720 mg produktu.Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl. ms /fd/ - 458 M+
Teplota tání je 98 až 101 °C
Analýza pro ^27^42^2θ4*^^ vypočteno C 65,50 H 8,75 N 5,66 nalezeno C 65,84 H 8,81 N 5,87 - 41 - Příklad 20 Příprava N-/2-amino-2-oxoethyl/-4-/""4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-di-me thyl-l-piperidinyl_7-2-cyklohexylbutanamidhydrochloridmonohydrá tu Γg-nhch2c/o/nh2-hci .h2o_7.
Způsobem podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridovásůlbutanamidového produktu podle příkladu 19 /400 mg/, amonium-hyčfroxid^i /25 ml, 28% ve vodě/ a methanol /10 ml/, přičemž sesměs míchá přes noc. Získá se 350 ng produktu, který se podrobujesloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylácetát ažsystém ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouště-dla se získá 220 mg produktu se hmotovým spektrem 429 M a430 M +1. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž sezíská 170 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 129 až 134 °C.
Analýza pro C^H^N^OyHCl.H^O vypočteno C 62,03 H 8,75 N 8,68 nalezeno C 62,46 BE 8,53 N 8,20 Příklad 21 · Příprava N-/~2-/me thyl|mino/-2-oxoethyl_7-4-/~4-/3-bydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinylJ7-2-cyklohexylbutanamidhydrochloriduΓG-NHCH2C/O/NHCH3. HC1J7.
Podle příkladu 17 se zpracovává butanamidový produkt^G-NHCHgC/O/OCHgCH^ /hydrochloridová sůl/ podle příkladu 19/600 mg/ a methylamin /35 ml, 40% ve vodě/, čímž se získá580 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromato-grafii za eluování gradientem eřhylacetát až ethylacetát/methanol/objemově 1 : 1/, Čímž se získá 300 mg produktu. Připraví sehydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 275mg bílé pev-né látky. ms /fd/ = 444 B+
Teplota tání je 119 až 124 °C. 42 -
Analýza pro C26H4lN303’HC1,H2° vypočteno C 62,68 H 8,90 N 8,44 nalezeno C 62,39 H 8,64 N. 8,23 Příklad 22 Příprava N-/“2-/ethylamino/-2-oxoe thyl__7-4-/""4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl__7-2-cyklohexylbutanamidhydrochloridu/_“g-nhch2c/o/nhch2ch3 .hci_7.
Podle příkladu 17 se zpracovává hydrochloridová sůl butan—amidu podle příkladu 19 /600 mg/ a ethylamin. /30 ml, 70 %/ čímžse získá 660 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromátografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/metha-nol /objemově 1:1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá320 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se,čímž se získá 350 mg bílé pevné látky. ms /fd/ = 458 M+
Teplota tání je 123 až 126 °C.
Analýz^ pro C^H^N^OyHCl.HgO vypočteno C 63,31 H 8,98 N 8,21 nalezeno C 63,53 H 8,92 N 8,47 Příklad 23 Příprava ethylestermonohydrochloridmonohydrátu 4-/-/~2-cyklo-hexyl-4-/”4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinylJZ-l-oxobutyl_7aniino_7butanové kyseliny
Cg-nh/ch2/3c/o/och2ch3.hci.h2o_7.
Butanová kyselina připravená podle příkladu 9B /1,5 g/,ethyl-4-aminobutanoáthydrochlorid /671 mg/, TEA /405 mg/,
Hobt /540 mg/ se smísí v suchém DMF /150 ml/. DGC /824 mg/ sepřidá nakonec. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 64hodin v prostředí dusíku. Po odpařeni k suchu se zbytek vyjmedo ethylacetátu, ethylacetátový roztok se dvakrát promyje vodoua vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením k suchu se získá2,23 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromato- - 43 - graíii za eluování gradientem ethylacetát až methanol/ethyláce-tát /objemově 9 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 1 gproduktu. ms /fd/ = 486 M+ a 487 M++l 350 mg tohoto produktu se převede na hydrochloridovou sůl, čímžse získá po usušení 300 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 76 až 79 °C.
Analýza pro Cg^H^gNgO^.HCl.í^O vypočteno C 64,30 H 9,05 N 5,18 nalezeno C 63,90 H 9,01 N 5,12 Příklad 24 Příprava N-me thyl-4-/”/~4-/“4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-1-p ip e r idiny 1_7- 2- cyklohexy1- 1-ox o bu ty l_7amino_7bu tanamidmono-hydrochloridmonohydrétu 3C/Q/NHCH3.H6I.H29_7·
Butanoátový produkt podle příkladu 23 /450 mg/ a methyl-amin /15 ml, 40% ve vodě/ se smísí a míchá se při teplotě míst-nosti po dobu tří hodin. Odpařením reakční směsi k suchu sezíská zbytek, ktezý se rozpustí ve směsi butanol-toluen /obje-mově 3 : 1/ a voda. Hodnota pH vodné-vrstvy se nastaví na 9,81N roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí. Organickávrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselnýma rozpouštědlo se odstraní, Čímž se získá 470 mg viskozníhooleje, Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii zaeluování gradientem ethylacetát až ethylácetát/methanol /obje-mově 1 : 1/, čímž se získá 250 mg produktu. Připraví se hydro-chloridová sůl a usuší se, čímž se získá 250 mg bílé pevnélátky.
Teplota tání je 78 až 84 °C /pěna/
Analýza pro G28Ii45N3O3*HG^*Ii2O vypočteno C 63,91 H 9,20 N 7,99 nalezeno C 64,21 H 8,95 N 7,83 - 44 - Příklad 25 Příprava fenylmethylesterhydrochloridmonohydrátu 3-/”/”2-cyklo-hexyl-4-/“4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7-l-oxobutyl_7amino_7propanové kyseliny /~g-nh/ch2/2 c/o/och2/c6h5/. HC1. h2o_7.
Butanová kyselina podle jříkladu 9B /900 mg/β -alaninbenzylester-para-tosylát /878 mg/, Hobt /338 mg/, DCC /515 mg/ a TEA /253 mg/ se smísí v DMF /100 ml/, směs semíchá při teplotě místnosti po dobu 64 hodin. Roztok se odpařík suchu ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu ahodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,8 1N roztokem hydroxi-du sodného. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyjejednou vodou, vysuší se uhličitanem draselný a odpaří se,čímž se získá 1,57 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloup-cové chromátografii za eluování gradientem ethylacetát až ethyl-acetát-methanol /objemově 1:1/ za získání 620 mg produktu. '^ento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.ms /fd/ = 534 M+ a 535 M+ +1
Teplota tání je 87 až 90 °C.
Analýza pro C^H^NgO^.HCl.HgO vypočteno C 67,23 H 8,39 N 4,75 nalezeno CL 67,31 H 8,43 H. 5,03 Příklad 26 Příprava monohydrátu 3-/"4-/~3,4-dimethyl-4-/3-bydroxyfenyl/-l-piperidinyl_7-2-cyklohexyl-l-oxobutylamino_7propanové kyse-liny /_g-nh/ch2/2c/o/oh.h2o_7·
Propanoét podle příkladu 25 /1,5 g/ se rozpustí v ethano-lu a 5% palladium na uhlí a roztok se míchá přes noc za tlakuvodíku 414 kPa. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu, čímžse získá 1,43 g produktu. Tento produkt se trituruje v ethyl- acetátu a zfiltruje se, čímž se získá 1,11 g produktu. ms /fd/ = 444 M+ 445 M++l
Teplota tání je 90 až 93 °C. - 45 -
Analýza pro 02^Η^θΝ20^·Η20 vypočteno C 67,53 H 9,09 N 6,06 nalezeno G 67,777 tt 8,96 N 5,90 Příklad 27 Příprava monohydrátu 2-/"/’~2-cyklohexyl-4-Z“"4“/3-kydroxy-f enyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-l-oxobutyl_7aminooctovékyseliny ΓG-NHCH2C/0/0H. H20_7.
Butanamid /hydrochloridová sůl/ /""G-NHCHgC/O/OC^CH^.HClJpřipravený podle příkladu 19 /400 mg/, 6N kyselina chlorovo-díková /30 ml/ a dioxan /30 ml/ se smísí a zahříváním se udr-žují na teplótě zpětného toku po dobu čtyř hodin. Směs se od-paří k suchu a zbytek se rozdělí mezi butanol a toluen /objemo-vě 3 : 1/ a vodu. Hodnota pH vody se nastaví ma 9,6 hydroxidemamonným a vrstvy se oddělí. Organická vrstva se vysuší síranemhořečnatým a odpaří se, čímž se získá 540 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování systémem,ethylácetát/methanol /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouště-dla se získá 172 mg produktu. ms /fd/ = 430 M+ a 431 M++l
Teplota tání je 148 až 153 °C. Analýza pro C25H38N2°4< ►h2o vypočteno C 66,94 H 8,90 N 6,24 nalezeno C 66,64 H 8,84 N 5,88 Příklad 28 Příprava monohydrátu 4-/"~/""2-cyklohexyl-4-/~4—/3-bydroxyfenyl/- 3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-l-oxobutylJ7amino_7butanové kyse-liny /”g-nh/ch2/3c/o/oh.h2o_7.
Butanoát, připravený podle příkladu 23 /550 mg/, 6N ky-selina chlorovodíková /20 ml/ a dioxan /20 ml/ se smíchajía zahříváním se udržují na teplotě zpětného toku po dobu dvouhodin. Pak se reakční směs odpaří k suchu. Zbytek se vyjmedo směsi butanolu a toluenu /objemově 3 : 1/. Hodnota pH vodné - 46 - vrstvy se nastaví na 9,8 hydroxidem amonným a vrstvy se oddělí.Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se síranemhořečnatým a odpaří se, čímž se získá 490 mg suchého produktu.Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluovánígradientem hexan/ethylácetát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát.Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 300 mg produktu,ms /fd/ = 458 M+
Teplota tání je 113 až 118 °C /za rozkladu/
Analýza pro C27H42N294*H2° vypočteno C 67,99 H 9,23 N 5,88 nalezeno C 67,85 H 8,88 N 5,65
I Příklad 29 Příprava ethylestermonohydrochloridu 2-/—/—3-/”"4-/3-hydroxy-fenyl-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-2-cyklohexylmethyl-l-oxo-propyl_7aminooetové kyseliny ^Td-NHCHgC/O/OCHgCH^.HClJZ·
Propano2vá kyselina podle příkladu 5B /1,0 g/, Hobt/384 mg/, triethylamin /0,4 ml/, glycinethylesterhydrochlorid/374 mg/, dimethylformamid /50 ml á DCC /586 mg/ se smísí asměs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř dnů. Rozpouš-tědlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitéhoza eluování ethylacetátem. Odstraněním rozpouštědla se získá990 mg produktu. Připraví se hydrochloridová sůl a triturujese s ethyl^etherem^ zfiltruje se a tak s získá bílá pevná lát-ka.
Teplota táni je 97 až 107 °C.
Analýza pro C27842^2θ4*HC1 vypočteno C 65,50 H 8,75 N 5,66 nalezeno C 65,73 H 8,50 N 5,76 Příklad 30 Příprava monohydrátu 2-/”Z”3-/”4“/3“dydroxyfenyl/-3,4-dimethyl- l-piperidinylJ7-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl_7aminoocto- vé kyseliny /"M-NHCHgC/O/OH. - 47 -
Produkt podle příkladu 29 /1,08 g/, lithiumhydroxid/302 mg/, systém voda/methanol/THP /20 ml, 1:1:3/ se smísí.
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu čtyř hodin. Reakč-ní směs se vlije do systému 10% kyselina chlorovodíková/vodaa směs se extrahuje systémem butanol-toluen /objemově 3:1/.Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se síranemhořečnatým a odpaří se, čímž se získá 1,05 g produktu. Tentoprodukt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluovánígradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1:1/ a získáse 510 mg pevné látky.
Teplota tání je 112 až 116 °C.ms /fd/ = 430 M+ až 431 M++l
Analýza pro C25H38N2°4’H2° vypočteno C 66,90 H 8,92 N 6,25nalezeno C 67,10 H 8,77 N 6,24 Příklad 31 Příprava N-e thyl-2-/"£y~C4~/3-bydroxyfenyl/-3,4-dime thy 1-1-pipe ridinyl_7-2-/c yklohexylme thyl/-l-oxopropy l_7amino_7-acetamidmonohydrochloridmonohydrátu ^-NHCHgC/O/NHCHgCEj-HCl. H20_7.
Zpracovává se způsobem podle příkladu 17 ester podlepříkladu 29 /400 mg/ a e thy lamin /2P ml, 70% ve vodě/ za získání 390 mg materiálu. Tento produkt se podrobuje sloupcovéchromatografii za eluování gradientem ethylacetát až ethyl-acetát/methanol /objemově 9 : 1/. Rozpouštědlo se odstranía získá se 200 mg produktu. ms /fd/ - 457 a 458 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se při 60 °C, čímžse získá 173 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 137 až 140,5 °C. - 48 -
Analýza pro c27h43n3o3.hci.h2o vypočteno C 63,32 H 9,05 N 8,21 nalezeno C 63,12 H 8,82 N 7,95 Příklad 32 Příprava N-/“2-methylamino-2-oxoe thyl_7-3-/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl/-l-piperidinyl_7-2-cyklohexylmethylpropanamidmono-hydrochloridu /"m-NHCH2C/O/NHCH3.HClJ7.
Podle příkladu 31 se zpracovává propanamid podle příkladu29 /400 mg/ a methylamin /20 ml, 40% ve vodě/, čímž se získá380 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromato-grafii za eluování gradientem ethylacetát až systém et&amp;yl-acetát/methanol /objemově 9 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímžse získá 21o mg produktu. ms /fd/ = 443 M+, 444 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 171 mgpevné látky.
Teplota tání je 131 až 135 °C·
Analýza pro CggH^Í^OyHCl vypočteno C 65,05 H 8,82 N 8,75 nalezeno C 65,37 H 8,81 N 8,88 Příklad 33 Příprava 2-/""Z""3~/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-čime thyl-l-piperi-dinyl_7-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxofenyl_7amino_>7acetamidmono-hydrochloridu /jM-NHCE^C/O/Nh^-HCl-?·
Spůsobem podle příkladu 31 se zpracovává propanamid podlepříkladu 29 /400 mg/ a amoniumhydroxid /20 ml, 28% ve vodě/s tou výjimkou, že se směs míchá po dobu tří dnů a odpaří sek suchu ve vakuu. Získá se 350 mg produktu. Tento produkt se podrobujje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetátaž systém ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Rozpouštědlose odstrní, číijiž se získá 240 mg produktu. ms /fd/ = 429 M+ a 430 M++ 1 - 49 - Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se při teplotě 60 °C,čímž se získá 186 mg pevné látky.
Teplota táni je 140 až 144 °C.
Analýza pro C^^H^gN^O^.HCl vypočteno C 64,43 H. 8,65 N 9,02 nalezeno C 64,69 H 8,86 N 8,93 Příklad 34 Příprava fenylmethylestermonohdyrochloridu 3-/”/“2-/cyklohexyl-me thy l/-l-oxo-3-/"~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thy l-l-piperidinyl7propylJ7amino7propanové ' (kyseliny /Ta-NH/C^^C/O/OC^/CgH^/..HC1J7,
Propanojvá kyselina podle příkladu 5B /809 mg/, β-alanin-benzylestergp-tosylát /760 mg/, Hobt /293 mg/, TEA /0,364 ml/,DCC /447 mg/ a DMF /80 ml se smísí. Směs se míchá při teplotěmístnosti, po dobu tří dnů. Směs se odežene k suchu a zředí sesystémem butanol-toluen /objemově 3:1/ a voda. Hodnota pH senastaví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného a organická vrstvase oddělí. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným arozpouštědlo se odstraní. Zbytek se zředí ethylacetátem a vedese sloupcem silikagelu. Získaný produkt se převede na hydro-chloridovou sůl a trituruje se ethyletherem, zfiltruje se a takse získá 600 mg bílé pevné látky..
Teplota tání je 80 až 90 °C
Analýza pro C^H^gNgO^.HCl vypočteno C 68,39 H 8,29 N 4,90 nalezeno C 69,50 H 8,42 N 4,93 Příklad 35 Příprava hydrochloridu 3-/~/~3-/~4-/3-bydroxyfenyl/-3,4- dimethyl-l-piperidinyl_7-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl_7_amino_7propanové kyseliny /Tlí-NH/CK^^C/O/OH.HCl^/. - 50 -
Ester propanové kyseliny podle příkladu 34 /950 mg/ seuvádí do styku s 5% palladiem na uhlí v ethanolu za tlaku vodí-ku 414 kPa. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se vede sloupcemoxidu křemičitého za eluování methanolem, čímž se získá 760 mgproduktu. Produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímžse získá 404 mg bílé pevné látky o teplotě tání 115 až 120 °C.
Analýza pro C26H4ON2°4*HG1 vypočteno C 64,91 H 8,59 N 5,82 nalezeno C 65,04 H 8,58 N 5»90 Příklad 36 Příprava ethylestermonohydrochloridu 3-2TZ”2-/eykl<Aezylniethyl/- 3-/"4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-l-oxo-propyl_7smino_7pr opanoy^ ; kyseliny /“m-nh/ch2/2c/o/och2ch3 .HC1_7.
Propanouvá kyselina podle příkladu 5B /1 g/, $-alanin- ethylesterhydrochlorid /400 mg/, triethylamin /263 mg/, Hobt/351 mg/ se smísí v suchém dimethylformamidui /75 ml/ a pak sepřidá DCC /536 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobutří dnů v prostředí dusíku. Reakční směs se zfiltruje a odpaříse k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyjejednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se,čímž se získá 1,74 g materiálu. Tento produkt se podrobujesloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylácetát/hexan /objemově 1 : 1/ až ethylácetát. Odstraňováním rozpouštědlase získá 520 mg pevné látky. Tento produkt se převede na hydro-chloridovou sůl, čímž se získá 270 mg pevné látky.
Teplota tání je 86 až 89 °C. ms /fd/ = 472 M+ a 473 M++l
Analýza pro 02θΗ4^Ν204.Η01 vypočteno C 66,05 H 8,91 N 5,51 nalezeno C 65,86 H 8,72 N. 5,81 51 - Příklad 37 Příprava N-/~3-/methylamino/-3-oxopropyl_7-3-/”3,4-dimethyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl_7-2-cyklohexylmethylpropan-amidmonohydrochloridu ΓM-NH-CH2/2C/O/NHCH2CH3 .HC1_7.
Podle příkladu 17 se zpracovává ester kyseliny propanovépodle příkladu 36 /45B mg/ a ethylamin /20 ml, 70% ve vodě/,čímž se získá 440 mg produktu. Tento produkt se podrobujesloupcové chrornátografii za eluování gradientem ethylacetátaž systém ethylacetát/me thanol /objemově 9:1/, čímž se získá250 mg produktu. ms /fd/ s 471 M+ a 472 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá225 mg pevné látky.
Teplota tání je 109 až 113 °C.
Analýza pro C28H45N3°3*HC1 vypočteno C 66,18 H 9,13 N 8,27 nalezeno C 66,36 H 9,29 H 8,53 Příklad 38 Příprava 3-/~Z""1“OxO“2-cyklohexylmethyl/-3-/”4-/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dime tbyl-l-piperidinyl 7propyt 7amino_7propanamid-hydrochloridu /lí-NH/CH2/2C/0/NH2.HCl_7
Ester propanové Jkyseliny podle příkladu 36 /300 mg/ aammoniumhydroxid /15 ml, 28% ve vodě/ se smísí. Směs se míchápři teplotě místnosti po dobu tří dnů. Po odpaření k suchuve vakuu se získá 270 mg produktu. Tento produkt se podrobujesloupcové chromátografii za eluování gradientem ethylacetát ažethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/. Odstraňováním rozpouště-dla se získá 170 mg produktu. ms /fd = 443 M+ a 444 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá108 mg pevné látky. 52 -
Teplota tání je 101 až 105 °C.
Analýza pro vypočteno nalezeno
C26H41N3°3-HC:L C 65,04 H 8,82C 65,29 H 9,07 N 8,75N 8,87 Příklad 39 Příprava ethylestermonohydrochloridu 4-/"”/~3-/”3,4-dime thyl-4-/3-hydroxyfenyl/-l-piperidinyl-7-2-/cyklohexylmethyl/-l-oxopropyl_7amino__7butanové j kyše liny Cía-nh/ch2/3c/o/och2ch3 «hci_7.
Propano^vá kyselina podle příkladu 5B /809 mg/, ethyl-4-aminobutyráthydrochlorid /399 mg/, HOBT /293 mg/, ΤΕΔ /0,364 ml/DCC /447 mg/ se smísí v DMF /80 ml/. Směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 72 hodin. Reakční směs se odpaří k suchu vevakuu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii zaeluování systémem ethylacetát/hexan /1 : 1/, čímž se po odstra-nění rozpouštědla získá 610 mg produktu.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá540 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 70 až 85 °C.
Analýza pro C29H46H2°4-HC1 vypočteno C 66,58 H 9,06 N 5,35 nalezeno C 66,49 H 9,05 H, 5ψ3Ο Příklad 40 Příprava 4-/”/~l-oxo-2-/cyklohexylme thyl/-3-/”4-/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl__7propyl_7amino_7butanamid-hydrochloridu £“M-NH/CH2/3C/O/NH2.HC1J7.
Podle příkladu 17 se zpracovává ester butanové kyselinypodle příkladu 39 /300 mg/ a amoniumhydroxid /15 ml, 28%/.
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Získáse 260 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chro-matografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/-methanol /objemově 9 i 1/. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, - 53 čímž se získá 100 mg produktu. ms /fd/ = 457 Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 63 mgpevné látky.
Teplota tání je 90 až 94 °C.
Analýza pro C27H43N3°3*HG1 vypočteno 0 65,63 H 8,98 N 8,50 nalezeno C 65,98 Hí 8,98 N 8,35 Příklad 41 Příprava N-/“4-/methylamino/-4-oxobutyl_7-3“/”4-/3“kyůroxy-f eny/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7”2-cyklohexylme thylpropan-amidmonohydrochloridu /“M-NH/CHg/3C/0/NHCH3“HCl_7·
Podle příkladu 17 se zpracovává ester kyseliny butanovépodle příkladu 39 /400 mg/ a methylamin /20 ml, 40% ve vodě/s tou výjimkou, že se směs míchá přes noc. Získá se 350 mgproduktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii.za eluování gradientem ethylacetát až ethylácetát/methanoH/objemově 9:1/, čímž se získá 270 mg produktu. ms /fd/ a 471 M+ a 472 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá250 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 89 až 94 °C.
Analýza pro CggH^N^OyHCl vypočteno C 66,18 H 9,13 N 8,29 nalezeno G 65,97 H 9,12 N 0,08 Příklad 42 Příprava 4-/etbylamino/-4-oxobutyl_7”3-/—4-/3“hydroxyfenyl/- 3,4-dimethyl-l-piperidinyl/“-2-cyklohexylmethylpropanamidmono-hydráthydrochloridu /"M-NH/CH2/3C/0/NHC^Ca3-HCl.H207. \ Podle příkladu 17 se zpracovává ethylester kyseliny butanové podle příkladu 39 /400 mg/ v ethylaminu /20 ml, 70% ve vodě/, čímž se získá 340 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloup- 54 - cové chromátografii za eluování gradientem ethylácetát až ethyl-acetát/methanol /objemově 9 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímžse získá 200 mg produktu. ms /fd/ = 485 M+, 486 lí++l Připraví se hydrochloridové sůl a usuší se, čímž se získá 210 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 95 až 100 °C.
Analýza pro c29h47n3o3.hci.h2o vypočteno C 64,48 H 9,33 N 7,78 nalezeno C 64,19 H. 9,14 R 7,68 Příklad 43 Příprava ethylesterhydrochloridu 2-/“/“3-/“4-/3-hydroxyfeny1/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl__7-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyl_7amino-octové kyseliny /“X-OCH2CH3-BOC1__7·
Kyselina propano^vá připravená způsobem podle příkladu 4B /1,23 g/, glycinethylesterhydrochlorid /486 mg/,
Hobt /473 mg/, TEA /0,487 ml/ se smísí, v DME /100 ml/ a ochla-dí se na 0 °C. Do směsi se přidá dicyklohexylkarbodiimid /DCC/ /719 mg/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Směs semíchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů, zfiltruje se arozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se zředí systémembutanol-toluen /objemově 3 : 1/ a vodou. Hodnota pH se nastavína 9,8 hydroxidem amonným. Organická vrstva se oddělí, vysušíse uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní. Zbytek sevede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylace-tát/hexan /objemově 3 : 1/. Rozpouštědlo se odstraní, čímž sezíská 1,17 g produktu. Tento produkt se převede na hydrochloridovousůl, čímž se získá 1,0 g bílé pevné látky.
Teplota tání je 75 až 87 °C.
Analýza pro ^27^36^2θ4’^θ^ vypočteno C 66,31 H 7,63 N 5,72 nalezeno C 66,06 H 7,55 N 5,80 - 55 - Příklad 44 Příprava monohydrátu 2-/~/73-/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl- l-piperidinyl_7-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyl_7amino_7oetové ky-seliny /“x-oh.h2o_7 .
Ester kyseliny octové, připravený způsobem podle příkla-du 43 /hydrochloridová sůl/ /600 mg/ se rozpustí v ethanolu/20 ml/ a 1N hydroxidu sodného /2,6 ml/. Směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu dvou hodin a rozpouštědlo se odstraní za sní-ženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody a hodnota pH se nastavína 7 1N kyselinou chlorovodíkovou. Voda se odstraní ve vakuua zbytek se vysuší. Zbytek se suspenduje v ethanolu, zfiltrujese a rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 500 mg produktu.
Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluovánísystémem ethylacetá^methanol /3:2/. Rozpouštědlo se odstraní,Čímž se získá 450 mg produktu. Tento produkt se překrystalujeze směsi ethylacetát/methanol /1:1/, čímž se získá 378 mg ko-nečného produktu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání je 161 až 165 °C.
Analýza pro C25H32N2°4*H2° vypočteno C 68,16 H 7,32 N 6,36 nalezeno C 68,08 H 7,30 N 6,22 Příklad 45 Příprava N-ethyl-2-/""/""2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-/~4-/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7propyl_7amino_<7e thanamidu
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravenépodle příkladu 43 /300 mg^ se smísí s ethylaminem /50 ml, 70%/a míchá se po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zby-tek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje vo-dou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní,čímž se získá 240 mg pevné látky. ms /fd/ = 451 M+
Analýza pro C^H^N^O^ vypočteno C 71,81 H 8,29 N 9,30 nalezeno C 71,96 H 8,18 N 9,49 - 56 - Příklad 46 Příprava N-/2-amino-2-oxoe thyl/-3-/“3,4-dime thyl-4-/3-hydroxy-fenyl/-l-piperidinyl_7-2-fenylmethylpropanamidmonohydrochlorid-monohydrátu /~X-NH2-HC1.H2O_7.
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravenépodle příkladu 43 /500 mg/, amoniumhydroxid /10 ml, 28%/ amethanol /5 ml/ se smísí a směs se míchá při teplotě místnosti podobu noci. Směs se odpaří k suchu ve vakuu a zbytek se rozdělímezi butanol a toluen /objemově 3 i 1/ a vodu. Hodnota pH vod-né vrstvy se nastaví na 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného^avrstvy se oddělí. Organická vrstvg se promyje jednou vodou avysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odpaří, čímžse získá 470 mg viskozního oleje. Tento olej se vede sloupcemoxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát až ethyl-acetát/methanol /objemově 9 : 1/. Odstraněním rozpouštědla sezíská 270 mg oleje. ms /fd/ = 423 M+, 424 M++l
Tento produkt se převede ha hydrochloridovou sůl, čímž se získá250 mg bílé pevné látky, která se trituruje v ethylacetátu azfiltruje se, čímž se získá 230 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 134 až 137 °C.
Analýza pro CgjH^^O^.HCl.HgO vypočteno C 62,81 H 7,59 N 8,79 nalezeno C 62,58 H' 7,31 N 8,59 Příklad 47 Příprava N,N-dime thy1-2-/”/"*3-/“4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethy1-1-piperidinyl_7-2-/fenylme thyl/-l-oxopropyl_7amino_7acetamid-monohydrochloridmonohydrátu /“X-N/CH^/g.HC1.^0^7·
Postupuje se způsobem podle příkladu 46 za použití hydro-chloridové soli esteru kyseliny octové podle příkladu 43/500 mg/, dimethylaminu /10 ml, hmotnostně 40% ve vodě/ amethanolu /5 ml. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobudvou hodin. Získá se 350 mg produktu, který se vede sloupcemoxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Získá se 230 mg - 57 produktu. ms /fd/ = 451 M++l 1'ento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se zís-ká 200 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 119 až 123 °C.
Analýza pro C27H37N3O3.HCl.H2O vypočteno C 64,28 H 7,85 N 8,61 nalezeno C 64,57 H 7,68 N 8,53 Příklad 48 Příprava N-/l-me thy lethyl/-2-J/”/“3-/-4-/3“hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-2-/f e nylme thyl/-l-oxopropyl_7amino_7acetamidhydrochloridmonohydrátu /"X-NHCg/CH3/2*HCl.H20j7.
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravenápodle příkladu 43 /750 mg/ /~X-0CH2CH^_7, 2-aminopropan/106 mg/, Hobt /243 mg/ se'smící v IMF /50 ml/, načež se při-dá DCC /371 mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu64 hodin v prostředí dusíku. Směs se odpaří k suchu, zbytekse rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje dvakrát vodoua vysuší se uhličitanem draselném. Rozpouštědlo se odpaří,čímž se získá 880 mg produktu, který se vede sloupcem oxidukřemičitého za eluování ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpa-ří, čímž se získá 450 mg produktu. ms /fd/ = 465 M+ a 466 M++l
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž sezíská bílá pevná látka, která se vysuší při teplotě 60 °C.Teplota tání je 124 až 128 °C.
Analýza pro CggH^gN^OyHCl.^O vypočteno C 64,66 H 8,14 N 8,08 nalezeno C 64,83 H 8,30 N 8,34 58 - Příklad 49 Příprava N—/"*2—propylamino—2—oxoethyl 7”’3“*Z”4“/3'*hydroxyfenyl/— 314-dime thy l“l“piperidinyl_7“2-fenylmethylpropanamidmonohydrát-monochlor idu X-NH/CH2/2CH3.HC1.H20_7. Z x-nh/ch2/2ch3.hci.h20_7.
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podlepříklau 43 /750 mg/, 1-aminopropan /106 mg/ a Hobt /243 mg/se mísí v DME /50 ml/, načež se přidá DCC /371 mg/ a postupujese podle příkladu 48. 1,2 g produktu takto získaného se vedesloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž sezíská 500 mg produktu. ms /fd/ = 465 M+, 466 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, Čímž se získá510 mg bílé pevné lgtky.
Teplota tání je 115 až 120 °C.
Analýza pro C28H39N3O3*HC1,H2(3 vypočteno C 64,66 H 8,14 N 8,08 nalezeno C 64,921 H 7,86 N 7,97 Příklad 50 Příprava N-/”2-/”/2-me thylpropyl/amino_7-2-oxoe thy1_7“3-/""3,4"dime thyl-4-/3-hydroxyf enyl/-l-pipe ridinylj/-2-f enylme thylpropan-amidmonohydráthydrochloridu Z”x-nhch2ch/ch3/2.HC1.h2o_7.
Podle příkladu 48 se zpracovává hydrochloridová sůl este-ru kyseliny octové, připravená podle příkladu 43 /600 mg/,2-methyl-l-aminopropan /102 mg/, Hobt /189 mg/ suchý DMP /50 ml/a DCC /288 mg. Izoluje se 940 mg a vede se sloupcem oxidu kře-mičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá 300 mg produk-tu. ms /fd/ = 479 Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, Čímž se získá 210 mg bílé pevné látky. 59 -
Teplota tání je 107 až 110 °C.
Analýza pro Cg^H^-^N^O^.HCl.HgO vypočteno C 65,21 H 8,30 N 7,87 nalezeno C 65,51 H 8,07 N 7,80 Příklad 51 Příprava 2-propylestermonohydrochloridu 2-Z“Z”2-/fenylmethyl/-3<4 -/3-hydroxyf enyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_J7-l-oxo-propyl_7amino7ethanové j kyseliny Γx-och/ ch3/2 . HC1_7?
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravenápodle příkladu 43 /1,0 g/, isopropylalkohol /20 ml/, a 0,3 nmmolekulové síto /50 mg/ se smísí, načež se přidá isopropyl-alkohol, nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/. Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě zpětného toku po dobu 48 ho^-din, načež se rozpouštědlo odstraní. Zbytek se zředí vodou ahodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Směs se extrahujeethylacetátem a roztok se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouště-dlo se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Připraví se hydrochloridová sůl a usušíse, čímž se získá 700 mg bílé pevné látky. Pevná látka se tri-turuje ethylacetátem a zfiltruje se, čímž se zíáká 650 mg bílépevné látky.
Teplota tání je 75 až 120 °G /pěna/
Analýza pro C28^38N2°4’H^'1' vypočteno C 66,85 EL 7,81 N 5,57 nalezeno G 66,98 E 7,64 N, 5,52 Příklad 52 Příprava cyklohexylestermonohydrochloridu 2-Z~/”2-/fenyl-methyl/-l-oxo-3“/”4-/3“hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-propyl_7amino_7e thanové kyseliny /”x-0-/CgH11/.HCl_7. - 60 -
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená po-dle příkladu 43 /1,0 g/ ae smísí s 0,3 nm molekulovým sítem/0,5 g/ a přidá se cyklohexanol /20 ml/ a pak cyklohexanol na-sycený plynným chlorovodíkem /20 ml/. Směs se míchá po dobu72 hodin při teplotě místnosti. Směs se ohřeje na teplotu50 °G na 24 hodiny, pak se ochladí, zfiltruje se a odpaří dosucha. Získaný produkt se trituruje s hexanem. Rozpouštědlo seodstraní, zbytek se rozpustí ve vodě a hodnota pH se nastaví na9,a triethylaminem. Produkt se extrahuje ethylačetátem a vysu-ší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek sevede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylace-tát/hexan /objemově 4 : 1/. Po odstranění rozpouštědla se pro-dukt převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá 65 mg bílépevné látky.
Teplota tání je 100 až 140 °C /pěna/
Analýza pro C32H44N2°4-HC1 vypočteno C 68,55 H 7,98 N 5,16 nalezeno C 68,80 H 7,82 N 5,05 Příklad 53 Příprava cyklohexylmethylestermohohydrochloridu 2-/~/“2- /fenylmethyl/-1-oxo-3-/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidi-nyl_7propylamino_7ethanové Ί kyseliny£"X-OCHg/CgH^/.HClJ^
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravenápodle příkladu 43 /750 mg/ a cyklohexylmethanol nasycený plynnýmchlorovodíkem /20 ml/ se smísí a směs se udržuje na teplotě60 °C po dobu 24 hodin. Směs se pak odpaří k suchu ve vakuu.
Zbytek se zředí vodou a ethylačetátem a hodnota pH se nastavína 9,8 triethylaminem. Organická vrstva se oddělí a vysušíse uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek sevede sloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem hexan/-ethylacetát /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se zíksáprodukt, který se převádí na hydrochloridovou sůl a triturujese s ethyletherem, čímž se získá 263 mg tříslově zabarvené pev- - 61 - né látky.
Teplota táni je 140 až 155 °C /pěna/
Analýza pro C^H^NgO^.HCl vypočteno C 68,98 H 8,14 N 5,03 naleženo C 69,18 H 8,05 N 4,83 Příklad 54 Příprava 2-methylpropylester-monohydrochloridu 2-/~/“2-/fenylme thyl/-l-oxo-3“2S” 4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidi-hyl_7pr opy l_7amino__7e thanové l kyseliny /“x-och2ch/ch3/2-hci_7
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové/: připravenépodle příkladu 43 /1,0 g/, se smísí s 0,3 nm molekulovým sí-tem /0,5 g/ a isobutylalkoholem nasyceným plynným chlorovo-díkem /40 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu72 hodin. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě 50 °C podobu 24 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odeŽé-ne k suchu. Zbytek se zředí vodou a hodnota pH se nastaví na9,8 triethylaminem. Produkt se extrahuje do ethylácetátil a ořganická vrstva se vysuší uhličitanem draselným. Rozpouštědlo)se odstraní a zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitého zaeluování systémem, ethy lácetátúhexan /objemově 4 : 1/. Získanýprodukt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá500 mg bílé pevné látky.
Analýza pro C29H40N2°4’HC1 vypočteno C 67,36 H 7,99 N 5,41 nalezeno C 67,65 H. 7,94 N 5,36 Příklad 55 Příprava fenylmethylesterhydrochloridu 2-^T/“2-/fenylmethyl/-l-oxo-3 -Γ4 -/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7-propyl_7amino_7ethanové kyseliny /“x-och2/c6h5/. HC1_7. - 62 -
Hydrochloridová sůl esteru kyseliny octové, připravená podlepříkladu 43 /1,0 g/, 0,3 nm molekulové síto /0,5 g/ a benzyl-alkohol /40 ml/ nasycený plynným chlorovodíkem se smíchá.
Směs se míchá při téplotě místnosti po dobu 72 hodin. Směs sepak zahříváním udržuje na teplotě 50 °C po dobu 24 hodin.
Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek sezředí vodou a hodnota pH se nastaví na 9,8 triethylaminem. Pro-dukt se extrahuje do ethylacetátu, který se vysuší uhličitanemdraselným. Ethylacetát se odpaří za vakua a zbytek se vedesloupcem oxidu křemičitého za eluování systémem ethylacetát/-hexan /objemově 4 : 1/. Připraví se hydrochloridová sůl a usu-ší se, čímž se získá 300 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 80 až 110 °C /pěna/
Analýza pro C^H^gl^O^.HCl.HgO vypočteno C 67,53 H 7,26 N 4,92 nalezeno C 67,51 H 7,09 N 4,99 Příklad 56- Příprava fenylmethylesterhydrochloridu 2-/~/”2-/fenylmethyl/-l-oxo-3-/”4-/3“hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-pipeřidinyl_7propyl_7-amino_7propanovéi kyseliny £z-nh/ch2/2c/o/och2/c6h5/.hci_7
Kyselina propano^vá podle příkladu 4B /1,23 g/, benzyl-3-amino-propionát-p-tosylát /1,22 g/, Hobt /473 mg/ a TEA /0,418ml/ se smísí v DMF /100 ml/ a míchají se po dobu 10 minut přiteplotě 0 °C. Pak se přidá dicyklohexylkarbodiimid a směs senechá ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračuje podobu tří dnů při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní azbytek se zředí směsí butanol- toluen /objemově 3 : 1/ a vody.Hodnota pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 hydroxidem amonným asměs se extrahuje systémem butanol- toluen /3 : 1/. Organickávrstva se oddělí a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo seodstraní a získaný zbytek se vede sloupcem oxidu křemičitéhoza eluování systémem ethylácetát/hexan /objemově 3 : 1/. Roz-pouštědlo se odstraní a získá se 1,2 g produktu. Připraví sehydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá bílá pevná látka. - 63 -
Teplota tání je 70 až 85 °C.
Analýza pro C33H40N2°4*HC1 vypočteno C 70,13 H 7,31nalezeno C 70,40 H 7,27 N 4,96N 5,21 Příklad 57 Příprava monohydrátu 2-/~Z"'3-Z~4-/3-hydroxyfenyl/3,4-dimethyl-l-piperidinylJ7-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyl_7amino_7propano vé jkyseliny /"Z-NH/CH^C/O/OH.^Oj7.
Produkt podle příkladu 56 /700 mg/ se smísí s 5% palladiemna uhlí a vodíkem při tlaku <14 kPa přes noc. Směs se zfiltrujea rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí směsí voda/ethanol.Hodnota pH se nastaví na 7,0 1N roztokem hydroxidu sodného.Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se suspenduje v ethanolu azfiltruje se k odstranění chloridu sodného. Rozpouštědlo seodstraní z filtrátu a zbytek se vede silikagelovým sloupcemza eluování systémem ethylacetát/ethanol /objemově 1: 1/.Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se vysuší, čímž se zís-ká 366 mg produktu.
Teplota tání je 98 až 100 °C.
Analyza pro C26H34N2O4,H2Ovypočteno C 68,39 H 7,94 N
nalezeno C 68,59 H 8,03 N Příklad 58 Příprava ethylestermonohydrochloridu3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-l-oxo-2-/fenylmethyl/propyl_7-amino_7propanové kyseliny Cζ-νη/οη2/2ο/ο/οοη2οη^.hci_7.
Kyselina propanová podle příkladu 4B /1,65 g/, /3-alanin-ethylesterhydrochlorid /691 mg/, TEA /454 mg/, Hobt /608 mg/ asuchý DMP /75 ml/ se smísí a pak se přidá dicyklohexylkarbo-diimid /928 mg/ a míchá se při teplotě místnosti po dobu 64 hodin v prostředí dusíku. Směs se odpaří k suchu a zbytek se rozdělí 6,12 5,72 CC 4-/3-hydroxyfentfl/- - 64 - mezi ethylacetát a vodu. Vrstvy se oddělí, organická vrstvase promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří sek suchu, čímž se získá 2,0 g produktu. Produkt se vede sloup-c em oxidu křemičitého za eluování gradientem hexan/ethylace-tát /objemově 1 : 1/ až ethylacetát, čímž se získá 1,26 g pro-duktu. Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a vy-suší se, Čímž se získá 1,3 g bílé .pevné látky.
Teplota tání je 119 až 124 °C. ms /fd/ - 466 M+ Příklad 59 Příprava N-methyl-3- ΖΤ3-Γ4 -/3-bydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl__7-2-/fe nylme thyl/-l-oxopropyl_7aminb_7propanamid-monohydrochloridu, Z-NH/C^/gC/O/NHCH^.HClJZ.
Ethylester kyseliny propionové podle příkladu 58 /450 mg/,methylamin /15 ml, 40% ve vodě/ a methanol /10 ml/ se smíchají.Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin. Eeakčnísměs se odpaří k suchu. Zbytek se rozdělí mězi systém butahol/-toíuen /objemově 3 : 1/ a vodu. Vodná vrstva se upraví na hodno-tu pH 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného a vrstvy se oddělí.Organická vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanemdraselným a odpaří se, čímž se získá 440 mg produktu. Tento pro-dukt se podrobuje sloupcové chromátografii za eluování gradien-tem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/, čímžse získá 344 mg produktu. ms /fd/ = 451 M+, 452 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, Čímž se získá 260 mgbílé pevné látky.
Teplota tání je 95 až 99 °C /pěna/
Analýza pro C2^H^^N^O^.HC1 vypočteno C 66,45 H 7,85 N 8,61 nalezeno C 66,75 H 7,99 H 8,46 Příklad 60 Příklad N-/ethyl/-3-/“/"3-/"4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl- - 65 - l-7PÍperidinyl_J7-2-/f enylme thyl/-l-oxopropyl_7amino_7propan-amidmonohydrochloridu /“Z-NH/CHg/gC/O/NHCHgCH^.HC1_7.
Podle příkladu 59 se zpracovává ethylester kyseliny propio-nové podle příkladu 58 /400 mg/ a ethylamin /20 ml, hmotnost-ně 70% ve vodě/. Směs se míchá po dobu tří a půl dnů. Získá se380 mg produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chroma-tografii za eluování gradientem ethylacetát až ethylacetét/-methanol /objemově 1 : 1 / za získání 360 mg produktu,ms /fd/ = 465 M+, 466 M++1 Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 300 mgbílé pevné látky.
Teplota tání je 86 až 90 °C.
Analýza pro 02θΗ^^Ν^0^.Η01 vypočteno) C 66,98 H 8,03 N 8,37 nalezeno C 66,69 H 7,89 Ν’ 8,28 Příklad 61 Příprava ethylestermonohydrochloridmonohydrátu 4-/^/73-/^4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7-l-oxo-2-/f enyl-me thyl/propyl_7amino__7butanová ' kyseliny Γz-nh/ch2/3c/o/och2ch3.hci.h2o_7.
Kyselina propanouvá, připravená podle příkladu 4B /hydro-chloridová sůl/ /530 mg-/, TEA /0,452 ml/, ethyl-4-aminobutýrát-hydrochlorid /297 mg/, Hobt /218 mg/, DMF /60 ml/ se smísí apak se přidá dicyklohexylkarbodiimid /333 mg/. Směs se míchápři teplotě místnosti po dobu tří dnů, zfiltruje se a rozpouštědlose odstraní. Zbytek se zředí směsi ethylacetátu a vody a hodno-ta pH vodné vrstvy se upraví na 9,8 triethylaminem. Směs se ex-trahuje ethylacetátem a organická vrstva se vysuší uhličitanemdraselným. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 1,0 g pro-duktu. Produkt se vede sloupcem silikagelu za eluování ethyl-acetátem. Rozpouštědlo se odstraní, čímž se získá 300 mg pro-duktu. Tento produkt se převede., na hydrochloridovou sůl, čímžse získá 370 mg bílé pevné látky.
Teplota tání je 65 až 70 °C. - 66 -
Analýza pro C29H41N2O4.H2O.HC1 vypočteno C 65,09 H 8,09 N 5,23 nalezeno G 65,26 H 7,74 N 5,53 Příklad 62 Příprava N-/me thyl/-4-2TZ”3-/"4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl- l-piperidinyl_7-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl_7amino_7butanamid-monohydrochloridmonohydrátu Z-NH/CHg/^C/O/NHC^.HCl .H2©_7.
Podle příkladu 59 se zpracovává produkt podle příkladu 61/hydrochloridová sůl/ /400 mg/, methylamin /10 ml hmotnost-ně, 40% ve vodě/ a methanol /10 ml/ se nechává reagovat po do-bu tří hodin. Získá se 400 mg produktu. Tento produkt se podro-buje sloupcové chromátografii za eluování gradiente^ ethyl-acetát až ethylácetát/methanol /objemově 9 : 1/. Po odpařenírozpouštědla se získá 280 mg produktu. ms /fd/ =465 M+, 466 M++l Připraví se hydrochloridová sůl a usuší se, čímž se získá 260 mgbílé pevné lýtky.
Teplota tání je 90 až 93 °G /pěna/.
Analýza pro CggH^N^O^.HCl.HgO vypočteno C 64,78 H 7,96 N 8,09 nalezeno C 64,38 E 7,73 E 7,89 Příklad 63 Příprava 4-/"”/"*3“Z"~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-áimethyl-l-piperidi-nyl-7-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl_7amino_7butanamidmonohydrochloridu /“ζ-νη/οη2/3ο/ο/νη2 .HC1__7.
Podle příkladu 59 se r . produkt podle příkladu 61 /hydrochloridová sůl/ /400 mg/, amoniumhydroxid /10 ml, 28% vevodě/ a methanol /5 ml/ nechává reagovat po dobu dvou dnůza udržování teploty 40 °C, Získá se 400 mg produktu. Tentoprodukt se podrobuje sloupcové chromátografii za eluování gra-dientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 9 ί 1/,čímž se získá 250 mg produktu. - 67 - ms /fd/ = 451 M+. Připraví se hydrochloridovó sůl a usuší se, čímž se získá 200 mgtříslově zbarveného pevného produktu.
Teplota tání 3e 101 až 107 °C. Analýza pro C27H37N3°3' ,HC1 vypočteno C 66,44 H 7,85 N 8,61 nalezeno C 66,04 H 7,86 N 8,46 Příklad 64 Příprava N-/ethy 1/-4-/"/”3-/”4-/3-hydroxy|setfeyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7-2-/fenylmethyl/-l-oxopropyl_7amino_7butanamid-monohydro chloridu /"Z-NH/CH2/3C/O/NHCH2GH3.HC1_7
Podle příkladu 59 se _ i produkt podle^příkladu 61/hydrochloridová sůl/ /450 mg/ a ethylamin /ljř ml, 70% ve vo-dě/ - míchá po dobu tří a půl dne, čímž se získá 440 mg pro-duktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromátografii zaeluování gradientem ethylacetát až ethylaacetát/methanol /obje-mově 1:1/ za získávání 230 mg produktu. ms /fd/ - 479 , 480 M++l Připraví se hydrochloridovó šůl;a usuší-se^tčímž^še získá~210 mgbílé pevné látky.
Teplota tání je 105 až 110 °C.
Analýza pro C29H4iN3°3»HC1 vypočteno C 67,49 H 8,20 N 8,14 nalezeno C 67,62 H 8,28 N 8,07 Příklad 65 Příprava ethylestermonohydrochloridu /7/“2-/“j/~4-/3-hydroxy-fenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidinyl_7methyl_7-l-oxo-3-fenyl-propyl_7methylamino_7octové kyseliny. z-n/ch3/ch2c/o/och2ch2.hci_7.
Produkt podle příkladu 4B /1,5 g/, sarkosinethylester-hydrochlorid /614 mg/, ΤΞΑ /405 mg/, Hobt /540 mg/ se smísí 68 - se suchým DMF /75 ml/ a pak se přidá DCC /824 mg/. Směs se mí-chá při teplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusí-ku. Směs se zfiltruje a odpaří se k suchu. Získaný zbytek serozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou a vysuší se uhličita-nem draselným. Odpařením rozpouštědla se získá 1,72 g produk-tu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluo-váni gradientem hexan/ethylacetét /1:1/ až ethylacetát. Odstra-ní se rozpouštědlo, čímž se získá 910 mg produktu. Část pro-duktu se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se získá pevnélátka. ms /fd/ = 466 M+
Teplota tání je 91 až 95 °C.
Analýza pro C2&amp;H38N2°4-HC1 vypočteno C 66,85 H 7,81 N 5,5? nalezeno C 66,63 * K 7,81 N. 5,62 · $ 1 Příklad 6&amp; Příprava monohydrátu /-/~'2-/~/~4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-di-me thy l-l-piperidinyl__7me thyl_J7-l-oxo-3-fenylpropyl_7me thyl-amino-Zýctové kyseliny /“z-n/oh3/ch2g/o/oh.h2o_7.
Produkt podle příkladu 65 /660 mg/ a lithiumhydroxid/176 mg/ se smísí ve směsi tetrahydrofuran/voda/methanol/20 ml, 3 : 1 : 1/ a míchá se při teplotě místnosti po do-bu tří hodin. Reakční směs se vlije do 10% kyseliny chloro-vodíkové ve vodě a extrahuje se roztokem butanol - toluen/3 : 1/. Organická vrstva se promyje vodou a vysuší se uhli-čitanem draselným. Odpařením rozpouštědla za vakua se získá700 mg polopevného produktu. Tento produktu se podrobujesloupcové chromatografii za eluování gradientem ethylacetátaž ethylácetát/methanol /objemově 1 : 1/. Rozpouštědlo seodstraní, čímž se získá 350 mg pevného produktu,ms /fd/ = 438 M+, 439 M++l
Produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá - 69 - 220 mg krystalického produktu.
Teplota tání je 134 až 136 °C.
Analýza pro C^H^NgQ^.í^O vypočteno C 68,39 H 7,95 N 6,39 nalezeno G 68,25 H 7,76 N 6,11 Příklad 67 Příprava ethylestermonohydrochlori^“i/,”2/”/-2 /”zf"4-/3-hydroxy-f enyl /-3,4-dime thyl-l-piperidinyl-7methyl_7-3-fenyl-l-oxo-propyl_7amino_7acetyl_7amino__7octové kyseliny CZ-NHCH2C/0/NHCíf2C/0/0CH2CH3. HC1_7.
Podle příkladu 65 se zpracovává produkt podle příkladu 48/”Z-0H_7 /7*1 »5 g_7,glycylglycinethylesterhydrochlorid /786- mg/, fTEA /405 mg/, Hobt /540 mg/, suchý DMP /75 ml/ a DCG /824 mg/.Z^A1,36 g produktu.
Tento produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého na eluováníethylačetátem, čímž se získá 790 mg produktu,ms /fd/ = 509 M*
Teplota tání je 105 až 110 °C.
Analýza pro CggH^^NjO^.HCl vypočteno C 63,78 H 7,38 N 7,69 nalezeno C 63,77. H 7,47 N. 7,75 Příklad 68 Příprava N-/karboxylmethyl/-l-2-/”/“3-/”4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl__7-2 _/fenylmethyl/-l-oxopropyl_7amino_i7-acetamidmonohydrátu /-Z-NHCH2C/O/NHCH2C/O/OH.H2O_7.
Podle příkladu 66 se zpracovává ester produktu podle pří-kladu 67 /500 mg/ a lithiumhydroxid /126 mg/ v ;systému THF/vo-da/methanol /20 ml, 12:4:4/, Směs se míchá při teplotě místnos-ti^ po dobu čtyř hodina a získá se 400 mg produktu. Tento pro-dukt se vede sloupcem oxidu křemičitého a eluuje se gradientemethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/ až methano^ čímž se získá - 70 - 210 mg pevného produktu.
Teplota tání je 124,5 až 127 °C.ms /fd/ = 482 M+
Analýza pro vypočteno C 64,91 H 7,47 N 8,41 nalezeno C 64,64 H 7,28 N 8,62 Příklad 69 Příprava N-/“2-/dime thylamino/ethyl_7~3-/”4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dime thyl-l-piperidin_7-2<_fenylmethylpropanamiddihydro-chloridu /^Z-NH/CH^N/CHy^-^HClJ7
Podle příkladu 65 se zpracovává produkt podle přikladu4B /1 g/, dime thyleáhylendiamin /238 mg/, Hobt /364 mg/, su-chý DMF /50 ml/ a DCC /556 mg/. Po odpaření rozpouštědla sezbytek rozpustí ve směsi butanol/toluen /3 : 1/, promyje se jednou vodou a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo seodpaří, římž se získá 1,94 g surového materiálu. Tento pro-dukt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gra-dientem ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/ až ethylacetát/-methanol /objemově 1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá700 mg produktu. ms /fd/ - 437 M+, 438 M++l
Produkt se převede na di-hydrochloridovou sůl za získání bí-lé pevné látky.
Teplota tání je 89 až 93 °C.
Analýza pro ^27^3 9N3°2*2iíC1 vypočteno C 63,52 H 8,10 N 8,23 nalezeno C. 63,32 H 8,20 N 8,42 Příklad 70 Příprava 2-^ethylamino 4-ethyloxadiazolmonohydrochloridu A. Sodík /9,2 g/ se vnese do methanolu /200 ml/ k získá- ní natriummethoxidu. Hydroxylaminhydrochlorid /26,2 g/ se pak - 71 - přidá. Po kapkách se přidá propionitril /24,16 g/ v methano-lu /50 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 ho-din. Rozpouštědlo se odstraní a pevná látka se vyjme do ethyl-etheru a zfiltruje se. Etherový filtrát se odstraní a zbytek sevede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímžse získá 13 g N-hydroxypropaninidamid ^H^CC^C/NHOH/Ní^JZ.ms /fd/ = 89 M+ B. Glycinethylesterhydrochlorid /27,92 g/ se smísí se smě-sí vody /382 ml/ a dioxanu./700 ml/ a 1N roztoku hydroxidu sod-ného. Do této směsi se vnese po kapkách di-terc.-butylhydrogen-uhličitan /94 g/ za udržování reakční teploty 0 až 5 °C. Směsse pak míchá přes noc při teplotě místnosti. Dioxan se odstraníza vakua a zbylá směs se extrahuje ethylacetátem. Získá se organická vrstva a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo seodstraní, čímž se získá 40 g produktu. Probublávací destilací/”bulb to bulb£/ za teploty 145 °C za tlaku 6,66 Pa se získá 20 g di-terc.butyl-dikarbonátglycinethylesteru ve formě bez-barvého oleje. /"/CH^COC/O/NHCHgC/O/OCHgCH^?
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno C 53,19 H 8,43 N 6,89 naletěno C 53,05 H 8,12 N 6,80 ms /fd/ = 203 M+ C. Do ethanolu /20 ml/ se v prostředí dusíku přidá sodík * /436 mg/ ajpráškové molekulové síto /0,4 nm/ /20 mg/ a oxim podle příkladu 70A /1,3 g/. Do této směsi se přidá produktpodle příkladu 70B /3,26 g/ po kapkách ve formě roztoku v etha-nolu /20 ml/. Směs se pak zahříváním udržuje na teplotě zpět-ného toku po dobu 16 hodin, zfiltruje se celitem a rozpouštědlose odstraní. Vzniklý olej se rozdělí mezi methylenchlorid a vo-du. Organická vrstva se vysuší síranem sodným. Rozpouštědlo seodstraní ve vakuu, čímž se získá žlutý olej /3,0 g/. Tento pro-dukt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylace-tátem, číqtž se získá 1,0 g oxadiazolu.
Analýza pro θιοΗ17Ν3°2 vypočteno C 53,32 H 6,71 N 18,66 nalezeno C 52,12 H 7,59 N 18,99 - 72 - ms /fd/ =228 M++l
Do 900 mg oxadiazolu se přidá dioxan /60 ml/ a 1N kyselinachlorovodíková /70 ml/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Voda se odstraní ve vakuu, Přidá se acetonitril/100 ml/ a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Produkt se pře-krystaluje z acetonitrilu, čímž se získá 430 mg pevného produk-tu vzorce
Nx CHONHO.HC1 \\ // 22
\_N / CH3CH2
Teplota tání je 158 až 161 °C ms /fd/ = 127 M+
Analýza pro C^H^N^O.HCl vypočteno C 36,71 H 6,16 N 25,68 nalezeno G 35,83 H. 5,84 N. 24,86 Příklad 71 Příprava 3-/~4-/3”hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-l-piperidinyl_7--2-/fe nylme thyl/-N-/"~/3-e thyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl/me thyl_7-propanamidu.
0 — N
z-nhch2_/ II XN-lL CH2CH3
Kyselina karúoxylová podle příkladu 4B /918 mg/, amin-hydrochloridový produkt podle příkladu 70 C /400 mg/, Hobt/338 mg/, TEA /253 mg/, suchý DMF /75 ml/ a DCC /515 mg/ sesmísí.Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnův prostředí dusíku. Směs se pak odpaří ve vakuu k suchu. Zby-tek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se dvakrát vodou a vysu-ší se uhličitanem draselným. Kapalina se odpaří za vakua a takse získá 1,71 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcovéchromatografii za eluování gradientem hexan/ethylácetát /1 : 1/ - 73 - až ethylacetát, Čímž se získá 710 mg viskozního oleje.
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl. ms /fd/ = 476 M+, 477 M++l
Teplota tání je 103 až 107 °C.
Analýza pro CggH^gM^OyHCl vypočteno C 65,55 H 7,27 N 10,92 nalezeno C 65,26 H 7,15 N 10,70 Příklad 72 Příprava 2-/2-aminoacetyl//amino/-N-/fenylmethyl/-acetamidu. /7h2nch2c/o/nhch2c/o/nhch2-/g6h5_7. A. Způsobem podle příkladu 65 se zpracovává t-butoxy-karbonylglycin /3 g/, benzylamin /1,82 g/, Hobt /2,30 g/ aDCC /3,50 g/, čímž se získá 5,16 g pevného produktu. t-butoxykarbonyl-2-amino-N-/fe nylme thyl/-ace tamidu CH^/^- coc/o/-nh-ch2-c/o/-nh-ch2-c6h5__7. B. Produkt podle odstavce 72 A /5,16 g/ se smísí s 6Nkyselinou chlorovodíkovou /200 ml/ a míchá se přes noc přiteplotě místnosti. Směs se zředí vodou /200 ml a hodnota pHse nastaví na 11,5 roztokem hydroxidu sodného /50%/ a ledem.
Směs se extrahuje systémem butanol/toluen /3 : 1/. Organickávrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselnýma odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,1 g pevného produktu.
Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluo-vání gradientem ethylacetát/methanol /objemově 9 : 1/ ažethylacetát/methanol /objemově 1:1/. Získá se 1,60 g produk-tu 2-amino-N-/fenylmethyl/-acetamidu /-H2NCH2C/O/NHGH2GgH^_7·ms /fd/ = 164 M+ C. Produkt podle odstavce 72B /1,5 g/, t-butoxykarbonyl-glycin /1,59 g/, Hobt /1,85 g/ a suchý DMF /75 ml/ se smísí a pak se přidá DCC /1,22 g/. Směs se míchá při teplotě míst-nosti po dobu tří hodin v prostředí dusíku. Získaná směs sezfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu - 74 - odpaří se a vysuší se uhličitanem draselným. Rozpouštědlo seodpaří, čímž se získá 8,14 g butoxykarbonyl-2-/2-aminacetyl/-/amino/-N-/fenylmethyl/acetamidu Γ/CH,/C0C/0/NHCH2C/0/-NHCHgC/O/NHCHgCgH^. 3 D. Produkt podle odstavce 72C /8,14 g/ se smíchá s 6Nkyselinou chlorovodíkovou /150 ml/ za použití způsobu podlepříkladu 72 B, čímž se získá 2 g produktu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gradientem ethyl-acetát až ethylacetát/methanol /1:1/, číijiž se získá 700 mgkrystalického produktu. /^NCH^/O/NHC^C/O/NHCH^CgHt- 7.Teplota tání je 113 až 116 °C. ms /fd/ = 201 M+ Příklad 73 Příprava X-NH-CH2C/O/-NH-CH2C6H5.
Karboxylová kyselina podle příkladu 4B /886 mg/, aminovýprodukt podle příkladu 72D /700 mg/, Hobt /405 mg/ a suchýDMF /50 ml/ se smísí a přidá se dicyklohexylkarbodiimid' /61Smg/· Směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti*zfiltruje se a odpaří se za vakua, čímž, se získá 2,0 g pro-duktu. Těmto produkt se podrobuje sloupcové chromatografiiza eluování. gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol/objemově 9 t 1/, čímž se získá 860 mg produktu·ms /fd/ » 570 K+, 571 E+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl.
Teplota tání je 119 až 122 °C.
Analýza pro ^34^42^4^4 * vypočteno C 67ř26 H 7,14 N 9,23 nelezeno CT 67,48 &amp; 7,07 H" 9,12 Příklad 74 Příprava HHgCHgCT/O/IÍ/CHj/C^C/O/OC^CHj»HC1 A. Smíchají se terč ,-butoxykarbonylglycin /3 g/, sar-kosinethylesterhydrochlorid /2,61 g/, triethylamin /1,72 g, - 75 - 1-hydroxybenzotriazolhydrát /2,30 g/a dimethylformamid /125ml/ a přidá se dicyklohexylkarbodiimid, /3r5 g /· Směs se mí-chá po dobu 72 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se aodpaří se k suchu za vakua. Získá se 8,1 g látky. Tato látkase vede sloupcem silikagelu za eluování gradientem ethylace-tát až systém ethylacetát/methanol /1 : 1/, čímž se získá 2,9g produktu, kterým je sloučenina vzorce ^“/C^^OC/O/NHCE^C/O/N/C^/CHgC/O/OCHgCaj^ ms /fff/ s 274 M+, 275 M+ + 1 B. Produkt podle odstavce A /2,90 g/, 1N kyselina chloro-vodíková /50 ml/ a ethylacetát /10 ml/ se smíchají a míchají spři teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se pak odpařík suchu. Zbytek se trituruje v acetonitrilu a ethyletheru. Vy-tvořený pevný produkt se odfiltruje, čímž se získá 900 mg hyd-rochloridové soli vzorce ^“H2PTCH2C/0/K/CH3/Cff2C/0/0CH2GH3 .HC1_7 ms /fd/ = 174 Bt+ Příklad 75 , Příprava X-K/GH^/C^e/O/OCHgCBj
Kar boey klič ká kyselina, získaná způsobem podle příkladu4B /Z-OH/ /1,15 g/, produkt podle příkladu 74B /900 mg/, tri-ethylamin /434 mg/ 1-hydroxybenzotriazolhydrát /580 mg/ a su-chý dimethylformamid /50 ml/ se smísí, načež se přidá dieyklo-hexylkarbodiimiď /886 ml/. Směs se míchá po dobu tří drnů přiteplotě místnosti v prostředí dusíku. Směs se zfiltruje aodpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyjese jednou vodou, vysuší se uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 2,47 g produktu. Tento produktse zpracovává sloupcovou chromatografii za eluování gradien-tam ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 9 :1/, čímž se získá 1,7 g produktu. Tento se vede opět sloupcemoxidu křemičitého za eluování ethylecetátem, čímž se získá150 mg polopevného produktu. ms /fd/ = 523 M+, 524 M+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se - 76 - získá 100 mg bílého prášku o teplotě tání 104 až 107 °CAnalyza pro HC1 vypočteno C 64,33 H 7,56 N 7,50 nalezeno C 64,61 H 7,55 N 7,27
Přiklaď 7S Příprava HgNCffgQ/O/NHCH^/O/líHCHgCH^ A. Smíchá se terč.-butoxykarbonylglycin /3 g/, ethylamin-hydrochlorid /1,39 g/, triethylamin /1,72/, 1-hydroxybenzo-triazolhyďrát /2,3 g/ a suchý dimethylformamid /100 ml/ apřidá se dicyklohexylkarbodiimid /3,5 g/. Směs se míchá přiteplotě místnosti po dobu tří dnů v prostředí dusíku, pak sezfiltruje a odpaří se k suchu. Tak se získá 6 g produktu.
Tento produkt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluová-ní gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1 : 1/,čímž se získá 4,01 g /CH^COa/O/NHC^C/O/NSC^CSj.ms /fď/ = 101 M+ B. Produkt podle odstavce 76 A /4 g/ a 6ΙΓ kyselina chlo-rovodíková /150 ml/ se smísí a míchají je přes noc při teplotěmístnosti. Přidá se acetonitril a pak se roztok odpaří k su-chu. Získaná pevná látka se suspenduje v ethyletheru, zfiltru-je se a vysuší se, čímž se získá 1,84 g g/, terč .-butoxygly- H2řrCH2C/O/NHCH2CH3. HC1ms /fd/ = 102 0. Produkt podle odstavce 76B /1,80cin /2,28 g/, triethylamin /1,31 g/, 1-hydroxybenzotriazol-hydrát /1,76 g/ a suchý dimethylformamid /150 ml/ se smíchajía přidá se dicyklohexylkarbodiimid /2,68 g/. Směs se míchápo dobu tří dnů při teplotě místnosti v prostředí dusíku,zfiltruje se a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v ethyl-acetátu, promyje se jednou vodou, vysuší se uhličitanem dra-selným a odpaří se, čímž se získá 2,15 g produktu. Tento pro-dukt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování gra-dientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/ - 77 - a tak se získá 920 mg /Ο^/^ΟΟ/ΟΖ-^Οϋ^/Ο/ΝΕΟ^Ο/Ο/ΟίΟΐί^^.ms /fd/ = 259 M+ D. Produkt podle příkladu 76C /900 mg/ a 6N kyselinachlorovodíková /40 ml/ se smísí jako podle příkladu 74 B, čímžse získá 700 mg produktu ve formě hydrochloridové soli.ms /fd/ = 160 M+ Příklad 77 Příprava X-liRCR^C/O/mCR2C/O/^RCR2CR3
Způsobem podle příkladu 76 A se zpracovává karboxylovákyselina podle příkladu 4 B /Z-OH/ /774 mg/, aminhydrochloridpodle příkladu 76 H /458 mg/, triethylamin /293 mg/, 1-hydro-xybenzotriazolhydrát. /391 mg/ suchý dimethylformamid /50 ml/a dicyklohexylkarbodiimidr /597 mg/. Získá se 1,74 g produk-tu. Tento materiál se podrobuje sloupcové chromátografii zaeluování gradientem ethylacetát až ethylacetát/methanol /1 : 1/, čímž se získá 510 mg produktu o teplotě tání 110 až 115 °CT,ms /fd/ = 508 M+, 509 M+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl, čímž se zís-ká 400 mg pevného produktu.
Analýza pro σ2^Β^θ^Ο^.ΗΟ1 vypočteno &amp; 63,90 H 7*58 N 10,28 nalezeno C 64,167 B 7,29 H 10,06
- 78 - Přiklaď 78 Příprava W - OCHgCH^ A· Trans—/+/-1,3,4-trimethyl-4—/3-methoxyfenyl/piperidin/3,48 g/, vinylchlorformát /2,73 ml/ a protonová houba /7,13g/ se míchají v 1,2-dichlorethanu /150 ml/, zahříváním se udr-žují na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, ochladí sena teplotu míst -noti a odpaří se k suchu. Získaný zbytek serozpustí v ethyletheru, promyje se dvakrát. studenou 1ΓΓ kyseli-nou chlorovodíkovou, jednou vodou, vysuší se uhličitanem dra-selným a odpaří se k suchu, čímž se získá 4,51 g karbamátovéhoproduktu. Karbamát se smísí s ethanolem /100 ml/ a se systé-mem ethanol/plynný chlorovodík /100 ml/ a udržuje se na teplotězpětného toku po dobu 1,5 hodin. Směs se ochladí na teplotumístnosti a odpaří se k suchu. Zbytek se rozpustí v? 1ΒΓ rozto-ku hydroxidu sodného a přidá se ethylether. Etherová vrstvase oddělí, promyje se vodou, vysuší se uhličitanem draselným aodpařivše, čímž se získá 3,0 g produktu. Tento produkt se dese-tiluje ve vakuu v bublinovém destilačním aparátu při teplotě220 °€ř a za tlaku 13,33 Pa, čímž se získá 2,86 g trans«-3,4-dimethyl-4-/3-methoxyfenyl/piperidinu. - Zen·/^- B. Produkt podle příkladu 78 A /2,86 g/ a 3v2-/ethoxykar-bonyl/-1-propen, připravený podle příkladu 2 /2,72 g/ a methanol/50 wT/ se mísí a pak se směs míchá při teplotě místnosti podobu 10 dní v prostředí dusíku. Směs se dvakrát odpaříva opětse zředí methanolem 5.a 9. den. Desátý den se směs odpaří k su-chu, čímž se získá 5,46 g materiálu, který se podrobí sloupco-vé chromatografii za eluování gradientem hexsn až ethylacetát.Odstraněním rozpouštědla se získá 4,05 g produktu. ms /fd/ = 409 M+, 410 M+ + 1 Část produktu se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání61 až 64 °σ.
Analýza pro CggH^^HO^.HCl vypočteno C 70,01 H 8,13 nelezeno C 70,00 Z 8,02 3,14 3,17 - 79 - Příklad 79
Příprava W-OH
Postupuje se způsobem podle příkladu 12 za použití pro-duktu vzorce W-OCI^CH^, připraveného způsobem podle příkladuT8 B /2,03 g/ a lithiumhydroxidu /6,29 mg/ v systému tetrahyd-rofuran/voda/methanol /63 r 21 : 21/; odpařením rozpouštědlase získá 1,82 g krystalického materiálu ve formě hydrochlori-dové soli. Tento produkt se překrystaluje z acetonitrilu, čímžse získá 610 mg krystalického produktu. ms /fd/ = 481 IT+
Teplota tání je 196,5 až 198 °C
Analýza pro Cg^Ej^NOj.HCl vypočteno C 68,77 HT 7^72 W 3,35 Cl 8,48 nelezeno C 68,84 H 7,79 S" 3,33 Cl 8,49 Příklad 80 Příprava W-KHCBCj
Smísí se W-OCHgC&amp;p připravený způsobem podle příkladu 78B /700 mg/ a methylamin /25 ml hmotnostně 40% vodného roztoku/a míchá se při teplotě 50 °C po dobu čtyř dnů. Reakční směsse odpaří k suchu a zbytek se rozdělí mezi systém butanol -toluen /3 : 1/ a vodu.- Hodnota pH vodné fáze se upraví na 9,81IT roztokem hydroxidu sodného a vystvy se oddělí. Organickávrstva se promyje jednou vodou a vysuší se uhličitanem dra-selným a odpaří se, čímž se získá 600 mg produktu. Tentoprodukt se podrobuje sloupcové chromátografii za eluovánígradientem hexan/ethylacetát /9 : 1/ až ethylacetát, čímž sezíská 140 mg produktu. ms /fd/ = 396 M+
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysuší se,čímž se získá 110 mg pevné látky o teplotě tání 86 až 90 °C. 80
Analýza pro *HC1 vypočteno C 69,67 H 8,18 B 6,50 nalezeno C 69,91 B 8,35 B 6,33 Příklad 81 ' Příprava W-NHCB^/O/OC^CB-j
Smísí se W-OH, připravený podle příkladu 79 /4,15 g/,glycinethylesterhydochloriď /1,40 g/, triethylamin /1,01 g/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /1,35 g/ a suchý dimethylformamiď/300 ml/ a pak se přidá dieyklohexylksrbodiimiď /2,06 g/.
Směs se míchá při teplotě místnosti v prostředí dusíku po do-bu tří dnů, zfiltruje se a odpaří se k suchu. Zbytek se roz-pustí v ethylacetátu, promyje se vodou, vysuší se uhličitanemdraselným a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 5,65 g produktu,Tento produkt se podrobuje sloupcové chromátografii za eluová-ni gradientem hexan/ethylacetáti /9 t 1/ až ethylacetát za zís-kání 3,40 g produktu. ms /fď/ = 466? ffi+ Převedou se 2 g tohoto produktu na hydrochloridovou sůl a vy-suší se, čímž se získá 2,13 g bílé pevné látky.
Teplota tání je; 122 až 126 °C
Analýza pro vypočteno C 66",85 H 7,81 B 5,-57 nalezeno £ 67,11 H 7,99 B 5,61 Příklad 82 Příprava W-BHCBgC/O/NHCHj
Postupem podle příkladu 80 se zpracovává W-BHCHgC/O/-OCS^CBj, připravený podle příkladu 81, /600 mg/ a methylamin/25 ml, hmotnostně 40% roztok ve vodě/ po dobu dvou hodin přiteplotě místnosti. Získá se 580 mg produktu. Produkt se vedepřes sluupec silikagelu za eluovéní ethylacetátem, čímž sezíská 350 mg materiálu. - 81 ms /fd/ =451 ffl+
Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a usuší se,čímž se získá 380 mg bílé pevné látky o teplotě tání 101 až106 °σ.
Analýza pro σ^Ε^γϊΤ^Ο^.ΗΟΙ vypočteno C 66,44 £ 7,85 £ 8,61 nalezeno CT 66,25 £ 7,90 £ 8,58 Příklad 83 Příprava W-NHCHgC/O/NHC^CEj
Postupuje se způsobem podle příkladu 80 za použití produktupodle příkladu 81 W-SBnEgC/O/OC^CHj /£00 mg/ a ethylaminu /25ml, hmotnostně 70$ roztok ve vodě/, přičemž se směs míchá podobu ďvou hodin při teplotě místnosti. Získá se 610 mg produk-tu. Tento produkt se vede přes sloupec oxidu křemičitého za e-luování ethylacetátem, čímž se získá 400 mg produktu,ms /fd/ = 465 K+
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysušíse, čímž se získá 425 mg pevné bílé látky o teplotě táni 103až 108 °C.
Analýza pro CggHggS^Q^.HCl vypočteno O 66,98 H 8,03 £ 8,37 nalezeno C 66,71 £ 8,11 £ 8,38 Příklad 84
Methyl-2-hydroxyethanoát /10 g/ a dimethylamin /100 ml,hmotnostně 40$ vodný roztok/ se smísí a míchají se při teplotěmístnosti po dobu tří hodin. Směs se odpaří k suchu, čímž sezíská přibližně 10 g materiálu. Tento materiál se podrobujesloupcové chromatografii za eluování gradientem hexan/ethyl-acetát /objemově 4 : 1/ až ethylacetát, Odstraněním rozpouš-tědla se získá 8,12 g krystalického produktu. ms /fd/ = 103 M+ - 82 I,R. = 1655,4 cm“1 /karbonyl/
Analýza pro C^H^NC^ vypočteno C 46,59 H 8,80 N 13,59 nalezeno C 46,44 H 8,69 N 13,60 B. Příprava N-methyl-2-hydroxyacetamidu
Postupuje se způsobem podle příkladu 84 A za použitímethylaminu /100 ml, hmotnostně 40% vodný roztok/ jakožto aminu. Získá se 10,2 g produktu, který se suspenduje v toluenu aodpaří se k odstranění vody. Tento produkt se vede sloupcem ožidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá7,13 g pevné látky o teplotě tání 66,5 až 68 °C. ms /fd/ - 89 M+ analýza pro C^H^NOg vypočteno C 40,44 H 7,92 N 15’»72 nalezeno C 40,36 E 7,75 N 15,54 C. Příprava N-ethyl-2-hydroxyacetamidu
Postupuje se způsobem podle příkladu 84 A za použitíethylaminu /100 mlř hmotnostně 70% roztok ve vodě/ jakožto a-minu, čímž se získá 11,26 g oleje. Tento produkt se vedesloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem. Získáse 7,2 g produktu, který je ve formě bílých krystalů.
Teplota tání 79 až 82 °C ms /fd/ = 103 M+
Analýza pro vypočteno C 46,59 H 8,80 N 13^58 nalezeno C 46,86 H 8,41 N 14,00 D. Příprava 2-hydroxyacetamidu
Opakuje se způsob podle příkladu 84 A za použití hydroxidu amonného /100 ml, 28% roztok ve vod·'-/, čímž se získá 10,3g krystalického materiálu. Tento produkt se překrystalujeze systému ethylacetát/ethanol /objemově 4 : 1/, čímž sezíská 6,0 g bílého krystalického produktu o teplotě tání111 až 112,5 °C. - 83 - ms /fd/ = 75 M+
Analýza pro C^H^NO^ vypočteno C 32,00 H 6,71 N 18,66 nalezeno C 32,02 H 6,49 N 18,43 E. Příprava N-benzyl-2-hydroxyacetamidu
Způsobem podle příkladu 84 A se zpracovává methyl-2-hyd-roxyethgnoát /8 g/ a benzylamin /10 ml v 30 ml vody/. Po jed-né hodině se z roztoku vycloučí sraženina. Směs se míchá přesnoc a pevná látka se oddělí filtrací, čímž se získá 4,12 gbílé pevné látky. Rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za va-kua, čímž se získá 4,71 g produktu. Produkt a filtrát se smí-sí a vedou se sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradien-tem ethylacetát až systém ethylacetát/methanol /objemově 1 : 1/odstraněním rozpouštědla se získá 8 g bílého krystalickéhoproduktu o teplotě tání 101 až 102 °C. ms /fd/ - 165 M+ I.R. = 1634,88 /karbonyl/
Analýza pro CgEj S02 vypočteno C 65,44 E 6,71 N 8,48 vypočteno C 65,39 H 6,83 ' W 8,62 V příkladech 85 až 95 znamená X skupinu Z-NHCHgC/O/-,kde Z znamená skupinu charakterizovanou v příkladu 73. Příklad 85 Příprava X-OCHgC/O/OCH^
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravenápodle příkladu 44 /1,5 g/, methylglykolát /315 g/, 1-hydro-xybenzotriazolhydrát: /473 mg/ a suchý dimethylformamid /125ml/ se smísí a přidá se dicyklohexylkarbodiimid. /721 mg/.
Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin v prostře-dí dusíku. Směs se zfiltruje a odpaří se ve vakuu k suchu.Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se jednou vodou,vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se ve vakuu, čímžse získá 1,86 g oranžového polopevného produktu. Tento pro-dukt se podrobuje sloupcové chromatografii za eluování - 84 - gradientem hexan/ethylacetát /objemově 9 : 1/ až ethylacetát.Odstraněním pevného produktu se získá 1,41 g organžového pro-duktu, který se pak vede chromatronem za použití 4.00Q mikro-metrové destičky a za eluování systémem hexan/ethylacetát/1 : 1/, čímž se získá 980 mg materiálu. ms /fd/ = 497 M+
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysu-ší se, čímž se získá 770 mg tříslově zbarvené pevné látky oteplotě tání 98 až 104 °C.
Analýza pro C28K36lí20S-HC1 vypočteno C 63,09 H 7,00 N 5,26
nalezeno C 62,81 H 7,08 Ν’ . 4,9T Příklad 86 Příprava r-O/CH^CK^
Smísí se kyselina karboxylová obecného vzorce X-OH., při-pravená způsobem podle příkladu 44 /500 mg/, amylalkohol /20ml/ a amylalkohol nasycený plynným chlorovodíkem /20 ml/ avaří se pod zpětným!” chladičem v prostředí dusíku po dobu 1,5hodin. Směs se pak odpaří k suchu a zbytek se rozdělí meziethylacetát a vodu. Hodnota pH vodné vrstvy se nastaví na 9,81N roztokem hydroxidu sodného. Vrstvy se oddělí a ethylacetá—tová vrstva se promyje jednou vodou, vysuší se uhličitanemářaselným a odpaří se, čímž se získá 660 mg viskozního oleje.Tento materiál se podrobuje sloupcové chromátografii za eluo-vání gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 9 : 1/ ažhexan/ethylacetát /objemově 1:1/. Odstraněním rozpouštědlase získá 400 mg bílé pěny. ms /fd/ = 494 M+, 495 M+ + 1
Tento materiál se převede na hydrochloridovou sůl, čímžse získá po vysušení 300 mg bílé pevné látky o teplotě tání75 až 81 °C.
Analýza pro C^QH^g^O^.HCl vypočteno C 66,71 H 8,21 N 5,19 nalezeno O 66,44 H 8,07 N 5,35 - 85 - Příklad 87 Příprava X-O-CHgC/O/N^
Postupuje se způsobem podle příkladu 85 za použití kar-boxylové kyseliny obecného vzorce X-OE, připravené způsobempodle příkladu 44 /500 mg/, 2-hydroxyacetamidu /90 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu /162 mg/, suchého dimethyl-formamidu /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimidu /247 mg/, čímžse získá 660 mg oranžového oleje. Tento olej se vede přessloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetáem, čímž sezíská 310 mg bílé pěny. 'rento produkt se vede chromatronemza použití 2000 mikrometrových destiček a za eluování ethyl-acetátem, Čímž se získá 260 mg produktu. ms /fd/ = 482,4 M+ + 1 £ento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysu-ší se, čímž se získá bílá pevná látka o teplotě tání 111 až116 °C.
Analýza pro (^γΗ-^Ν^Ο^.ΒΟΙ vypočteno C 62,60 B 7,00 E 8,11 nalezeno C 62,61 H 6,97 N 7,71 Příklad 88 Příprava X-OCHgC/O/NHCHj
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová ky-selina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle přík-ladu 44 /500 mg/, N-methyl-2-hydroxyacetamid /107 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, dimethylformamid /500 ml/ adicyklohexylkarbodiimid /247 mg, čímž se získá 890 mg oleje.Tento produkt se vede přes sloupec oxidu křemičitého za elu-ování ethylacetátem, čímž se získá 400 mg produktu. Tentoprodukt, se vede chromatronem za použití 2000 mikrometrovédestičky a za eluování ethylacetátem, čímž se získá 260 mgbílé pevné látky. ms /fd/ = 497 + 1 - 86 -
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysu-ší se, čímž se získá 218 g tříslově zabarvené pevné látky.Teplota tání je 114 až 118 °C.
Analýza pro CggE^H^O^.HCl vypočteno C 63,21 H 7,20 N 7,90 nalezeno C 62,90 H 7,15 N 7,50 Příklad 89 Příprava X-OCHgC/O/NHC^CEj
Opakuje se způsob podle příkladu 85, přičemž se používákyseliny karboxylová obecného vzorce X-OH, připravené způso-bem podle příkladu 55 /530 mg/, N-ethyl-2-hydroxyacetamidu/134 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrátu /176 mg/^ suchého di-methylformamidu /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimidu /268 mg/.Tak se získá 810 mg viskozního oleje. Tento olej se vedepřes sloupec oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem,čímž se získá 400 mg bílé pěny. Tento produkt se vede chro-matronem za použití 2000 mikrometrové destičky a za eluováníethylacetátem, čímž se získá 300 mg produktu. ms /fd/ = 51Q M+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysušísí při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka o teplo-tě tání 109 až 113 °C.
Analýza pro C2gH29ff3°5*HC1 vypočteno C 63,78 H 7,38 N 7,69 nalezeno C 63,38 H 7,32 N 7,47 Příklad 90 Příprava X-OCE^O/O/CT/CH^
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podél, příkladu 44 /500 mg/, N,N-dimethyl-2-hydroxyacetamid /124 - 87 - mg/, 1-hydroxy-benzotriazolhydrát /162 mg/, suchý dimethyl-formamid' /50 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/, čímž sezíská 615 mg oranžového polopevného produktu. Tento produkt,se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování ethylacetátem,čímž se získá 260 mg oranžové pěny. Tato pěna se vede chro-má tronem s 20Q0 mikrometrovou destičkou za eluování ethylacetátem, čímž se získá 230 mg bílé pěny. ms /fd/ = 509 510 M+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a vysu-ší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 220 mg bílé pevné lát-ky o teplotě tání 124 až 130 °C.
Analýza pro'Cg^K^gíí^Oj.HCl. 1/2 vypočteno C 62,74 E 7,38 E 7,57 nalezeno C 62,78 H 7,53 E 7,69 Příklad 91 Příprava X-NHCHg/Cg^ 1 /
Způsobem podle příkladu 85 se zpracovává karboxylová kyšelina obecného vzorce X-OH, připravená způsobem podle příkla-du 44 /500 mg/, N-cyklohexylmethylen-2-hydroxyacetamid /205mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, suchý dimethylform-amiď /40 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/, čímž se získá715 mg světle oranžové pěny. Tento materiál se vede sloupcemoxidu křemičitého za eluování ethylacetátem, čímž se získá600 ng produktu, který se pak vede chromatronem za použití2000 mikrometrové destičky za eluování ethylacetátem, čímž sezíská 170 mg produktu.
ms /fd/ = 519 M+, 520 M+ -H
Tento materiál se převádí na hydrochloridovou sůl a vysu-ší se při teplotě 60 v průběhu dvou hodin, čímž se získábílá pevná látka o teplotě tání 136 až 140 °C. - 88 -
Analýza pro C32K45^3°3*HC1 vypočteno C 69,11 H 8,34 N 7,5ď nalezeno σ 68,83 H 8,38 H 7,81 Příkled 92 Příprava X-0-/4-methoxycyklohexyl/hydrochloridu
Karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravenázpůsobem podle příkladu 44 /424 mg/, uhličitan draselný /1,83g/, CIS-4-methoxycyklohexyl-p-toluensulfonát /1,52 g/ se smí-chají v suchém dimethylformamidu /70 ml/ a směs se vaří podzpětným chladičem po dobu 20 hodin v prostředí dusíku. Směsse ochladí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 640 mg produk-tu. Tento produkt se podrobuje sloupcové chromátografii zaeluování gradientem systém hexan/ethylacetát /objemově 1:1/až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla se získá 370 mg vis-kozního leje. ms /fd/ = 537 M+ + 1
Tento produkt se převádí na hydrochloridovou sůl a usu-ší se při teplotě 60 °C, čímž se získá 300 mg bílé pevné lát- ky o teplotě tání 116 až 119 °C. Analýza pro ( :32K4A°5-HC1 vypočteno O 67,06 H 7,91 H 4,89 nalezeno O 66,80 a 7,82 N 4,87 Příklad 93 Příprava X-OOHgC/O/NHCHg/CgH^/hydrochloridmonohydrát karboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravenázpůsobem podle příkladu 44 /500 mg/, N-benzyl-2-hydroxyacet-amid /198 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /162 mg/, suchýdimethylfořmamid /40 ml/ a dicyklohexylkarbodiimid /247 mg/se smísí, jako podle příkladu 85, čímž se získá 910 mg třís-lově zbarveného oleje. Tento materiál se vede sloupcem oxi-du křemičitého a eluuje se ethylacetátem, čímž se získá 415 - 89 mg oranžové pěny. Tento materiál se vede chromatronem za pou-žití 2000 mikrometrové destičky a za eluování ethylscetátem,Čímž se získá 160 mg produktu. ms /fd/ = 571 M+, 572 M+ + 1
Tento produkt se převede na hydrochloridovou sůl a susíse při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka o teplotětání 115 až 120 °C.
Analýza pro .HCl.HgO i vypočteno G 65,21 -H 7,08 N 6,71 nalezeno G 65,23 H 7,29 N 6,71 Přiklad 94 Příprava X-OCE/CH^/OC/O/CH^.hydrochloridu ^srboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravenázpůsobem podle příkladu 44 /463 mg/ a uhličitan draselný/1,83 g/ se udržují zahříváním na teplotě 70 °C po dobu 10minut. Směs se pak ochladí na teplotu místnosti a přidá se1-hromethylacetát /894z mg/ v dimethylformamidu /20 ml/ pokapkách při teplotě místnosti. Míchá se po dobu jedné hodi-ny pri teplotě místnosti, roztok se zfiltruje a odpaří. Zby-tek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se na-staví na hodnotu pH 9,8 1N roztokem hydroxidu sodného. Vrst-vy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje jednou vodou,vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se, čímž se získá620 mg tmavého oleje. Tento materiál se vede přes silikagelo-vý sloupec a eluuje se gradientem systém hexan/ethylácetát/objemově 1 : 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouštědla sezíská 330 mg tmavého oleje, který se vnese na chromátronza použití 2 mm destičky a za eluování gradientem systémhexan/ethylscetát /objemově 1 i 1/ až ethylacetát. Získanýroztok se míchá s odbarvovacím aktivním uhlím a rozpouštědlose pak odstraní, čímž se získá 200 mg tříslově zabarvenéhooleje o specifické hmotnosti /ms/ 511 /M+ +1/. Tento pro-dukt se převádí na hydrochloridovou sůl a suší se při teplo-tě 60 °C, čímž se získá 190 mg tříslově zabarvené pevné lát-ky. - 90 teplota tání je 94 až 98 °C /za rozkladu/
Analýza pro C29S38N2°ď,HC1 vypočteno C 63,67 H 7,19 N 5,12 nalezeno C 63,65 H 7,32 H 5,15 Příklad 95 Příprava sloučeniny vzorce X-OC^ -r- 0 77¼ .HCl,
.BgO ^arboxylová kyselina obecného vzorce X-OH, připravenázpůsobem podle příkladu 44 /636 mg/ a uhličitan draselný /1,89g/ se smísí a ochladí se,na teplotu <X°CL v prostředí dusíku. Pokapkách se přidá 4 -brom-4|5-><methyl-1,3-dioxol-2-on /1,07g/ v suchém methylenchloridu /20 ml/. Směs se nechá ohřátna teplotu místnosti a míchá se po dobu jedné hodiny. Směs aazfiltruje a odpaří se k suchu, čímž se získá 1,0 g tmavého o-leje. Tento olej se podrobí sloupcové chromatografíi ua eluo-vání gradientem hexan/ethylácetát /1 : 1/ až ethylacetát/-methanol /objemově 9:1/. Odstraněním rozpouštědla se získá300 mg tříslově zabarveného oleje. ms /fd/ = 537 M+ + 1
Část produktu se převede na hydrochloridovou sůl a vy-suší se, při teplotě 60 °C, čímž se získá bílá pevná látka.Teplota tání je 72 až 75 °O
Analýza pro ^30^35^2^7·^^·^^ vypočteno G 60,95 EL 6,65 ΙΓ 4,74 nalezeno G 60,84 E 6,47 N 4,82 Příklad 96 Příprava sek-butyl-2-aminoacetát-para-tosylátu
Glycin /7,51 g/, kyselina paratoluensulfonová /20,92 g/, - 91 isobutyanol /20 ml/ a toluen /200 ml/ se smíchají a udržujíse na teplotě zpětného toku po dobu pěti hodin s Dean Stárko-vými strhovačem. Reakční směs se pak ochladí a odpaří se k su-chu, čímž se získá 28,11 g krystalického produktu. Krystalic-ký produkt se prekrystaluje ze systému hexan/ethylacetát /obje-mově 4:1/, čímž se získá 27,12 g bílých krystalů o teplotě tání 73 až 74 °C. ms /fď/ = 132 /volná zásada/ = ffi* I.R. = 1738,9 cm“1 /karbony1/
Jfcnalyza pro ^^O.p-tosylét vypočteno C 51 »47 H 6,98 K 4,62 nalezeno C 51,56 E 6,96 lí 4 »59 Přiklaď 97 Příprava /+//3St4R/-trens-/“/“2-/~y^4-/3-bydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-1 -piperidinyl__7methyl__7-1 -oxo-3-f enylpropyl—7amino__7-octové kyseliny ve formě monohyďrátu /“/+/X-OH.H2O podlepříkladu 85__7 A. Příprava /+/-trans-/3R,4R/-3-^4-/3-hyďroxyfenyl/- 3,4-dimethyl-1 -piperidinyl_7-2-fenylmethylpropanové kyse-liny ve formě ethylesteru
Postupuje se způsobem podle příkladu 4A, přičemž se pou-žívá /+/-trans-/3R,4R/-4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethylpipe-ridinu /4,4 g, 20 mmol/ a 2-ethoxykarbonyl/-3-fenylpropenu/4,5 g/ v methanolu /225 ml/. Reakční složky se míchají přiteplotě místnosti v prostředí dusíku po dobu deseti, dnů,čímž se získá 8,8 g viskozního oleje. Tento materiál se vedekapalinovým chromatografem Prep-500 za eluování gradientemhexan až systém 10 % ethylacetátu/hexan. Získá se 8,0 g bílépěnové hmoty. ms /fd/ = 395 M+ B. Příprava /+/-trans-/3R,4R/-3-/“4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-dimethyl-1 -pí peridinyl_7-2-f enylmethylpropanové kyse-liny /”/+/-Z-OH_7 - 92 -
Produkt, připravený způsobem podle příkladu 97 A /6 g, 15 mmol/ a lithiumhydroxid /1,89 g/ se smísí ve směsi tetra-hydrofuran/methanol/voda /192 ml/64 ml/64 ml/ a směs se míchápři teplotě místnosti po dobu tří hodin. Směs se pak vlije do1N kyseliny chlorovodíkové a vše se míchá po dobu pěti minut.Hodnota pH vodného roztoku se pak upraví na 9,8 triethylaminema extrahuje se systémem n-butanol/toluen /3 : 1/. Organic-ká vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž sezíská 7,14 g bílé pěny. Materiál se podrobuje sloupcové chro-matograf ii za eluování gradientem ethylacetát/methanol/9 : 1/ až ethylacetát/methanol /1 : 1. Odstraněním rozpouštědla set získá 3,98 g bílého prášku. ms /fd/ = 367 tt+, 368 M+ + 1 C. Příprava A/X-OC^CK/CH^
Earboxylová kyselina obecného vzorce /+/Z-OH podle přík-ladu 97 B /2,45 g, 6,7 mmol/, amin podle příkladu 96 /1,82 g/triethylamin /604 mg/, 1-hydroxybenzotriazolhydrát /806 mg/,,a díieyklohexylkarbodiimiá. /1 ,23 g/ se smísí v suchém dimethyl-f ormamidn-r/180 ml/ a směs se míchá v prostředí dusíku po dobu72 hodin. Směs se pak zfiltruje a odpaří se k suchu. Zbytekse rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Hodnota pH vodné vrst-vy se upraví na 9,8 1N- roztokem hydroxidu sodného a vrstvy seoddělí. Organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným aodpaří se, čímž se získá 3,21 g oranžové pěny. Tento produktse vede sloupcem oxidu křemičitého a eluuje se gradientemhexan/ethylaeetát /9 i 1/ až ethylacetát. Odstraněním rozpouš-tědla se· získá 2,31 g bílé pěny. ms /fd/ = 481 M+ D. Dělení diastereomerů
Vede se 4,36' g isomerní směsi, připravené způsobem pod-le příkladu 97 C, přes kapalinový chromatograf Prep-500 zapoužití gradientu hexan/triethylamin /99 : 1/ až hexan/ethyl-acetát/triethylamin /75 : 24 : 1/. Prvních 8 litrů se vyhodía shromáždí se 300 ml frakce.
Frakce 38 až 45 obsahují 99 % prvního píku podle - 93 - chromatografie v tenké vrstvě. Odstraněním rozpouštědla sezíská 580 mg bílé pěny /diastereomer A/, kterou je sloučenina/“/+/-/3E, 4H/-X-0CH2Ca/CH3/2_7. ms /fd/ = 481 H+ /“ct_7365 = + ’72·65 °
Analýza pro ^29^401¾^ vypočteno C 72,47 H 8,39 N 5,83 nalezeno C 72,49 H 8,59 K 5,63
Produkt se převede na hydrochloridovou sůl o teplotě tání91 až 95 °C.
Analýza pro vypočteno C 6T,36 H 7,99 H 5,42 nelezeno €T 67,06 ff 7,98 H- 5,30
Analýzou chromatografií v tenké vrstvě zjištěno, že frakce577 až 65 obsahují 85 % druhého píku. Odstraněním rozpouštědlase získá 49Q mg pevné látky. Překryjstalováním z isopropylethe-rw se získá 410 mg krystalického produktu /diastereomer B/^teplota tání je 136 až 136,5 °CT ms /fd/ * 481 K+
Analýza pro 29 40 2 4 vypočteno C 72,47 H 8,39 IF 5,83 nalezeno σ 72,42 H 8,28 ΈΓ 6,04 E. Příprava žádané sloučeniny ,/ /+/X-OH_7
Diastereomer A, připravený způsobem podle příkladu 97 D,/300 mg/, dioxan /15 ml/ a 6N kyselina chlorovodíková /15 ml/se smísí a udržují se na teplotě zpětného toku po dobu šestihodin. Směs se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se k suchu.Získaná pevná látka se rozdělí mezi vodu a systém butanol/toluen/3 : 1/. Hodnota vodné vrstvy se nastaví na pS 9,8 triethylami-nem. Vrstvy se oddělí, organická vrstva se vysuší síranem ho-řečnatým a odpaří se k suchu. Pevný materiál se vede sloupcemoxidu křemičitého za eluování gradientem ethylacetát/methenol - 94 - /9 r 1/ až methanol. Odpařením rozpouštědla se získá 126 mgpevné bílé látky o teplotě tání 135 až 138 °σ.ms /fd/ a 424 M+, 425 H+ + 1
Analýza pro ^3^32^4 ,H2° vypočteno C 67,87 H 7,74 ΓΓ 6,32 nalezeno C 67,49 H 7,45 ří 5,97 Přiklad 98 Příprava /-/-/3S, 4S/-trans-/”^”4-/3-hydroxyf e'nyl/-3,4-ďi-methyl/-1 -piperidinyl _7methyl_7-1 -oxo-3-f enylpropyl_7amino_7-octové kyseliny /~/-/X-OH podle příkladu 85_7
A. Příprava ethylesteru kyseliny /-/-trans-/3S,4S/-3-/”*4-/3-hydroxyf enyl/-3,4-dime thyl-1 -piperidinyl_7-2-fenyl-methylpropano vé J
Postupuje se způsobem podle příkladu 97A za použití/-/-trans-/3S, 4S/-4-/3-hydroxyf enyl/-3,4-dime thylpiperidinu; /10 g, 48 mmol/ a 2-ethoxykarbonyl-3-fenylpropenu /10,2 g/v methanolu /500 ml/. Tak se získá 18,31 g tříslově zabarvené^ho viskozního oleje. Olej se vede kapalinovým chromatografenrPREP-500 za eluování gradientem hexan až 10 % ethylacetátuv hexanu, čímž se získá 17,40 g bílé pěny. ms /fď/ = 395 M+ B. Příprava /-/-/3S,4S/-3-/“4-/3-hydroxyfenyl/-3,4-di-me thyl-1 -piperidinyl_7-2-fenylmethylpropanojvé kyseliny
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 B, přičemž se po-užívá produktu podle příkladu 97 A /12,5 g, 32 mmol/, lithium-hydroxidu /3,98 g/ v systému tetrahydrofuran/methanol/voda/400 ml/130 ml/130 ml/. Tak se získá 10,75 g tříslově zabar-vené pěny. Tato pěna se podrobuje sloupcové chromatografiiza eluování gradientem ethylacetát/methanol /9 í 1/ sž ethyl-acetát/methanol /1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá8,97 g bílého prášku. ms /fd/ = 368 M +1 - 95 C. Příprava /-/-X-OCHg-CH/OH^
Postupuje se způsobem podle příkladu 970, přičemž se po-užívá produktu podle příkladu 98 B /5,12 g, 14 mmol/, aminupodle příkladu 96 /4,54 g/, triethylaminu /1,5 g/, 1-hydro-xybenzotriazolhydrátu /2,0 g/ a ďicyklohexylkarbodiimidu/3,04 g/ v suchém dimethylformamidu /400 ml/. Získá se 7,81g oranžové pěny. Pěnová hmota se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluování gradientem hexan/ethylacetáb /9 : 1/ až hexan/ethylacetát /1 : 1/. Odstraněním rozpouštědla se získá 5,5 gbílé pěnové hmoty. ms /fd/ = 481 M+ D. Dělení diastereomerů
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 D za použití4,20 g /-/-isomerní směsi podle příkladu 98 O.
Frakce 33 až 40 vykazují 98 % prvního píku podle chromatografie v tenké vrstvě. Odstraněním rozpouštědla se získá 435mg bílé pěnové hmoty /diastereomer A/. ms /fd’/ = 481 m+ -7365 = -172,11 0Analýza pro vypočteno C 72,47 H 8,39 N 5,83 nalezeno C 72,31 H 8,51 N 5,66:
Frakce 54 až 63 vykazují 88 % druhého píku podle chromato-grafie v tenké vrstvě. Oddělením pevného podílu se získá 510mg produktu. Produkt se překr.ystaluje z isopropyletheru,čímž se získá 460 mg krystalického produktu. Ohromatografiev tenké vrstvě vykazuje 99 % tohoto druhého píku /diastereo-mer B/. ms /fd/ = 481 M+ /"'^•_7365 = -153,95 °
Analýza pro c29H4oIÍ2°4 vypočteno C 72,47 H 8,39 N 5,83 nalezeno 0 72,67 H 8,35 N 5,88 - 96 -
E. Příprava /-/X-OH
Postupuje se způsobem podle příkladu 97 Ξ za použitídiastereomeru B podle příkladu 98 D /200 mg/, dioxanu /10 ml/a 6N kyseliny chlorovodíkové /10 ml, čímž se získá 210 mgproduktu. Produkt se vede sloupcem oxidu křemičitého za eluo-vání gradientem ethylacetát/methanol /9 : 1/ až methanol.Odstraněním rozpouštědla se získá 101 g produktu.
Teplota tání je 130 až 133 °CT ms /fd/ = 421 M+ + 1 Z"* ^65 -”5,t6 0
Analýza pro C25ff32H204*520 vypočteno C 67,87? H 7,74 N 6,32 nalezeno C 68,07 3 7,34 3 6,15
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I jsou užiteč-né pro blokování periferálních opioiďních receptorů a pro pre-venci vedlejších účinků navozených periferálními opiáty. Ty-to vedlejší účinky, navozené podáním opiátu, jako napříkladmonfinu savcůmmohou zahrnovat zácpu, žaludeční nevolnost aďávení a zvracení. Sloučeniny obecného vzorce I podle vyná-lezu jsou také vhodné pro ošetřování dráždivého střevníhosyndromu a idiopatické zácpy. Jakkoliv'není záměrem vázat to-to působení na jakoukoliv teorii, je pravděpodobné, že slou-čeniny působí jako opioidní antagonisty a váží se na perife-riální opioidní receptory mimo mozek. Sloučeniny také podstat-něji neprochází barierou krév-mozek, a proto nemírní opioid-ní působeni na centrální /mozkové a míšní/ opioidní recepto-ry. Proto jsou sloučeniny prosty v podstatě jiných centrálněnavozovaných jevů.
Pro stanovení in vivo opioidního receptorového antago-nismu, používá se analgetické zkoušky svíjení myši. Zkoušenésloučeniny se měří se zřetelem na schopnost blokovat morfinemnavozené analgesie. Pět samečků myši CF-1 /Charles River, Portage, MI/, o hmotnosti přibližně 20 g se nechá bez potravy přes noc a zá- roveň se pozoruje odezva na svíjení. Odezva na svíjení se - 97 - definuje jako kontrakce břišního svalstva, následovaná roz-tažením zadních nožek a navozuje se intraperitoneálním podá-ním 0,6% kyseliny octové v objemu 1 ml/100 g tělesné hmot-nosti. Doba pozorování je 10 minut a počíná 5 minut po vstřik-nutí kyseliny octové. Vypočte se procentová inhibice svíjeníze středního počty svíjení u kontrolních./nedrogovaných/ myší.Zaznamenávají se hodnoty střední /- směrodatná odchylka/ propět myší. Hodnota ΕΙΖ^θ se definuje jakožto dávka agonistu, která snižuje střední svíjení o 50 %, Hodnota ADca se definu-. . 50 3e nako dávka antagonistu, která snižuje inhibici svíjení přidávce 1,25 mg/kg morfinsulfátu o 50 %. Každá myš se použijetoliko jednou. Všechny drogy se podávají subkutáně /1 ml/100g tělesné hmotnosti/ 20 minut před vstřiknutím kyseliny octové.
Stanovuje se periferální opioidní účinnost. Myš se udr-žuje /6 myší v kleci/ na 0,01 M sacharinové vodě s 1 g/1 mor-finsulfátu alespoň po 10 dní se středně 3,0 g vody/myš/den poalespoň tři dny před použitím. Voda s morfinem se odstraní45 minútL přeď vstřiknutím navrhovaného opioidního antagonis-tu. Zpočátku se zkouší 5 myší na dávku sloučeniny. Antagonistse podává subkutáně nebo orálně a myš se pak umístí do válcez čiré plastické hmoty o rozměru 279,4 až 336”,4 mm /výška/ a5.92 mm /průměr/ s bílým papírem, použitým jako podlaha.
Myš se vizuálně pozoruje po dobu 30 minut po injekci sezřetelem na poskakování a na průjem. Poskakování se hodnotíjako pozitivní, pokud poskočí alespoň jednou za 30 minut.Průjem se posuzuje jako pozitivní, když je trus dostatečněvlhký k zamazání bílého papíru na dně válce. Po 30 minutáchzkoušky se myš vrátí do původní klecá, znova se jí vrátívoda s morfinem a po 48 hodin se nezkouší. Nižší dávky anta—gonistové sloučeniny se zkouší až po získání prahové dávkyse zřetelem ne průjem. Průjem je periferálně navozeným zna-kem abstinence opiátu. Míra účinku na periferální účinnost ve srovnání na cen-trální účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu semůže stanovit porovnáním ΑΏ^θ pro zkoušku svíjení myšis SD^q pro zkoušení průjmu myši. Čím vyšší je poměr, tímvětšívje relativní antagonism periferálních opioidních re- ceptorů na příslušnou sloučeninu. Tento poijiěr pro každousloučeninu je v tabulce I. - 98 -
Tabulka I Příklsd č. ad50(2) ed50(3) Pomě: 4A 1.08 i 0.012 1 9 4B 8.90 t 0,011 809 5A 1.2 / 0,06 20 5B 1,6 0.24 7 8A 0.70 ! 0.02 f 35 8B 0.64 Z 0.012 53 9B 1,50 0,02 75 10 0.54 < 0,06 9 11 2;4 0.017 / 141 (4) 12 40 0.015 7 2667 13 >40 0?32 >125 14 >40 0.92 1 >43 15 >40 0,30 >133 17 >40 0.06 » >667 18 >40 0,045 / >888 20 32.1 7 0,004 802 21 >20 0.16 / >125 22 >40 0.08 >500 / 99
Tabulka I pokračování Příklad č. (1) AD50(2) ED50(3) Poměr 23 >20 0,14 J >140 24 >40 0.10 1 >400 25 11.5 f 0.29 1 40 26 7.5 i 0;03 250 27 15.3 1 0,30 51 28 >40 0,01 >4000 29 3.9 1 0,17 23 30 >40 0,017 >2353 31 5,3 0.14 38 32 7,3 0.16 ř 45 33 10.2 l 0.17 1 60 34 15;1 0T18 84 35 40 0.06 1 667 36 3.8 0,32 12 37 3,9 0,09 43 38 >40 0.06 1 >667 39 11,9 0,66 18 100
Tabulka I pokračování Přiklad čj1^ AD5</2) ED50^3^ Poměr 40 4,5 / 1,30 3 41 4/5 0.17 / 26 42 2;Σ 0.26 1 8 43 1.9 ) 0.013 f 146 44 >40 0,15 >266 45 2.6 ) 0^24 11 46 40 0,07 571 47 40 0,15 267 48 >40 0,10 >400 49 6.08 / 0.10 61 50 14;3 0.54 ! 26 51 3.8 1 0.15 / 25 52 8 0.20 1 40 53 >40 1,70 >23 54 23 0,02 1150 55 7.5 1 0,12 63 56 40 0.06 / 667 57 >40 0,10 >400 101
Tabulka I pokračování Příklad č.(1) ad50(2) ed50(3) Poměr (4) 59 5.9 0,54 11 60 11.2 t 0.10 112 61 3,3 0,05 66 62 18.3 ! 0.15 / 122 63 26 0,29 90 64 >40 0,90 >45 65 2.8 / 0,92 3 66 14.0 <3,0 <4. 7 67 5.5 / 0.15 36 68 >40 0.23 >174 69 30 1,70 51 71 V 0,19 . 11 73 20 1,73 11 75 5r2 0.073 t 71 77 >40 1,31 >31 78B 1.6 1 0.055 29 79 1.7 1 0,13 13 80 3;9 0,16 24 102
Tabulka I pokračování Příklad č, d> ad50(2) ed50(3) ?omer 81 13,2 3;28 4 82 ,95 0.055 17 83 0.71 '/ 0.04 / 2 85 9.5 / 0.05 / 190 86 >40 0.017 Z >2353 87 19 0.71 27 88 13,5 0.07 / 193 89 6.0 >10 <1 90 2.2 0.1 22 91 4,0 0.5 ! 8 92 7.7 f 0,005 1540 93 29.0 i 0,008 3625 94 20 °,009 2222 95 2.7 I 0;19 14 97D* 12,7 0,04 317 97D** 32 0.6 53 97E 8,9*** 0z07*** 127 98D* 2.9 f 0,76 4 98D** 15,3 0.06 i 255 98E 6.2*** 0,10*** 62 - 103 /1/ zkoušená sloučenina odpovídá příkladu číslo /2/ mg/kg. při zkoušce svíjení myši /3/ ag/kg při zkoušce průjmu myši
/4/ poměr ΑΠ^θ ku ED^Q
+ diastereomer A
++ diastereomer B +++ i .v. podání pro chybění vzorku
Zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce Imají vynikající účinnost při zkouškách vázání opioidního receptoru, což je míra afinity sloučenin k vázání na mu receptory.Tato zkouška se provádí následujícím způsobem:
Samečci krysy Sprague Dawley pro mu zkoušky se usmrtí od-říznutím hlavičky a mozek se vyjme. Mozková tkáň, celý mozekkrysy minus cersbellunr pro mu se homogenizuje v homogenizerus teflonem a se skleněnou tkaninou. Supernatant I, peleta IVjakožto frakce se zmrazí v dusíkovém mrazáku v koncentraci1,33 g/ml a uloží se na dobu ne delší než 5 týdnů před použi-tím. Pelety se znova hydratují fýsiologickým pufrem před pou-žitím.
Pro mu polohy se smísí vzrůstající koncentrace experimen-tální sloučeniny /”0,1 až 1000 nanomolární množství /nM/_J,pufr Křeb-Hepes o hodnotě pH 7,4 a tritiowaný naloxon /0,5nM/ /¾ ligand/ v polystyrénových zkumavkách při teplotě míst-nosti. Aeakce začne přidáním resuspendované tkáně, která sepředem inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Reakčnísměs se inkubuje ve vodě o teplotě 37 °C po dobu 20 minut.Reakce se ukončí rychlým zfiltrováním, /Brandel Cell Harves-tor/, skleněnými filtry Whatman GE/B, které se předem napus-tí pufrem Krebs-Hepes o hodnotě pH 7,4. E^ltry se pak promy-jí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru Krebs-Hepes o hodnotěpH 7,4. Promyté filtry se vloží do scintilačních fiol a při-dá se 10 ml RedaSolv /Brandel/ a vzorky se hodnotí v beta po-čítači Searle D-300. Vypočte se střední a směrodatná odchylkapro tři experimentální stanovení v každém případě. Inkubacepro reakční smě3 je 20 minut při teplotě 37 C. 10Φ -
Vypočítají se hodnoty Ki za použití statistického prográmu minitab podle následující rovnice: IC, Σ2. + koncentrace % ligandu kde znamená 1C^Q koncentraci, při které 50 % ligandu sepřesune zkoušenými sloučeninami a je disociační konstan-ta pro liganď na receptorové straně. se stanovuje způsobem popsaným Bennettem, "Methods in Binding Studies", NeurotransmitterReceptor Binding, Yamamura a kol., vyd. str.5T qž 90, Raven Press, N.Y. /1978/. Výsledky hodnocení určitých sloučenin podle vynálezupři zkoušce opioidní receptorové vazby jsou uvedeny v ta-bulce II. V tabulce II je ve sloupci I číslo příkladu hod-nocené sloučeniny, ve sloupci 2 hodnota IC v nanomolárnímmnožství /nM/ na mu receptoru a ve sloupci 3 a 4 je procen-tové vytěsnění zkoušené sloučeniny při uvedené koncentraci,to znamená 10 nm nebo 100 nm. 105
Tabulka II
[3H] NAL zkouška vázání(mu receptor) Příklad Ki(1) 10 nM(2) 100 nM(2) 4A 1,38 92 98 4B 2,62 83 97 5A 13,80 61 93 5B 1.11 93 .99 8A 2,01 88 95 8B 0.27 100 100 9B 0.66 90 93 10 1,17 » 89 100 11 0,30 81 89 12 1,89 84 94 13 0.43 1 94 95 14 6,42 87 93 15 1,07 99 100 17 0.43 97 100 18 0,43 97 97 20 0.78 98 100
Ts II pokračování 1 06 Příkleď K?1’ 10 nM^2) 100 nM 21 0r45 96 100 22 0f33 100 96 23 1.65 Z 100' 96 24 0.45 100 100 25 0.22 100 100 26 1-17 76 91 27 0,91 92 99 28 3,09 86 95 29 2,94 98 100 30 0.42 / 89 93 31 0,40 100 97 32 0,72 97 100 33 i,19 95 100 34 36,60 78 97 35 0,54 98 100 36 0/47 79 86 37 1,09 93 97 38 0,48 98 99 - 107 - Příklad Tabulka II pokračování Ki'1’ 10 nM^2^ 100 nM 39 3,75 91 98 40 0.75 t 95 100 41 0.39 100 100 42 0,57 100 97 43 0.64 / 98 99 44 0.89 87 94 45 1.28 93 98 46 0,31 99 95 47 2,11 89 95 48 1.82 t 96 100 49 0.54 i 98 100 50 1.20 / 94 100 51 5.43 / 85 97 52 — 53 92 53 — 2 11 54 2,27 1 78 98 55 — 83 97 56 0.49 / 97 98 57 0.50 92 98 -108
Tabulka II pokračování Příkled Ki'1’ 10 nM(2) 100 nM 59 4, 64 88 100 60 1,89 100 100 61 1.91 Z 98 99 62 1.18 89 98 63 2,00 i 89 100 64 1.23 l 94 100 65 — 57 95 66 1,96 70 85 67 0.37 I 79 91 68 1.5! 79 86 69 — 57 89 71 0,71 81 94 73 1.80 1 84 90 75 lr15 90 99 77 1.35 / 88 95 78B — 0 2 79 — 0 15 80 — 0 37 81 __ 21 55 -109-
Tabnlk-% II pokračování
Príklsd Ki'1’ 10 nM1 (2) 100 nM 82 -- 31 73 83 — 52 83 85 — 93 98 85 — 74 91 87 — 94 99 88 — 93 99 89 — 94 99 90 — 93 99 91 — 59 94 92 — 85 97 93 — 81 95 94 — 75 95 95 — 79 94 97D — 86 99 97E — 80 90 98D — 57 92 98E — 69 87 97D — 11 70 98D 80 96 (1) v nanomol (2) % vytěsnění- 110
Pokud je to možné, podává se sloučenina obecného vzorceI podle vynálezu přímo, aniž by se zpracovávala na farmaceu-tický prostředek, s výhodou se však používá ve formě farmaceutického prostředku, obsahujícího farmaceuticky vhodný nosičnebo excipient a alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce Ipodle vynálezu. Takový prostředek obsahuje hmotnostně přibližně 0,1 až přibližně 90,0 % sloučeniny obecného vzorce I. Vy-nález se tedy také týká farmaceutických prostředků obsahují-cích sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný ex—cipienť^ Při přípravě farmaceutických prostředků podle vynálezuse účinná látka obecného vzorce I zpravidla mísí s excipien-tem, kterým může být nosič nebo ředidlo, nebo může být ředěnanosičem, nebo zapouzdřena v nosiči a prostředek může mít for-mu kapslí nebo sáčků v papíru nebo může být v jiném obalu.Pokud je nosič současně ředidlem, může být pevný, polopevnýnebo kapalný a působí jako nosič, excipient nebo prostředípro účinnou látku obecného vzorce I. Farmaceutický prostředekpodle vynálezu může mít formu tablet, pilulek, prášků, koso-čtverečků, sáčků, elixírů, emulzí, roztoků, sirupů, suspenzí,aerosolů /jakožto pevné nebo kapalné prostředí/, a měkkýchnebo tvrdých želatinových kapslí.
Jakožto příklady vhodných excipientů se uvádějí laktoza,dextroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, škroby, klovatinaakacia, fosforečnan vápenatý, algináty, křemičitan vápenatý,mikrokr.ystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza,tragakanth, želatina, sirup, methylcelulóza, methylhydroxy-benzoát a propylhydroxybenzoát, mastek, stearát hořečnatý,voda a minerální olej. Farmaceutické prostředky mohou takéobsahovat smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, kon-zervační přísady, sladidla a ochucovaci prostředky. Prostřed-ky podle vynálezu mohou být formulovány tak, že mají okamži·té, prodloužené nebo odložené působení po podání nemocnémuo sobě známým způsobem.
Pro orální podání se sloučenina obecného vzorce I s vý hodou mísí s jedním nebo s několika excipienty a taví se na tablety nebo se uzavírá do želatinových kapslí.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou formulují tak, aby byly v jednotkové dávkovači £ormě, přičemžkaždá dávka obsahuje přibližně 1 až přibližně 500 mg, zpra-vidla přibližně 5 až 300 mg účinné látky. Výrazem "jednotko-vá dávkovači forma" se míní fyzikálně oddělené částice vhod-né jakožto jednotková dávka pro lidi nebo jiné savce, přičemžkaždá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné lát-ky obecného vzorce I k dosažení žádaného terapeutického účin-ku, splu s farmaceuticky vhodným excipientem.
Pro objasnění jsou uvedeny následující příklady farma-ceutických prostředků, které váak vynález nijak neomezují. V těchto farmaceutických prostředcích se může jakožto účinnélátky použít kterékoliv sloučeniny obecného vzorce I podlevynálezu. Pro objasnění 2, 6 a Γ se uvádějí pecifické slou-č eniny.
Farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují z následujících. složek. Množství na kapsli Koncentrace/% hmotnostní/ Z-NH/CH^C/O/CHg 20 mg 10,0 sušený škrob 200 mg 43,0 stearát hořečnatý 10 mg 2,0... 460 mg 100,0 Shora uvedené složky se navzájem smísí a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 460 mg. farmaceutický prostředek 2
Kapsle, obsahující vždy 20 mg účinné látky, se připra-vují z následujících složek.
Množství na kapsli Koncentrace. % hmotnostní g-nh/ch2/2c/o/nh2 škrob 20 mg89 mg 10,0 44,5 112 mikrokrystalická celulóza 89 mg 44,5
stearát hořečnatý 2 mg i,Q 200 mg 100,0 Účinná látka, škrob a stearát horečnatý se mísí, protla-čí se sítem o průměru ok 355 mikrometrů /číslo US mesh. 45/ aplní se do tvrdých želatinových kapslí.
Farmaceutický prostředek 3
Kapsle, obsahující vždy 100 mg účinné látky, se připra-vují z následujících složek.
Množství na kapsli Koncentrace% hmotnostní G-UH/Cí^/2C/0/NHCH3 100 mg 30,00polyoxyethylensorbitanmonooleá-fc 50 mikrog 0,02práškovitý škrob 250 mg 69.98 350,05 mg 100,00
Shora uvedené složky se důkladně promísí a vnesou se doprázdných želatinových kapslí.
Farmaceutický prostředek 4
Tacety, obsahující vždy 10 mg účinné látky, se připra-vují z následujících složek.
Množství na tabletu Koncentrace mg % hmotnostní X-OCHgCH/C^/2 10,0 10,0 škrob 45,0 45,0 mikrokrystalická celulóza 35,0 35,0 polyvinylpyrrolidon /jako 10%roztok ve vodě/ 4,0 4,0 natriumkarboxymethylc eluloza 4,5 4,5 stearát hořečnatý 0,5 0,5 mo <a+ plc 1 .0 1,.0 Účinná látka, škrob a celulóza 100,0 mg 100,0% se vedou sítem o průměru ok 355 mikrometrů /číslo US mesh 45/ a důkladně se promísí. - 113 -
Roztok polyvinylpyrrolidonu se smísí se získaným práškem avede se sítem o průměru ok 1400 mikrometrů /číslo US mesh14/. Takto získané granule se vysuší při teplotě 50 až 60°C a vedou se sítem o průměru ok 1000 mikrometrů /číslo USmesh. 18/. Pak se přidají natriumkarboxymethylcelulóza, škrobstearát hořečnatý a mastek, které se předem protlačily sítemo průměru ok 250 mikrometrů /číslo US mesh 6Ό/, směs se dů-kladně promísí a slisuje se v tabletovacím stroji na tabletyo hmotnosti 100 mg*
Farmaceutický prostředek 5
Tablety, obsahující vždy 250 mg účinné látky, se připravují z následujících složek:
Množství na tabletu koncentrace mg % hmotnostní X- O/CHg/^CHj 250 38,0 mikrokrystalická celulóza 400 60,0 sublimovaný oxid křemičitý 10 1,5 kyselina stearová 5 Q»5 665 100,0
Složky se navzájem smísí a slisují se na formu tabletvždy o hmotnosti 665 mg*
Farmaceutický prostředek 6
Suspenze, obsahující vždy 5 mg účinné látky v 5 ml, sepřipravuje z následujících složek. na 5 ml suspenze jpenze ffi-NHCH^/O/OH , 5 mgnatriumkarboxymethylcelulóza 50 mgsirup 1,25roztok benzoové kyseliny °,25chutová přísada q.v·barvivo voda q·3. ml ml do 5 ml - 114 - Účinná látka se vede sítem o průměru ok 355 mikrometrů/číslo US mesh 45/ e smísí se s karboxymethylcelulózou sodnou,a se sirupem za vytvoření hladké pasty, přidá se roztokkyseliny benzoové, chuťová přísada a barvivo, zředěné vo-dou' do pasty za míchání. Přidá se dostatečné množství vodyk získání žádaného objemu.
Farmaceutický prostředek 7 Připravuje se aerosolový prostředek z následujícíchsložek.
Koncentrace /% hmotn./ U-KBCH^/O/OS 0,25 ethanol 29,75 hnací prostředek 22 /chlordifluormethan/ 70.00 _ 100,00 Účinná látka se smísí s ethafrolom a směs se vnese <io čás-ti hnacího prostředku 22, ochladí se na -30 °C a převede se:do plnicího zařízení. Požadované množství se pak zavádí ďoobalů z nerezavějící oceli a dále se zředí zbylým množstvímhnaního prostředku. Obal se vybaví dávkovacím ventilem.
Průmyslová využitelnost V poloze 3, 4, 4 trisubstituované piperidinyl-K-alkyl-karboxyláty a způsob jejich přípravy a použití jakožto pe-riferálních opioidních antegonistů.

Claims (9)

  1. -115 - PATSNTOVŽ NÁROKY
    1. Derivát piperaíefrnu, kterým je v poloze 3, 4.4 »»tr i sub-stituovaný piperidinyl-řT-alkylkarboxylát. obecného vzorce [ 'V^d ΑΛ3Γ9Ο7ÁZ3iyNAA OUd JP
    O 5 CH - C - A /1/ 2 5 ΛΙ 0 LeiS.cc » ó S 8 6 T 0 fj kde znamená " r! atom vodíku^ nebo alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku,2 8 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku neboalkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, atom vodíku, slkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, al-kénylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovou skupi-nu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, Syklo—alkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylo-vou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou sku-pinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, 4· 5 S A skupinu obecného vzorce -OR* nebo -NR7R , kde znamená R4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalky-lovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovouskupinu s 5 a£ 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinus 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovouskupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovouskupinou s 5 sž 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupi-nou, r5 atcm vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh- 116 - líku, g; R atom vodíku, alkylovou skupinu s: 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, cykloalky-lovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovouskupinu s 5 až 8 atomy uhlíku, fenylovou skupinu neboalkylovou skupinu s '1_až 3 atomy uhlíku substituova-nou, cykloalkylovou skupinou sí 3 až 8 atomy uhlíku, cyk-loalkenylovou skupinou s; 5 až 8 atomy uhlíku nebo f'e-nylovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce -/CSO/ - B nebo2 q 5 6 S a R ’ vždy skupinu -CSL,, která spolu s atomem dusíku vytvá-ří čtyřčlennou až [šestičlennou heterocyklickou sku-pinu, přičemž znamená B skupinu obecného vzorce
    O í CT nebo -Λ8 kde znamená r7 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1' až 3 atomy uhlíku, R® atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 jíž 1 0 atomy; uhlíku, alkenylovou skupinu a 3 až 10 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy-uhlíku, cykloalkenylovou skupinu s; 5 až 8 a-tomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkylovouskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou,alkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cyk-loalkenylovou skupinou s. 5 az 8 atomy uhlíkunebo fenylovou skupinou nebo r7 a S8 vždy skupinu -CK2, která spolu s atomem dusí-ku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou hete-rocyklickou skupinu, < skupinu obecného vzorce -OR^, -NR R nebo OE, kde znamená - 117;- S atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 ez 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 10 atomy uhlíku, cykloalky-lovou skupinu a 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovouskupinu s· 5 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku substituovanou eykloalkylovou skupi-nou s 3 až 8 atomy uhlíku, oykloalkenylovou skupinous 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, R^ θ atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlí ku, R11 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy*uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovouskupinu, cykUoalkylovou skupinu s. 3 až 8 atomy uhlíku,oykloalkenylovou skupinu s 5' až 8 atomy uhlíku, alky-lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanoueykloalkylovou skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku nabofěnylovou skupinou nebo skupinu obecného vzorce O I CY ,10 ,11 -/c^Z vždy skupinu -CBg, která spolu s atomem dusíku vytváříčtyřčlennou až Šestičlennou heterocykličkou skupinu, m. nebo skupinu obecného vzorce § Η,Ο- » -CH« o 12 f 13nebo -R-OCR J kde znamená g12 methylenovou skupinu substituovanou ylkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s: 1 az 10 atomy uhlíku, . 1 5 1 δ D skupinu obecného vzorce -0R 4 nebo -NR R , kde znamená r1 4 atom vodíku, alkylovou skupinu s. 1 až 10 a-tomy uhlíku, alkenylovou skupinu a 2 až 10atomy uhlíku, eykloalkylovou skupinu s 3 ažS atomy uhlíku, oykloalkenylovou skupinu s 5až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 3atomy uhlíku substituovanou eykloalkylovou - 118 - skupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou sku-pinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou·, 1 5 R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uhlíku, fenylovouskupinu, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlí-ku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomy uhlíku.,alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituova-nou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou s 3až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkenylovou skupinou s. 5až 8 atomy uhlíku, R. atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uh- lí ku, nebo a R15 vždy skupinu -CSg, která spolu s atomem dusíku vytvá-ří čtyřčlennou až šestičlennou freterocyklxckou skupi-nu,. Y skupinu obecného vzorce -OR1^ nebo -KR^^R1^, kde znamená17 R ' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, alkenylovou skupinu s, 2 až 10 atomy; uh-líku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uh-líku, cykloalkenylovou skupinu s 5 až 8 atomyuhlíku nebo alkylovou skupinu^.s 1 až 3 atomy uh-líku substituovanou cykloalkylovou skupinou s 3až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinou s: 5až 8 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, j Q R atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 ato-my uhlíku, 1 9 R 3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 10 atomyuhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 10 atomy uh-líku, fenylovou skupinu, cykloalkylovou skupinus 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinus 5 až 8 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovouskupinou s 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylovouskupinou s 5 až 8 atomy uhlíku nebo fenylovouskupinou, nebo 119 - β vždy skupinu -CHg, která spolu s atomem dusíku vytváří čtyřčlennou až šestičlennou heterocyklic- kou skupinu, n 0 až 4, q 1 až 4, nu 1 až 4, nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  2. 2. Derivát piperwtfinu podle nároku 1 obecného vzorce X. 5 g kde znamená 0A skupinu obecného vzorce NR R , kde znamenáR3 atom vodíku a R° skupinu vzorce /Q^/g-B, kde znamná q 1až 3 a E skupinu obecného vzorce -C/O/VŤ, přičemž ostatní sym-boly mají v nároku 1 uvedený význam, nebo jeho farmaceutickyvhodná sůl.
  3. 3. Derivát piperae&amp;nu podle nároku 1 a 2 obecného vzorceX, kde znamená W skupinu 05®, přičemž R® znamená atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s í.až 2 atomy uhlíku substituovanou fenylovou skupinou, cykloal-kylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinoua 5 až 6 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají v nároku1 a 2 uvedený význam nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  4. 4. Derivát piperaařinu podle nároku 1 az 3 obecného vzor-ce X, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 až 3 uvedenývýznam, a konfigurace v polohách 3 a 4 piperidinového kruhuje R.
  5. 5. Derivát piperaWinu podle nároku 1 až 4 obecného vzorceI, volený ze souboru zahrnujícího QC^CK/^CHg/CgH^C/O/OH, QC^C^CH/CgHj/C/O/NHCHjC/O/OCHjCHjQCHgCHjCH/CgH./C/O/HHCHjO/O/CH, QCEjCH^CH/CgHj/C/O/NHO^C/O/-BHOTp Q-CHjCHjCH/Cgffg/C/O/WHCHjC/O/NECffjC^, G-HH/CH^C/O/-HHj, G-NH/CHj/2C/0/NHCH3, G-NHCHgC/O/NHj, G-HHCHgC/Q/NHCHj, 120 G-NBCHgC/O/NHCHgCI^, G-NH/CH2/3G/0/0CH2CH3, G-NH/CH^C/O/-NHCHp G-NH/CH2/2C/0/0H, G-HH/CHg/^/O/OH, /Cg^ ! /_7c/o/nhch2c/o/oh, 1 /__7C/0/CÍT/CH2/2- C/O/OS, Z-NHCI^C- /O/OCHgCBp Z-NHCH2C/O/OH, Z-HHCHgC/O/NHg., Z-HHCB^C/O/N/CBj/g,Z^NHCff2G/O/NHCH/CH3/2, Z-lííRQ^C/O/QCE^^CS/CE^/^ Z-SH/Cffg/g-C/O/OCI^/Cg^/, Z-WCH2/2C/O/OH, Zí-NH/CHg/gC/O/NHCHgCHj.,Z^NH/C^/jC/O/NHCE^, Z-NHCH2G/0/NHCH2C/0/0H, Z-HHCH^/O/O-CB^C/O/CH^, Z-HHC^G/O/O/CH^/^CBj, Z-NHCE^C/O/OC^C/O/NHCI^.,Z-NHC^G/0/0-/4-methoxycyklohexyl/, Z-NHCHgC/O/ OC^C/O/NHCHg-/σ^ a Z-NHC^G/O/CCH/G^/OC/O/GHj t kde znamená Q trans-3,4-dimethyl vzorce G skupinu vzorce
    a £ skupinu vzorce O nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl. 121
  6. 6. Derivát piperáa/inu podle nároku 1 až 5 obecného vzor-ce I, volený ze souboru zahrnujícího/3R, 4R, S/-Zl-NHCH2C/0/0CR2CR/CH3/2 , /+/Z-NHCR2C/0/0H,
    /3S, 4S, S/-ZRHCH2C/O/OCH2CH/CH3/2, /3S, 4S, R/ZBCHgC/O/OCHg- CH/CR3/2, /3R,4R/-ZNHCH2C/0/NHCH2/C6H5/ a /3R, 4R/-G-NH/C^/3· C/O/OH nebo jejich farmaceuticky vhodná sůl»
  7. 7. Derivát, piperáafi.nu podle nároku 1 obecného vzorce I,kterým je /~/2-^/“4-/3thydroxyfenyl/-3,4^dimethyl-1-piperi-dinyl_7methyl j -1-oxo-3-fenylpropyl/amino_7octová kyselina veformě 2-methylpropylesteruž nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl» 8. derivát piperáfi£Lnu podle nároku T obecného vzorce Zve formě /+/-enantiomeru nebo jeho farmaceuticky vhodná sůl.
  8. 9. Derivát piperáefinu podle nároku 1 až 8 obecného vzorceZve formě čisteého stereoisomeru nebo jeho farmaceuticky vhoďná sůl·
  9. 10. Způsob přípravy derivátu piperáfiíinu podle nároku 1 až9 obecného vzorce Z, vyznačující se tím, že/A/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IZ
    /11/ kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, sesloučeninou obecného vzorce R3 O l I L/CH2/nCH-C-E 122 kde L znamená uvolňovanou skupinu a E skupinu karboxylo-vé kyseliny, jejího esteru nebo amidunačež se popřípadě provede alkylace, amidace nebo este-rifikace, nebo /B/ rozštěpí se racemická forma sloučeniny obecného vzorce 1definovaná v nároku 1 až 9, čímž se získá /+/-enantiomernebo /C/ odstraní se chránící skupina J ze sloučeniny obecnéhovzorce
    o tt - σ - a /D/ takže se získá sloučenina obecného vzorce I, kde zname-t ná R' a^om vodíku nebo se nechává reagovat shora definovaná sloučenina obecnéhovzorce II, shora definovaného, se sloučeninou obecnéhovzorce 1 CH2 = CH/CH2/n-2CHC> S/hebo se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II, shorapopsaného se sloučeninou obecného vzorce o CHO = CHCZ2 \ nebo I - 123 /P/ hydrolyzuje se sloučenina obecného vzorce III
    /111/ - CH - C - ÍT čímž se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamenáA skupinu OH, nebo /6/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IY
    ./IY/ se vhodným aminem nebo alkoholem azískaná sloučenina se popřípadě převádí na svoji farmaceutic·ky vhodnou sůl* 11 „ Farmaceutický prostředek účinný jako periferální opi- oidní antagonist, vyznačující se tím, že ob-sahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1 až 9 nebojejí farmaceuticky vhodnou sůl spolu s alespoň jednou látkouze souboru zahrnujícího farmaceuticky vhodný excipient, no-sič nebo ředidlo. -P<yuž i tŤ~"dďrl átu pip orydinu-pódii. nái ho farmaceuticky vhodné soli ání dřSzdivého střev- nIhe====^TfdřÓmu, periTeriálních vlivů oni Oldu.·,—zácpy-j ssludecní-f 124 - feevolností- nftbc zvrpppní nnfío pro b-lokování mu pecoptorfi v př-íf·^ed5 savců -nobo při -eSotřování itliupallcké zácpy^ JUDr.
CS92902A 1991-03-29 1992-03-25 Derivát piperidinu CZ284993B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67704291A 1991-03-29 1991-03-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS90292A3 true CS90292A3 (en) 1992-12-16
CZ284993B6 CZ284993B6 (cs) 1999-04-14

Family

ID=24717068

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0506478B1 (cs)
JP (1) JP3056321B2 (cs)
KR (1) KR100229117B1 (cs)
CN (1) CN1041309C (cs)
AT (1) ATE157653T1 (cs)
AU (1) AU644051B2 (cs)
BR (1) BR9201084A (cs)
CY (1) CY2062B1 (cs)
CZ (1) CZ284993B6 (cs)
DE (1) DE69221919T2 (cs)
DK (1) DK0506478T3 (cs)
ES (1) ES2106825T3 (cs)
FI (1) FI104323B1 (cs)
GR (1) GR3025494T3 (cs)
HK (1) HK1000441A1 (cs)
HU (2) HU221316B1 (cs)
IE (1) IE921003A1 (cs)
IL (1) IL101382A (cs)
MX (1) MX9201356A (cs)
NO (1) NO178398C (cs)
NZ (1) NZ242117A (cs)
RU (1) RU2076863C1 (cs)
YU (1) YU30492A (cs)
ZA (1) ZA922180B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5434171A (en) * 1993-12-08 1995-07-18 Eli Lilly And Company Preparation of 3,4,4-trisubstituted-piperidinyl-N-alkylcarboxylates and intermediates
US6207685B1 (en) * 1996-12-06 2001-03-27 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
US6469030B2 (en) 1999-11-29 2002-10-22 Adolor Corporation Methods for the treatment and prevention of ileus
EP2517710B1 (en) * 2000-02-08 2015-03-25 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
PL368919A1 (en) 2001-10-22 2005-04-04 Pfizer Products Inc. 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
DE10161818A1 (de) 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1,5-Diaminopentan-3-ol-Verbindungen
RU2224518C1 (ru) * 2003-02-10 2004-02-27 Дулькис Мария Дмитриевна Жидкая лекарственная форма налтрексона
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
US6992090B2 (en) * 2003-06-16 2006-01-31 Adolor Corporation Substituted piperidine compounds and methods of their use
US7910593B2 (en) * 2004-04-09 2011-03-22 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Water-soluble prodrugs
US7700626B2 (en) * 2004-06-04 2010-04-20 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
CN100383121C (zh) * 2006-03-07 2008-04-23 天津泰普药品科技发展有限公司 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的工艺
KR101453107B1 (ko) 2006-04-21 2014-10-27 디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이. 오피오이드 수용체 길항제의 용도
CN101838233A (zh) * 2010-05-27 2010-09-22 北京万全阳光医学技术有限公司 一种阿维莫泮关键中间体的制备方法
CN101967118B (zh) * 2010-10-14 2013-01-30 成都苑东药业有限公司 爱维莫潘的制备方法
CN105820106B (zh) * 2015-01-07 2018-11-09 上海医药工业研究院 爱维莫潘中间体的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3884916A (en) * 1971-03-30 1975-05-20 Janssen Pharmaceutica Nv 2,2-Diaryl-4-(4-aryl-4-hydroxy-piperidino)-butyramides
US4115400A (en) * 1976-05-27 1978-09-19 Eli Lilly And Company 1-Azoniabicyclo[3.1.0]hexanes
IL86061A (en) * 1987-04-16 1992-07-15 Lilly Co Eli Derivatives of trans-3,4-isomer of 4-methyl-4-phenyl-piperidines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI97540C (fi) * 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi

Also Published As

Publication number Publication date
KR920018024A (ko) 1992-10-21
HU9201013D0 (en) 1992-06-29
FI104323B (fi) 1999-12-31
FI921345A0 (fi) 1992-03-27
HU211622A9 (en) 1995-12-28
JPH0597806A (ja) 1993-04-20
HK1000441A1 (en) 1998-03-20
NO178398C (no) 1996-03-20
EP0506478B1 (en) 1997-09-03
BR9201084A (pt) 1992-11-24
NZ242117A (en) 1994-11-25
ZA922180B (en) 1993-09-27
DE69221919T2 (de) 1998-01-29
FI921345L (fi) 1992-09-30
IL101382A0 (en) 1992-11-15
HUT66596A (en) 1994-12-28
AU644051B2 (en) 1993-12-02
KR100229117B1 (ko) 1999-11-01
CY2062B1 (en) 1998-06-12
CN1065455A (zh) 1992-10-21
NO178398B (no) 1995-12-11
ATE157653T1 (de) 1997-09-15
YU30492A (sh) 1994-12-28
JP3056321B2 (ja) 2000-06-26
CZ284993B6 (cs) 1999-04-14
NO921182D0 (no) 1992-03-26
GR3025494T3 (en) 1998-02-27
NO921182L (no) 1992-09-30
MX9201356A (es) 1992-10-01
DK0506478T3 (da) 1997-10-20
ES2106825T3 (es) 1997-11-16
IE921003A1 (en) 1992-10-07
FI104323B1 (fi) 1999-12-31
EP0506478A1 (en) 1992-09-30
AU1388092A (en) 1992-10-01
CN1041309C (zh) 1998-12-23
IL101382A (en) 1997-04-15
DE69221919D1 (de) 1997-10-09
RU2076863C1 (ru) 1997-04-10
HU221316B1 (en) 2002-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS90292A3 (en) Piperidine derivative
US5250542A (en) Peripherally selective piperidine carboxylate opioid antagonists
AU2001256509B2 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
US5270328A (en) Peripherally selective piperidine opioid antagonists
EP0506468B1 (en) N-substituted 4-phenyl-piperidine opioid-antagonists
HK1000441B (en) Piperidine derivatives
RU2089547C1 (ru) Производные n-алкиленпиперидина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе, оптически чистые производные n-алкиленпиперидина
HU213916B (en) Process for producing of 4-alkylene-piperidin compounds and pharmaceutical compositions comprising them
JPH06340625A (ja) アリール置換複素環式化合物
HU217838B (hu) Eljárás 4-szubsztituált piperidinek kvaterner ammóniumsói, és azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
AU2001256509A1 (en) Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents
HU214592B (hu) Eljárás gyűrűs aminszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CA2064373C (en) Piperidine derivatives
WO1998011090A2 (en) 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
EP1256575B1 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid delta receptor agonists
EP1032561B1 (en) Substituted oximes as neurokinin antagonists
HU179982B (en) Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives
HUT58289A (en) Process for producing piperidine derivatives with cholesterol-synthesis inhibiting activity and pharmaceutical compositions containing
US6040316A (en) 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
HU216843B (hu) Szubsztituált piridiniumsók, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
UA79484C2 (en) Piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20110325