CS9100249A2 - Antifungicidal substances from triazole derivatives' group - Google Patents

Antifungicidal substances from triazole derivatives' group Download PDF

Info

Publication number
CS9100249A2
CS9100249A2 CS91249A CS24991A CS9100249A2 CS 9100249 A2 CS9100249 A2 CS 9100249A2 CS 91249 A CS91249 A CS 91249A CS 24991 A CS24991 A CS 24991A CS 9100249 A2 CS9100249 A2 CS 9100249A2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
difluorophenyl
triazol
butan
Prior art date
Application number
CS91249A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephen James Dr Ray
Kenneth Dr Richardson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10670334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CS9100249(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS9100249A2 publication Critical patent/CS9100249A2/cs
Publication of CZ279339B6 publication Critical patent/CZ279339B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Antifungální látky ze skupiny triazolových derivátů
Oblast techniky
Vynález se týká triazolových derivátů s antifungál-ním účinkem, zejména 2-aryl-3-(3-halogenpyridin-4-yl nebo5-halogenpyridin-4-yl)-1-(IHyl, 2,4-tr ia zol-l-yl)alkan-2--olových derivátů, které je možno použít k léčbě houbovýchinfekcí u živočichů včetně člověka.
Dosavadní stav techniky Některé triazolové deriváty jsou obecně uvedeny vevropském patentovém spisu č. 357 241» avšak o žádném ztěchto derivátů se specificky neuvádí antifungální účinekani není žádný z těchto derivátů přímo uveden v příkladovéčásti uvedeného spisu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo prokázáno, že sloučeniny dále uvedenéhoobecného vzorce I mají překvapivě vysokou antifungální účin-nost, zvláště proti houbám Čeledi Aspergillus spp., tentoúčinek je založen na neočekávaně dčbrých farmakokinetickýchvlastnostech, jejichž důsledkem je delší biologický poločas(hodnota t 1/2).
Uvedené triazolovévzorcem I deriváty je možno vyjádřit obecným
Y 2 kde R znamená fenyl, substituovaný 1 až 3 substituenty zeskupiny atom halogenu, skupinu -CF^ a -OCF^, r! znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 2 R znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlí-ku, X znamená skupinu CH nebo atom dusíku a Y znamená atom fluoru nebo chloru.
Ve svrchu uvedených významech v obecném vzorci I zna-mená atom halogenu atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu aalkylové zbytky o 3 a 4 atomech uhlíku mohou mít přímý neborozvětvený řetězec. Výhodnými alkylovými zbytky jsou methyla ethyl. Příkladem významu symbolu R mohou být 2-fluorfenyl,4-fluorfenyl, 2-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-bromfenyl, 2-jodfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2,4-dichlorfenyl, 2,4--difluorfenyl, 2-chlor-4-fluorfenyl, 2-fluor-4-chlorfenyl, 2,5-difluorfenyl, 2,4,6-trifluorfenyl, 4-brom-2,5-difluor-fenyl a 2-trifluormethoxyfenyl. S výhodou znamená R fenyl, substituovaný 1 až 3, s výhodou 1 nebo 2 atomy halogenu.
Zvláště znamená R fenyl, substituovaný jedním nebodvěma substituenty ze skupiny atom fluoru nebo chloru. Výhodnými významy pro R jsou 2-fluorfenyl, 4-fluorfe-nyl, 2,4-difluorfenyl, 2-chlorfenyl a 2,4-dichlorfenyl.
Nejvýhodnějšími významy pro R jsou 2-fluorfenyl, 2,4- -difluorfenyl, 2-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfenyl. - 3 - Výhodným významem pro R^ je methyl. 2 Výhodným významem pro R je vodík nebo methyl.
Nejvýhodnějším významem pro R je atom vodíku. S výhodou znamená R^ methyl a R2 vodík nebo methyl.
Nejvýhodnější význam pro R je methyl a pro R vodík. Výhodný význam pro X je atom dusíku. Výhodný význam pro Y je atom fluoru.
Soli sloučenin obecného vzorce I, přijatelné Z farma-ceutického hlediska zahrnují adiční soli s netoxickými ky-selinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy,sírany nebo hydrogensírany, fosfáty nebo hydrogenfosfáty,acetáty, maleáty, fumaráty, laktáty, vinany, citráty, glu-konáty, benzoáty, methansulfonáty, benzensulfonáty a p-to-luensulfonáty. Souhrnné informace o solích, přijatelných zfarmaceutického hlediska je možno nalézt v publikaci Bergea další, J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19 (1977). V případě, že R a R jsou totožné, obsahují sloučeniny obecného vzorce I jeden chirální střed a mohou existovatve formě páru enanciomerů, tj. racemátu.
V případě, že R1 a R2 mají odlišný význam, mají slou-čeniny obecného vzorce I alespoň dva chirální středy, ozna-čené x a mohou existovat jako alespoň dva diastereoisomernípáry enanciomerň, jak je vyjádřeno v následujícím vzorci I
(I)
Vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery slouče-nin obecného vzorce I, tak jejich směsi. Diastereoisomeryje možno rozdělit obvyklým způsobem, například frakční krystalizacť, chromatografií nebo vysokotlakou kapalinovou chromatografií (HPLC). Diastereoisomerní směsi nebo soli neboderiváty. Jednotlivé enanciomery je také možno připravit zodpovídajícího opticky čistého meziproduktu nebo tak, že sedělí racemát, například pomocí HPLC při použití vhodnéhochirálního nosiče nebo frakční krystalizací diastereoisomernich solí, vzniklých reakcí mezi racemátem a vhodnou optic-ky aktivní kyselinou, například kyselinou lR-(-)- nebolS-(+)-lO-kafrosulfonové. o Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, v němž R zna-mená atom vodíku, mají konfiguraci 2R, 3S, tj.
Zvláště výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsounásledující látky: 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l--(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-chlorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(1H--1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(1H--1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R, 3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)--1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol a 2R-3S-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l--(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, jakož i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutickéhohlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat následu-jícím způsobem: 1) Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravitpodle následujícícho schématu 1:
Schéma 1
R
(II) 1) báze, rozpouštědlo 2) 1 /
sloučeninavzorce I (III) kde R, R1, R2, X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I. Při typickém provádění tohoto způsobu se sloučeninaobecného vzorce II podrobí deprotonaci přidáním přibližnějednoho ekvivalentu vhodné baze, například lithiumdiisopro-pylamidu nebo bis(trimethylsilyl)amidu sodného nebo drasel-ného a výsledná sůl, s výhodou lithná, sodná nebo draselnáse uvedou do reakce in šitu s ketonem obecného vzorce III.Reakce se provádí při teplotě -80 až -50, s výhodou -70 až-60 °C ve vhpdném organickém rozpouštědle, jako tetrahydro-furanu, toluenu nebo diethyletheru v atmosféře inertníhoplynu, například dusíku nebo argonu. 6 Výchozí látky obecného vzorce II jsou buň známé slou-čeniny, popsané například v publikaci D. L. Comins a další,Heterocycles, 22, 339 (1984) nebo je možno je získat běžný-mi postupy podle literárních údajů. Výchózí látky obecnéhovzorce III jsou buň známé, například z evropských patento-vých spisů č. 44 605 a 69 442 nebo z britského patentovéhospisu δ. 1 464 224 nebo je možno je získat způsoby, popsanými v uvedených publikacích. 2) Všechny sloučeniny obecného vzorce I je možno připravittaké podle následujícího schématu 2:
Schéma 2:
Z R1 R2 nebo
R (VI) (IV) bázieká sůl sloučeniny vzorce rozpouštědla nebo / baze a rozpouštědlo
Sloučenina vzorce I. 1 2 V uvedeném schématu mají symboly R, R , R , X a Yvýznam, uvedený ve vzorci I a Z znamená snadno odštěpi-telnou skupinu, například atom chloru, bromu nebo alkan-sulfonyloxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, napříkladmethansulfonyloxyskupinu. Příkladem vhodných bazických so-lí 1H-1,2,4-triazolu jsou soli s alkalickými kovy, s výho-dou sodná a draselná sůl a tetraalkylamoniové soli, s výho-dou tetra-n-butylaminiová sůl (US patentový spis 4 259 505).
Reakce se s výhodou provádí při použití epoxidu obec-ného vzorce IV jako výchozí látky. V případě, že se jakovýchozí látka užije sloučenina obecného vzorce VI, děje seto patrně proto, že je zapotřebí, aby se odpovídající epoxidobecného vzorce IV alespoň z části tvořil in šitu za reakč-ních podmínek. Tento postup je tedy podobný postupu, přiněmž se jako výchozí látka užije epoxid vzorce IV. V případě, že se užije bazická sůl 1H-1,2,4-triazolu,provádí se reakce typicky při teplotě místnosti až teplotě100 ?C, v případě použití sodné soli 1H-1,2,4-triazolu svýhodou při teplotě 60 °C a při použití odpovídající tetra--n-butylamoniové soli s výhodou při teplotě místnosti vevhodném organickém rozpouštědle, například N,N-dimethylform-amidu nebo tetrahydrofuranu.
Reakci je možno provádět také při použití 1H-1,2,4--triazolu za přítomnosti vhodné báze, jako uhličitanu sod-ného nebo draselného, s výhodou při teplotě 50 až 100 °Cve vhodném rozpouštědle, jako Ν,Ν-dimethylformamidu, metha-nolu nebo ve směsi vody a acetonu.
Meziprodukty obecných vzorců IV a VI je možno připra-vit obvyklým způsobem, jak je shrnuto v následujícíchschématech 3 a 4:
Schéma 3 „1 1) baze, rozpouštědlo
(IV) 1 2
Ve svrchu uvedeném schématu mají symboly R, R , R , X a Yvýznam, uvedený v obecném vzorci I a Z znamená snadno od-ět ěpitelnou skupinu, s výhodou atom chloru nebo bromu. Při typickém provádění tohoto postupu se sloučeninaobecného vzorce II podrobí deprotonaci přidáním přibližnějednoho ekvivalentu vhodné baze, například lithiumdiiso-prqylamidu nebo bis(trimethylsilyl)amidu sodného nebo dra-selného a výsledný organokovový meziprodukt se uvede in ši-tu do reakce se sloučeninou obecného vzorce V. Reakce seobvykle provádí při teplotě -80 až -50, s výhodou -70 °Cve vhodném organickém rozpouštědle, například tétrahydro-furanu, toluenu nebo diethyletheru a v atmosféře inertníhoplynu, například dusíku nebo argonu. Vzniklou sloučeninuobecného vzorce VI není zapotřebí izolovat a je obvykle možno ji cyklizovat in šitu po určitém období míchání při vyš-ší teplotě, například při teplotě místnosti, za vzniku oxi-ranu obecného vzorce IV.
Sloučeninu obecného vzorce VI, v němž Z znamená atomchloru nebo bromu, je možno také připravit reakcí epoxiduobecného vzorce IV s příslušným halogenovodíkem za bezvo-dých podmínek. 10 -
(kde R2=C1-C4 alkyl) epoxidace Ψ
epoxidace
(IVA) 11 - 1 2
Ve schématu mají symboly R, R , R , X a Y význam uve-dený ve vzorci I a 7^ znamená odštěpitelnou skupinu, napří-klad atom chloru, bromu, jodu nebo methansulfonyloxyskupinu Při typickém provedení je možno připravit sloučeninyobecných vzorců VIII, IX nebo X přímo z esteru obecnéhovzorce VII reakcí s organokovovým meziproduktem, získanýmobecného vzorce deprotonací sloučeniny CH.
kde R1, R2, X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I, s přibližně ekvivalentním množstvím vhodné báze, napří-klad lithiumdiisopropylamidu nebo bis(trimethylsilyl)-amidu sodného. Reakce se obvykle provádí při teplotě-80 až -50 °C, s výhodou při teplotě -70 °C ve vhodnémorganickém rozpouštědle, například tetrahydrofuranu nebodiethyletheru v atmosféře inertního plynu, například du-síku nebo argonu.
Sloučeniny obecného vzorce IX nebo X je také možnopřipravit tak, že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce VIII nebo IX s přibližně ekvivalentním množstvímvhodné báze, například hydridu sodíku s následnou alkyla-cí výsledného karbaniontu in šitu působením vhodného alky-lačního činidla. Reakce se typicky provádí při teplotě0 °C až teplotě místnosti ve vhodném organickém rozpouštěd-le, například N,N-dimethylformamidu. 12 -
Alkylace sloučenin obecných vzorců VIII nebo IX seprovádí za podmínek, vhodných pro přenos fází, napříkladpři použití směsi hydroxidu sodného, vody, chloroformu,[CH^(CH2)a sloučeniny typu (C^-C^íalkyl)z\kde Z^ s výhodou znamená atom jodu, při teplotě O °C ažteplotě místnosti, typicky při teplotě místnosti.
Epoxidace ketonu obecného vzorce IX nebo X se prová-dí při použití obvyklých postupů, například při použitídimethyloxosulfoniummethylidu podle publikace J. A. C. S.(1965), 87, 1353 nebo při použití chlormethyllithia podlepublikace Tet. Lett. (1986), 795. Ί o 3) Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R, R , R a Y ma-jí význam, uvedený ve vzorci I a X znamená atom dusíkuje možno připravit podle schématu 5
Schéma 5
redukce -
sloučeninavzorce Iv němž Xznamená N 1 2
Ve schématu 5 mají symboly R, R , R a Y význam, uve-2 "í děný v obecném vzorci I a Z a Z znamenají nezávisle nasobě atom vodíku a skupinu, kterou je možno selektivně od-stranit redukcí za předpokladu, že oba uvedené symboly ne-znamenají současně atom vodíku. Z s výhodou znamená sku-pinu, kterou je možno selektivně odstranit redukcí a Z^ zna- 2 mená s výhodou atom vodíku. Z je možno s výhodou odstranit redukcí zejména v tom případě, že tato skupina znamená atom - 13 - halogenu, tj. fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nejvýhodněj-ším významem pro tuto skupinu je atom chloru.. V případě, že jde o atom halogenu, s výhodou chloru,provádí se redukce s výhodou hydrogenolýzou. Při typickémprovádění tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce Ipodrobí hydrogenolýze při použití vhodného katalyzátoru,například paladia na aktivním uhlí za současného použitívhodného rozpouštědla, například ethanolu, popřípadě zapřítomnosti další vhodné baze, například octanu sodného.Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až teplotěvaru pod zpětným chladičem při tlaku 100 až 500 kPa, avšakreakce dobře probíhá i při teplotě místnosti za atmosfé-rického tlaku.
Meziprodukt obecného vzorce XI, v němž jeden ze sym- 2 "i bolů Z a Z-* znamená atom vodíku a druhý je skupina, kterouje možno selektivně odstranit redukcí může být snadno při-praven podle reakčního schématu 6
Schéma 6
Z 1) baze, rozpouštědlo
slouče- nina
vzorce XI (XII) (III) 1 2
Ve schématu 6 mají symbol R, R , R a Y význam, uve-2 3 děný v obecném vzorci I, jeden ze substituentů 2? a Z zna- - 14 - mená atom vodíku a druhý znamená skupinu, kterou je mož-no selektivně odstranit redukcí. Reakci je možno provádětza obdobných podmínek, jaké byly popsány pro prováděníreakce pdSle schématu 1.
Meziprodukty obecného vzorce XI, v němž jeden zesymbolů Z a Z znamená atom vodíku a druhý skupinu, kte-rou je možno selektivně odstranit redukcí, je možno při-pravit také postupy, které jsou analogické postupům, po-psaným v souvislosti se schématem 2. Výchozí látky obecného vzorce XII je možno připravitběžnými postupy, tyto postupy budou dále níže osvětleny vnásledujících přípravách. 2 3
Meziprodukty obecného vzorce XI, v němž Z a Zznamenají skupiny, které je možno selektivně odstranitredukcí, je možno získat ze skupin, které jsou analogic-ké způsobu podle reakěního schématu 2 při použití přísluš-ných výchozích látek typu epoxidu, které je možno získatběžným způsobem, jak je zřejmé z následujícího reakěníhoschématu 7· - 15 -
Schéma 7COjíC^-C^alkyl)
1) hydrolý-za, de-karboxy-lace 2) alkylace
V epoxidace
Ve schématu 7 mají symboly R, r\ R^ a Y význam, uve-dený v obecném vzorci I, Z^ a Z^ znamenají skupinu, kterouje možno selektivně odstranit redukcí a Z^ znamená atomchloru nebo alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku. 16 - Všechny svrchu uvedené reakce jsou běžného typu aužívá se při nich běžných reakčních činidel a reakčníchpodmínek. Ifeké způsoby izolace výsledných produktů jsouznámé jednak z literatury, jednak budou uvedeny v násle-dujících příkladech.
Adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutic-kého hlediska je možno snadno získat tak, že se smísí roz-toky, obsahující volnou bázi a požadovanou kyselinu. Vý-sledná sůl se z roztoku snadno vysráží a pak se oddělí fil-trací nebo je možno ji oddělit odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli jsouantifungální látky, které je možno užít k léčbě a pro-fylaxi fungálních infekcí u živočichů včetně člověka. Mů-že jít například o místní infekce u lidí, které jsou mimojiné způsobeny čeleděmi Candida, Trichophyton, Microsporumnebo Epidermophyton, nebo může jít o infekce na sliznících,způsobené kvasinkami Candida albicans (například infekceústní dutiny u malých dětí nebo poševní infekce). Slouče-niny je také možno užít k léčbě systemických houbovýchinfekcí, které jsou způsobeny například čeleděmi Candida(například Candida albicans), Cryptococcus neoformans,Asperfillus flavus, Aspergillus fumigatus, Coccidioides,Paracoccidioides, Histoplasma nebo Blastomyces.
Sloučeniny podle vynálezu mají neočekávaně dobrouúčinnost proti klinicky důležitým kmenům čeledi Asper-gillus. Tuto účinnost zajišíují zvláště neočekávaně dobréfarmakokinetické vlastnosti, jejichž výsledkem je delšíbiologický poločas (hodnoty t 1/2). Účinnost uvedených látek in vitro je možno uskuteč-nit stanovením minimální inhibiční koncentrace m.i.c.,jde o koncentraci účinné látky v prostředí, při níž jižnedochází k růstu určitého mikroorganismu. Prakticky setoto stanovení provádí tak, že se agarové plotny, z nichž - 17 - každá obsahuje zkoumanou látku v určité koncentraci naočku-jí standardní kulturou, například Candida albicans a pak seplotny inkubují 48 hodin při teplotě 37 °C. Plotny se pakzkoumají na přítomnost nebo nepřítomnost růstu houby a sta-noví se hodnoty m.i.c. Dalšími použitelnými mikroorganismyjsou například Aspergillus fumigatus, Trichophyton spp.,Microsporum spp., Epidermophyton floccosum, Coccidiodesimmitis a Torulopsis glabrata.
Vyhodnocení in vivo je možno provádět tak, že se in-třaperitoneálně, nitrožilně nebo perorálně podá zkoumanálátka myším, naočkovaným například kmenem Candida albicansnebo Aspergillus fumigatus. Účinnost je založena na přeži-tí ošetřené skupiny myší po uhynutí neošetřených myší kon-trolních. Dávka, jíž je možno zajistit 50% ochranný účinekproti uhynutí se nazývá Ρϋ^θ. V případě infekce čeledíAspergillus se hodnotí také počet myší, které jsou z in-fekce vyléčeny.
Pro-použití u člověka je možno účinné látky obecnéhovzorce I a jejich soli podávat jako takové, avšak obvyklese podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem, který se vo-lí v závislosti na předpokládaném způsobu podávání a nastandardních farmaceutických postupech. Sloučeniny je na-příklad možno podávat perorálně ve formě tablet s obsahempomocných látek jako Škrobu nebo laktosy nebo v kapslíchjako takové nebo rovněž s pomocnými látkami nebo ve forměelixírů, roztoků nebo suspenzí s obsahem chuíových láteknebo barviv. Sloučeniny je možno podávat parenterálně, na-příklad nitrožilně, nitrosvalově nebo podkožně. Pro paren·»terální podání je nejvhodnější sterilní vodný roztok, kte-fý může obsahovat ještě další látky, například soli neboglukosu k zajištění isotonicity s krví.
Rozpustnost sloučenin obecného vzorce I ve vodném prostředí je možno zlepšit tvorbou komplexu s hydroxyalky- 18 - lovým derivátem nebo s cyklodextrinem, čímž se usnadnívýroba farmaceutických prostředků. Je možno užít všechnytypy cyklodextrinu, nejvýhodnější je β-cyklodextrin.Hydroxyalkylovým derivátem je s výhodou hydroxypropylovýderivát.
Pro perorální a parenterální podání u lidí se pohy-buje denní dávka antifungálních sloučenin obecného vzorce Ia jejich solí v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg v jednotlivé dávcenebo v rozdělených dávkách při perorálním i parenterálnímpodání. Tablety nebo kapsle mohou obsahovat 5 až 0,5 g ú-činné látky a mohou být podávány jednotlivě nebo po dvounebo po ještě větším počtu podle potřeby. Potřebnou dávku,nejvhodnější pro nemocného stanoví lékař v závislosti navěku, hmotnosti a odpovědi určitého nemocného. Svrchu uve-dené dávky jsou pouze příkladem průměrných dávek. Je samo-zřejmě možné v jednotlivých případech užít i vyšších nebonižších dávek, které rovněž spadají do oboru vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno podávat takéve formě čípků nebo pesarň nebo místně ve formě suspenzí,roztoků, krémů, mazání nebo poprašku. Je například možnoje včlenit do krémů, tvořeného vodnou emulzí polyethylen-glykolů nebo kapalným parafinem nebo je možno je včlenitv koncentraci 1 až 10 % do masti, tvořené bílým voskem ne-bo měkkým bílým parafinem při použití potřebných stabili-zátorů a konzervačních látek.
Vynález se týká také farmaceutických prostředků,které jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu obec-ného vzorce I nebo její sůl, přijatelnou z farmaceutickéhohlediska spolu s ředidlem nebo nosičem, rovněž přijatelnýmz farmaceutického hlediska.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzor ce I nebo jejich solí pro výrobu antifungálních prostředků. - 19 -
Vynález se rovněž týká nových meziproduktů obecnýchvzorců IV, VI a IX, dále 4-ethyl-5-fluorpyridiminu a4-chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidinu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, v nichžbude popsána výroba sloučenin obecného vzorce I. Enancio-aerní páry B, tak jak jsou uvedeny v příkladech nebo pří-pravách a také produkty z příkladů 1, 3, 4a 5, v nichžbyl získán vždy pouze jeden ze dvou možných enanciomerníchpárů, jsou racemickou směsí enanciomerň 2R,3S- a 2S,3R-· 20 - Příklady provedení Příklad 1 3-(3-chlorpyridin-4-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol ch3 Cl
F
K roztoku 1,01 g, 10 mmol diisopropylaminu v 60 mlbezvodého tetrahydrofuranu (THF) se při teplotě -60 °C vatmosféře dusíku po kapkách přidá 6,25 ml, 10 mmol 1,6M 21 roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se nechá zteplat na-20 °C, pak se znovu zchladí na -70 °C a k výslednémuroztoku 10 mml lithiumdiisopropylamidu (LDA) se při -70 Cpo kapkách přidá 1,41 g, 10 mmol 3-chlor-4-ethylpyridinu,získaného podle publikace D. L. Comins a další, Hetero-cycles, 22. 339 (1984). Výsledná směs se míchá 15 minutpři téže teplotě a pak se přidá roztok 2,23 g, 10 mmol1-(2,4-difluorfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-y1)ethanonuv 15 ml THF. Směs se nechá v průběhu 30 minut zteplat nateplotu místnosti, pak se reakce zastaví přidáním 30 mlvody a směs se extrahuje 3 x 60 ml ethylacetátu. Organickéextrakty se slijí, vysuší se síranem hořeěnatým, zfiltrují,odpaří se za sníženého tlaku a výsledný produkt se izolujerychlou chromátografií na sloupci oxidu křemičitého, slou-pec se vymývá ethylacetátem. Produkt se nechá překrystalo-vat z ethylacetátu, přičemž se ve výtěžku 0,46 g získávýsledný produkt s teplotou tání 182 až 184 °C.
Analýza pro C^H^^ClFgN^O vypočteno C 55,98, H 4,14, N 15,36 % nalezeno C 55,76, H 4,15, N 15,23 %. 22 Příklad 2 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol
CH^ F
F
Reakce se provádí obdobným způsobem jako v příkladu1 při použití 4-ethyl-3-fluorpyridinu (jehož výroba je popsána v následující přípravě 1) místo 3-chlor-4-ethylpyridinu jako výchozího materiálu. Surový produkt se čistíchromatografií na sloupci oxidu křemičitého při použitíethylacetátu jako elučního činidla, frakce s obsahem pro-duktu se sníží a odpaří, čímž se získá výsledný produkt - 23 - ve formě enanciomerního páru A s teplotou tání 178 až181 °C, totožnost produktu byla ověřena ^HNMR-spektrem. ^H-NMR-spektrum (CDCl^): d 1,6 (d, 3H), 3,95 (q, 1H), 4,7a 5,15 (AB q, 2H), 5,1 (s, 1H, (OH)), 6,5 (m, 1H), 6,95(m, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,15 (s,1H), 8,25 (d, 1H) ppm. Při dalším vymývání sloupce směsí ethylacetátu amethanolu v poměru 95 : 5 se získá po spojení a odpařenípříslušných frakcí surová výsledná látka, enanciomerní párB. Tato látka se dále čistí chromátografií na sloupci oxi-du křemičitého při použití směsi dichlormethanu, methanolua 0,88% vodného amoniaku v poměru 93 : 7 : 1 jako elučníhočinidla. Příslušné frakce se slijí a odpaří, čímž se po ro-zetření s diethyletherem získá výsledná látka, enanciomernípár B s teplotou tání 188 - 189 °C.
Analýza pro C^H-^F^N^O . 0,25 ^0 vypočteno C 57,87, H 4,43, N 15,88 % nalezeno C 57,63, H 4,32, N 15,71 %.
Enanciomerní pár B se dělí pomocí HPLC při použitíchirálního materiálu CHIRACEL^ OG, jako eluční činidlo seužije směs isopropanolu a hexanu v poměru 1:1. Příslušnéfrakce se spojí a odpaří, čímž se získají jednotlivé enan-ciomery, kontaminované chirálním materiálem, použitým prorozdělení.
Každý z těchto nečistých enanciomerd se dále čistíchromatografií na sloupci oxidu křemičitého, přičemž jakoeluční činidlo se užije směs dichlormethanu a methanolu vobjemovém poměru 95 : 5· Příslušné frakce se spojí a odpa-ří, čímž se po rozetření se směsí hexanu a diethyletheruzískají jednotlivé čisté enanciomery. 24 - Tímto způsobem byl získán jeden enanciomer 3 teplo-tou tání 57 až 59 °C a s optickou otáčivostí -59° (c = 1 mg/ml v methanolu) a druhý s teplotou tání 56 až57 °C a optickou otáčivostí + 57° (c = 1 mg/ml*' v methanolu). Příklady 3 až 6
Sloučeniny, uvedená v následující tabulce, obecného vzorce
byly připraveny obdobným způsobem jako v příkladu 1, při-čemž jako výchozí látky byly použity příslušné 4-ethyl-3--h^logenpyridiny a l-(halogenfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonové deriváty. příklad R T teplota tání analýza
XJ «4 to Os r-í Os •s VO US rH r-t 53 53 ·» US US Ό 00 •k ♦t « •k CO CM 00 Os •s •k 00 co US US o o o 5S pM o r-< c o O 4) a to 4-> Φ r-t XJ N w O Φ c— CX r-l r-l í»> es O > c r- to r-t • to to to US \0 to Os 00 r-í o •k «k •k to to to to r-l r-l r-l r-1 ss 53 53 •k oo to US oo Os to 00 •k — •k •k K ÍC « « «k •k •k rM Lí\ 00 US oo 00 o •k *k •k •k r-í rH 00 Os to to US US o o o o O O -*ť «Φ 53 53 o o CM c o r-l c O fe Φ tí O Φ C to P Φ to +-* Φ r-l x> N r-l XJ N K o Φ W o Φ t- cx r-l C- o. r-l f—1 >> (0 r-t řs CO o > tí O > tí us us m trs r-l
CM
r-l m C— us l~t
I
CO us r-l
US M·
US ϊ* • κο <\ι νο ΙΑ m rM rM ·» ** *0 ·* ια ΙΑ \ο VO r—t γ“Ι r-t ιΗ * 55 55 « ο «* OJ t- ΙΑ η 33 Ολ σ> UD νο ♦ ·* ·» ·* ** ο Μ" Μ- Ο •Μ" 55 tc 33 35 33 33 fa Ο ^4 Ο ι—t G «κ Ο β ο ο Φ C ΛΟ Ο Φ 00 β C- \ο Ρ cr> φ Ο VO Ρ οο Φ r~1 Γ~< κ> Ν — r-1 χ> ·* Ν *» 33 ο ΙΑ Φ Μ) 33 ο 00 Φ σ\ L·- Ρ. ΙΑ ι—1 ΙΑ ř- Ρ. ΙΑ «-Ι ΙΑ ι—t >> (0 Ι-) ϊ>> (0 Ο > Ο β Ο Ο > Ο β ο χϋ ρ Φ Ρ οο ο ι—f0. φ Ρ Ή Ή β β β β Φ Φ ΙΑ θ β ΟΟ Ο Μ- Ο r-t Ρ *· «“1 Ρ ♦* ϋ Ρ ο 00 ί β 1 β Φ β <\1 (0 β •Μ" β ΧΒ r-t β Χ33 C0 Φ Ρ, r—1 φ Ρ. Ρ
- 27 -
Vysvětlivky k tabulce: (1) Chromatografie byla provedena na sloupci oxidu křemiči-tého při použití ethylacetátu a dichlormethanu v poměru2:1a pak ethylacetátu jako elučního činidla. Výsled-ná pevná látka byla rozetřena s diethyletherem, čímž bylzískán požadovaný produkt. (2) Výchozí látka je popsána v příkladu 1. (3) Výchozí látka je popsána v přípravě 1. (4) Chromatografie byla prováděna na sloupci oxidu křemiči-tého, který byl vymýván nejprve směsí ethylacetátu adichlormethanu v poměru 2:1a pak ethylacetátem. Trak-ce byly spojeny a odpařeny a získaný materiál dále čiš-těn na sloupci oxidu křemičitého při použití směsi di-chlormethanu, methanolu a 0,88% vodného amoniaku v po-měru 93 : 7 : 1. Frakce byly spojeny a odpařeny a od-parek rozetřen s diethyletherem, čímž byl získán poža-dovaný výsledný produkt. (5) Enanciomerní pár byl dělen pomocí HPLC obdobně jako v příkladu 2. Tím byly získány jednotlivé enanciomery,jeden s teplotou tání 83 - 84 °C a optickou otáčivostí [a]25 = -80° (c = 1 mg/ml v methanolu), a druhý s op-tickou otáčivostí - ψ@2·° (c = 1 mg/ml v methano- lu) a teplotou tání 78 - 79 °C. (6) Chromátografie byla provedena na sloupci oxidu křemiči-rtého při použití směsi hexanu, isopropanolu a 0,88% .vodného amoniaku v poměru 80 : 20 : 1,5 jako elučníhočinidla. Příslušné frakce byly slity a odpařeny a ma-teriál byl dále čištěn na sloupci oxidu křemičitéhopři použití směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 97 : 3· Po slití frakcí a jejich odpaření byly získányoddělené enanciomerní páry, každý z nich byl rozetřens diethyletherem za získání požadovaného produktu. (7) Enanciomerní páry byly děleny HPLC jako v příkladu 2. -28 Příklad 7 2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5^fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol
Roztok 0,307 g, 0,8 mmol 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin--6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan--2-olu ve formě enanciomerního páru B (příprava 2(iii)) ve20 ml ethanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku přiteplotě místnosti za přítomnosti 30 mg paladia na ak-tivním uhlí a 0,082 g, 1 mmol octanu sodného. Po 5 hodináchse přidá ještě 10 mg, 10% paladia na aktivním uhlí a v hyd-rogenaci se ještě 1 hodinu pokračuje. Katalyzátor se odfil- - 29 - truje a filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se podrobírychlé chromatografii na oxidu křemičitém při použití smě-si ethylacetátu a methanolu v poměru 97 : 3 jako elučního.činidla, výsledné frakce se spojí, odpaří a odparek se ro- zetře s diethyletherem, čímžvýsledné sloučeniny ve formětou tání 127 °C.
Analýza pro C16H14F3N5°vypočteno C 55,01, H 4,01, nalezeno C 55,08, H 4,00, se ve výtěžku 89 % získá O,249genanciomerního páru B s teplo- N 20,05 %N 19,96 %.
Vzorek 0,105 g, 0,3 mmol výsledného enanciomerníhopáru B a 0,07 g, 0,3 mmol kyseliny lR-(-)-10~karfosulfonovése rozpustí ve 4 ml methanolu a roztok se zchladí na 2 hodi-ny na 0 °C. Výsledná krystalická pevná látka se oddělí fil-trací, čímž se získá 0,06 g lR-(-)-10-kafrosulfonátu 2R,3S--2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-olu . 0,5 methanolu s teplotou tání176 °C. Optická otáčivost [<χ]ρ5= -49,5° (c = 2 mg/ml vmethanolu).
Analýza pro C26H3OF3N5°5S*°’5 CH^OH vypočteno C 53,27, H 5,36, N 11,73 % nalezeno C 53,09, H 5,36, N 11,43
Absolutní konfigurace této sloučeniny byla potvrzenarentgenografickou analýzou krystalků.
Filtrát po krystalizaci byl odpařen ve vakuu a odpa-rek byl dělen mezi 10 ml dichlormethanu a 5 ml nasycenéhovodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrst-va byla vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována a odpaře-na za sníženého tlaku. Odparek byl spolu s 0,46 g, 0,2 mmolkyseliny 1S-(+)-10-kafrosulfonové rozpuštěn ve 3 ml metha-nolu a roztok byl 2 hodiny chlazen na teplotu 0 °C. Pak - 30 -
byla krystalická pevná látka odfiltrována, čímž bylo zís-káno 0,052 g, lS-(+)-10-kafrosulfonátu 2S,3R-2-(2,4-di-fluorfenyl)-3-(5”fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol--l-yl)butan-2-olu . 0,5 methanolu s teplotou tání 176 °C.Optická otáčivost Ca]p5 =» 54,5° (c = 2 mg/ml v methanolu).Analýza pro C26H3OF3N5O5S . 0,5 CH^OH vypočteno C 53,27, H 5,36, N 11,73 % nalezeno C 53,27, H 5,31, N 11,64
Vzorek 1,22 g, 2,1 mmol IR-(-)-10-kafrosulfonátu,připraveného svrchu uvedeným způsobem se dělí mezi 20 mldichlormethanu a 3 ml nasyceného vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného. Organická vrstva se promyje 5 ml vody,vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje a odpaří ve vakuu,čímž se získá 0,64 g 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3“(5-fluor-pyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu s tep-lotou tání 127 °C. Optická otáčivost [a]p>-62° (c = 1 mg/mlv methanolu).
Vzorek 1,17 g, 2,0 mmol 1S-(+)-10-kafrosulfonátu,získaného svrchu uvedeným způsobem se zpracovává podobnoucestou jako svrchu IR-(-)-10-kafrosulfonát, čímž se získá0,63 g 2S,3R-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)--l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-olu s teplotou tání 127 °COptická otáčivost Γαϊρ^ +59,5° (c = 2 mg/ml v methanolu). - 31 - Příklad 8
2-(2,4-difluorfeny1)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol, enanciomerní pár B
F K 200 ml THF se přidá 79 ml» 1,OM rpztoku bis-(tri-methylsilyl)amidu sodíku v THF a roztok se zchladí pod du-síkem na -65 °C. Pak se v průběhu 30 minut přidá roztok10 g 4-ethyl-5-fluorpyrimidinu (příprava 8) ve 100 ml THF.Směs se míchá 3 hodiny při teplotě -65 °C a pak se nařídkou suspenzi působí 100 ml roztoku 17,7 g l-(2,4-di-fluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonu ve 100 ml - 32 - THF, roztok se přidává po kapkách v průběhu 30 minut. Pakse roztok ještě 1 hodinu míchá při teplotě -65 °C a pakse přidá 20 ml kyseliny octové. Směs se zahřeje na -20 °C,promyje se 200 ml vody, organická vrstva se oddělí a smísíse s 200 ml ethylacetátového extraktu vodné fáze. Organic-ké vrstvy se spojí a odpaří za sníženého tlaku, čímž se zís-ká pevná látka, která se rozetře se 230 ml diethyletheru aroztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlakua odparek se chromátografuje na sloupci oxidu křemičitéhopři použití směsi diethyletheru a ethylacetátu v poměru 1:1.Frakce s obsahem produktu se spojí, odpaří za sníženého tla-ku a odparek se chromatografuje na sloupci oxidu křemičité-ho při použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1jako elučního činidla. Frakce s obsahem produktu se spojía odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 0,82 g čistévýsledné látky s teplotou tání 125 až 127 °C.
Analýza pro c16»hW vypočteno C 55,01, H 4,01, N 20,05 % nalezeno C 54,89, H 4,06, N 19,66 %. Příklad 9
2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol, enanciomerní pár A
Výslednou látku je možno získat obdobným způsobem ja-ko v příkladu 7, jako výchozí látka se užije 3-(4-chlor-5--fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-ol, enanciomerní pár A (příprava 2(iii)).Tímto způsobem se £Íská produkt s teplotou tání 137 °C.Analýza pro C^gH^^F^N^O vypočteno C 55,01, H 4,01, N 20,05 % nalezeno C 54,89, H 4,06, N 19,82 %. Příklad 10 3-(5-chlorpyrimidin-4-y1)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H- - 33 -
Roztok 0,58 g, 1,46 mmol 3-(4,5-dichlorpyrimidin-6--yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H-1,2,4»triazol-l-yl)butan--2-olu, enanciomerního pátu B (příprava 6(iii))ve 20 mlethanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotěmístnosti za přítomnosti 45 mg 2056 paladia na aktivnímuhlí a 122 mg, 1,5 mmol octanu sodného celkem 7 hodin.
Pak se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří za sní- ženého tlaku. Odparek se podrobí rychlé chromatografii na oxidu křemičitém při použití ethylacetátu jako elučního - 34 - činidla, frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří, čímž se ve výtěžku 72 % fcíská 0,35 g výsledného produktu s tep- lotou tání 128 °C.
Analýza pro C^H^ClFgNjO . 0,3 H20 vypočteno C 5176, H 3,94, N 18,87 % nalezeno , C 51,68, H 3,89, N 18,58 %. Příklad 11
3-(5-chlorpyrimidin-4-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(lH--l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol, énanciomerní pár A Výsledný produkt je možno získat obdobným způsobemjako v příkladu 10, jako výchozí materiál se užije 3-(4,5--dichlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-1-(1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol, enanciomerní pár A (příprava6(iii)). Tímto způsobem se získá pryžovitý produkl, jehož vlastnosti byly ověřeny ^H-NMR spektroskopií. 1H-NMR (CDCip : 1,50 (d,· 3H), 4,4 (q, 1H), 4,67 a 4,82(AB q, 2H), 6,35 (s, 1H (OH)), 6,45 (m, 1H), 6,62 (m, 1H),7,07 (ο, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,8(s, 1H) ppm. Příklady 12 až 16
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobempodle vynálezu a vyjádřené následujícím obecným vzorcem: - 35
je možno získat způsobem, který byl popsán v příkladu 10,přičemž jako výchozí materiály se užijí příslušné 2-aryl--3-(4-efelor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-l-(1H-1,2,4-triazol--l-yl)butan-2-olové deriváty. Významy symbolů R, teploty tání a analytické údajepro sloučeniny jednotlivých příkladů 12 až 16 jsou uvedenyv následující tabulce:
I
VO co i (β Ν r-l
tO c as
(O Op OO
r-l VíP. cΟ Ό5-P -P Ví fi 4) •rí
O
C as c Φ Ό5 a
Ό(0r~IΛ1Ví*iCX X) íft íft ífc US ca us O 'í- trs rH rM r-í r“f i—1 O •s »* ·* — ·* rH r-l r-l r-Í O o ca CM CM ca CM CM S5 X 53 SS 55 S5 •h «* k v*. Π co CO co trs o us VD us SD co co ·* ** ** M- -M- O *$· O o us us w w US w ÍC SS K « o O fXi O CM a o CM fi ·> O ·* r-l C ·* O Pm « rH tí c- í»4 O r-í c CM O 4) \0 C co US P o 4> r-í US •P O 4> CM US -P CM 4) US r—1 X) N «* r-1 XJ «* N •S r-l XJ 9¾ N ·> w o co 4» co w O co O co w O trs 4) US- M3 cx US i—1 us U3 (X US r-l us \0 cx US r-l US r-l >> as r-í >5 as r-l >> as O > O ΰ O O > O C o O 5» O C o «t <} co i co
O
CQ co
CM
CM
CO r-í
- 38 - (1) Chromatografie se provádí na sloupci oxidu křemičitéhopři použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. (2) Chromatografie se provádí na sloupci oxidu křemičitéhopři použití isobutylmethylketonu jako elučního činidla. (3) Výchozí látka se získá podle přípravy 3. (4) Výchozí látka se získá podle přípravy 4. (5) Výchozí látka se získá podle přípravy 5« (6) Získaný enanciomerní pár se dělí pomocí HPLC při po-užití způsobu podle příkladu 2. Příklad 17
Roztok 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-olu a hydroxypropyl-0--cyklodextrinu ve vodném roztoku chloridu sodného 1 g hydroxypropyl-0-cyklodextrinu (molární substituce= 0,41) se vloží do 10 ml volumetrické baňky a rozpustí v7 ml destilované vody. Přidá se 90 mg chloridu sodného, sůlse rozpustí v roztoku a objem se doplní na 10 ml destilova-nou vodou. Výsledný roztok se přidá ke 100 mg 2R,3S-2-(2,4--difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l-(1H-1,2,4-tria-zol-l-yl)butan-2-olu (příklad 7) v lékovce, na směs se pů-sobí 15 minut ultrazvukem a pak se směs dále míchá mecha-nickou rotací lékovky dva dny. Pak se přidá ještě 200 mghydroxypropyl-0-cyklodextrinu a směs se 1 hodinu míchá me-chanickou rotací lékovky, čímž se získá výsledný roztok. Příprava některých nových výchozích látek, použitýchv příkladové části bude vysvětlena v následujících přípra-vách: 3 - 39 - Příprava 1 4-ethyl-3-fluorpyridin
CH
1) LDA, THF
K míchanému roztoku 200 mmol LDA ve 40 ml bezvodéhoTHF (sloučenina byla připraveny způsobem podle příkladu 1)se při teplotě -70 °C pod dusíkem po kapkách přidá 20 g,200 mmol 3-fluorpyridh. Po 30 minutách při téže teplotěse přidá ještě 60 g, 370 mmol ethyljodidu po kapkách a pakse směs nechá pomalu zteplat na teplotu v rozmezí -10 až-5 °C, tím dojde ke vzniku exothermní reakce a teplota sesamovolně zvýší na 15 až 20 °C. Pak se směs míchá ještě30 minut, načež se reakce zastaví přidáním 50 ml vody aorganická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje 3x50 mletheru, organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem ho-řečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Výsledná kapalinase destiluje za atmosférického tlaku, čímž se získá 13 gvýsledné sloučeniny s teplotou varu 154 až 158 °C. Tatolátka byla charakterizována ^H-NMR spektrem. ^-NMR (CDC13): 'd 1,25 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,65 (q, 2H, J = 10 Hz), 7,1 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,3 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,33 (s, 1H) ppm. Příprava 2 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l--(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol - 40 -
(1) CH^ONa,CH.OH
ch3co2h
(ii) P0C1.
F - 41 - (i) 6-ethyl-5-fluorpyrimidin-4(3H)-on K roztoku 8,64 g, 160 mmol methoxidu sodíku v 50 mlmethanolu se při teplotě 0 °C přidá roztok 12,96 g, 80 mmolethyl-a-fluorpropyonylacetátu, získaného podle publikace E. D. Bergmann a další, J. Chem. Soc., 1959, 3278 a D. J.Burton a další, Tet. Lett., JO, 6113 (1989) a 8,32 g, 80mmol formamidinacetátu v 50 ml methanolu a výsledná směsse 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, pak přes noc při tep-lotě místnosti a nakonec 30 minut při teplotě varu podzpětným chladičem. Pak se směs zchladí a přebytek methoxi-du sodíku se neutralizuje přidáním 10 g ledové kyselinyoctové. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a odparekse rozpustí v horkém ethylacetátu, nerozpustný octan sodnýse odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Od-parek se čistí rychlou chromatografií při použití ethyl-acetátu jako elučního činidla, příslušné frakce se spojía odpaří a odparek se rozetře s diethyletherem, čímž seve výtěžku 48 % aíská 5,5 g výsledného produktu s teplo-tou tání 105 až 106 °C.
Analýza pro CgftyTNgO vypočteno C 50,70, H 4,93, N 19,72 % nalezeno C 50,38, H 4,85, N 19,63 %·
Tutéž látku je možno získat také způsobem, popsanýmv přípravě 7« ii) 4-chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Směs 6,4 g, 45 mmol produktu ze stupně (i) a 30 mlfosforylchloridu se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu podzpětným chladičem. Přebytek fosforylchloridu se odstranídestilací za sníženého tlaku a zbytek se vlije do směsivody a ledové drti. Výsledná směs se extrahuje 3 x 50 mlmethylenchloridu, organické extrakty se spojí, promyjí 42 - se vodou a vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se od-paří za sníženého tlaku a výsledný olej se destiluje zasníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 66 % získá 4,81 g pro-duktu s teplotou varu 74 °C při tlaku 3 kPa, produkt bylcharakterizován pomocí 1H-NMR spektra, 1H-NMR (CDCl^): 6 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 2,9 (q, 2H, J = 10 Hz), 8,68 (s, 1H) ppm. (iii) 3-(4-chlor-5-fluorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluor-fenyl)-l-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol K roztoku 20 mmol LDA v 50 ml THF (roztok byl připra-ven obdobně jako v příkladu 1) se v dusíkové atmosféře přiteplotě - 70 °C po kapkách přidá roztok 3»2 g, 20 mmol pro-duktu ze stupně (ii) ve 30 ml THF v průběhu 15 minut. Připřípravě této směsi je místo THF možno užít také toluenu.Výsledná směs se míchá při téže teplotě 3 hodiny a pak sepřidá roztok 4,46 g, 20 mmol l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH--1,2,4-triazol-l-yl)ethanonu v 50 ml THF a směs se 1 hodi-nu udržuje na -70 °C a pak další hodinu na -50 °C. Pak sereakce zastaví přidáním roztoku 1,2 g ledové kyseliny octo-vé v 10 ml vody a směs se nechá zteplat na teplotu místnos-ti. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje 20 mlethylacetátu, organické vrstvy se spojí, vysuší síranemhořečnatýra a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se chro-matografuje na sloupci oxidu křemičitého při použití smě-si ethylacetátu a diethyletheru v poměru 3 : 2 jako eluč-ního činidla, frakce se spojí a odpaří a odparek se ro-zetře s diethyletherem, čímž se ve výtěžku 12 % získá0,94 g enanciomerního páru B výsledného produktu s teplo-tou tání 92 °C.
Analýza pro C^H^CIF^N^O vypočteno C 50,06, H 3,39, N 18,25 % nalezeno C 49,93, H 3,57, N 18,17 %. -43 -
Další elucí se získá po spojení a odpaření přísluš·ných frakcí enanciomerní pár A výsledné látky, kontaminováný ketonovým výchozím materiálem. Tento produkt se čistí opakovaným překrystalováním z diethyletheru, čímž sezíská výsledný produkt s teplotou tání 132 °C.
Analýza pro C16H13C1F3N5° vypočteno C 50,06, H 3,39, N 18,25 % nalezeno C 49,93, H 3,58, N 18,23 %. Přípravy 3 až 5
Sloučeniny následujícího obecného vzorce
byly připraveny obdobným způsobem jako v přípravě 2(iii)při použití 4-chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidinu a přísluš-ných l-aryl-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)ethanonových derivátů jako výchozích látek.
- 45 - Příprava 6 3-(4,5-dichlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)-l-(1H· 1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol
1) CH^ONa, CH3OH CH- (i)
2) HC
NH
NH2.CH3COOH
V
vodný roztokh2o2,konc. HC1 (ii)
POC1 46 -
(i) 6-ethylpyrimidin-4(3H)-on K roztoku 4,19 kg, 77,6 molu raethoxidu sodíku a3,0 kg, 28,8 molu formamidinacetátu ve 45 litrech metha-nolu se při teplotě 5 až 10 °C pomalu přidá roztok 2,5 kg,aethylpropionylacetátu v 10 litrech methanolu, přičemžteplota se v průběhu přidávání udržuje pod 20 °C. Výslednásměs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se pHupraví na 7 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové.Reakění směs se odpaří za sníženého tlaku na objem přibliž-ně 10 litrů, zředí se 10 litry vody a extrahuje 2 x 30 1 2-butanonu. Organické extrakty se spojí a odpaří za sníže-ného tlaku na přibližně 2 litry a roztok se zředí 4 litryethylacetátu. Z roztoku ve výtěžku 70 % vykrystalizuje 47 - 2,4 kg výsledného produktu, který se nechá překrystalovatz isopropanolu, čímž se získá produkt s teplotou tání132 až 134 °C.
Analýza pro Ο^Ηθ^Ο vypočteno C 58,05, H 6,50, M 22,57 % nalezeno C 58,45, H 6,37, N 22,41 %. (ii) 4,5-dichlor-6-ethylpyrimidin K roztoku 18,6 g, 150 mmol 6-ethylpyrimidin-4(3H)-onuze stupně (i) ve 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodí-kové se při teplotě 30 až 40 °C po kapkách přidá 18 ml 30%roztoku peroxidu vodíku v průběhu 30 minut. Reakce je mírněexothermní, výsledná směs se míchá přes noc při teplotě 40 °Ca pak se odpaří za sníženého tlaku a odparek se uvede do sus-penze nebo rozpustí v toluenu a toluen se pak odstraní zasníženého tlaku.
Odparek se rozpustí ve 150 ml oxichloridu fosforeč-ného a roztok se zahřívá 3 hodiny na teplotu varu pod zpět-ným chladičem, pak se oxychlorid fosforečný odpaří za sní-ženého tlaku. Odparek se vlije do směsi vody a ledové drtia směs se extrahuje 3 x 50 ml methylenchloridu. Organickéextrakty se spojí, promyjí se 30 ml vody a vysuší se síra-nem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlakua výsledný olej se destiluje za sníženého tlaku, čímž sev; výtěžku 20 % získá 5,4 g produktu s teplotou varu 104 °Cpři tlaku 3 kPa, produkt byl charakterizován ^H-NMR spektroskopií. 1H-NMR (CDC13): ó 1,3 (t, 3H, J = 10 Hz), 3,04 (q, 2H, J = 10 Hz), 8,75 (s, 1H) ppm. 48 - (i i i) 3- (4,5-dichlorpyrimidin-6-yl)-2-(2,4-difluorfenyl)- -1-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol K roztoku 13,6 mmol LDA v 50 ml THF, připravenémupodle příkladu 1 se při teplotě -70 °C po kapkách přidá2,35 g, 13,3 mmol 4,5-dichlor-6-ethylpyrimidinu ze stup-ně (ii) a výsledný roztok se při téže teplotě míchá ještě10 minut. Pak se k reakční směsi přidá roztok 2,97 g, 13,3 mmol l-(2,4-difluorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-ethanonu v 50 ml THF tak rychle, aby reakční směs bylaudržována na teplotě nižší než -50 °C. Pak se směs míchá1 hodinu při teplotě -70 °C a další 1 hodinu při -50 °C,pak se reakce zastaví přidáním 11 ml 10% vodného roztokukyseliny octové, Organická fáze se oddělí, vodná fáze seextrahuje 2 x 20 ml ethylacetátu, organické vrstvy se spo-jí, vysuší síranem hořečnatým a pak se rozpouštědlo odpa-ří za sníženého tlaku, odparek se rozetře s 25 ml diethyl-etheru a 1,7 g nezreagovaného výchozího ketonu se odfil-truje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a odparek sepodrobí rychlé chromatografii na sloupci oxidu křemičitéhopři použití směsi ethylacetátu a diethyletheru, příslušnéfrakce se spojí a odpaří a odparek se rozetře s diethyl-etherem, čímž se ve výtěžku 13 % získá 670 mg enanciomer-ního páru B jako pevná látka s teplotou tání 124 °C.
Analýza pro C16H13C12F2N5° vypočteno C 48,00, H 3,25, N 17,50 % nalezeno C 47,78, H 3,33, N 17,13 %.
Po další eluci, spojení a odpaření příslušných frak-cí a rozetření odparku s diethyletherem se získá ve vý-těžku 10 % celkem 527 mg enanciomerního páru A jako pevnálátka s teplotou tání 137 °C.
Analýza pro C16H13C12F2N5° vypočteno C 48,00, H 3,25, N 17,50 % nalezeno C 48,02, H 3,30, N 17,39 %. - 49 - Příprava 7 6-ethyl-5-fluorpyrimidin-4(3H)-on
poci-s, c6h5n(ch3)2 —ω—!
Cl
(ii)
(i CH3CH2MgBrDME, THE
ii) AcOH
50 - (i) 2,4-dichlor-5-fluorpyrimidin K 141,4 g oxychloridu fosforečného se při teplotě25 °C přidá 20 g práškovaného 5-fluoruracilu. Výslednásuspenze se zahřívá na 90 °C a v průběhu 1 hodiny se při-dá 37,3 g Ν,Ν-dimethylanilinu. Reakce se zahřívá 5 hodinna teplotu varu pod zpětným chladičem, načež se 70 g oxy-chloridu fosforečného oddestiluje. Směs se zchladí na 25 °Cvlije do 200 ml 3N roztoku kyseliny chlorovodíkové s teplo-tou 0 °C po částech v průběhu 1 hodiny. Pak se výslednýprodukt extrahuje ze směsi 2 x 70 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se 50 ml vody a odpaří ve vakuu na24 g oleje, který se analyzuje pomocí Sí-NMR spektra apomocí hmotové spektrometrie. ^H-NMR (CDC13):^8,5 (s, 1H) ppm.
Hmotová spektrometrie: m/e = 166. (ii) 2,4-dichlor-l,6-dihydro-6-ethyl-5-fluorpyrimidin
Ke 4,27 g hořčíkových hoblin v 56 ml THF se přidároztok 19 g bromethanu v 19 ml THF v průběhu 5 hodin. Kevzniklé suspenzi se při 0 °C přidá roztok 24 g produktuze stupně (i) v 70 ml 1,2-dimethoxyethanol v průběhu 1 ho-diny. Pak se reakce zastaví při teplotě 10 °C přidáním10 g ledové kyseliny octové, čímž se získá roztok výsled-ného produktu, který se přímo užije v následujícím stupni. (iii) 2,4“dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin K roztoku, získanému v předchozím stupni se přidároztok 23 g manganistavu draselného ve 260 ml vody v prů-běhu 2 hodin, přičemž teplota reakční směsi se udržuje pod20 °C. Pak se postupně přidá 30 ml 5N kyseliny chlorovodí-kové a roztok 14 g metabisulfitu sodného ve 42 ml vody.
Po odbarvení směsi se produkt extrahuje 250 ml ethylacetátu 51 -
Organická vrstva se pak odpaří na olej, který se dělímezi 50 ml dichlormethanu a 105 ml 2N roztoku hydroxidusodného a organická vrstva se promyje 100 ml 5% roztokuchloridu sodného. Pak se organická vrstva odpaří, čímž sezíská roztok produktu, který se přímo užije v následují-cím stupni. (iv) 2-chlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidin-4(3H)-on K roztoku z předchozího stupně se přidá 6 ml vody.Směs se míchá při 80 °C a současně se pomalu v průběhu2 hodin přidá 45 ml 4N roztoku hydroxidu sodného. Poskončeném přidávání se reakční směs zchladí a promyje se15 ml dichlormethanu. Pak se přidá vodná vrstva k 60 mldichlormethanu a pH se upraví na hodnotu 1 přidáním kon-centrované kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva seoddělí a pH se upraví na 3 přidáním koncentrovaného vod-ného amoniaku. Vysrážený chlorid amonný se odfiltruje,filtrát se odpaří na objem 15 ml a zředí 150 ml ethyl-acetátu. Pak se roztok odpaří na objem 30 ml a vzniklékrystalky výsledné látky se odfiltrují a usuší, získá se8 g produktu, který se analyzuje pomocí ^H-NMR a pomocíhmotové spektrometrie. ^H-NMR (DMSO-dg): Š 7,3 (výměnný), 2,4 (m, 2H), 1,1 (t,3H) ppm.
Hmotová spektrometrie: m/e = 176. (v) 6-ethyl-5“fluorpyrimidin-4(3H)-on K 6 g produktu z části (iv) v 60 ml ethanolu sepřidá 5,5 g octanu sodného a 0,6 g 5% paladia na aktiv-ním uhlí. Směs se hydrogenuje 8 hodin při tlaku 0,3 MPa.Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří na objem10 ml a pak se smísí se 2 ml vody a 80 ml dichlormethanu.Pak se přidá ještě 32 ml toluenu a roztok se odpaří na - 52 - objem 5 až 6 ml a pak se přidá ještě 8 ml toluenu. Vzniklékrystalky produktu se odfiltrují, získá se 3,9 g krysta-lického produktu, který se analyzuje ^H-NMR a také pomocíhmotové spektrometrie. ^H-NMR (DMSO-dg): 8,0 (s, 1H), 2,5 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).Hmotová spektrometrie: m/e = 142. Příprava 8 4-ethyl-5-fluorpyrimidin
H2, Pd/C, CH^COgNa,
CH^OH
Směs 10 g 2,4-dichlor-6-ethyl-5-fluorpyrimidinu zpřípravy 7(iii), 8,83 g octanu sodného, 2 g 5% paladia naaktivním uhlí s koncentrací 50 % za vlhka a 30 ml methano-lu se hydrogenuje při teplotě 50 °C a tlaku 0,3 MPa celkem5 hodin. Výsledná suspenze se opatrně zfiltruje přes vrstvucelulosy s pomocným prostředkem, vrstva se promyje 5 mlmethanolu a výsledný oranžový filtrát se destiluje při tep-lotě 64 °C za atmosférického tlaku za vzniku bezbarvéhodestilátu, který se dělí mezi 300 ml vody a 40 ml etherua obě fáze se oddělí. Organická fáze se promyje 4 x 50 mlvody, vysuší síranem hořeěnatým a pak se rozpouštědlo od-paří při teplotě místnosti za sníženého tlaku, čímž se zís-ká 2,2 g výsledného produktu ve formě bleděžluté kapaliny. 53 - Příprava 9 2-chlor-4-«thyl-5-fluorpyrimidin
Cl
(i)
CH,CH(CO_CH_CH.J„,NaH, THF
(ii) vodná HC1, ch3co2h 7 CH2CH3
(i) Diethylester 2-methyl-2-(2-chlor-5-fluorpyrimidin-4--yl)-l,3-propandikyseliny 2,8 g 6056 disperze hdridu sodíku v oleji a 6 g di-ethylmethylmalonátu se uvede do reakce ve 200 ml THF přiteplotě -10 °C. Po 30 minutách se přidá roztok 5 g 2,4-di-chlor-5-fluorpyrimidinu z přípravy 7 ve 25 ml THF v průbě-hu 30 minut při teplotě -10 °C. Reakění směs se dělí mezi200 ml dichlormethanu a 200 ml vody, směs se okyselí vod-ným roztokem kyseliny octové a vrstvy se oddělí. Organickávrstva se odpaří za sníženého tlaku na olej, který se chro - 54 - matografuje na silikagelu při použití dichlormethanu jakoelučního činidla. Tímto způsobem se po spojení a odpařenípříslušných frakcí získá 9 g výsledného produktu, který seanalyzuje ^H-NMR a hmotovou spektrometrií. (CDC13)í Γ8,5 (d, 1H), 4,6 (m, 4H), 1,9 (s, 3H), 1,3 (t, 3H) ppm.
Hmotové spektrum: m/e = 304. (ii) 2-chlor-4-ethyl-5-fluorpyrimidin 3,2 g produktu ze stupně (i) se rozpustí ve 25 mlkyseliny octové a roztok se zředí 10 ml 5N kyseliny chlo-rovodíkové. Směs se zahřívá 16 hodin na 100 °C, pak sesměs zchladí a dělí mezi 30 ml vody a 45 ml dichlormethanu.Pichlormethanová vrstva se oddělí, vysuší a odpaří za sní-ženého tlaku, čímž se získá olejovitá kapalina, která sepodrobí chromatografii na silikagelu při použití dichlor-methanu jako elučního činidla. Produkt se analyzuje ^H-NMRa hmotovou spektrometrií. Výtěžek je 350 mg. •4l-NMR (CDC13):/ 8,4 (s, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,3 (t, 3H)ppm.Hmotové spektrum: m/e = 160.
Stanovení účinnosti sloučenin podle vynálezu in vivo protiAspergillus fumigatus u myší Při použití obecného postupu, který již byl vysvět-len v popisné části přihlášky na str. 17 se skupina pokus-ných myší naočkuje kmenem Aspergillus fumigatus. Všechnymyši se pak ošetří podáváním zkoumaných látek při zachová-ní standardní dávky 20 mg/kg, sloučeniny se podávají celkempět dnů. Výsledky uvedených pokusů na myších byly vyhodnocovány 10. dne. - 55 - Účinnost jednotlivých látek se stanoví podle přeži-tí myší ve skupině ošetřených myší po uhynutí myší z kon-trolní skupiny, posuzuje se rovněž počet myší, které sepodařilo z infekce vyléčit. Výsledky, které byly získány ve srovnávacím pokusupři použití dvou sloučenin podle vynálezu, a to z příkladu2 a z příkladu 7 a při použití dvou sloučenin, které bylypopsány v evropské patentové přihlášce č. 893Ο792Ο.2,(EP-A-0357241) jsou shrnuty v následující tabulce:
Vysvětlivky k tabulce: 1) Za vyléčené byly považovány myši, které byly 10. dnezcela prosté infekce. 2) Přestože v uvedených případech myši nebyly"vyléčeny"ve svrchu uvedeném smyslu, došlo k podstatnému sní-žení progrese infekce. zkoumaná látka vzorec přežití vyléčení (vyjádřeno v počtu (vyjádřeno v počtu ze skupiny pěti ze skupiny pěti myší) myší)
UX U\ \ lí\
VI β p CM t) Ό a o CO •Η r—í O CQ Λ1 β VI CO β xo P, v ÍX
CM lf\
O ií\ 'ť
VI β · po d a CM ow v Ό P N CO O r-1 P CQ Λ1 OT VI CO P >p •H XJO IX Ό ft 89307920.2

Claims (30)

58 v PATENTOVÉ NÁROKY -\Z'- / ' z;^zz <ó
1. Antifungální látky zevátá obecného vzorce I skupiny triazolových der-i R R
kde R znamená fenyl, substituovaný jedním až třemi sub-stituenty ze skupiny atom halogenu, -CF^ a -OCF^, R1 je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, 2 R je atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, X znamená skupinu CH nebo atom dusíku aY znamená atom fluoru nebo chlorů, jakbž i soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutic-kého hlediska.
2. Způsob výroby antifungální látky ze skupiny tri-azolových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, v y-značující" s e tím, že se uvede do reakce1*-deptotonovaná forma sloučeniny obecného vzorce II R
(II) Y, 59 - kde R1, R2, X a Y mají význam, uvedený ve vzorci I,se sloučeninou obecného vzorce III
kde R má význam, uvedený v obecném vzorci I, načež se popřípadě převede získaný produkt obecného vzor-ce I na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačujícíse tím, že se jako deprotonovaná forma sloučeninyobecného vzorce II užije její lithná, sodná nebo draselnásůl.
4. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1 nebo její soli, přijatelné z farmaceutic-kého hlediska, vyznačující se tím, žese uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV nebo VI
(IV) (VI) 1 - 60 - 1 2 kde R, R , R , X a Y mají význam, uvedený ve .vzorci I a Z je snadno odStěpitelná skupina, bučí s bazickou solí lH-l,2,4-triazolu nebo s 1H-1,2,4--triazolem za přítomnosti baze, načež se popřípadě získa-ná sloučenina obecného vzorce I převede na svou sůl, při-jatelnou z farmaceutického hlediska.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačujícíse tím, že se užije sloučenina obecného vzorce VI, v němž Z znamená atom chloru nebo bromu nebo alkansulfonyl-oxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku.
6. Způsob podle nároku 4, vyznačujícíse tím, Že se užije sloučenina obecného vzorce TV.
7· Způsob podle nároků 4 až 6, vyznačují-cí se tím, že se jako bazická sůl lH-l,2,4-tria-zolu. užije sodná sůl, draselná sůl nebo tetra-n-butyl-amoniová sůl.
8. Způsob podle nároků 4 až 6, vyznačují-cí se tím,že se jako baze užije uhličitan sod-ný nebo draselný.
9. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce IA
R - 61 - v němž R, R1, R2 a Y mají význam, uvedený ve vzorci I, jatcož i solí těchto sloučenin, přijatelných z farmaceutic-kého hlediska, vyznačující se tím, žese redukuje sloučenina obecného vzorce XI
kde R, R1, R2 a Y mají význam, uvedený ve vzorci I a Z2 a 7? znamenají nezávisle na sobě atom vodíkunebo skupinu, kterou je možno selektivněodstranit redukcí za předpokladu, že obatyto symboly neznamenají současně atomvodíku, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorceIA převede na svou sůl, přijatelnou z farmaceutického hle-diska.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačujícíse tím, že se užije sloučenina obecného vzorce XI,v němž Z znamená skupinu, kterou je možno selektivně od-stranit redukcí a Z^ je atom vodíku.
11. Způsob podle nánoku 10, vyznačujícíse tím, že se jako skupina, kterou je možno selek-tivně odstranit redukcí, užije atom halogenu.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačujícíse tím, že se jako atom halogenu užije atom chloru. T 62
13. Způsob podle nároků 9 až 12, vyznačujícíse tím, že se redukce provádí hydrogenolýzou oři po-užití paladia na aktivnír.i uhlí jako katalyzátoru.
14. Způsob podle nároku 13, v y zon ačující setím, že se postup provádí za přítomnosti octanu sodného.
15. Způsob podle nároků 2 až 14, vyznačujícíse tím, že vede k získání sloučeniny obecného vzorce I,v němž R znamená fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma ato-my halogenu.
16. Způsob podle nároku 1$, vyznačující setím, že vede k získání sloučeniny obecného vzorce I, vněmž R znamená fenyl, substituovaný jedním nebo dvěma substi-tuenty, které se volí nezávisle ze skupiny-atom fluoru aatom chloru.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se t í m , že vede k získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená 2-fluorfenyl, 4-fluorfeny1, 2,4-difluorfenyl, 1 2 2-chlorfenyl, nebo 2,4-dichlorfenyl, R znamená methyl a Rje atom vodíku.
18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že vede k získání sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená 2-fluorfeny1, 2,4-difluorfenyl, 2-chlorfenyl1 2 nebo 2,4-dichlorfeny1, R znamená methyl, R je atom vodíkua Y znamená atom fluoru.
19. Způsob podle nároků 2 až 18, vyznačující s e t í i,i , že vede k získání sloučeniny obecného vzorce I,2 vv nemz R' znamená atom vodíku a sloučenina má konfiguraci2Rj3S-, tj. k získání sloučeniny obecného vzorce 63
kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačujícíse t í m , že vede k získání některé ze sloučenin' 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(lH- -l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-chlorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(lH- -l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4-yl)-l-(lH- -l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l--(1H-1,2,4-tr iazol;-l-y 1 )butan-2-ol nebo 2R,3S-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l- -(lH-l,2,4-triazol-l,yl)butan-2-ol, nebo k získání některé ze solí těchto sloučenin, přijatelnýchz farmaceutického hlediska.
21. Způsob výroby farmaceutického prostředku s anti^;fungálním účinkem, vyznačující se tím, žese vytvoří komplex sloučeniny obecného vzorce I ve významu,uvedeném v nároku 1 nebo která ze solí těchto sloučenin,přijatelná z farmaceutického hlediska s hydroxyalkylovýmderivátem některého z cyklodextrinů a vzniklý komplex se mí-sí ředidlem nebo nosičem, rovněž přijatelným z farmaceutickéhohlediska.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se t í m , že se jako hydroxyalkylový derivát užije hydroxypropy 64 lovy derivát a jako cyklodextrin se užije alfa-nebo beta- -cyklodextrin.
23. Antifungální látky podle nároku 1, vyznaču-jící se tím, že R znamená fenyl, substituovanýjedním nebo dvěma atomy halogenu a ostatní symboly majívýznam, uvedený v nároku 1.
24. Antifungální látky podle nároku 23, vyznaču-jící se tím, že R znamená fenyl, substituovanýjedním nebo dvěma substituenty, nezávisle volenými z atomufluoru a chloru a ostatní symboly mají význam, uvedený v ná-roku 1.
25. Antifungální látky pudle nároku 24, vyznaču-jícíse tím, že R znamená 2-fluorfenyl, 4-fluorfe-nyl, 2,4-difluorfenyl, 2-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfeny1, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
26. Antifungální látky podle nároku 25, vyznaču-jící se tím, že R znamená 2-fluorfenyl, 2,4-difluur-fenyl, 2-chlorfenyl nebo 2,4-dichlorfeny1 a ostatní symbolymají význam, uvedený v nároku 1.
27. Antifungální látky podle nároku 1 a 23 až 26, vy-značující se tím, že je methyl a ostatní :symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
28. Antifungální látky podle nároků 1 a 23 až 27, . z 2 vyznačující se tím, že R znamená atom vodíkunebo methyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
29. Antifungální látky podle nároku 28, v y z n a č u -j i c i se tím, žc R je atom vodíku a ostatní sym-boly mají význam, uvedený v nároku 1.
30. Antifungální látky podle nároků 1 a 23 až 29, v y -z n a č u j í c í s e t í m , že Y znamená atom dusíku a 65 ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
31. Antifungální látky podle nároků 1 a 23 až 30,vyznačující se tím, že Y znamená atom fluorua ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
32. Antifungální látky podlcnároků 1 a 24 až 32, 2 vyznačující se tím, že R znamena atom vodíku a sloučenina má konfiguraci 2R,3S- vzorce
kde ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1. 33. , 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(3-fluorpyridin-4--yl)-l-(lH-l,2,4-triazol-l-yl)-butan-2-ol, 2R , 3 S- 2 - (2-ch 1 or f eny 1) - 3j;( 3 - f 1 uorpy r i di n-4 -y 1) -1 - (1H-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ul, 2R,3S-2-(2-fluorfenyl)-3-(3-fluurpyridin-4-yl)-1-(1(1-1,2,4--triazol-l-yl)butan-2-ol, 2R,3S-2-(2,4-difluorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l--(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2Tol nebo 2R,3S-2-(2,4-dichlorfenyl)-3-(5-fluorpyrimidin-4-yl)-l- -(lH-l,2,4-triazol-l-yl)butan-2-ol, a soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
34. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c ís e t í m , že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, 66 hlediska dxídle TJ 30 Ό XJ > Ο Ο < οro χχ«_ 2 χ> < <- u-C ΓΠ σ χο <Χ3 » οο CO -J nebo její sůl, přijatelnou z f armuceijti«kénároků 1 a 23 až 34 spolu s ředidlem nebo nosičem, přijatel-ným z farmaceutického hlediska.
35. Farmaceutický prostředek podle nároku 35, vy-značující se tím, že obsahuje sloučeninu obec-ného vzorce I ve formě komplexu s hydroxyalkylovým derivátemcyklodextrinu.
36. Farmaceutický prostředek podle nároku 36, v y -z n a č u j í c í s e t í m , že jako hydroxyalkýlový de-rivát obsahuje hydroxypropylový derivát alfa- nebo beta-cyk-lodextriny.
37. Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl, přija-telná z farmaceutického hlediska nebo farmaceutický prostře-dek s jejím obsahem podle nároku 1, 23 až 33, 34 až 36,určená pro použití jako léčivo.
30. Použití sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebofarmaceutického prostředku s jejím obsahem podle nároků 1, 24až 34 a 35 až 37 pro výrobu prostředku s antifungálním účinkem. 2as-tupu j-e:
CS91249A 1990-02-02 1991-02-01 Antifungální látky ze skupiny triazolových derivátů CZ279339B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909002375A GB9002375D0 (en) 1990-02-02 1990-02-02 Triazole antifungal agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS9100249A2 true CS9100249A2 (en) 1991-09-15
CZ279339B6 CZ279339B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=10670334

Country Status (42)

Country Link
US (2) US5567817A (cs)
EP (1) EP0440372B1 (cs)
JP (2) JP2625584B2 (cs)
KR (1) KR930011039B1 (cs)
CN (2) CN1026788C (cs)
AP (2) AP9000237A0 (cs)
AT (1) ATE90090T1 (cs)
AU (1) AU625188B2 (cs)
BA (1) BA97298A (cs)
BG (1) BG60032B2 (cs)
BR (1) BR9100435A (cs)
CA (2) CA2035314C (cs)
CZ (1) CZ279339B6 (cs)
DE (2) DE69100095T2 (cs)
DK (1) DK0440372T3 (cs)
EG (1) EG19750A (cs)
ES (1) ES2055523T4 (cs)
FI (3) FI107608B (cs)
GB (1) GB9002375D0 (cs)
HK (1) HK219396A (cs)
HU (2) HU205351B (cs)
IE (1) IE64774B1 (cs)
IL (2) IL97045A (cs)
IN (1) IN176148B (cs)
IS (1) IS1629B (cs)
LU (1) LU90960I2 (cs)
LV (1) LV10615B (cs)
MA (1) MA22054A1 (cs)
MX (1) MX24363A (cs)
MY (1) MY105494A (cs)
NL (1) NL300100I2 (cs)
NO (2) NO176796C (cs)
NZ (1) NZ247205A (cs)
OA (1) OA09480A (cs)
PE (1) PE31691A1 (cs)
PL (3) PL169307B1 (cs)
PT (1) PT96617B (cs)
RO (1) RO109648B1 (cs)
RU (2) RU2114838C1 (cs)
SK (1) SK278215B6 (cs)
YU (1) YU48105B (cs)
ZA (1) ZA91761B (cs)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9121456D0 (en) * 1991-10-10 1991-11-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB2281297A (en) * 1993-08-27 1995-03-01 Merck & Co Inc Quinazoline compounds
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE19500379A1 (de) * 1995-01-09 1996-07-11 Basf Ag Fluorierte Pyrimidine als Herbizide
GB9516121D0 (en) 1995-08-05 1995-10-04 Pfizer Ltd Organometallic addition to ketones
GB9602080D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9605705D0 (en) * 1996-03-19 1996-05-22 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PL188401B1 (pl) * 1996-05-24 2005-01-31 Schering Corp Kompozycje przeciwgrzybicze o zwiększonej dostępności biologicznej
US7193083B2 (en) * 1996-07-26 2007-03-20 Pfizer, Inc. Preparation of triazoles by organometallic addition to ketones and intermediates therefor
GB9713149D0 (en) * 1997-06-21 1997-08-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
CN1081189C (zh) * 1998-07-17 2002-03-20 国家医药管理局四川抗菌素工业研究所 唑醇类新衍生物及其制备方法和医药用途
GB9818258D0 (en) * 1998-08-21 1998-10-14 Pfizer Ltd Antifungal compositions
EP1191948A2 (en) * 1999-06-11 2002-04-03 Neorx Corporation High dose radionuclide complexes for bone marrow suppression
US7094885B2 (en) * 1999-07-11 2006-08-22 Neorx Corporation Skeletal-targeted radiation to treat bone-associated pathologies
US6391903B1 (en) * 1999-09-09 2002-05-21 Sankyo Company, Limited Triazole derivatives having antifungal activity
US6362172B2 (en) * 2000-01-20 2002-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
US6319933B1 (en) 2000-04-17 2001-11-20 Basilea Pharmaceutica Ag Azole derivatives
AU2002249935A1 (en) * 2001-01-08 2002-08-19 Neorx Corporation Radioactively labelled conjugates of phosphonates
HUP0303249A3 (en) 2001-02-22 2007-03-28 Sankyo Co Water-soluble triazole fungicide compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU2002364552A1 (en) 2001-12-13 2003-06-30 Dow Global Technologies Inc. Treatment of osteomyelitis with radiopharmaceuticals
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CN100379733C (zh) * 2002-10-08 2008-04-09 南京康泽医药科技有限公司 三唑类抗真菌药物及其制备方法
US20040098839A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Pfizer Inc. Crystallization method and apparatus using an impinging plate assembly
WO2006065726A2 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Process for preparing voriconazole
EP1871766A4 (en) 2005-03-30 2010-07-21 Dae Woong Pharma TRIAZONE DERIVATIVES WITH ANTIPILY EFFECT
WO2007132354A2 (en) * 2006-02-01 2007-11-22 Medichem, S.A. Process for preparing voriconazole, new polymorphic form of intermediate thereof, and uses thereof
AR061889A1 (es) * 2006-07-13 2008-10-01 Medichem Sa Proceso mejorado para la preparacion de voriconazol
CN1919846B (zh) * 2006-09-14 2013-01-02 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伏立康唑及其药用盐、中间体的一种新定向合成制备方法
EP2086546B1 (en) * 2006-11-21 2013-07-10 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metallo-oxidoreductase inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
KR100889937B1 (ko) * 2007-08-06 2009-03-20 한미약품 주식회사 보리코나졸의 제조방법
GB2452049A (en) * 2007-08-21 2009-02-25 Alpharma Aps Process for the preparation of voriconazole
CN101575330B (zh) * 2008-05-05 2012-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 伏立康唑广谱抗真菌药物化合物、其组合物及用途
US20110224232A1 (en) * 2008-05-06 2011-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Treatment of Pulmonary Fungal Infection With Voriconazole via Inhalation
JP2009286756A (ja) 2008-05-30 2009-12-10 Fujifilm Finechemicals Co Ltd トリアゾール誘導体またはその塩
RU2472510C2 (ru) * 2008-06-06 2013-01-20 Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед Стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол
WO2010095145A1 (en) * 2009-02-17 2010-08-26 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of voriconazole
KR101109215B1 (ko) 2009-06-17 2012-01-30 보령제약 주식회사 보리코나졸의 신규 중간체 및 이를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2467379B1 (en) 2009-08-19 2016-03-02 ratiopharm GmbH Process for the production of coevaporates and complexes comprising voriconazole and cyclodextrin
CN106421797A (zh) 2009-10-01 2017-02-22 艾戴尔医药公司 口服给予的皮质类固醇组合物
WO2011064558A2 (en) 2009-11-30 2011-06-03 Cipla Limited Pharmaceutical composition
US8288394B2 (en) 2009-12-30 2012-10-16 Medichem, S.A. 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative for pharmaceutical use, and the use of a 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative with substantially undefined crystal shape for preparing said 1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol derivative
KR100971371B1 (ko) * 2010-02-04 2010-07-20 동국제약 주식회사 신규한 중간체를 이용한 보리코나졸의 제조방법
EP2545039A1 (en) 2010-03-10 2013-01-16 Synthon BV A process for making voriconazole
EP2409699B1 (en) * 2010-07-23 2014-04-30 Combino Pharm, S.L. Stable compositions of voriconazole
CN101914091B (zh) * 2010-07-25 2015-05-27 浙江华海药业股份有限公司 一种制备伏立康唑中间体的方法
EP2678333B1 (en) 2011-02-21 2015-04-08 Ranbaxy Laboratories Limited An improved process for the preparation of voriconazole and intermediates thereof
EP2720723B1 (en) 2011-06-15 2018-04-11 Synthon BV Stabilized voriconazole composition
EP2561863A1 (en) 2011-08-22 2013-02-27 Farmaprojects, S.A.U. Pharmaceutical compositions comprising voriconazole
EP2846769A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Cipla Limited Pharmaceutical composition
WO2014060900A1 (en) * 2012-10-15 2014-04-24 Pfizer Ireland Pharmaceuticals Process for the preparation of voriconazole and analogues thereof
CN105102443B (zh) * 2013-02-04 2017-07-28 先正达参股股份有限公司 新颖的杀微生物剂
WO2015034678A2 (en) 2013-09-06 2015-03-12 Aptalis Pharmatech, Inc. Corticosteroid containing orally disintegrating tablet compositions for eosinophilic esophagitis
JP6262972B2 (ja) * 2013-09-17 2018-01-17 公益財団法人微生物化学研究会 化合物、及びその製造方法、並びにボリコナゾールの製造方法
BR112017021109A2 (pt) 2015-04-02 2018-07-03 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol como fungicidas
CN104987325B (zh) * 2015-06-30 2017-03-29 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN106117186B (zh) * 2016-06-12 2018-08-24 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种伏立康唑及其中间体的制备方法
CN107556294A (zh) * 2016-06-30 2018-01-09 陕西合成药业股份有限公司 一种新型抗真菌感染药物及其制备方法和用途
TWI777515B (zh) 2016-08-18 2022-09-11 美商愛戴爾製藥股份有限公司 治療嗜伊紅性食道炎之方法
RU2019119089A (ru) * 2016-11-28 2020-12-21 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения грибковых инфекций
WO2018115319A2 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Helmholtz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Inhibitors of cytochrome p450 family 7 subfamily b member 1 (cyp7b1) for use in treating diseases
EP3584245A4 (en) * 2017-02-17 2020-08-26 Wuhan LL Science And Technology Development Co., Ltd. TRIAZOLE ANTIBACTERIAL DERIVATIVE, ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND USE
CN109705102A (zh) 2019-02-19 2019-05-03 浙江华海立诚药业有限公司 伏立康唑及其中间体的制备方法
CN111440152B (zh) * 2020-05-18 2022-09-27 浙江诚意药业股份有限公司 一种伏立康唑的制备方法
CN112079819B (zh) * 2020-09-24 2022-06-17 南京易亨制药有限公司 一种改进的伏立康唑消旋体制备方法
CN114907319B (zh) * 2021-02-06 2024-06-14 华创合成制药股份有限公司 一种氘代三唑类化合物及其制备方法和用途
CN117069693A (zh) * 2022-05-16 2023-11-17 上海济煜医药科技有限公司 一类含胺基结构化合物的制备方法及作为抗菌剂的应用
CN115724829A (zh) * 2022-12-23 2023-03-03 天津力生制药股份有限公司 一种分离真菌药物中间体杂质的液相色谱制备方法
CN116730985A (zh) * 2023-06-20 2023-09-12 天津力生制药股份有限公司 一锅法制备伏立康唑的合成方法
CN118307408B (zh) * 2024-04-10 2025-03-21 上海恩氟佳科技有限公司 2-氟丙酰乙酸乙酯的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US4000138A (en) * 1966-03-31 1976-12-28 Imperial Chemical Industries Limited Organic compounds and compositions containing them
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
US4927839A (en) * 1979-03-07 1990-05-22 Imperial Chemical Industries Plc Method of preventing fungal attack on wood, hides, leather or paint films using a triazole
US4551469A (en) * 1979-03-07 1985-11-05 Imperial Chemical Industries Plc Antifungal triazole ethanol derivatives
US4654332A (en) * 1979-03-07 1987-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US4259505A (en) * 1980-03-04 1981-03-31 Ciba-Geigy Corporation Process for the preparation of 1H-azole derivatives
US5395942A (en) * 1980-06-02 1995-03-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
GB2078719B (en) * 1980-06-02 1984-04-26 Ici Ltd Heterocyclic compounds
EP0131684B1 (en) * 1980-08-18 1992-03-11 Imperial Chemical Industries Plc Use of triazolylethanol derivatives and their compositions as non-agricultural fungicides
EP0052424B2 (en) * 1980-11-19 1990-02-28 Imperial Chemical Industries Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
US5204363A (en) * 1981-03-18 1993-04-20 Imperial Chemical Industries Plc Heterocyclic compounds
US5466821A (en) * 1981-03-18 1995-11-14 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
DE3279417D1 (en) * 1981-03-18 1989-03-09 Ici Plc Triazole compounds, a process for preparing them, their use as plant fungicides and fungicidal compositions containing them
EP0069442B1 (en) * 1981-06-06 1985-02-20 Pfizer Limited Antifungal agents, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4510148A (en) * 1982-06-12 1985-04-09 Pfizer Inc. 2-Heterocyclic-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ols as antifungal agents
ES8503680A1 (es) * 1982-06-17 1985-04-01 Pfizer Un procedimiento para la preparacion de un compuesto dotado de propiedades fungicidas
DE3228870A1 (de) * 1982-08-03 1984-02-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Diazolyl-alkanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
US4505919A (en) * 1982-10-09 1985-03-19 Pfizer Inc. Antifungal S-arylmethyl- and S-heterocyclylmethyl ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols
DE3242236A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen "antimykotische mittel"
DE3242252A1 (de) * 1982-11-15 1984-05-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Heterocyclisch substituierte hydroxyalkyl-azolyl-derivate
DE3245504A1 (de) * 1982-12-09 1984-06-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
GB8301699D0 (en) * 1983-01-21 1983-02-23 Pfizer Ltd Antifungal agents
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
GB8306351D0 (en) * 1983-03-08 1983-04-13 Ici Plc Azole fungicides
JPS59142480U (ja) * 1983-03-15 1984-09-22 サンデン株式会社 スクロ−ル型流体装置
GR81556B (cs) * 1983-05-09 1984-12-11 Stauffer Chemical Co
DE3325313A1 (de) * 1983-07-13 1985-01-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Fungizide mittel, deren herstellung und verwendung
US4483863A (en) * 1984-01-20 1984-11-20 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
US4605661A (en) * 1984-06-18 1986-08-12 Eli Lilly And Company Aromastase inhibiting α,α-diarylimidazole-4(5)-propionitriles, α,α-diarylimidazole-4(5)-propionamides, and 4(5)-(2,2-diarylethyl)imidazoles
US4602025A (en) * 1984-06-18 1986-07-22 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
US4801594A (en) * 1984-06-18 1989-01-31 Eli Lilly And Company Aromatase inhibitors
IE58738B1 (en) * 1984-09-05 1993-11-03 Ici Plc Antifungal azole compounds
GB8424799D0 (en) * 1984-10-02 1984-11-07 Ici Plc Biocide composition
GB8506619D0 (en) * 1985-03-14 1985-04-17 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US4760083A (en) * 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5084465A (en) * 1986-06-23 1992-01-28 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Antifungal carbinols
US4965281A (en) * 1986-06-23 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Cmopany Antifungal carbinols
US4980367A (en) * 1987-12-17 1990-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
US4952232A (en) * 1987-04-29 1990-08-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antifungal carbinols
DE3784787T2 (de) * 1986-06-23 1994-01-20 Du Pont Merck Pharma Fungizide Karbinole.
US4876259A (en) * 1987-01-05 1989-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 3,3-disubstituted indolines
DE3882732T2 (de) * 1987-02-10 1993-12-02 Abbott Lab Indol, Benzofuran, Benzothiophen enthaltende, Lipoxygenase hemmende Verbindungen.
DE3813841A1 (de) * 1987-06-03 1988-12-15 Bayer Ag Heterocyclische hydroxyethylazole
GB8716651D0 (en) * 1987-07-15 1987-08-19 Ici Plc 2-propanol derivatives
GB8729083D0 (en) * 1987-12-12 1988-01-27 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3806089A1 (de) * 1988-02-26 1989-09-07 Basf Ag Azolylmethyloxirane und diese enthaltende fungizide
FI97382C (fi) * 1988-03-04 1996-12-10 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1,2,4-triatsolijohdannaisten valmistamiseksi
DE3809069A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Basf Ag Azolylmethylallylalkohole und diese enthaltende fungizide
GB8819308D0 (en) * 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB9002375D0 (en) * 1990-02-02 1990-04-04 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
US5278175A (en) * 1990-02-02 1994-01-11 Pfizer Inc. Triazole antifungal agents
KR900016822A (ko) * 1990-04-20 1990-11-14 하라 레이노스께 슬라이드 프로젝터
US5132319A (en) * 1991-03-28 1992-07-21 Merck Frosst Canada, Inc. 1-(hydroxylaminoalkyl) indole derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5205354A (en) * 1992-01-28 1993-04-27 Lesage Philip G Vehicle radiator and method of making
EP0613890A1 (en) * 1993-02-28 1994-09-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
NZ270418A (en) * 1994-02-07 1997-09-22 Eisai Co Ltd Polycyclic triazole & imidazole derivatives, antifungal compositions
DE4408404A1 (de) * 1994-03-12 1995-09-14 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von Chlorpyrimidinen
CA2145458A1 (en) * 1994-03-28 1995-09-29 Hiroki Kodama Triazole compound and production process and use thereof
KR100406481B1 (ko) * 1995-01-30 2004-03-24 신젠타 리미티드 4,6-디클로로-피리미딘제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
HK219396A (en) 1997-01-03
SK278215B6 (en) 1996-04-03
JP2848811B2 (ja) 1999-01-20
JP2625584B2 (ja) 1997-07-02
FI971238L (fi) 1997-03-25
EG19750A (en) 1996-01-31
PL167294B1 (pl) 1995-08-31
RU2114838C1 (ru) 1998-07-10
CA2035314C (en) 2000-01-18
AU7022391A (en) 1991-09-05
FI971238A0 (fi) 1997-03-25
IE64774B1 (en) 1995-09-06
IL110322A (en) 1996-10-31
EP0440372A1 (en) 1991-08-07
IE910342A1 (en) 1991-08-14
LU90960I2 (fr) 2003-04-02
KR930011039B1 (ko) 1993-11-20
IL97045A (en) 1995-11-27
IL110322A0 (en) 1994-10-21
US5773443A (en) 1998-06-30
AU625188B2 (en) 1992-07-02
NL300100I2 (nl) 2003-01-06
DE10299035I1 (de) 2003-05-22
FI107608B (fi) 2001-09-14
ES2055523T4 (es) 2011-04-11
BG60032B2 (bg) 1993-07-30
CZ279339B6 (cs) 1995-04-12
AP223A (en) 1992-08-27
FI910508L (fi) 1991-08-03
DK0440372T3 (da) 1993-06-28
BA97298A (bs) 2001-09-14
AP9000237A0 (en) 1991-01-31
MY105494A (en) 1994-10-31
FI20000084L (fi) 2000-01-17
IL97045A0 (en) 1992-03-29
PT96617A (pt) 1991-10-15
PL169307B1 (pl) 1996-06-28
JPH09208583A (ja) 1997-08-12
YU17591A (sh) 1994-01-20
CN1026788C (zh) 1994-11-30
JPH04211078A (ja) 1992-08-03
PE31691A1 (es) 1991-11-29
NO176796C (no) 1995-05-31
CN1053787A (zh) 1991-08-14
ZA91761B (en) 1992-09-30
FI971238A7 (fi) 1997-03-25
OA09480A (fr) 1992-11-15
BR9100435A (pt) 1991-10-22
NO910368D0 (no) 1991-01-31
HU211582A9 (en) 1995-12-28
ES2055523T3 (es) 1994-08-16
IS3671A7 (is) 1991-08-03
YU48105B (sh) 1997-03-07
NZ247205A (en) 1993-09-27
PL288901A1 (en) 1992-01-27
US5567817A (en) 1996-10-22
NO910368L (no) 1991-08-05
LV10615A (lv) 1995-04-20
DE69100095D1 (de) 1993-07-08
PL169332B1 (pl) 1996-07-31
MA22054A1 (fr) 1991-10-01
CN1100421A (zh) 1995-03-22
NL300100I1 (nl) 2002-11-01
CA2035314A1 (en) 1991-08-03
ATE90090T1 (de) 1993-06-15
CA2285891C (en) 2004-01-06
FI20000084A7 (fi) 2000-01-17
NO2002006I2 (no) 2004-10-11
LV10615B (en) 1995-12-20
KR910021398A (ko) 1991-12-20
HUT56361A (en) 1991-08-28
GB9002375D0 (en) 1990-04-04
CN1040504C (zh) 1998-11-04
DE10299035I2 (de) 2003-06-26
DE69100095T2 (de) 1993-09-09
EP0440372B1 (en) 1993-06-02
RU2036194C1 (ru) 1995-05-27
IN176148B (cs) 1996-02-10
CA2285891A1 (en) 1991-08-03
FI910508A0 (fi) 1991-02-01
NO176796B (no) 1995-02-20
IS1629B (is) 1996-07-19
MX24363A (es) 1993-09-01
HU205351B (en) 1992-04-28
RO109648B1 (ro) 1995-04-28
PT96617B (pt) 1998-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS9100249A2 (en) Antifungicidal substances from triazole derivatives&#39; group
AU602638B2 (en) Triazole antifungal agents
SK102298A3 (en) Triazole derivatives useful in therapy
US5278175A (en) Triazole antifungal agents
HU194838B (en) Process for producing 1,3-bis/1,2,4-triazol-1-yl/-2-aryl-butan-2-ol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0115400B1 (en) Triazole antifungal agents
HU195502B (en) Process for producing triazol derivatives of fungicide activity and pharmaceutical compositions containing them
JPS6346075B2 (cs)
JP2630877B2 (ja) 光学活性なトリアゾール誘導体および組成物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20110201

MK4A Patent expired

Effective date: 20160801