CS9100274A2 - 17-beta-substituted 4-aza-5 alpha-androstane-3-one derivative and method of its preparation - Google Patents

Description

1

a 17-/5 Substituovaný 4-aza-5ot -androstan-3-onový derivátzpůsob jeho přípravy

Oblast techniky fynález se týká nových 17 β substituovaných 4-aza-5androstan-3-onových derivátů, způsobu jejich výroby, far-maceutických prostředků, které je obsahují a použití těch-to sloučenin jakožto inhibitorů'androgenního působení pro-střednictvím uestosteronové.i 5 -reduktasové inhibice. D o sa vadní stav techniky V určitých tkáních s odezvou na androgen se zprostřed-kovává působení testosteronu primárně prostřednictvím jeho -redukovaného met^bolitu, dihydrotestosteron /DHT/ /Bru-chowsky N., Wilson J.D., J. Biol. Ghem. 243, 5953, 1968/..Konverze testosteronu na dihydrotestosteron se katalyzuje.enzymem 5(^, -reduktasa a jestliže se 5tZ -reduktasa inhibu-je, vytvářeni dihydrotestosteronu se redukuje, a jeho speci-fické androgenní působení se zeslabuje nebo se mu předchází. 5,4X -Reduktasové inhibitory mohou nalézt farmaceuticképoužití pro ošetřování hyperandrogenních stavů, napříkladurčitých prostatických onemocnění, jako je benigní prosta-tická. hyperplasia a rakovina prostaty a určitých stavů vla-sové pokožky, jako je akné., seborrhoea, ženské hirsutism amužské plešatěni /Siiteri P.K., Wilson J.D., <J. Clin. Invest49, 1737, 1970; Frice V.H., Arch.Dermatol. III. 1496, 1975;Sandberg A. A.., Urology J7, 34, 1981/. Výhodné může být ta-ké ošetřování rakoviny prsu, jelikož se. uvádí, že 5<X^ -re-duktasové inhibitory mohou být účinné; nádory jsou ovliv-ňovány přítomností androgenů. Androst-4-en-3-on-17^> -kar-boxylová kyselina a její methylester /Voigt a Hsia, Enďo-erínology, 92, 1216, 1973/; r kanadskými patentovým, spis/číslo 970692/jsou ; 1 _ popsány první steroidové slou- čeniny jakožto inhibitory 5dL -reduktazy. - 2 -

Dva 5,10 secosteroidy manící 3-keto-4,5-dienový systémve svém rozšířeném kruhu jsou považovány za selektivní inhi-bitory^pididymální 5<^-reduktásy u krys /Robaire a kol.,d.. Steroid Biochem. 8, str. 307 - 310, 1977/. /20R/-4-diazo-21-hydroxy-20-methyl-^X -pregnan-3-οπ ajeho analogy jsou označovány jakožto enzymem aktivované in-hibitory testosteronové; 5 <Λ -reduktasy /Blohm a kol., Bio-chem. Biophys. Res. Conun. 95. str. 273 - 280, 1980; USA pa-tentový sois číslo 4 317817/. x Jiná řada enzymem řízených ireversibilních inhibitorů5 cl -reduktasy byla připravena zavedeném 6-methylenového po-dílu ďo substrátu typu3-keto- -progestinů a androgenů/Petrow a kol., Steroids 38, 352 _ 353, 1981, americký pa-tentový spis číslo 4 396615/.

Nejnověji byly označeny 4-azarsteroidy jakožto inhibito-ry steroidní 5íA -reduktasy /Liang a kol., J. Steroid. Bio-chem. 19, str. 385 - 390, 1983, americký patentový spis číslo4r 377584 a zveřejněná evropská přihláška vynálezu číslo155096/.

Podstata vynálezu

Nyní byla objevena nová skupina 4-aza-steroidních deri-vátů s inhibičními charakteristikami testosteronové 5o( -re-duktasy.

Podstatou vynálezu jsou nové 17/3 -substituované-4-aza-5íA -androstan-3-onové deriváty obecného vzorce I i ,ίί

7 - 3 -

kde znamená Ϊ atom kyslíku nebo atom síry, R.j atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylovou skupinu s 1 až, 6 atomy uhlíku v alkylo-vém podílu nebo aroylovou skupinu W skupinu obecného vzorce

kde znamená R^ a. Rj na sobě nezávisle ytorn vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylal-kylovou skupinu s. 6 až 9 atomy uhlíku neboarylovou skupinu, přičemž každá alkylová,cykloalkylová, cykloalkylalkylová a arylováskupina je nesubstituovaná nebo je substitu-ovaná skupinou obecného vzorce OR, kde znamená R. atom vodíku nebo alkylovou sku-pinu s 1' až. 4 atomy uhlíku, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 atomy uhlíku,nebo cykloalkylalkylovou skupinu s 6 až 9 atomy uhlíku, přičemž každá alkylová, cykloalkylová a cykloalkylalky-lová skupina je popřípadě substituována nebo je nesub-stituována a přičemž případný substituent je volen zesouboru zahrnujícího a/ skupinu OR^t'. kde R^ má shora uvedený význam,b/ skupinu obecného vzorce - N -- R. b k kde znamená R a Rg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5až 6 atomy uhlíku a arylovou skupinu, nebo R^ a Rgspolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány,vytvářejí pětiatomov^^nebo žestiatomovou nasycenou he-fcerocyklickoUimonocyklickou skupinu obsahující popří-padě další heteroatom ze souboru zahrnujícího·: atom kys-líku a atom dusíku, symbol ' znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu. V obecném vzorci, čárkovaná čáre /'*"""/ znamená substi-tuent v poloze t tedy pod rovinou kruhu a trojúhelník^znamená substituent v poloze , tedy nad rovinou kruhu.

Vynález zahrnuje také farmaceuticky vhodné soli slouče-nin, obecného vzorce /1/ jakož také všechny možné isomerysloučenin obecného vzorce /1/ a jejich směsi.

Do rozsahu vynálezu spadají rovněž metabolity a meta-bolitové prekursory sloučenin obecného vzorce I.

Uváděné alkylové skupiny, alifatické podíly arylalkylo-vých skupin a cykloalkylalkylové skupiny mají přímý nebo roz-větvený řetězec.

Alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku může být na- příklad skupina methylová, ethylová, isopropylová, n-butylo- vá, terč.-butylová nebo terč.-butylmethylová skupina /to je, neopent.ylová skupina/.

- 5 -

Alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku je s výhodouskupina methylová nebo ethylová skupina.

Arylalkylovou skupinou s 1 až &amp; atomy uhlíku v alkylo- vém podílu je s výhodou benzylová skupina, přičemž arylovýpodíL může být popřípadě substituován, například alkoxysku-pinou s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methoxyskupinou neboethoxyskupinou.

Aroylovou skupinou je s výhodou skupina benzoylová.slkyl

Cyklqalkylovou skupinou s 6 až 9 atomy uhlíku je napřík-lad! skupina cyklohexylmethylová.

Arylovou skupinoú je s výhodou skupina fenylová.

Jestliže znamená R^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, je to s výhodou skupina methylová nebo ethylová, pře-devším však skupina methylová.

Jestliže R} znamená arylalkylovou’skupinu s 1 až 6 ato-my uhlíku, je to s výhodou skupina benzylová nebojp-methoxy-benzylová skupina.

Jestliže R.j znamená aroylovou skupinu, je to s výhodoubenzoylová skupina. S výhodou znamená R^ atom vodíku nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 6 atomy uhlíku, zvláště methylovou skupinu.

Jestliže W znamená shora definovanou skupinu obecnéhovzorcd.

- N - R i á znamená každé Rg a R^ na sobě nezávisle atom vodíku, a!lkýlo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu,cyklohexylmethylovou skupinu nebo fenylovou skupinu.

Jestliže A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, je to s výhodou alkylová skupina s 1 až 5 atomy uh-líku, například skupina methylová, ethylová, isopropylová,n-butylová, terč,-butylové nebo terč.-butylmethylová.

Cykloalkylovou skupinou je cyklopentylová nebo cyklo- hexylová, s výhodou cyklohexylová skupina. - 6

Jestliže A znamená cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 ato-my uhlíku, je to s výhodou skupina cyklohexylová.

Jestliže A znamená cykloalkylalkylovou skupinu s 6- až9 atomy uhlíku, je to s výhodou skupina cyklohexylmethylová. . Jestliže A znamená, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí-kw, cykloalkylovou skupinu s 5až 6 atomy uhlíku nebo cyklo-alkylalkylovou skupinu se 6 až 9 atomy uhlíku substituovanouvždy skupinou obecného vzorce -OR^, je skupinou obecného vzor-ce -OR^ s výhodou methoxyskupina nebo ethoxyskupina; jestližeA znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalky-lovou skupinu s 5 až 6. atomy uhlíku nebo cykloalkylalkylovouskupinu s &amp; až 9 atomy uhlíku substituovanou skupinou obec-ného vzorce shora definovanou

-N RK 1 5 *6 je touto skupinou s výhodou dimethylaminoskupina nebo diethyl-aminoskupina.

Jestliže ve skupině shora definované obecného vzorce- N - IL· Ěfi 7 R^ a Rg spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářípětiatomový nebo šestiatomový nasycený heteromonocyklickýkruh, jak shora uvedeno, jde s výhodou o skupinu vzorce

aaaBHH

•ž ií· 'i

Farmaceuticky vhodnými solemi sloučenin obecného vzorceI. podle vynélezujjsou soli s farmaceuticky vhodnými kyselinamihučí anorganickými, jako je: kyselina chlorovodíková, sírová,fosforečná, bromovodiková nebo dusičná, nebo s organickými,jako je kyselinajoctová, mravenčí, propionová, benzoová, ma-leinová, jablečná, fumarová, jantarová, vinná, citrónová,štavelová, methansulfonová, ethansulfonová nebo p-toluensu-

I fonová kyselina. Výhodnou třídou sloučenin obecného vzorce I podle vyná-lezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená

Rj atom vodíku nebi alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Y atom kyslíku nebo atom síry, W skupinu vzorce -N. -N -Η -N -- H.

-N - H C2^

í ! I ch/gh3/2 c/ch3/3

-N

-N - i GH, i

-E

A atom vodíku, methylovou skupinu, skupinu vzorce -CH/CH3/2~c/ch3/5 -ch2c/ce3/3 -/ch2c/ce3/3 Γ -/ce273- n - ch3 - /ch2/3och2cs3 i *. CE3 cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexylmethylovou skupinu, symbol —— znamená jednoduchost nebo dvojnou vazbu a jejich farmaceuticky vhodné sole.

Ve shora uvedené třídě sloučenin pro případ, kdy R1 zna-mená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená R^ nej-výhodněji methylovou skupinu.

Jakožto příklady specifických sloučenin podle vynálezus.e uvádějí následující sloučeniny: 4-methyl-l7 p -/~N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/-karbamoylj7-4-azn-5 d- -androstan-3-on, 8 2/ 3/ 5/ 6/ 7/ 8/ 9/ 10/ 11/ 12/ 13/ 4-methyl-1 7 N-iaopropyl-N-/N-me;thyl-N-isopropyl- kaEbamoyl/karbamoyl>7-4-aza-5 <?( -androstan-3-on, 17 β* -/ isopropyl-K-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl4-aza-5 oL -androstan-3-on, 4-methyl-17 -/ N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/— karbamoyl_7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on, 17 $ -/’~N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on, 17 -/**N-isopropyl-N-/W_methyl-N-isopropylkarbamoyl/—karbamoyl_74-aza-5 0^ -androst-1-en-3-on, 4-me thyl-17 -/""N-terc . -butyl-N.-/Ň-terc . -butylkarbamoyl/· i karbamoyl_7-4-aza-5 ^-androstan-3-on, 17 β> -/“N-terc ,-butyl-N-/N-terc.-butylkarbemoyl/k§rb.-amoyl_7-4.-aza-5 oi -androstan-3-on, 4-methyl-17^> -/“N-terc. -butyl-N-/N-terc. -butylkarb-amQyl/karbamoyl_7-4-aza-5 0^,-androsb-1 -en-3-on, 1 7^ -/"N-terc »-butyl-N-/N-terč.-butylkarbamoyl/karb-amo.yl_7-4-aza-5 oC-androst-1 -en-3-οπ, 4-methyl-17 β -/N-c yklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5X^ -androstan-3-on, 17-/“N-cykXohexyl-N-/N-cykloheyíkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 < -androstan-3-on,

14/ 15/ 16/ 17/ 4-methyl-17 [b -/“N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 A -androst-1-en-3-on, 17 β N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karbamoyl_ý-4-aza-5tX· -androst-1-en-3-on, 4-methyl-17 / -/"N-/N-terc.-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 oL--androstan-3-on, 17^-/&amp;-/N-terc ,-butylkarbamoyl/karbamoyl_t7-4-aza-5 / -androstan-3-on, 4-methyl-17$ -/-N-/N-terc.-butylkarbamoyl/karbamoyl_7- 4-aza-5oí, -androst-1-en-3-on, 18/ 17 β) __/ N-/N-terc. -butylkarbamoyl/karbamoyl 7-4-aza-5oL -androst-1-en-3-on, 19/ 4-methyl-l 7^ -/_ N-/N-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 J_ -androstan.-3-on, 20/ 17 /£ -/ N-/N-butylkarbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 ^-an-drostan-3-on, 21/ 4-methyl-l 7β -/ Ň-/N-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 £)( -androst-1 -en-3-on, 22/ 17 y^?-/~N-/N-butylkarbamoyl/karbainoyl_7-4-aza-5 ^4 -an- ďrost-1-en-3-on, 23/ 4-methyl-17/> -/" N-neopentyl-N-/N-ethylkarbamoyl/karba-moyl_7-4-aza-5 X_ -androstan-3-on, 24/ 17-/~N-neopentyI-N-/N-ethylkarbamoyl/karb8moyl_7-4-aza-5 οζ-androstan-3-on, 25/ 4-methyl-17/^> -/’"Ň-neopentyl-N-/N-e.thylkarbamoyl/karb-amoyl_7-4-aza-5-X androst-1-en-3-on, 26/ 17/5 -/N-neopentyl-N-/N-ethylkarbamoyl/karbamoyl/rí' -4-aza-5 Λ -androst-1-en-3-on, 27/ 4-methyl-17/$ -|N-/'’3-/dimethylaniinO/propyl_7-N-/N'-ethyl-karbamo.yl/karbamoylj -4-aza-5 X -androstan-3-on-hydro-chlorid, 28/ , Tft f N-/3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylkarbamoyl/-karbamoyl^-4-aza-5 -androstan-3-on-hydrochÍorid, 29/ 4-methyl-17 fii N-/~3-/dimethylamino/propy1_7-N-/N-e thyl-karbamoyl/^*karbamoyl-4-aza-5 X,-androst-1-en-3-on-hydrochlorid , 30/ 17 -^N-/~3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylkarb- amoyl/karbamoylj -4-aza-5 ^--androst-1-en-3-on hydrochlo-rid, 31/ 4-methyl-17 /5 -/”N-/3-ethoxypropyl/-N-/N-ethylkarbamo.yl/- karbamoyl 7-4-aza-5 X—-androstan-3-on. 10 32/ 17// -/n-/3-ethoxypropyl/-N-/N-ethylkarbamoyl/karbamoyl 7- 9 4-a za-5 cL -androstan-3-on, fl 33/ 4-methyl-17/$ -/~N-/3-e.thoxypropyl/-N-/N-ethylkarbamoyX' /- fl kaEbamoyl_7-4.-aza-5 -androst-1 -en-3-on, 9 34/ 17$ -/_ N-/3-ethoxy-1-propyl/-N-/N-ethylkarbemoyl/karb- 9 amoyl_7-4-aza-5<A. -androst-1-en-3-on, ’ 9 35/ 4-metbyl-17 -/“Ň-cyklohexylmethyl-N-r/N-cyklohexylmethyl- 9 karbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5ůt -endrostan-3-on, 9 36/ 17/3 -/jN~cyklohe35ylmethyl-W-/N--cyklohexylfliethylkarbamoyl/- 9 karbamoyl_7-4-aza-5^t -androst-1 _en-3-on, 3j «5 37/ 4-methyl-17^3 -/N-isopropyl-N-/N-fenylkarbamoyl/karba- 9 moyl· 7-4-aza-5</. -androst-1 -en-3-on, 9 38/ 4-methyl-17^ -/~N-raethyl-N-/N-terc.-butylkarbamo.yl/- '1 karbamoyl_7-4-aza-5 d<· -androstan-3-on, .1 — s 39/ 4-methyl-17j?> -/ N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamoyL/- karbamoyX _7-4-aza-5<Á -androstan-3-on, ·| 40/ 4-methyl-17$ -/~N-isopropyl-N-/N-metbyl-N-isopropylÍbio- i \karbamoyl/karbamoyl<_7-4-aza-5 </. -androstan-3-on, j 41/ 17/^ -/Ttf-isopropyl-N-/N-isopropyLthiokarbamoyl/karb- ;| amoyl 7-4-aza-5 -androstan-3-on, É 42/ 4.-methyl-17 á -/”N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarb- f amoyl/karbsmoyl__7-4-aza-5Λ -androst-1-en-3-on, . | 43/ 17 A -/"’N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamo.yl/karb- í amoyl_7-4-aza-5-androst-1-en-3-on, 44/ 17 A -/"N-isopropyl-N-/N-methyl-N-isopropylthiokarbamoyl/-

karbamoyl_7-4-aza-5 οζ -androst-1 -en-3-on, M ř 45/ 4-methyl-l7 fy -/“Ň-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylthio- karbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 <?C -androstan-3-on, - ΐ 46/ 17 A -/"N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/- j — xH.*’ karbamoyl 7-4-aza-5 cí -androsV-3-^n> 'i

J 11 47/ 4-me.thyl-l7^ -/“N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylthiokarb- amoyl/karbamoyl.-7-4-aza-5 X. -androst-1 -en-3-on, 48/ 17y^-/ N-terc .-butyl-N-/N-terc .-butylthiokarbamoyl/- karbamoyl·_7-4-aza-5X -androst-1 -en-3-on, 49/ 4-meth.yl-l'^? . -/_ N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexyIthiokarb-amoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 X. -androstan-3-on, 50/ 17 fe -/”N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/- .karbamoyl_7-4-aza-5čZ -androstan-3-on, 51/ 4-methyl-l7 -/-N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarb-amoyl· /karbamoyl_7-4-aza-5^ -andrcí ten-3-on, 52/ 17 Ň-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/karb- amoyl_7-4--aza-5 Λ -androsV-1-en-3-on, 53 4-methyl-17,$ -/”N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/karba- moyl.__7-4-aza-5ťX -androstan-3-om, 54/ 17β> N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/karbamoyl^Z- ^.-aza^X. -androstan-3-on, 5,5/ 4-methyl-17 fa -/“N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/karb-amoyl_7-4-aza-5X -androst-1 -en-3-on, 56/ -/~N-/N-terc .-butylthiokarbamoyl/karbamoyl__7- 4-aza-5 -androst-1_en-3-on, 57/ 4-methyl-17 fa -Γ N-/N-butylthiokarbamoyl/karbamoyl_7- 4-aza-5 X -androstan-3-on, 58/ 17 -/“N-/N-butylthiokarbamoyl/karbamoyl__7-4-aza- . 5 ql -androstan-3-on,^ 59/ 4-methyl-17-/"N-/6utylthxokarbamoyl/karbamoyl>_7-4-aza-5 X -androst-1-en-3-on, 60/ 17 $ -/"’N-/N-butylthiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza- 5 pL -androst-1-en-3-on, g 1 / 4— methyl-17 — / N—neopentyl—N—/N—ethylthiokarbamoyÍ/— karbamoyl_7-4-aza-5 X- -androstan-3-on, 52/ 17 -/“*N-neopentyl-N-/N-ethylthiokarbamoyl/karbamoyl_7- 4-aza-5 X -androstan-3-on 12 63/ 64/ 65/ 66/ 67/ 68/ 69/ 70/ 71/ 72/ 73/ 74/ 7,5/ 4-m.ethyl-17 /5-/ N-neopent^l-N-/N-ethylthiokarbamoyl/-k8rbamoyl_7-4-aza-5 X, -androst-1-en-3-on, 17 fy -/~N-neopentyl-N-/N-eth.vlthiokarbamo.vl/karbamoyl_7- 4-aza-5 X-androst-1-en-3-on, 4-methyl-17 p - N-/'3-/dimethylainino/-propyl_7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/karbamoyl X -4-aza-5 d- -androstan- v 3 -on .hydrochlor id, 17 $ 7 N-/>”3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylthiokarb-amoyl/karbamoyJ^» -4.-aza-5 cL -androstan-3-on hydrochlo-rid, 4-me.thyl-17, jN-^dimethylamino/propyl__7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/ karbamoyl^ -4-aza-5 Xl -androst-1 -en- 3-on hydrochlorid, amoyl/karbamoyl) -4-aza-5 A -andros-1-en-3-on 17 PAN.-/”3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-e.thylthiokarb-. hydro- chlorid, 4-methyl-l7 fy /“N-/3-ethoxypropyl/-N-/N-ethylthiokarb-amoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 íX--androstan-3-on, 17 fy -/“N-/3-ethoxypropyl/-N-/N-ethylthiokarbamoyl/-ksrbamoyl_7-4-aza-5 ^androstah-3-on, 4-methyl-l7/z’ -/"N-/3-ethoxypropyl/-N-/N-ethylthiokarb-amoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 A -androst-1-en-3-on, Π/4 -/"N-/3-ethoxy-1-propyl/-N-/N-ethylthiokarba-moyl/kai'banioyl_7“4-aza-5 oč. androst-1 -en-3-on, 4-methyl-l7 fy -/”N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexyl-me:thylthiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 X androstan- 3- on, 17 fy -/"N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethylthio-karbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 X_,-androst-1 -en-3-on, 4- methyl-l7 fy -/“N-isopropyl-N-/N-fenylthioksrbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 X. -androst-1-en-3-on, - 13 - 76/ 4-methyl-1 7 -/”N-methyl-N-/N-t.erc . -butylthiokaBb- amoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 X^-androstan-3-on a jejich farmaceuticky vhodné· soli.

Strukturální vzorce shora uvedených sloučenin podle je-jich postupných čísel jsou uvedeny v následující tabulce I: 1 ^-Π... .- -''' . . - · > .. .·· .·.·.-·,·· .'ikžťJfžjyř.ú:·!', - 14 - vyzbfc Y Rx A W 1 jednoduchá 0 ch3 iPr NH-iPr 2 jednoduchá 0 ch3 iPr N(CH3)iPr ŇH-iPr 3 jednoduchá 0 H iPr 4 dvojná 0 ch3 iPr NH-iPr 5 dvojná 0 H iPr NH-iPr 6 dvojná 0 H iPr N(CH3)iPr 7 nédnoduchá u 0 ch3 tBu NH-tBu 8 jednoduchá 0 H tBu NH-tBu 9 dvojná 0 ch3 tBu NH-tBu 10 dvojná 0 H tBu NH-tBu 11 jednoduchá 0 ch3

12 jednoduchá 0

13 dvojná O CH3

NH

14 dvojná O

1.5 jednoduchá o16 jednoduchá 0 ch3

H H NH-tBu H NH-tBu vazbs Y Rx A v/ 17 dvojná 0 ch3 Ή NH-tBu / 18 dvojná 0 H H NH-t3u 19 jednoduchá 0 ch3 H NH-Bu 20 jednoduchá 0 H H NH-BU 21 dvojná 0 ch3 H NH-Bu 22 dvojná 0 H H NH-BU 23 jednoduchá 0 ch3 CH2-C(CH3)3 nh-ch2-ch3 24 jednoduchá 0 H ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 25 dvojná 0 ch3 ch2-c(ch3)3 nh-ch2-ch3 26 dvojná 0 H ch2-c(ch3)3 /CH3 nh-ch2-ch3 27 jednoduchá 0 ch3 ch2ch2ch2n .hci nh-ch2ch3 ^ch3 CH3 28 jednoduchá 0 • / CH2CH2CH2N . HCl\ nh-ch2ch3 ch3

29 dvojná O / ch3 ch3 ch2ch2ch2n .HCl nh-ch2ch3 \ Λ ch3 . - 16 -

Rx CH,

30 dvojná O

CH2CH2CH2N ch3 nh-ch2ch3 / 31 jednoduché 0 ch3 CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 32 jeďnojjuché 0 H CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 33 dvojná 0 ch3 CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 34 dvojná 0 H CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch

38 jednoduchá 0 ch3 ch3 NH-tBu 39 jednoduchá s ch3 iPr NH-iPr 40 jednoduchá s ch3 iPr N(CH3)IPr 41 jednoduchá s H iPr NH-iPr 42 dvojná r* ch3 iPr '.IH-iPr 43 dvojná s H iPr NH-iPr 17 vtzhíá Y Pi 44 dvojná S H 45 jednoduchá s ch3 45 jednoduchá 3 H 47 dvojná S ch3 48 dvojná S H 49 jednoduchá s ch3

50 ;jednoduchá 3 H 51 dvojná s CH3

52 dvojná S H 53 jednoduchá s CH3

54 jednoduchá 3 H iPr N(CH3)ÍPr tBu NH-tBu tBu "tfH-tBu tBu NH-tBu tBu NH-tBu

H NH-tBu H NH-tBu ι-jví: V&amp;zb8 Y Rx A w 55 dvojná s ch3 H ΙΪΗ- cóu / NH-tBu 55 dvojná s H H 57 jednoduchá s ch3 H NH-Bu 58 jednoduchá s H H NH-BU 59 dvojná s ch3 H NH-Bu 60 dvojné. s H H NH-Bu 61 jednoduchá s ch3 CH2-C(CH3)3 nh-ch2-ch3 62 jednoduchá s H CH2-C(CH3)3 nh-ch2-ch3 63 dvojné s ch3 CH2-C(CH3)3 nh-ch2-ch3 64 dvojná s H CH2-C(CH3)3 nh-ch2-ch3 65 jednoduchá s ch3 ch3 / CH2CH2CH2N .HCl xch3 nh-ch2ch3 ,ch3 θθ jednoduchá s H / CH2CH2CH2N .HCl \ ch3 nh-ch2ch3 ch3 / 67 dvojná s ch3 / CH2CH2CH2N .HCl nh-ch3ch3 i \ ch3

VĎZbE 68 dvojná s - 19 - ch2ch2ch2n CH- NH-Cl· H2CH: CIL· 69 jednoduchá 3 ch3 CH2CH2CH2OEt NH-CH2CH 70 jednoduchá 5 H CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 71 dvcjnó S ch3 CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 7 2 dvojná s H CH2CH2CH2OEt nh-ch2ch 73 jednoduchá s CH- CH-

nh-ch2-<

74 dvojná S CH2-i

iPr NH-CH-

75 dvojná S CH,

NH

J V

76 jednoduchá s CH- CH, NH-tBu 20 -

Zkrakty iPr, Bu, t£u znamenají isopropyl, normální bu-taX a terč.-butyl.

Sloučeniny obecného vzorce I se připravuji tak, že1/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II

kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemžplatí podmínka, že R1 neznamená atom vodíku, se sloučeninouobecného vzorce /111/ R7 - N = C = Y /111/ kde ΐ má shora uvedený vvznam a R^. znamená alkylovou skupi-nu.: s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 ež 6atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu s 6 až 9 atomy uh-líku nebo arylovou skupinu, čímž se získá. sloučenina obec-ného vzorce I, kde symbol --- , Y a A má shora uvedený vý- znam a V/ znamená skupinu obecného vzorce. - N - R?

I h kde znamená 'jed en^ z a symbolů R^ anatom vodíku a druhý alky-lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkýlovou skupi-nu: s 5 nebb 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinus 6 až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu ^.ebo

2/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV - 21 - '.ο ί'Λν'Χ',-'λ νίλ'ι’ί

kd,e jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se slouče-ninou obecného vzorce V R7 - N = C = N - A /V/ kde R^· a A mají shora uvedený význam, čímž se získá slouče-nina obecného vzorce I, kde symbol --- , Y, R^ a A mají sho- ra uvedený význam a kde znamená V/ skupinu obecného vzorce

- N--R t c- 4 kde jeden ze symbolů R^ a R~ znamená atom vodíku a druhý alky-lovou skupinu-s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu S- 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu s 6 až 9atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo

3/ se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI

/VI/ kde symboly --- a R^ mají shora uvedený význam a kde znamená - 22

X aktivační skupinu karboxylicke funkcí5, se sloučeninouobecného vzorce VII - C - W /VII/ I ir kde Y s W mají shora uvedený význam, čímž se získá slouče-nina obecného vzorce I, kde symboly --- , R , Y a W mají shora uvedený význam a A znamená atom vodíku, nebo 4,/ se alkylu je sloučenina obecného vzorce I, kde jednotli-vé symboly mají shora uvedený význam, přičemž platí podmínka, že 1| 8 A neznamenají atom vodíku, W.....znamená skupinu obecného vzorce - N - Ro } 2E3

kde jeden ze symbolů R^ a R^ znamená atom vodíku a druhýalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou sku-pifou s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu s 6až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, sloučeninou obec-ného vzorce VIII

Rq - X /VIII/ kde znamená Rg alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aX atom halogenu, čímž se získá odpovídající sloučenina o-becněho vzorce I, přičemž W znamená skupinu obecného vzorce - N -R9 t *3 kde jeden ze symbolů R2 a R^ znamená alkylovou skupinu s 1až 6 atomy uhlíku a druhý alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 sž 6 atomy uhlíku, a" ?Cykloalkylalkylovou skupinu s 6 až 9 atomy uhlíku nebo ary-lovou skupinu, nebo 5/ se dehydrogenuje sloučenina obecného vzorce I, kde sym- bol --- znamená jednoduchou vazbu a Rp Y, A a W mají shora - 23 uvedený význam, Čímž se získá odpovídající sloučenina obec-ného vzorce I, kde symbol --- znamená dvojnou vazbu, nebo 6/ převádí se sloučenina odpovídající obecnému vzorci I, kde sgmbol --- znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, A, Y a W mají shora uvedený význam a R^ znamená chránící skupinu Paminové funíca na odpovídající sloučeninu obecného, vzorce I, kde symbol---, A, Y a W mají shora uvedený význam a R^ znamená atom vodíku, nebo 7/ alkyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotli-vé symboly mají shora uvedený význam za podmínky, že R1 ne-znamená atom vodíku a A znamená atom vodíku, sloučeninou o-rbecného vzorce VIII, takž? se získá odpovídající sloučeninaobecného vzorce I, kde A znamená alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku a. popřípadě se převádí sloučenina obecného vzorce I na svo-ji farmaceuticky vhodnou sůl a/nebo se popřípadě dělí směsisomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.

Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět například varem pod zpět-ným chladičem sloučeniny obecného vzorce II s nadbytkemsloučeniny obecného vzorce III v organickém rozpouštědle,jako je například dioxan, toluen nebo xylen nebo v pyridi-nu v přítomnosti sodíku, po dobr^iapříklad jedné hodiny až 48hodin, v inertní atmosféře naoříklad v prostředí dusíku.

Obzvláště se reakce může provádět obdobným způsobem,jako je popsáno v Eur. J.Med.CHem. 24. t str. 421 až 426/1989/, Chem. Rev. 43,, str. 20£ až 218 /1948/ nebo v Chem.Rev. 57, str. 49 až 51 /1957/ nebo v Chem. Rev. 53, str. 146 /1953/.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce IV a sloučeni-nou obecného vzorce V se může provádět například míchánímsměsi obou sloučenin ve" vhodném bezvodem rozpouštědle, ja-ko je například diethylether, benzen, dioxan, methylen-chlorid /CHoC12/, dimethylformamid /DMF/, tetrahydrofuran/THE/ nebo jejich směs, popřípadě v přítomnosti organické - 24 zásady, jako je například pyridin nebo triethylamin /TEA/.

ReakČní teplota může být přibližně 0°C až teplota zpět-rněho toku použitého rozpouštědla; například se reakce můžeprovádět při teplotě místnosti po dobu 2 až 48 hodin nebopodobným způsobem, jako je popsáno v následující literatu-ře.: Chem. Rev. 53, str. 154 až 1 57 /1953/, Chem. Rev. 67,str. 123 až 127 /1967/, JOC 30, str. 2849 až 2851 /1965/,

Eur. J. Med. Chem. 24, str. 421 až 426 /1989/.

Nebo se reakce může provádět postupným přidáváním slou-čeniny obecného vzorce IV do sloučeniny obecného vzorce Vv horkém pyridinu, jako je popsáno v Chem. Ber. 72, str. 1735/1939/.

Aktivační skupina symbolu X ve sloučeninách obecnéhovzorce VI může být jakákoliv vhodná aktivační skupina kar-boxylové funkce, která je užitečná při vytváření amidické apeptidieké vazby. Mohou to být například skupiny těchtovzorců: 0 0

-Cl -N

-0-N

Reakce slůučeniny obecného vzorce VI se sloučeninou obec ného vzorce VII se může provádět v bezvodém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, dimethylformamid, tetra- hydrofuran, benzen, toluen nebo jejich směs v přítomnosti - 25 - organické zásady, jako je například pyridin, triethylamin,popřípadě v přítomnosti katalytického množství diméthylami-nopyridinu /DMAP/ při teplotě 0 °C až teplota zpětného to-ku použitého rozpouštědla, s výhodou při teplotě místnosti,po různou dobu, například 30 minut až i " například přibližně 78 hodin.

Ve sloučenině obecného vzorce VIII může být atomem ha-logenu symbolu X například atom chloru, bromu nebo jodu,zvláště však je sloučeninou obecného vzorce

S8 - X methyljodid.

Alkylace. sloučeniny obecného vzorce I sloučeninou obec-ného vzorce VIII se může provádět, v inertná, atmosféře, na-příklad v prostředí dusíku, v přítomnosti bezvodého rozpouš-tědla, jako je například dimethylformamid nebo tetrahydro-furan, a stechiometrického množství silné zásady, jako jenapříklad butyllithium nebo hydrid sodný; reakční teplotamůže být 0 °C až teplota zpětného toku použitého rozpouš-tědla a reakční doba je přibližně 1 až 2 hodiny.

Dehydrogenace sloučeniny obecného vzorce I způsobem pod-le varianty 5/, která se provádí s výhodou v případě slouče-niny obecného vzorce I, kde R1 znamená atom vodíku, se můžeprovádět zpracováním vhodným dehydrogenačním činidlem, jakoje například chloranil, anhydrid benzenselenové kyseliny nebodichlordikyanbenzochinon /DDQ/, v bezvodám rozpouštědle,jako je například chlorbenzen, dioxan, xylen, toluen nebobenzen a popřípadě v přítomnosti bis-/trimethylsilyl/tri-fluoracetamidu /BTSFA/. ^eakční teplota může kolísat od tep-loty místnosti až po teplotu varu použitého rozpouštědla areakční doba může být 2 až 24 hodin, S výhodou se reakceprovádí v inertním prostředí, například v prostředí dusí-ku.

Chránící skupinou P aminové funkce, uváděnou v případězpůsobu přípravy podle odstavce 6/, muže být například - 26 - popřípadě substituovaná arylová skupina, s výhodou benzylovánebo p-methoxybenzylová skupina, aroylová skupina, s výho-dou benzoylová skupina nebo alkylsilylová skupina, s výhodouterč.-butyldimethylsilylová skupina.

Konverze, uváděná jako varianta způsobu přípravy podleodstavce 6/ se může provádět o sobě známými způsoby. Naořík-lačL jestliže P znamená chránící skupinu, jako je skupinabenzylová nebo benzoylová, získá se jejím odstraněním slouče-nina obecného vzorce I, kde znamená R^ atom vodíku, jestližese hydrogenace provádí za tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa v pří-tomnosti katalyzátoru, jako je například palladium na uhlí,Raneyův nikl, přičemž se pracuje ve vhodném rozpouštědle,jako je například dioxan, ethylacetát, kyselina octová, 1N kyselina chlorovodíková nebo směs uvedených rozpouštědel,při teplotě například od teploty místnosti po 80 °C, po dobu2 až 24 hodin.

Jestliže P znamená elkylsilylovou chránící skupinu, na-příklad terč.-butyldimethylsilylovou skupinu, může se jejíodstranění provádět například zpracováním tetrabutylamonium-fluoridem nebo vodnou fluorovodíkovou kyselinou v rozpouš-tědle, jako je například tetrahydrofuran nebo acetonitril,při teplotě od 0 °C po přibližně 50 °C po dobu 10 minut až24 hodin.

Alkylece sloučeniny obecného vzorce I sloučeninou obec-ného vzorce VIII při způsobu podle varianty 7/ se může pro-vádět v inertním prostředí, naoříklad v prostředí dusíku,v přítomnosti bezvodého rozpouštědla, například dimethyl-formamidu nebo tetrahydrofuranu a v přítomnosti stechio-metrického množství anorganické zásady, jako například hyd-roxidu draselného nebo hydroxidu sodného; reakční teplotamůže být 0 °G až teplota zpětného toku použitého rozpouš-tědla a reakční doba může být přibližně 1 hodina až 4 hodi-ny. Standardních způsobů se může používat pro převáděnísloučeniny obecného vzorce I na její farmaceuticky vhodnésoli a pro dělení směsi isomerů obecného vzorce I na jed-notlivé isomery. - 27 -

Sloučeniny obecného vzorce III, V, GII a VIII jsou obchod- ně dostupné produkty nebo se mohou připravovat o sobě známý- mi způsoby, popsanými v literatuře.

Sloučenina obecného vzorce II se může připravit reakcísloučeniny obecného vzorce VI, kde symbol -—, X mají

shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX A - NH2 /IX/ kde A má shora uvedený význam.

Reakce se může provádět například v inertním rozpouštěd-le?, jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran, ethyl-acetát, dimethylformamid, benzen, toluen, při teplotě 0 °Caž přibližně 100 °C a popřípadě v přítomnosti zásady, jako jenapříklad pyridin, p-dimethýlaminopyridin nebo trialkylamins 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, po dobu 1až přibližně 24 hodin.

Sloučenina obecného vzorce IX je obchodně dostupným pro-duktem nebo se může připravovat o sobě známými způsoby.

Sloučenina obecného vzorce VI se může připravovat zesloučeniny obecného vzorce IV, kde Y znamená atom kyslíku,osobě známými způsoby.

Obzvláště se sloučenina obecného vzorce VI, kde znamenáX skupinu -Cl může připravovat způsobem popsaným v JACS 70,str. 2427 /1948/, Helv. CÍÍim. Acta 37, str. 45 /1954/av Can. J. CUem. 33, str. 1515 /1955/.

Sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená X skupinuvzorce /—

vzorce se může získat způsobem popsaným v Angew. CRem. 74, str. 407 /1962/.

Sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená X skupinu - 26

se. může získat způsobem, popsaným v Tetr. 33. str. 683 /1977/.

Sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená X skupinuvzorce 0

0 se může získat způsobem, popsaným v JACS 86, str. 1839 /1964/nebo v Z. Naturforsch B 21 , str. 426 /1966/.

Sloučenina obecného vzorce VI, kde znamená X skupinu vzorce

se může získat způsobem, popsaným v JACS 83 < str. 1263 /1961/. S^oučenin^ obecného vzorce VI, kde znamená X skupinuvzorce

se mohou připravit způsobem, popsaným v Ghem. Ber. Π03, str. 7S8 /1970/.

Sloučeniny obecného vzorce VI, kde Y znamená atom síry, - 29 - které jsou novými sloučeninami, se mohou získat napříkladze sloučenin obecného vzorce VI o sobě známými způsoby.

Jeden takový způsob může zahrnovat například reakcisloučeniny obecného vzorce VI, kde znamená X atom chloru,s plynným sirovodíkem v přítomnosti dimethylthioformamiduv rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, při tep-lotě místnosti po dobu od například 10 minut po několik ho-din. za intenzivního míchání způsobem, popsaným v Synthesisstr. 671 až 672 /1985/.

Jiný způsob může zahrnovat naoříklad reakci sloučeninyobecného vzorce VI, kde znamená X skupinu vzorce

to znamená S-2-pyridylthioátu, s nadbytkem monohydrátu nat-riumhydrogensulfidu. Reakce se může provádět v rozpouštědle,jako je například methylenchlorid, tetrahydrofuran nebo aceto-nitrii, při teplotě například přibližně 0 až 50 °C po dobunapříklad přibližně 1 až 48 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená Y atom síry,se mohou také připravovat obecnými způsoby, popsanými v li-teratuře pro přípravu thiokarboxylových kyselin, naoříkladpodobně, jako je popsáno v publikaci Houben Weyl, svazek E 5,str. 832 až 842 nebo Duns F. v Bartoň, and Ollis, Compre-hensive Organic Chemistry, svazek 3, Pergamon Press, Oxford,1979, str. 420 až 432.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y znamena atom kys-líku, jsou známými sloučeninami /viz například J* Med. Chem.27, str. 1690 až 1701 /1984/ © Jv Med. cKem. 29, str. 2298až 2315 /1986// nebo se mohou připravit způsoby známými z or-ganické chemie.

Například sloučeniny obecného vzorce IV, kde znamená Yatom kyslíku a symbol --- dvojnou vazbu, se mohou připravo- vat dehydrogenací odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, - 30 - kde symbol --- zněměná jednoduchou vazbu.

Tato deh.ydrogenace se může provádět za použití dehydrogenačního činidla, například benzenseleninického anhydridunebo dichlordikyanbenzochinonu, ve vhodném bezvodém rozpouštědle, jako je například chlorbenzen, toluen, xylen, dioxanpopřípadě v přítomnosti BTSFA, při teplotě naDřiklad od teploty místnosti po teplotu zpětného toku použitého rozpouš-tědla, po dobu přibližně 2 až přibližně 24 hodin, s výhodouv inertním prostředí, například v prostředí dusíku.

Sloučeniny obecného vzorce IV, kde Y znamená atom kys líku a symbol --- znamená jednoduchou vazbu se jako takové mohou připravit způsobem podle následujícího reakčního schéma: Γ<Λι'-λ í Č-ktJΛ<·>: ϊ'ί · -ΒΙ- Ο ~ ............................ /

CN

(XII) (iii) 0-

- 32

Sloučeniny obecného vzorce X Jsou o sobě známýmisloučeninami, viz například J.O.C. 46, str. 1442 až 1446/1981/.

Podle reakčního stupně /i/ se kyanohydrihy obecnéhovzorce XI mohou, získat z ketonů obecného vzorce X Jejichreakcí například s kyanidem draselným v kyselině octově ne-bo s acetonkyanhydrinem při teplotě přibližně 10 až přibližně50 GC po dobu přibližně 30 minut až tří hodin.

Dehydratace sloučeniny obecného vzorce XI na sloučeninuobecného vzorce XII podle reakčního stupně /ii/ se může pro-vádět za použití dehydratačního činidla, například oxychlo-ridu fosforečného nebo thionylchloridu, v inertním rozpouš-tědle, Jako Je například pyridin, buď samotný nebo ve směsis Jiným inertním rozpouštědlem, Jako Je například '^íSn,j/řmethy-lenchlorid, přičemž se- pracuje při teplotě od teploty míst-nosti až po teplotu varu použitého rozpouštědla, po dobu přib-ližně několik minut až několik hodin. ÍJydrolyzs sloučeniny obecného vzorce XII na sloučeninuobecného vzorce XIII podle reakčního stupně /iii/ se můžeprovádět například za použití koncentrovaného roztoku hyd-roxidu alkalického kovu například 35% vodného roztoku hyd-roxidu sodného, popřípadě v přítomnosti, korozpouštědla, Ja-ko Je například methenol, ěthanol, ethylenglyko<f, tetrahyd-rofuran nebo dioxan, buď; za tlaku okolí nebo v utěsněné ná-době, při teplotě například od teploty místnosti po přib-ližně 200 °C, po dobu přibližně několik hodin až 24 hodin. nydrogenace sloučeniny obecného vzorce XIII na sloučeni-nu obecného vzorce IV podle reakčního šupně /iv/ se můžeprovádět například v roztoku hydroxidu alkalického kovu,například v 2N roztoku hydroxidu sodného, popřípadě’v přítomnosti korozpouštědlaj:jako je například ethylalko-hol, za použití hydrogenačního katalyzátoru, například Ra-neyova niklu, a s výhodou vodíkem za tlaku okolí.

Sloučeniny podle vynálezu inhibují specificky těsto- - 33 steron 5^ -reduktasový enzym a proto mohou být užitečnépři. ošetřování stavů závislých na androgenu. Například inhi-biční působení sloučenin podle vynálezu obecného vzorce Xna 5 -reduktasu bylo stanoveno in vitro ve srovnáni s proges-teronem, použitým jakožto sloučenina srovnávací při dále po-psaném způsobu.

Inhibice 5 -reduktasy se hodnotí za použití frakce /ob-sahující jádro, mikrosomy a mitochondria/ z homogenátů lidskébenigní prostatické hypertropní tkáně jakožto zdroje enzymu.Tato frakce se připraví odstředěním prostatového homogenátůpři. 140 000 x g. Vzniklá peleta se několikrát promne resuspen-duje se v pufru a uloží se při teplotě -80 °C v alikvotech ob-sahujících přibližně 10 mg bílkoviny/ml.

Zkouška na 5 d -reduktasu se provádí v konečném objemu0,5 ml, obsahujícím 1 mM. dithiothre.itolu, 40 mM TRIS-HC1pufru pH 5,0, 5 mM NADPH, 1 yUM /""4.-1^C __7testosteronu, 0,3mg prostatové částicové frakce a různé koncentrace inhibito-ru. Po 30 minutové inkubaci při teplotě. 37 °C se reakce ukon-čí přidáním 1,5 ml diethyletheru a organická fáze se oddělí,odpaří se v prostředí dusíku a resuspenduje se v ethylacetá-tu. Testosferonové metabolity v tomto extraktu se dělí chro-má tografií v 'tenké vrstvě na silikagelu F 254 destičky /Merck/,za použití chloroformu, acetonu a n-hexanu /2:1 : 2/ jakož- to vyvíjecího rozpouštědlového systému. Radioaktivita na des-tičkách se. oijggte: a analyzuje se z kvantitativních diagramů,vytištěnýchVánalyzátořem Bertholdovým. Frakcionální 5/- -re-dukce test.ost.eronu se vypočte ze vztahu ^C-radioaktivityv 5 .9/ -redukovaných metabolitech /5Č.-dihydrotestosteron, 3(£” 8 3^ -androstandioly/regionů k celkové radioaktivitěv testosteronu a v 5^· -redukovaných metabolitových regio-nech.

Koncentrace každé sloučeniny, potřebné k redukci kontrol-ní-reduktasy o 50 % /ΙΟ'^θ/ se stanoví vynesením % in-hibice proti log koncentrace inhibitoru. sako příklad se uvádí potence tří representativních - 34 - sloučenin podle vynálezu, totiž 4-methyl-l73 -/”N-isopropyl·N-/N-isopropylkarbamo,yl/karbamoyl_7-4-aza-5 Á. -andr os tanč-enu* /sloučenina 1/, 4-methyl-17 {b -/”N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karbymoyl_7-4-aza-5 -androstan-3-onu/sloučenina 11/ a 4-methyl-17^ -/~N-isopropyl-N-/N-isopro-pylthiokarbamoyl/karbamoyl_7 -4-aza-5íé -androstan-3-onu/sloučenina 39/ v tabulce ve srovnání s progesteronem.

Tabulka I Inhibice prostatické 5 Z -reduktasy

Sloučenina ICKA 50

nM

Progesteron 1980 sloučenina 1 55 sloučenina 11 41 sloučenina 39 11

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se takézkoušína in vivo potency při inhibování 5οζ -reduktasy pro-staty krys následujícím- způsobem:

Prepuberální 21 dní starý krysí sameček se kastrujescrotální incisí při etherové anestesii.

Sedmý den po orchiectomii se lirysy ošetří testosteron-propionátem /0,3 mg/kg/den subkuctanně/ po 7 následujícíchdní ke stimulaci prostatového růstu. Orálně se podávají5 οζ -reduktasové inhibitory v různých dávkách jednou denněpo 7 dní spolu se standardní dávkou testosteronpropionátu.

Tak se například, při shora uvedené zkoušce sloučenina 1podle vynálezu porovnává s dobře známým 5oi -reduktasovýminhibitorem 4-methyl-17$ -N,N-diethylkarbamoyl-4-methyl-4-aza-5ít -androstan-3-onem, /identifikovaným jako 4-MÁ a po-psaným například v americkém patentovém spise čeíslo4 377584/; výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce II. - 35 -

Tabulka II Inhibice růstu prostaty stimulovaná testosteron-propionátem v případě kastrovaných krys

Sloučenina Dávka Inhibice mg/kg/den % p.o. 4-MA 3 1 10 0 30 40 sloučenina 1 3 33 10 55

Hodnoty v tabulce II ukazují, že. sloučenina podle vy-nálezu je. velmi účinným 5 -reduktasovým inhibitorem invivo, jelikož způsobuje při orální dávce 10 mg/kg/den po-kles hepertrofické odezvy na testosteronpropionát o 55na rozdíl od toho stejná dávka 4-Ma je zcela neúčinná.

Pro použití při stavech závislých na androgenu mají5 -reduktasové inhibitory velmi nízkou vnitřní androgenníaktivitu, což se může doložit na vazné afinitě k. androgeno-vému receptoru. Nízká vazbá afinita k androgehnímu receptoru je protožádoucí u 5oí -reduktasového inhibitoru pro použití při oše-třování stavů závislých na androgenu.

Vazná afinita k cytoplasmickým anďrogenním/krysí pros-tata/ receptorům se stanovuje standardní absorpční technikouza dextranového povlaku /Raynaud JrP. a kol. J.Steroid.Biochem. 6, str. 615 až 622, 1975/.

Prostatická tkáň, získaná od adrenalektonizovaných akastrovaných krys Spargue-Dawley, se homogenizuje v 10 nMTris HC1 pH 7,4, obsahujícím 1,5 mM ethylendiamintetraoc-tové kyseliny a 1 rnlvi dithiothre.itolu v motorovém drtičitkání. Homogenát se odstředí při 10 000 x g v průběhu jednéhodiny při teplotě 4. °0.

Alikvoty cytosolu /0,2 ml/ se inkubují po dobu dvou ho- - 36 -

din při teplotě 0 °C s různými koncentracemi zkoušených slou-čenin, v duplikátu, a s fixním množstvím ^H_dihydrot.e stero -nu /DHT/ /konečná koncentrace 1 nM v 0,4 ml inkubačního ob-jemu/. Pak se volná radioaktivita absorbuje na 0,2 ml dex-trenem povlečeném aktivním uhlí ve formě suspenze a po od-středění při 1 500 x g po dobu 10 minut se žjistuje vázanáradioaktivita v supernatantu jiskřením kapaliny /liquid scin-tilation/ v Rialuma.

Potřebná koncentrace každé sloučeniny ke snížení spe-cifického ^H-DHT Vázání o 50 % /ΙΟ^θ/ se stanoví z vynesenévázané radioaktivity /bound radioactivity/ proti log koncen-trace konkurentu. Při této zkoušce se sloučenina I podle vynálezu porov-nává s toutéž shora charakterizovanou srovnávací sloučeni-nou 4-MA a získané výsledky se uvádějí v následující tabul-ce III..

Tabulka III Vázání angrogenového receptoru krysí prostatou

Součenina Inhibice vázání DHT IC50 /nM/ 4-MA . 2 500 slouč.enina 1 1 50 000

v v 3

Jak je zřejmé z tabulky III, vytěsňuje sloučenina 1 (s $ DHT z prostatického androgenového receptoru jedině při vel- « mi vysoké koncentraci mnohem selektivněji, než srovnávacísloučenina 4-MA, která, na rozdíl od toho vytěsňuje DHT | při koncentraci 60 krát nižší. ji

ShoTta uváděné výsledky dokládají, že sloučeniny obec- - 3 ného vzorce I polde vynálezu jsou velmi potentní a selektiv-ní 5 íÁ, -reduktasové inhibitory.

Se; zřetelem na shora uvedenou účinnost, sloučeninu pod- | le vynálezu jsou tyto sloučeniny terapeuticky užitečné v pří-pádech, kdy je žádoucí snížit, androgenní účinnost prostřed- ; nictvím 5 Λ. -reduktasové inhibice naoříklad při benigní y - 21 - prostatické hyperplasia, při rakovině prostaty a prsu a přiurčitýck^onemocněnich vlasové pokožky, například při ákne,seborrhoea, při ženských potížích s vlasy a při mužském ple-šatění. Ve farmacii jsou tedy tyto sloučeniny velmi užitečnénapříklad při ošetřování prostatické hyperplasia a jsou uži-tečné také ve veterinární medicíně.

Toxicita sloučenin obecného vzorce 1 podle vynálezu jevelmi zanedbatelné, takže jich lze v lékařství bezpečně pou-žívat.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v různýchdávkovačích formách, například orálně ve formě tablet, kaps-lí, tablet povlečených cukrem nebo filmem, kapalných rozto-ků nebo suspenzí; rektálně ve formě čípků; parenterálně na-příklad intramuskulárně nebo intravénozním vstřikováním ne-bo infuzí; topikálně například ve formě krémů. Dávkování závisí na věku, na hmotnosti, na stavu ošet-řovaného a na způsobu podávání; například, dávka pro orálnípodávání dospělému člověku může být přibližně 1 až 200 mg nadávku, podávanou 1 až 3 krát denně.

Jak shora Uvedeno, zahrnuje vynález také farmaceuticképrostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce I podle vy-nálezu spolu s farmaceuticky vhodnými excipienty /které mo-hou být pevné nebo kapalné/.

Farmaceutické prostředky, obsahující sloučeninu podle vy?-nálezu, mohou být připravovány o sobe známými způsoby z to-hoto oboru a mohou se podávat ve farmaceuticky vhodné formě.

Například pevné formy pro orální podáváni mohou obsaho-vat spolu s účinnou látkou ředidla, například laktosu, dex—trosu, sacharosu, celulózu, kukuřičný škrob nebo bramborovýškrob; mazadla, například oxid křemičitý, mastek, kyselinustearovou, stearát horečnatý nebo vápenatý ^/nebo polyethy-lenglykoly; vazné prostředky, naoříklad škroby, arabskouklovatinu, želatinu, methylcelulozu, rozptylovací činidla,jako například škrob, alginovou"kyselinu, algináty a - 38 - n&amp;triumškrobové glykoláty; šumící směsi; dále barviva, ochu-covací přísady, smáčedla jako lecithin, polysorbáty, lauryl-sulfáty^ a obecně netoxické a farmakologicky neúčinné látkypoužívané ve farmaceutických přípravcích. Takovéto farma-ceutické prostředky se mohou vyrábět o sobě známými způsoby,například míšením, granulací, tabletováním, povlékáním cuk-rem nebo povlékáním filmem.

Kapalné disperze pro orální podávání mohou být napříkladsirupy, emulze a suspenze.

Sirupy mohou jako nosič obsahovat, například sacharozunebo sacharozu s glycerinem a/nebo manitol a/nebo sorbitol;především sirupy pro diabetické pacienty mohou obsahovat, ja-kožto nosič pouze produkty nemetabolující na glukózu nebo me-tabolizující na glukózu jen ve velmi malé míře, napříkladsorbitol.

Suspenze nebo emulze mohou obsahovat jakožto nosič na-příklad přírodní klovátinu, agar, natriumalginát, pektin,methylcelulózu karboxymethylcelulozu nebo polyvinylalkohol.

Suspenze nebo roztoky pro intramuskulární vstřikovánímohou obsahovat spolu s účinnou sloučeninou farmaceuticky ?hvhodný nosič, například sterilní vodu, olivový olej,, ethyl-oleát, gylkol, naoříklad propylenglykol a popřípadě vhodnémnožství lidokainhydrochloridu. Roztoky pro intravenoznívstřikování nebo pro inf.uzi mohou obsahovat nosič, napříkladsterilní vodu nebo s výhodou mohou být ve formě sterilníchvodných, isotonických fyziologických roztoků. Čípky mohou obsahovat spolu s účinnou látkou farmaceu-ticky vhodný nosič, například kakaové máslo, polyethylengly-kol, polyoxyethylensorbitanový ester mastné kyseliny jakož-to povrchově aktivní látku nebo lecitin. Běžné·: nosiče protťřpické prostředky se mohou používat. Výrazem "farmaceutický" se zde vždy míní také vhodnostpro veterinární použití.

Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následu- jící praktické příklady.

Uváděné hodnoty NIviR / ppm/ se stanovují v CDC1 . - 39 íi^íšiSžsaííií^^ Příklady provedení Přiklad 1 4- Methyl·--17$ - ^N-/ý3-/dimethylamino/propyl_7karbamoyl| -4-aza 5- d- -androstan-3-on .

Směs S-2-pyridyl-4-methyl-4-aza-5<k -androstan-17 % “karb.oxylátu /500 mg/ v methylenchloridu /25 ml/ a 3-dimethyl-aminopropylaminu /1^06, ml/ se míchá přes noc při t<plotě míst-nosti.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový produkt sechromátografuje na silikagelu, eluuje se systémem chloro-form/methanol /80/15/, čímž se získá 300 mg žádané slouče-niny ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 224 až 226 °C.

Elementární analýza pro ϋ25&amp;43Ν3Ο2 vypočteno C 71,90 H 10,38 N 10,06 nelezeno C 72,60 H 10,48 N 10,18 IČ /nujol/: 3180, 1674, 1638 cm NMR /CDCl-j/: 6,95 /t, 1H, CCNHCH2/, 3,0 - 3,6 /m,3H,CCNHCH,CONHCR2/, 2,89 /t, 2H, ΟΙΗ,Ν- /, 2,66 /S, 6H, - N — 0Ηβ / čh3 0,9 /s, 3H, CH3/19//, 0,69 /s, 3H, CH3/18//, MS /m/z/: 417 M+, 58 CH2 = N+/CH3/2

Obdobným způsobem, jako shora uvedeno, se připraví/následují-cí sloučeniny: 4-methyl-l7$ -/N-neopentylkarbamoyl/~4-aza-5-androstan- 3- on, teplota tání je 187 až 189 °C, 4- methyl-17 /5 -/N-neopentylkarbamoyl/-4-aza-5 -androst-S-en-3-on, teplota tání je 143 - 145 °C, 4-methyl-l7^ -/"N-/3-ethoxypropyl/karbamoyl_7-4-aza-5A - androstan-3-on, teplota tání 110 až 112 0

- 4C 4--methyl-17/5 -/ N-/3-ethoxypropyl/karbamoyl__7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on, teplota tání 92 až 95 °C a

-4-aza- Příkled 2

4-aza-5CjL -androstan-3-onu /300 mg/ v bezvodém toluenu /6 ml/a ethylisokyanátu /1,16 ml/ se vaří pod zpětným chladičem podobu 24 hodin. Reakční směs se odpaří, čímž se získá olej,který se rozpustí v chloroformu, několikrát se promyje so-lankou a vysuší se síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraníve vakuu a surová sloučenina se ohromatografuje na silika-gelu a eluuje se systémem methylenchlorid/methanol /90/10/.

Po odpaření elučního prostředku se olej rozpustí v methylen-chloridu, zpracuje se plynnou kyselinou chlorovodíkovou apřekrystaluje se ze systému methylenchlorid/diethylether, čímžse, získá 105 mg žádané sloučeniny ve formě Wlé pevné látky o teplotě tání 115 až 120 °C.

Elementární analýza pro C2 8&amp;48N4 °3 ’ Η01· vypočteno G 64,04 H 9,40 N 10,67 Cl 6,75 nalezeno 0 63,32 H 9,51 N 10,74 Cl 6,83 1Č /nujol/: 3170, 1690, 1650, 1630 cm"1 NIvIR /CDC13/: 9,28 /bs, 1H, CH-CH2 /3,82 /m, 2H, CO-N-CH2/

CO

0,87 /s, 3H, CH3/19//, 0,73 /s, 3H, CH3/18//,MS /m/z/: 488 M+; 417 M+’-CCN-C^, 58 CHg = N

Obdobným způsobem jako shora popsáno, se mohou při waiseaSMSBiSÍBtí&amp;,?.’íí.'ii.u-iu«.· - 41 4-methyl-17 3-/d i me thy1amino /p r opy 1_7-N-/N-ethy 1 - karbamoyl/karbamoyl? -4-aza-5 <ď androst-1-en-3-on,460-164hydrA s fič a / ai. C, __ zt z?

4r-methyl-17β -/_ N-neopentyl-N-/N-ethylkarbamo,yl/karbamoyl_7-aza-5 <jl -androstan-3-on, teplota tání 166 až 169 °C 4-methyl-11 fa N-neopentyl-N-/N-ethylkarbamoyl/karbamoyl_7- aza- 5ot -androst-1-en-3-on, teplota tání· 129 až 131 °C, 4-methyl-17 fa -/7 N-/3-ethoxy-1-propyl/-N-/N-ethylJarbamoyl/-karbamoyl__7-4.-aza-5 -androstan-3-on, teplota táhí 98 -103 °C, 4-methyl-l7 /?> -/ N-/3-ethoxy-1-propyl/-N-/W-ethylkarbamoyl/-karbamoyl__7-4.-aza-5 -androst-1-en-3-on, teplota tání 78až 82 QC, 4-xnethyl-l 7 fa N-isopropyl-N-/N-f enylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5<A. -androst-1 -en-3-on, teplota tání 210 až 212 °C, 4-methyl-17fa) -/"N-/N-terc . -butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-sza-5 oC -androstan-3-on, teplota tání 220 až 225 °C, 4-me t hy 1 -1 7 fa -/"~M-N-t e r c.. -butyl ka rbamoy 1/ka rbamoy 1__7 -4-a z a-5oC -androstj-1-en-3-on, tepLota tání 250 až 254 °C, 4-methyl-17-/“N-/N-bútylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5androstan-3-on, teplota táni 142 až 146 °G a4-methyl-17 fa -/~N-/N-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5-androst-1-en-3-on, teplota tání/160 až 163 °C.

Za použití vhodného isothiokyanátu místo isokyanátu aobdobného způsobu přípravy, jako shora popsáno, se připravínásledující sloučeniny:

4 methyl-17 fa N-/^“3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethyl-thiokarbamoyl/karbamoyl-4-aza-5X. -androstan-3-on hydro-chlorid, teolota tání 103 až 108 °G 4-methyl-17 f) -N-/”3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethyl- thiokarbamoyl/karbamo.yl 3“4-aza-5 androst-1 -en-3-on hvdro- chlorid, teplota tání 134 až 136 °C, 4 methyl-17^ -/ N-neopentyl-N-/N-ethylthiokarbamoyl/karba- moyl._7—4-aza-5 <Á. -androstan-3-on, - 42 4-methyl-17 β N-neopentyl-N-/N-ethylthiokarbymoyl/ksrb- amoyl_7-4-aza-5· -androst,-1 -en-3-on, 4-methyl-11 β N-/3-ethoxy-1 -propyl/-N-/N-ethyl.thiokarb- amoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 -androstan-3-on, 4,-méthyl--17 -/ N-/3-ethoxy-1-propyl/~N-/N-ethylthiokarb- amoy.l_/karbamoyl__7-4-aza-5 ^-androst-1 -en-3-on, 4-methyl-l7$ -/-N-isopropyl-N-/N-fenyXthiokarbamoyl/karb- amoyl_7-4.-aza-5 -androst-1 -en-3-on, teplota tání 211 až 215 °C, 4-methyl-17 β -/”N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/kerbamoyl_7-4-aza-5 pí -androstan-3-on, teplota tání 183 až 185 °C za~rozkladu, 4-methyl-1 φ β N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 pk-sndrost-1-en-3-on, teplota tání 192 až 194 °C za rozkladu, . j 4-methyl-17 -/"’N-/N-butylthiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-sza- § 5 -androstan-3-on, teplota tání 102 až 103 °C a < 4-methyl-17 /^ “/""N-/N-butylthiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-sza- ·' 5 bA,-androst-1-en-3-on, teplota tání 108 až 111 °C. 3 7 . - jí Příklad 3 i

I 4-methyl-17 -/”N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karb- | amoyl__7-4-aza-5 í\_-androstan-3-on y

Suspenze 4-methyl-4-aza-5 << -androstan-3-on-17/5 -karbo-xylové kyyeliny /410 mg/ v methylenchloridu /55 ml/ se zpra- \ covává N,Nz-diisopropylkarbodiimidem /0,207^/ml a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se pak odstra- 7 ni ve vakuu a pevná látka se rouplajstí v systému ethylace- __ j! tát/benzen /1/1/ /100 ml/, promyje, se 0,1 N vodným roztokem Ji natriumhydrogenuhličitanu, 1N kyselinou chlorovodíkovou a | solankou a vysuší se síranem sodným. 7;

Odpařením rozpouštědla se získá 540 mg pevné látky, ;

I

- 43 - která se čisti bleskovou chromatografií na oxidu křemiči-tém, eluuje se systémem methylenchlorid/aceton /70/30/ atím se získá 310 mg žádané sloučeniny ve formě bílé pevnélátky o teplotě tání 175 až 176 °C,

Elementární analýza pro Ο^γΗ^Ν^Ο^

vypočteno C 70,55 H 9,θ7 , N

nelezeno C 70,30 H 9,97 N 9,14 8,90 10 /nujol/: 3170, 1690, 1652, 1632, 1540 cm“1 NMR /CDC1./: 6,42 /bm,1h, CONH/, 4,47 /m, 1H —CH-N —CO- /-5 t i 00- 3,97 /m, 1H, -CONH-CH- /, 2,99 /dd, 1H, H/5 &amp;/, 2,97 /s, i 3H, N-CH3/, 2,69 /t, 1H, -H/17^//, 1,20-1,33 /4d, 12H, 4 isopropylické CH^/, 0,875 /s, 3H, CH^/19//, 0,77 /s, 3H, CH~/1S//, + 3 7+· 7 MS/m/z/ 459 M ’, 374 M -OCN-CH/CH3/2 , 85 OCN-CH/CH^

Obdobným způsobem jako je shora popsáno, se mohou při-pravovat následující sloučeniny: 4-me thyl-17 β) -/“N-terc . -butyl-N-/'N-terc .-butylkarbamoyl/-karbamoyl 7-4-sza-5 Sandrostan-3-on, teplota tání 166 až168 °C, za rozkladů, 4-methyl-17 -/”N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aze~5ví —androstan—3-on, teplota tání 182až 183 °C, 4-methyl-17 β -gf“N-/~3-/diemthylamino/propyl_7-N-/N-ethyl-karbamoyl/karbamoylj -4-aza-5^í -androstan-3-on hydrochlo-rid, teplot^-.tání 116 až 120 °C, 4-methyl-17/? /“N-cyfrlohexylme thy1-N-/N-cyklohexylmethy 1 -karbamoyl/ksřbamoyl__7-4-aza-5-androstan-3-on, teplotatání 167 až 171 °C. ISlieilSSí fSiSi es asfii

- 44 Fříklad 4 4-Methyl-17^ -/ N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karb-amoyl_7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on

Suspenze 4-methyl-4-aza-Joč -androst-1-en-3-cn-17 $-karboxylové kyaeliny /440 mg/ v methylenchloridu; /22 ml/ sezpracovává N,N*-diisopropylkarbodiimidem /0,226 ml/ a mícháse při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.

Rozpouštědlo se odstraní ve· vakuu, a pevná látka se roz-pustí v ethylacetátu /40 ml/; organický roztok se pak pro-myje 0,1 M roztokem natriumhydrogenuhličitanu, 1N kyselinouchlorovodíkovou a solankou a vysuší se síranem sodným.

Surová pevná látka, získaná odpařením rozpouštědla,se čistí chromatografií na oxidu křemičitém /eluční prostře-dek systém chlorof orm/acetát. 70/30/; tak se získá 300 mgpevné sloučeniny, která se dvakrát překrystaluje /ze sys-tému aceton/methylenchlorid a z acetonu/, čímž se získá 240mg žádané sloučeniny ve formě bílého krystalického produktuo teplotě tání 208 až 210 °C.

Elementární analýza pro G27H’43N3°3 vypočteno G 70,86 H 9,47 N 9,18 nalezeno G 70,78 H 9,40 N 9,18 IČ. /nujol/: 3180, 1688, 1652, 1593, 1540 cm"1 NMR /CDC13/: 6,69 /d, 1H, H/1//, 6,38 /m, 1H, CONH/, 5,86/ddl, 1H, H/2//, 4,50 /m, 1H,. -CH-H - CO-/ 4,00 /m, 1H, CO- -CONH-CH - /, 3,35 /dd, 1H, H/5^ //, 2,97 /s, 3H, N-CH^/, 2,72 /t, 1H, -R/17 //, 1,36-1,15 /4d, 12H, 4 isopropylic- ké CH3/, 0,94 /s, 3H, CH3/19//, 0,81 /s, 3H, CH3/18//.

Obdobným způsobe^m, jako shora uvedeno, se mohou při-pravit následující sloučeniny:

4-methyl-l7 β -/"N-terc.-butyl-N-/B-terc.-butylkarbamoyl/-karbamoyl-_7-4-aza-5 d. -androst-1-en-3-on, teplota tání196 až 199 °C h r '7 'v - 45 - 4-meth.yl-17 $ Ň-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karb-amoyl__74-aza-5 -androst-1 -en-3-on, teplota tání 213 až215 °C a Λ Γ — 4.-methyl-17 pJN-/ 3-/dimethylamino/propyl__7-N-/N-ethylkarb-amoyl/karbamoylj -4~aze-5-androst-1-en-3-on hydrochlorid,teplota tání 160 až 1ó4 °C. Příklad 5 17 //* -/ N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl_7“4-aza-5ot -androstan-3-on

Do roztoku diisopropylkarbodiimidu /60 mg/ v bezvodémpyridinu /6,5 ml/ se přidá 4-aza-5 -androstan-3-on-17/5 ~karboxylová kyselina /100 mg/ a směs se míchá při teplotě 85°C. po dobu 8 hodin v prostředí dusíku, přidá se další množ-ství diisopropylkarbodiimidu /20 mg/ a v mícháni se pokraču-je po dobu dalších 8 hodin při teplotě 85 °C v prostředídusíku.

Pak se reakční směs vlije do 1N kyseliny chlorovodíkové/100 ml/ a extrahuje se methylenchloridem /3 x 20 ml/; orga-nické extrakty se promyjí solankou až do neutrální reakce,vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo, se odstraní ve vakuu.

Surový produkt /153 g/ se chromatografuje na silikage-lu, eluuje se. systémem methylenchlorid/aceton. /55 : 45/, čímžse: získá. 86 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 210 až 212 C.Elementární analýza pro C26a43N3O3 vypočteno C 70,07 H 9,73 N 9,43 nalezeno C 70,14 H .9,84 N 9,34 IČ. /nujol/: 3260, 3170, 1690, 1660 - 1630, 1548 cm"1 NMR /CHCl^/: 6,55 /m, ÍH, -NCONH/, 6,26 /bs, 1H, NH/4//, 4,47 /m, 1H. -CHN - CO-/ 3,97 /m, 1H, -CONH-CH- /, 3,08 /dd 1H,f i i ! CO-

H /5 ^ //, 2,69 /t, 1H, -H/17í<//, 1,22 - 1,34 /4d, 12H,4-isopropylické CH^/, 0,89 /s, 3H, OH^/19//, 0,78 /s, 3H,OH3/18//. " -0y.y.C - 46 -

MS /m/e/: 44-5 ti+. 360 M -0CN-CH/CH3/27+ 345 360 - .CH37+ 85 OCN-CH/CH3/27+· 70 85 - -CH3.7+

Obdobným způsobem, gako je shora popsáno, se mohou při-pravit následující sloučeniny: \1 N-terc . -butyl-N-/N-terc. -butylkarbamoyl/karbamoyl__7- 4-eza~5 -androstan-3-on, teplota tání 198 až 201 °G, 17$ / N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl_/karbamoyl_7-4-aza-5 tfC-androstan-yén, teplota tání 215 až 217 °C a 17 β £n-/ 3-/dimethylamino/propyl_7N-/N-ethylkarbamoyl/-karbamoyij^ -4-aza-5Á. -androstan-3-on hydrochlorid, teplo-ta tání 150 až 154 °C. Příklad 6 17; ^-/’*N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl^_7,”4-5 ’i>ť'-í-andros-l-en-3-on

Do roztoku diisopropylkarbodiimidu /1,7 ml/ v bezvodém pyri-dinu /152 ml/, v prostředí inertní atmosféry dusíku se na-jednou přidá při teplotě místnosti 4-sza-5cL -androst-1-en- 3-on-17$ karboxylové kyselina /2,39 g/. Reakční semě se udr-žuje na teplotě 80 °C po dobu 6 hodin a pak se ochladí le-dovou vodní lázní a pak voda- /500 ml/ se přidá po kapkách.Směs se udržuje na teplotě -20 °C po dobu 60 hodin, vytvo-řená sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodoua vysuší se ve vakuu při teplotě 50 °C v průběhu 15 hodin.Tím se získá 2,08 g žádané sloučeniny ve formě bílé látkyo teplotě- tání-285 až 287 °C.

Elementární analýza pro C26H41N3°3 vypočteno C 70,39 H 9,32 N 9,47 nalezeno C 70,23 H 9,31 N 9,38 10 /nujol/: 3260, 3170, 1688, 1663, 1645, 1600, 154o cm

;,4< . ι λί?ώ^ - 47 - WJVIR /CDCl-j/: 7,50 /d, 1Η, Η/1 //, 6,38 /bm, 1Η, -C0NH-/, 5,78 /dd, 1H, H/2//, 5,4 /m, 1H, NH/4//, 4,46 /m, 1H, -CH-N-CO- / i i , ! CO- 3,96 /m, 1H, -CONH-CH/, 3,29 /dd, 1H H/5 //, 2,68 /t, 1H, / / . ' ' ; H/17<A //) 2,15 /m, 2H, CH2/16//, 1,17 - 1,33 /4d, 12H, 4-ísopropylické CH3 /, 0,95 /s, 3H, CH3/19//, 0,77 /s, 3H, CH3/18//. MS/m/e/ 443 M+>, 358 M - ONC-CH/CH^7**

Obdobným způsobem, jako skorá popsáno, se mohou připra-vit následující sloučeniny: 1 7 (b -/~N-terc . -butyl-N-/N-ter£. -butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 androst.-!-en-3-on, teplota tání 273 až 276 °C, 17 fb -/’"cyklohexyP-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 oč-androst-1-en-3-on, teplota tání 290 až 292 °C, 17(b •^N-/”’3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylkarbamoyl/-karbamoyll -4-aza-5 ζΖ_ -androst-l-en-3-on hydrochlorid, teplo-ta tání 220 až 224 °C, 17y9> -/""N-cyklohexylmethyl-N-/N-cýklohexylmethylkarbamoyl/- .karbamoyl_7-4-aza-5 gC- -androst-1-en-3-on, teplota tání274 až 277 °C. Příklad 7 4-Methýl-17 fb ~/“isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamoyl/-karbamoyl__7-4-aza-5 áC -androstan-3-on

Do suspenze 4-methyl-4-aza-5 OL -androstan-3-on-17 fb -kakboxylové kyseliny /400 mg/ v bezvodém toluenu /52 ml/,udržované v prostředí dusíku, se přidá oxalylchlorid /0,955ml/ a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut.

Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a žlutý pevný zbytek se rozpustí v methylenchloridu /2,4 ml/. Přidá se

- 48

dimathylformamid /0,125 ml/ a směsí se vede plynný chlorovo-dík mírnou rychlosti za intenzivního míchání po dobu 20 mi -nut při teplotě místnosti; reakční s^měs se pak míchá přiteplotě místnosti, po dobu dalších 40 minut.

Methylenchlorid se odstraní za sníženého tlaku při tep-lotě místnosti a pevný zbytek se vyjme do EtgO a zfiltrujese za odsávání, promyje se St2O a a vysuší se ve vakuu.’ (/0,0133 k£a/ při teplotě 40 °C. Tak se získá 432 mg surovéthiokyseliňy ve formě fialové pevné látky o teplotě tání240 až 245 °C. IČ /nujol/; 2600 - 2550, 1720, 1660 cm"'1.

Surová thiokyselina /432 mg/ se rozpustí v methylen-chloridu /12 ml/ a zpracovává se po kapkách diisopropylkar-boďiimidem /0,233 ml/. Reakční směs se pak míchá přes nocpři teplotě místnosti.

Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tmavý zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití systému methylenchlo-rid/aceton /85 : 15/ jakožto elučního činidla. Tak se získá202 g žluté pevné látky, která se překrystqluje z methylen-chlořidua n-hexanu, čímž se získá 245 mg bílé krystalicképevné látky o teplotě tání 167 sž 169 °C.

Elementární analýza vypočteno C 68,17 H 9,53 N 8,83 S 6,74 nalezeno 0 67,70 H 9,50 N 8,63 S 6,52 IČ /nujol/: 3400, 3170, 1655, 1645, 1610, 1530 cm"1 NMR /CDCK/: 6,90 /d, 1H, -C-NH/, 4,63 /m, 1H, J n s -CO-N-CH/CH3/2/, 4,48 /m, 1H, -G-NH-CH/CH^/g/

0 = S S i 2,99 /dd, 1H, H/5**· //, 2,89 /s, 3H, N-C^/j 2,68 /t, 1H,H/17.^ //, 2,40 /dd, 2H, CH2/2//, 1,25 - 1,34 /4d, 12H, •i Λ riříiv· i í. '•Ρί', li - 49 - 4-isopropylické CHy, 0,8? /s, 3H, CH./19//, 0,79 /s, 3H,CH3/18// MS /m/z/: 475 M+*, 374 M - S = C = N -ΟΗ/ΟΗ^7*· 395 374- ,CH37+ ,316 M-/CH3/2GH-N-Q-NHCH/CH3/27+

S

Podobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou při-pravit následující sloučeniny: 4-methyl-1 7í^ -/ N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamo.yl/-karbamoyl_7-4-aza-5-androst-1-en-3-on, teplota tání 177až 180 °C, íf-methyl-1 7 -/”N-terc.-butyl-N-^í-terc .-butylthiokarbamoyl/- karbamoyl_7-4-aza-5 JL -androstan-3-on, teplota tání 154 až. 157 °O, za rozkladu, . Hitů 4.-methyl-l7^ -/"" N-terc .-but,yl-N-/N_terc .-butyl/karbamoyl/-karbamoyl__7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on, teplota tání 165 až 168 UC, za rozkladu, 4-methyl-17 -/“N-cyklohexyl-N-/N-cykloUexyl^hiokarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 -androstan-3-on, teplota tání 171až 173 °C, 4-methyl-l7 $ -/“N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5A -androst-1-en-3-on, teplota tání 181až 184 °C, 4-methyl-17 /?--4N-/’"*3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethyl-thiokarbamoyl/karbamoylJ -4-aza-5 <C-androstan-3-on hydro-chlorid., teplota tání 103 až 108 °C, ""f 4-methyl-17/3 N-/“3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethyl-thiokar.bamoyl/karbamoyl^ -4-aza-5 A -androst-1-en-3-onhydrochlorid, teplota tání 134 až 136 °'C a 4-methyl-17 β -/“N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethyl- thiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 bó -androstan-3-on, tep- lota táni 156 až 159 °C.

Mí® - 50 - Příklad 8 ^7$” Z N-Isopropyl-N-/N<isopropylthiok8rbamoyl/karbamoyl__7- 4-aza-5 -androst-1-en-3-on

Rozpustí se S-/2-pyridyl/-4-aza-5 <X. -androst-1 -en-3-on-17 $ -thiokarboxylát /210 mg/ v methylenchloridu /5 ml/ azpracovává se práškovítým 90% natriumhydrogensulfidem /164,5mg/. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin.

Heakční směs se pak vlije do 1N chlorovodíkové kyseliny/5.0 ml/ a extrahuje se methylenchloridem /4x15 ml/, orga-nické extrakty se promyjí solankou /3 x 5 ml/, vodou /5 ml/a vysuší se síranem ďodným a pak se rozpouštědlo odstraní vevakuu..

Bledě žlutá pevná látka /180 mg/ se získá a promyje sediethyletherem /5 ml/, čímž se získá 165 mg 4-aza-5 -an- drost-1-en-3-on-l7/3 -thiokarboxylové kyseliny ve forměbílé pevné látky o teplotě tání 265 až 268 °C za rozkladu. IR /nujol/: 3180, 2560, 1720, 1690, 1670, 1600 cm'1 . Rozpustí se 4-aza-5íX^·-androst-1 -en-3-on-17 -β-thiokarbo-xylová kyselina /153 mg/ v methylenchloridu /25 ml/ a do roz-toku se přidá diisopropylkarbodiimid /0,156 ml/ a roztok semíchá při teplotě místnosti po dobu tří hodin.

Po zředění dalším methylenchloridem /25 ml/’ se reakčnisměs promyje 1N roztokem natriumhydrogenuhličitanu /2x5ml/, 1N kyselinou chlorovodíkovou /3x5 ml/ a solankou /3 x5 ml/ a vodou /5 ml/ a vysuší se síranem sodnýip. Rozpouštěd-lo se odstraní ve vakuu a získaná bílá pevná látka /230 mg/se čistí bleskovou chromátografií /eluční činidlo: systémaceton : methylenchlorid 50 : 50/, a,překrystaluje se ze .systému, methylenchlorid /n-hexan, čímž se získá 105, mg žáda-né sloučeniny o teplotě tání 204. až 206, C za rozkladu. IČ /nujol/: 3420, 3280, 3180, 1698, 1665, 1635, 1588, 1520, -1 cm 51 NMR /CDCl-V: 7,25 /d,

1H, -C-NH-/, 6,80 /d, 1H. H/1//, 5,79S

/dď, 1H, H/2//, 5,51 /m, 1H, NH/4//, 4,65 /m, 1H -CC-N-GK/CH^/, 4,55 /m, 1H, -G-NH-CH/CH.^/, 3,30 /dd, 1H,-Ó=S s H/5í4 //, 2,70 /t, 1H, H/17$C /, 1,40-1,10 /4d, 12H, 4 iso-propylické CH3/, 0,97 /s, 3H, 0Ηβ/ΐ9//, 0,85 /s, 3H, 0^/18//.MS /m/e/: 459 M+, 358 M- S=C=N-CH/CH3/27+· 34-3 390 -CH37+, 272 39O-.CO-NH-CH/CH3/27+’

Obdobným způsobem, jako shora popsáno, se mohou připra-vit následující sloučeniny: 1 7 ^ / H-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamoyl/karbamoyl_7r- 4.»-aza-5 -andrq$tan-3-on, teplota tání 179 až 181 °G, 1 7 fy /~N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylthiokarbamoylXarbamoyl_7-4-&amp;za-5- í^-androstan-3-on, teplota táni 167 až 169 °C, 1 7 -/ N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/karb- amoyl 7-4-aza-5-00 -androstan-3-on, teplota tání 183 až 185 °C, 7 1 7^N-/~3“/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/-karbamoyljí -4-aza-5- X -andro&amp;an-3-on hydrochlorid, teplotatání 139 až 140 °C, 17 A -/*N-terc.-butyl-N-/N-terc,-butylthiokarbamoyl/karba-/ » moyl_7-4-azs-5 cC-androst-1-en-3-on, teplota tání 192 až195 °C, 17 fa -/"*N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbsmoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 čC-androst-l-en-3-on, teplota tání 216 až 219 °C, 17/? 1 N-/""3-/dimethylaminQ^ropyl_7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/-karbamoylj -4-aza-5 -androst-1 -en-3-on hydrochlorid, tep-lota tání 208 až 211 °C, 17 -/“N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethylthiokarb- amoyl/karbamoyl_7-4-aza-5úč -androst-1-en-3-on, teplota tá- ní 195 až 197 °C, - 52 -

4-me.thyl-17 isopropyl-N~/N-isopropylthiokarbamo.yl/-karbamoyl_7-4-aza-5 í?C-androstan-3-on, teplota tání 167 až169 °C: 4-me.thyl-17 -/ N-terc . -butyl-N-/N-terc. -butylthiokarba- moyl/kšrbamoyl_ 74 -aza-5 -androstan-3-on, teplcta/tání 154 až 157 °C, za rozkladu, 4-methyl-17 -/”N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/-karbamoyl__7-4-aza-5--androstan-3-on, teplota tání 171 až173 °C, Λ 4-methyl-17 p 3-/dimethylamino/propyl_7N-^I-ethyl- thiokarbamoyl/karbamoyl-4-aza-5 -<androstan-3-on,hyd-rochlorid, teplota taní 103 až 108 °C, 4-methyl-l 7 fa N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethyl-thiokarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5- o(_-androstan-3-on, teplo-ta táQÍ 156 až 159 °C, 4-methyl-17 /3» -/“N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 Á.-androst-1-en-3-on, teplota táni177 až 180 °C, 4-methyl-17 $ -/"N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/-kerbamoyl__7-4-aza-5-tT- -Androst-1-en-3-on, teplota' tání165 až 168 °C, za rozkladu, 4,-methyl-l 7 fa -/“N-cyklofeexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 X. -androst-1 -en-3-on, teplota tání 181až 184 °C a 4-methyl-l7 H-/~3-dimethylamino/propyli_7N-/N-ethylthio- karbamoyl/karbamoylJ -4-aza-5- Λ -androst-1-en-3-on hydro-chlorid, teplota tání 134 až 136 °C. Přiklad 9 4-Methyl-17 -/"N-/N-terc.butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza- 5 í/^-androstan-í-on

Do směsi 4-methyl-4-aza-5 -androstan-3-onal 7^ -kar-

53 boxylové kyseliny /100 mg/ v bezvodém toluenu /2 ml/ se po-malu přidá oxal.ylchlorid /0,24 ml/,Směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu 30 minut. Pak se rozpouštědlo odiraní vevakuu bez zahřívání. Zbytek se rozpjastí v pyridinu /1 ,3&amp; ml/a pak se přidá terč,-butylmoČovina /35 mg/. Míchá se po dobu dvou hodin a/pak se reakční sněs vlije doledové vody /20 ml/ a extrahuje se methylenchloridem. Spo-jené organické extrakty se promyjí 1N chlorovodíkovou kyseli-nou, solankou a vodou a vysuší se síranem sodným.

Odpařením rozpouštědla se získá tmavý olej, který sechromatografuje na silikagelu /za^oužití systéme methylen-chlorid/aceton 60/4/ jakožto elučního činidla/, čímž se zís-ká 70 mg žádané sloučeniny o teplotě tání 220 až 225 °C. 10 /nujol/: 3270, 3220, 3120, 1685, 1640, 1548, 1370 cm"1NIVER /CDC13/:8,45 /s, 1H, -CO-NH-/, 8,11 /s, 1H, -CO.NH-/,3,01 /dd, 1H, 5/ X. //, 2,90 /s, 3H, N-CH /, 2,19 /t, 1H,Cn-C0-NH-/, 1,35 /s, 9H, tBu/, 0,87 /s, 3H, 0^/19//, 0,79/a, 3H, CH3/1///. 1+‘, 416 M-CH-7+ MS /m/e/: 431 , *t i v vu3 / ' 358 Μ - H N-C/CH / 7+0 332 m .^H/CHT/ĚÝ*·''-'tffl—'" 3 3

Elementární analýza pro G25H41N3Q3 vypočteno C 69,57nalezeno 0 68,47 H 9,58 N 9,74H 9,43 N 9,39

Podobným způsobem, jako shora uvedeno, se mohou při-pravit následující sloučeniny: 4-methyl-17 fy -/"N-/N-terc . -butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 ^y-androst-1-en-3-on, teplota tání 250 až 254 °G, 4-methyl-17A -/"N-/N-butylkarbamoyl/k8rbamoyl_7-4-aza-5 <S^-androstan-3-on, teplota taní 142 az 14b 0, 4-methyl-17/$ -/~N~/N-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 p^-Androst-1-en-3-on, teplota tání 160 až 163 °C, ~ Za použití vhodné thiomočoviny a obdobného Λ':’ί - 54 - způsobu, jako shora popsáno, se mohou připravit následujícísloučeniny: 4-methyl-1 7β Ν-/Ντΐβΐο . -butylthiokarbamoyl/karbamoyl_7- 4.-aza-9 ^-ondro stan-3-on, teplota tání 183 až 15^ °C zarozkladu, 4-methyl-17-/~N-/N-terc . -butylthiokarbamoyl/ >karbamoyl_7-4-r^aza-5 -androst-1 -en-3-on, teplota tání 192 až 194 °C, za rozkladu, thio 4-methyl-17 Z?’ -/"’N-N-buty^karbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-9 ^-.adrostan-3-on, teplota tání 102 až 103 °C, 4-methyl-17 p -/~N&amp;/N-butylthioke.rbamoyl/karbamoyl_7-4-aza9 (jL-androst-l-en-3-on, teplota tání 108 až 111 °C. Příklad 10 4-Methyl~1 7 -/"N-isopropyl-N-methyl-N-isopropylkarbamo.yl/-karbamoyl_7-4-azs-5 ^-androstan-3-on

Do suspenze 4-methyl-17 β -/"K-isopropyl-N-/N-isopropyl-karbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-9-^ -androstan-3-onu /230 mg/v bezvodém dimethylformamidu /9 ml/ a methyljodidu /1 ml/,udržované v prostředí dusíku, se přidá hydrid sodný /20 mgv.e formě 80% suspenze v oleji/ za intenzivního míchání. Sus-penze se míchá po dobu půl hodiny při teplotě místnosti.

Reskční směs, se vlije do ledové vody /40 ml/ ayysrázenýprodukt se odfiltruje a překrystaluje se z acetonu, čímž sezíská 42 mg žádané sloučeniny ve formě bílé pevné látkyo teplotě tání 192 až 194 °C. 1Č /nujol/: 1690, 1692, 1632, 1940 cm"1 NIvíR /CDClr/: 4,47 /m, 1H, -CH-N-C©· /, 3,97 /m, 1H, -> .1 i 00 - -CONH-CH/CH3/2/, 2,99 /dd, 1H, H/9 //, 2,97 /s, 3H, N-CH^/, 2,69 /t, 1H, -CH-CON-/ 2,3 /s, 3H, N-CH,/, 1,20 - 1,33 /4d,

i J 12H, 4 isopropilické CH^/, 0,87 /s, 3H, CH^/19//, 0,77 /s, 3H, CH /18//. - 55 -

Obdobným způsobem se může také připrsvit následujícísloučenin©: 4-methyl-17 3 Z N-isopropyl-N-/N-ínethyl-N-isopropylthiokarb-amoyl/karbamoyl_7-4-aza~5 Á--audrostan-3-on. Příklad 11 17 /¾ —Z N-lsopropyl-N-/N-isopropylkarbamo,yl/karbamoyl_7-4-azs-5 -androstan-3-on benzyl-17 -/”N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 Λ -sn^ros^sn~4>“J>r)1./^^ η&amp;Ζι rozpuštěný v; ledové kyselině octové /10 ml/éčruje za tlaku vodíku 34,4kPa v přítomnosti 10% palladia najuhlí jakožto katalyzátoru/hmotnostní 10 %/ při tepláte 60 °C po dobu 6 hodin.

Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní vevakuu; zbytek se chromatografuje na silikagelu /za použitísystému methylenchlorid/aceton 60/40 jakožto elučního činid-la/, Čímž se získá 250 mg bílé pevné látky, která se pře-krystaluje: z acetonu, čímž se získá 180 mg žádané sloučeninyo teplotě tání 210 až 212 °C: IČ /nujol/: 3260, 3170, 1690, 1660 - 1630, 1548 cm"1 NMR. /CDCl^/: 6,55 /m, 1H, -NCONH/, 6,26 /bs,4Φ- 1 1H, CONHCH-/, i l > 4,47 /m, 1H, -CH-N-CO-/, 3,97 /m, 1H, -CONH-CH/CH^, 3,07/d&amp;, 1H, H/5 "//~~2,69 /t, 1H, -H/17X//, 1,22 - 1 ,34 /4d.12H,, 4. isopropylické CH^/, 0,89 /s, 3H, CH^/19//, 0,78 /s,3H, CH /18//.

Obdobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou při- 17 fy ~/"N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 oC -vindrostan-3-on, teplota tání 215 až 217 °C, pravit následující sloučeniny: 1 7 fy -/“N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylkarbemoyl/karbamoyl_7- 4—aza—5 $fj-andřostan-3-on, teplota tání 198 - . 201. °C, - 56· ei^»SS«lBR;g 17y^ / N-/N-terc .-butylkerbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-5 4—androstan-3-on, teplota tání 257 až, 260 °C, 17 -7p:/N-butylkarbainoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 A -androstan- 3-on, teplota tání 168 až 171 °C, 17/5 -/^N-neopentyl-N-/N-ethylkarbamoyl/karb8moyl_7-4-aza-5 -androstan-3-on, 17 -5j7”N-/“3-/dimethylamino/propyl__7-N-/N-ethylkarbamoyl/-karbamoy!^ -4-aza-5 Á -androstan-3-on, teplota tání 150 až 154 GC, 17 /5 -7/7/3-ethoxy-1 -propyl/-N-^J-ethylkarbamoyl/karbamoy 1_7-4-aza-5-Λ -androstan-3-on, 17/5 -/’N-isopropyl-N-/N-isopropylthiokarbamo.yl/karbamoyl_7-4-aza-5 (?C-androstan-3-on, teplota tání 179 až 181 °C, 17/5 ”/"N- terč.-butyl-N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/karba-moyl_7-4~aza-5 Á-androstan-3-on, teplota tání 167 až 169 C,

Stlthio

17 fh /”N-cyklohexyl-N-/N-cyklohe^Ekarbamoyl/karbanioyl__7-4-aza-5A -androstan-3-on, teplota tání 183 až 185 °C 17Z-/"N-N-terc . -butylthiokarbamoyl/karbamoyl__7-4-aza-5X.“androstan-3-on, teplota tání 197 až 198 °C, 17 £> -/”N-/N-butyl.thiokaybamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 : <7-an-drostan-3-on, teplota tání 111 až 112 °C, 17 -/""N-neopentyl-W~/N-ethylthiokaÉbamoyl/karbamoyl__%-4-aza-5 OC -androstan-3-on, 17 /6 ^N-/"3-/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/-karbamoylj -4-aza-5- -androstan-3-on, teplota tání 139až 140 °C, 17 /¾ -/"N-/3-ethoxy-1-propyl7-N-/N-ethylthiokarbanioyl7karb-amoyl 7-4-aza-5 ct -androstan-3-on. ;ύ;ί®φΖ,!. - 57 - Příklad 12 J7 # / N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 <V-androst-1-en-3-on

Směs 17^ -£K-isopropyl-N-//7-isopropylkarbamo.yl_7karb-amoyl3j -4-aza-5^ -androstan-3-onu /306 mg} a benzenseláni-nického snhydridu /360 mg/ v bezvodém diglymu /30 ml/ se udr-žuje na teplotě 120 °C po dobu 14 hodin.

Rozpouštědlo se. pak odstraní ve vakuu a zbytek se chroma-tografuje na silikagelu za použití systému methylenchlorid/aceton /6.0/40/ jakožto elučního činidla, čímž se získá 135 mgžádané sloučeniny.·Teplota tání je 285 až 287 °C. IČ /nujol/: 3260, 3180, 1690, 1663, 1645, 1600, 1548 cm“'1 NMR /CDC13/: 6,77 /d, 1H, H/1//, 6,42 /bm, 1H, CONH/, 5,80dd, 1H, tí/2//, 5,47 /bs, 1H, N-H/4//, 4,47 /m, 1H, -CH-N-CO- /, 3,97 /m, 1H, -CONHCH - /, 3,29 /dd, 1H, H/5 //,

II I • · * co- 2,69 /t, 1H, -H/17·^//, 4 ,36 - 1,15 /4d, 12H, 4 isopropylic-ké CH3/, 0,97 /s, 3H, CH3/19//, 0,74 /s, 3K, CH3/18//.

Obdobným způsobem, jako shora popsáno, se mohou při-pravit následující sloučeniny: 1 7 -/""N-isopropyl-N-/N-methyl-N-isopropylkarbamoyl/karba-moyl_7-4-aza-5--androst-1-en-3-on, 17 ^-/“N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylkarbamoyl/karbamoyl_7- 4-SZ8-5 £/C-endrost-1-en-3-on, teplota tání 273 až 276 zarozkladu, 1γ K -/“N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylkarbamoyl/karb8moyl_7-

Z _ Q 4-aza-5 pO-androst-1 en-3-on, teplota tání 290 až 292 0, 17 ^-/"N-/N-terc .-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 CG- .,androst-1-en-3-on, teplota tání 300 až 305 0, za rozkladu, 17 -./“K-/N-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5£)^ -androst- l-en-3-on, teplota tání 242 až 245 °C, - 58 - 17^» ”Z_N-necpentyl-N-/N-ethylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 at, -androst-1 -en-3-on, 1 $ '£N“/""3-/dimethylamino/propyl-_7-N-/N-ethy/karbamoyl/-karbamoylj· -4_aza-5 A -androst-1 -en-3-οίι hydrochlorid, tep-lota tání ' 220 až 224 °C, 1 Ί, /j? r-/_ N-/3-ethoxy-1 -prcpyl/-N-/N-eth.ylkarbsmoyl/karbemoyl__7-4-a za-5-^. androst-1-en-3-on, 17^-/ N-isbpropyl-N-/N-isopropylthiokarbamoyl/karboamoyl_7-4-aza-5 -androst-1-en-3-on, teplota tání 204 až 206 °C, isopropyl-J^-/íř-niethyl-N-isoprnpylthiokarbsmoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 Λ. -androst-1-en-3-on, 17 β -/"N-terc ,-butyl-N-/N-terc ..-butylthiokarbamoyl/karba-moy 1_7 -4-a za - 5 cL -androst-1-en-3-on, teplota tání 192 až195 °C, 17 -/""N-cyklohexyl-N-/N-cyklohexylthiokarbamoyl/karbsnioyl__7-4-aza-5 oL-androst-1-en-3~on, teplota tání 216 až 219 °C, 17^ -/"*N-/N-terc .-bu.tylthioksrbamo.yl/karbanioyl__7~4-aza-5 X^-androst-1-en-3-on, teplota táni 210 až 212 °G, 17y^ -/_N-/N-butylthiokarb8moyl/karbamoyl__7-4-aza-5 ^-sn-dírost-l~en-3-on, <12- 17<$ N-/J/dimethylamino/propyl_7-N-/N-ethylthiokarbamoyl/- karbamoyl_^-4-aza -5 <A-—androst-1-en-3-on hydrochlorid, tep-lota táni 208 až 211 °C a 17^ -/“N-/3-ethoxy-1-propyl/-N-/N-ethylthiokarb8moyl/karb-amoyl_7-4.-aza-5<C -androst-1 -en-3-on. Příklad. 13 4-iviethyl-17 $ -/“N-me.thyl-N-/N-terc.-butylkarbsmoyl/-karb-amoyl__7-4-aza-5 -androstan-3-on /v

Do suspenze 4-niethyl-17 &amp; -/"N-/terc.-butylkarbamoyl/- ksrbamoyl__7-4-aza-5 $*· -androstan-3-onu /313 mg/ v bezvodém - 59 - dimethylf.ormamidu /5 ml/ se přidá hydroxid draselný /56 mg/a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut.,

Po kapkách se přidá methyljodid /0,2 ml/ a pak se podalších 30 minutách při teplotě místnosti směs udržuje nateplotě 50 °C po dobu dvou hodin. Reakční směs se vlije doledové vody /50 ml/ a vysrážený produkt se odfiltruje a pře-krystaluje se. z acetonu, čímž se získá 142 mg žádané slouče-niny o teplotě tání 154 až 157 °C» IČ /nujol/: 3170, 1690, 1653, 1631, 1540 cm"' NMR /CDC1./: 6,42 /mb, 1H, GONH/, 4,30 /s, 1H, -CO - N-CH-,/,G0- 2,99 /dd, 1H, H/5 //, 2,97 /s, 3H, N-CH3/, 2,69 /t, 1H, -CH.-CON -/, 1,20 - 1,33 /s, 9H, t-butyl/, 0,87 /s, 3H, 0Ηβ/19///0,77/3, 3R, 0Ηβ/18//.

Obdobným způsobem, jako je shora popsáno, se mohou, při-pravit následující sloučeniny když se jako výchozí sloučeni·na použije: 4-methyl-11 β? -/~N-/N-terc.-butylthiokarbamoyl/-karbamoyl_7&amp;4-aza-5 dC -androstan-3-on: 4-methyl-17 $ -/”N-methyl-N-/N-tercbutylthiokarbamoyl·/-karbamoyl_7-4_sza-5 ýC -androstan-^-ón, teplota tání 143 až146 °C. Příklad. 14 17-kyano-17-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 ck v androstan-3-on

Rozpustí se 4-methyl-4-aza-5 Z -androstan-3,17 dion/22,5 g/ za udržování teploty 50 °C v čerstvě destilovanémacetonkyanhydrinu /33? my, přidá se několik kaček vodného2M roztoku uhličitanu sodného a v zahřívání se pokračuje podobu dalších 2,5 hodin; začne se vysrážet kyanohydrin.

Po ochlazení a pak zředění dlisopropyletherem /60 ml/rru pgidanýehr ve třech podílech v průběhu 2# hodin při teplotě0 C/ se vyráží žádaná sloučenina a odfiltruje se za odsá- -Λ.,, ;,,';· - 60 -

vání, promyje se diisopropyletherem a vysuší se ve vakuu,čímž se získá 16 g žádané sloučeniny o teplotě tání 154 až157 °Gj IČ /nujol/: 3320, 2220, 1660 cm“1 NMR /CDC13/: 3,03/dd, iH,S/5 //, 2,90 /s, 3H, N-C^/, 2,65 /dčL, 2H, CH2/16//, 2,42 /dd,2H, CH2/2//, 0,92-0,90/2s, 6H, CH3/18 a 19//.

Podobným způsobem, jako shora^opsáno se také může připra-vit následující sloučenina: 1 7-kyano-1 5-hydroxy-4.-aza-5 ¢(. -androstan-3-on, teplota tání299 až 302 °C a 17-kyano-17-hydroxy-4-benzyl-4-aza-5cč. -androstan-3-on, tep-lota tání i 191 až 194 °C. Příklad 15 1 7-Kyano-4-methyl-4-aza-5 oC-sndrost-16-en-3-on

Směs 17-kyano-17-hydroxy-4-methyl-4-aza-5 Λ -androstan- 3-onu /4,20 J^/ v pyridinu /100 ml/ a oxychloridu fosforeč-ného /1,5 ml/ se udržuje na teplotě 150 °C po dobu 1,5 ho-din. Po ochlazení se směs vlije do ledové vody obsahujícíkoncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou /400.ml/, pevná, vy-srážená látka se oddělí filtrací a čistí se bleskovou chro-matografií /eluční prostředek: systém benzen/ethylacetát/methanol 85/10/5/, čímž se získá 940 mg pevné sloučeniny oteplotě tání 179 až 181 °C. IČ /nujol/: 2200, 1640, 1580 cm“1 NíviR /CDC13/:· 6,52 /dd, 1H, H/16//, 3,03 /dd, 1H, H/5 //, 2,90 /s, 3H, N-CH3/, 2,42 /dd, 2H, CH2/2//, 2,30 a 2,14/2dd, 2H, CH2/15//, 0,90 /2s, 6H, GH^/18 a 19//.

Podobným způsobem, jako shora popsáno, se také mohou při-pravit následující sloučeninv:

]7-kyano-4-aza-5 (/_-androst-l6-en—3-on, teplota taní vyosínež 310 °C - 61 :·. ?W»«· ^»Α» 17-kyano-4-benzyl-4-aza-5 oč -androst-16-en-3-on, teplota tání247 až 250 °0. Přiklaď 16 5-4«· 4-Ivlethyl-4-aza-5 <í?í-androst-16-en/-17$ -karboxylová kyselina

Směs \ΐβ -kyano-4-methyl-4-aza-5- -androst-16-en-3-onu/3,00 g/, hydroxidu, sodného /14 g/, methanolu /54ώ1/ a vody/48 ml/ se udržuje v ocelové nádobě na teplotě 180 °C podobu tří hodin. Reakční směs se vlije do ledové vody a oky-selí se opatrným přidáváním koncentrované kyseliny sírové.Sraženina se oddělí filtrací za odsávání a překrystaluje se.dvakrát, ze systému aceton/ethylacetát., čímž se získá 1,2 gžádané sloučeniny o teplotě tání 266 až 270 °C.

Obdobným způsobem se mohou připravit následující slou-čeniny: 4-aza-5 oí -androst-16-en-3-on~17 A-karboxylová kyselina,teplota tání 287 až 291 °0 a 4-benzyl-4-aza-5 oč -androst-16-en-3-on-17 /3-karboxylová ky-selina.', ' Příklad 17 4-Methyl-4-aza-5 << -androstan-3-on-1 -karboxylová kyseli-na

Roztok 4-methyl-4-aza-5 óč--snd.rost-l 6-en-3-on-17ý^ -kar-boxylové kyseliny /300 mg/ v 1N roztoku hydroxidu sodného/600 ml/ se hydrogenuje za tlaku okolí a za teploty míst-nosti v přítomnosti Raneyova niklu jakožto katalyzátoru.Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje na přib-ližně 100 ml ·&amp; okyselí se opatrným přidáváním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se oddělí filtrací zaodsávání a překrystaluje se ze systému methylenchlorid/met-hanol, Čímž se získá 200 mg žádané sloučeniny o teplotě táni302 až 305 °C.

Obdobným způsobem, jako shora popsáno, se mohou při-

- 62 - pravit, následujíc! sloučeniny: 4-aza-5 -androstsn-3-on-17β -karboxylová kyselina, teplotatání vyšší než 310 °Ca a 4-benzyl-4-aza-5£jL -androstan-3-on-17^ -karboxylová kyselina. Příklad 18

Tablety s ryskou pro orální podávání, přičemž každá ob-sahuje. 250 mg účinné látky, se mohou připravit následujícím způsobem:

Složení pro 10 000 tablet 4-methyl-1 7$ -/"*isopropyl-N-/N-isopropyl- karbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 <Á. -androstan-3-on 2500 g kukuřičný škrob - 275 g práškovítý mastek 187 g stearát vápenatý '38 g Účinná látka se granuluje s 4% /hmotnost/objem/ vod-ným roztokem methyleelulózy, Do í usušených granulí se při- 1 -..... s dá směs ostatních složek a konečná smss se slisuje na tab-lety vhodné hmotnosti. Příklad 19

Dvoudílné tvrdé želatinové kapsle pro orální podávání, přičemžkaždá obsahuje 250 mg účinné látky, se vyrábějí následují-cím způsobem:

Složení pro 10 000 kapsí 4-methyl-17 -/”N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/- karbamoyl__7-4-aza-5 -androstan-3-on 2500 glaktosa 1000 gkukuřičný škrob .. .300 gpráškovitý mastek 65 gstearát vápenatý 35 g Účinná látka se smísí se směsí laktosy a škrobu a paks mastkem a se stearátem vápenatým. - 63 -

Konečná směs se zapouzdří o sobe známým způsobem. Příklad 20

Tablety s ryskou pro orální použití, přičemž každá ob-sahuje. 250 mg účinné látky, se připravuji následujícím způ-sobem:

Složení pro 10 000 tablet 4-methyl-17 -/_ N-isopropyl-N-/N-isopropyl- thiokarbamoyl/karbaraoyl__7-4.-aza-5 -androstan-3-on 2500 g kukuřičný škrob 280 g práškový mastek 180 g stearát vápenatý 40 g Účinná látka se granuluje se 4% /hmotnost/objem/ vod-ným roztokem methyleelulózy. Vysušené granule se smíchají sezbylými složkami a konečná směs s/ slisuje na tablety vhod-né hmotnosti.

Claims (9)

- 64 - ¢5 PATENTOVÍ

1. 17- $ -substituovaný -4-aza-5 <sC -androstan-3-onový derivát obecného vzorce I

L· kú-y i v k w*- kde znamená Y atom kyslíku nebo j . atom síry, Rj atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,arylalk.ylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylo-vém podílu nebo aroylovou skupinu, W skupinu obecného vzorce - N — R2 i R3 kde znamená R2 a R^ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy, . uhlíku, cykloalkylovouskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylal-kylovou skupinu s 6; až 9 atomy uhlíku a ary-lovou skupinu,, přičemž každá alkylová, cyklo-alkylová, cykloalkylalkylová a arylová skupi-na je popřípadě substituována skupinou OR^kde znamená R^. atom vodíku nebo alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, A atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 65 - cykloalkylovou skupinu s 5 až 6 8torny uhlíku, cykloal-kylalkylovou skupinu s 6 až 9 atomy uhlíku, přičemž kaž-dá skupina alkylová, cykloalkylová a cykloalkylalkylováje popřípadě substituovaná nebo nesubstituovaná, přičemžpřípadný substituent je volen ze souboru zahrnujícího a/ skupinu CR^ , kde R^ má shora uvedený význam a b/ skupinu obecného vzorce - N--R,· i * kde znamená a Rg no sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5až 6 atomy uhlíku a arylovou skupinu, nebo R^a Rg dohromady s atomem dusíku, na který jsou vá-zány, vytvoří pentaatomový nebo hexaatomový na-sycený heteromonocyklický kruh obsahující popří-padě alespoň jeden další heteroatom volený zesouboru zahrnujícího atom kyslíku a , atom dusíku, symbol.---znamená jednoduchou^ nebo: dvojnou vazbu a jebó farmaceuticky vhodné soli.

2. Sloučenina obecného vzorce I,podle bodu í, kde zname- ná R atom vodíku nebo alkylovou^kupinu s 1 až 6 atomy uhlíku ϊ atom kyslíku nebo atom síry W skupinu vzorce

- 66 -

atom vodíku^ methylovou skupinu skupinu vzorce -ch/ch3/2 -c/ch3/3, -CH2C/CH3/3, -/CH2/3 ; /O ·'·· N - CH i CH3 -/CIL/^CH^Hp cyklohexylov^kupinu nebo. cyklohexyl- methylovou skupinu, sgpnbol---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu a její farmaceuticky vhodné sole. *

3. Sloučenina ze souboru zahrnujícího 4-methyl-17 β -/”N-isopropyl-4í/N-isopropylkarbamoyl/-karbs-moyl_7-4-aza-5 X -androstah-3-on, 4-methyl-17 fit —/7-isopropyl-N-/í ^-methyl-N-isopropylkarb-amoyl_7-4-aza-5 -andrcstan-3-on, 17 b -/“N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 ůL -androste.an-3-on, 4-me.thyl-l 7 $ -Γ* N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4.-aza-5 X -androst-1-en-3-on, 17 -/“N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-5 X -androst.-1 -en-3-on, 17 -/”N-isopropyl-N-/N-methyl-N-isopropylkarbsmoyl/ksrb-amoyl_7_4_aza-5 <X-androst-1-en-3-on, 4-methyl-17 -/“N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 X -androstan-3-on, 17 -/“N-terc.-butyl-N-/N-terc.-butylkarbamoyl/karbamoyl_7-4-aza-boL -androstan-3-on, 4-methyl-17 3 -/“N-terc.-butyl~N-/N-terc.-butylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5 -androst—1-en-3-on, Μ β -/“N-terc . -bu ty 1-N-/N-t.erc . -butylkarbamoyl/kerb-amoyl_7-4-aza-5 Ób -androstU-en-3-cn, 1ΒΒ·Ιβ1Ζί»%ίΜ:ϊίί' 4-methyl-17B-[N-cykLohexyl-N-(N-cy kLohexylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on<:; 17 β-[N-cyklohexyl-N-(N-cyktohexylkarbamoyl)karbamoyl] -4-aza-5a-androstan-3-oni ; 4-methyl-17B-[N-cy klohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on<; 17B-[N-cy klohexyl-N-(N-cyklohexylkarbamoyl)karbamoyl] -4-aza-5a-androst-l-en-3-on / 4-methyl-17β-[N-(N-tert-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on< ; 17β-[Ν-(N-tert-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a- androstan-3-on 4-methyl-17B-[N-(N-tert-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on' ; 17β-[N-(N-tert-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a- androst-l-en-3-om ; 4-methyl-17 β-[N-(N-butylkarbamoy1)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-om ; 17B-[N-(N-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on< ; 4-methyl-17B-[N- (N-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ·.; 17B-[N-(N-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on· ; 4-methyl-17B-[N-neopentyl-N-(N-ethylkarbamoyl) karba-moyl] -4-aza-5a.-androstan-3-om ; - , ‘‘f· /i'.'·· ' "‘.rTl’ - <·;.·'. '.’ "'.'..Λ - 68 17 β-[N-neopentyl-N-(N-ethylkarbamoyl)karbamoyl}-4-aza- 5a-androstan-3-or ; ;; ·. ř 4-methyl-17B-[N-neopentyl-N-(N-ethylkarbamoyl) karba- moyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; i- .

· , " '4 17B-[N-neopentyl-N-(N-ethylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza - · f 5a-androst-l-en-3-on A 4-methyl-17B-{N-[3-(dimethylamino)-propyl]-N-(N- '·, / F ethylkarbamoyl)karbamoyl}-4-aza-5a-androstan-3-on hydrochlorid·. ; 17B-{N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(N-ethylkarbamoyl) í s karbamoyl}-4-aza-5a-androstan-3-on hydrochlorid ; 4-methyl-17B-{N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(N- ethylkarbamoyl)}karbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en- r 3- on< hydrochlorid : 17β- {N- [ 3- (dimethylamino)propyl]-N-(N-ethylkarbamoyl) karbamoyl}-4-aza-5a-androst-l-en-3-on hydrochlorid ; ; 4- methyl-17B-[N-(3-ethoxy-propyl)-N-(N-éthylkarbamoyl) karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17Β-[N-(3-ethoxy-propyl)-N-(N-ethylkarbamoyl)karbamoyl] > -4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-methyl-17B-[N-(3-ethoxy-propyl)-N-(N-ethylkarbamoyl)-karbamoyl]-4-aza-5a.-androst-l-en-3-on· ; 17B-[N-(3-ethoxy-l-propyl)-N-(N-ethylkarbamoyl) karba-moyl] -4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; , 4-methyl-17B-[N-cyklohexylmethyl-N-(N-cyklohexylmethyl- karbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17B - [N-cyx.lohexylmethyl-N- (N-cyiklohexylmethylkarmoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 4-methy 1-17 B - [ N -i sopropyl-N - (N-phenylkarbamoy1)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ;4-methyl-17B-[N-methyl-N-(N-tert-butylkarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on .ai Jejich farmaceuti ky vhodné _soli . 4. 'sloučenina ze souboru zahrnujícího 4-methyl-17 fi-[N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-methyl-17B-[N-isopropyl-N-(N-methyl-N-isopropyl-thiokarbamoyl[karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17B- [N-isopropyl-N- (N-isopropylthiok.arbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-methyl-17B-[N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-isopropyl-N-(N-isopropylthiokarbamoyl[karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-isopropyl-N-(N-methyl-N-isopropylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 4-methyl-17β-[N-tert-butyl-N-(N-terť-butylthiokarba-moyl) karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17B-[N-tert-butyl-N-(N-tert-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-meťhyl-17 B-[N-terC-butyl-N-(.N-tert-butylthioRarba-moyl [karbamoyl ] -4-aza-5a.-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-tert-butyl-N-(N-tert-butylthiokarbamoyl) karbamoyl]- 4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 4-methyl-17B-[N-cyklohexyl-N- (N-cyklohexylthiokarbamoyl) karbamoyl]-4-aza-5a,-androstan-3-on ; 17B-[N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ;4-methyl-17B-[N-cy-klohexyl-N- (N-cyklohexylthio-karbamoyl) karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-tín ; 17B-[N-cyklohexyl-N-(N-cyklohexylthiocarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on<j4-methyl-17B-[N-(N-tert-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17B-[N-(N-tert-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-one ; 4-methyl-17B- [N- (N-tert-butylthiokarbamoyl )k:arbamoyl] - 4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-(N-terC-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a- androst-l-en-3-on ; 4-methyl-17β-[N-(N-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17β-[N-(N-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-methyl-17B-[N-(N-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-(N-butylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; - 71 -tf.' 4-methyl-17β-[N-neopentyl-N-(N-ethylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17 β- [N-neopentyl-N- (N-ethylthiokarbamoyl) karbamoyl ] - 4 -aza-5a-androstan-3-on j 4-methyl-17 B-[ N-neopentyl-N-(N-ethyithiokarbajnoyl)/^^"'karbamoyl] -4-aza-5a-androst-l-en-3-on : 17β-[N-neopentyl-N-(N-ethylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-om ; / 4-methyl-17B-{N-[3-(dimethylamino)-propyl]-N-(N-ethylthiokarbamoyl)karbamoyl}-4-aza-5a-androstan-3-onhydrochlorid ; 17B-{N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(N-ethylthiokarbamoyl)karbamoyl)-4-aza-5a-androstan-3-on hydrochlorid ;4-methyl-17B-{N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(N-ethylthiokarbamoyl)}^arbamoyl-4-aza-5a-androst-l-en- 3- on , hydrochlorid ; 17B-{N-[3-(dimethylamino)propyl]-N-(N-ethylthio-karbamoyl) -karbamoyl)-4-aza-5a-androst-l-en-3-on hydrochlorid ; 4- methyl-17B- [N- ( 3-ethoxy-propyl) -N- (N-ethylthiokarbamoyl)karbamoyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 17B-[N-(3-ethoxy-propyl)-N-(N-ethylthiokarbamoyl)karba-moyl]-4-aza-5a-androstan-3-on ; 4-methyl-17B-[N-(3-ethoxy-propyl)-N-(N-ethylthiokarbamoyl)-karbamoyl]-4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; 17B-[N-(3-ethoxy-l-propyl)-N-(N-ethylthiokarbamoyl) karba- moyl) -4-aza-5a-androst-l-en-3-on ; - 73 4-methyl-l7&amp; / N-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethylthio-k&amp;rbamoyl/ksrbamoyl_7-4-aza-5 X. -emdro staa r3-on, 17 - /CN-cyklohexylmethyl-N-/N-cyklohexylmethylthiokarbamoyl_7- karbamóyl-_7-4-aza-5 X^-androst-1 -en-3-on, 4-methyl-17^ -/ N_-isopropyl-N-/N-fenylthiokarbamoyl/karb-amoyl._7-4.-aza-5 ^amdrost-l -en-3-on, 4-methyl.-17 y^-/N-methyl-N-/N-terc»-butylthiokarbamoyl/-karbamoyl_7_4-aza-5-androsten-3-on,a jejich farmaceuticky vhodné soli.

5. 4-Me.thyl-17 Λ -/""N-isopropyl-N-/N-isopropylkarbamoyl/-karbamoyl_7-4-aza-5, -androstan-3-on a jeho farmaceutickyvhodné soli.

6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I a jejífarmaceuticky vhodné soli podle bodu 1, vyznačený tím, že seý/.nechává reagovat, sloučenina obecného vzorce II

kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, přičemž však R1 neznamená vodík, se sloučetninou obecného vzorce IIIH? - N = C - Y /111/ kde Y má v bodu 1 uvedený význam a R™ znamená alkylovou sku- · '/ h pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu k 5 až 6 ’ atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu s 6 až 9 atomy uh- ΐ líku nebo arylovou skupinu, čímž se získá sloučenina obec- ý- ného vzorce I, kde , Y, a A mají v bodu 1 uvedený význam a W znamená skupinu obecného vzorce ; - 74 - N i Ř- R, kde jeden symbol a R^ znamená atom vodíku a druhý alkylo-vou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinuθ 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylov.ou skupinu s 6 až 9atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, nebo 2/ nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce IV

kde jednotlivé symboly mají v bodu i uvedený význam, se slou-čeninou obecného vzorce V R„ - N = C fl N -A /v/ kde R^, má shora uvedený význam a A má v bodu 1 uvedený vý-znam, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, kdesymbol---, Y, R a A má v bodu^hvedený význam a W zname- ná skupinu obecného vzorce - N - R2 i I Ř3 kde znamená jedno Rg a Rj atom vodku a druhé alkylovou sku-pinu s 1až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 5 až6 atomy uhlíku, cykloalkylaíkylovou skupinu s 6 až 9 atomyuhlíku nebo arylovou skupinu, nebo 3/ nechává se reagovat sloučenina^cného vzorce VI 75 -

kde symbol --- a má v bodu 1 uvedený význam a X znamená aktivační skupinu karboxylové funkce, se sloučeninou obecnéhovzorce ΣΙΙ K„N - C - W /VII/ Y kde Y a W mají v bodu 1 uvedený význam, čímž se získá slouče-nina obecného vzorce 1, kde jednotlivé symboly mají v bodu1 uvedený význam, nebo 4/ alkyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotli- vé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, za podmínky, že Ra A neznamenají atom vodíku a skupina W znamená -N ——Rg . i E3 kde jeden ze symbolů Rg a Rj znamená atom vodíku a druhý zna-mená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovouskupinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinus 6 až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu, reakcí se slou-čeninou obecného vzorce 'Rg - X /VIII/ kde znamená Ro alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a X O znamená atom halogenu, čímž se získá odpovídající sloučeni- na obecného vz.orce I, kde znamená V/ skupinu obecného vzorce - N - ih I t - 76 - kde jednenh^e symbolů R^ e 3® atom vodíku a druhý znamenáalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou sku-pinu s 5 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu s 6až 9 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu nebo 5/ dehydrogenuje se sloučenina^becného vzorce I, kde sym-bol. —- znamená jednoduchou vazbu a ostatní symboly majív bodu 1 uvedený význam, čímž se získá sloučenina obecnéhovzorce I, kde symbol --- znamená dvojnou vazbu, nebo 6/ převádí se sloučenina obecného vzorce I, kde zname-ná symbol --- jednoduchou nebo dvojnou vazbu, A, Y a V/ mají v bodu 1 uvedený význam a R^ znamená chránící skupinu P a-minové funkce na odpovídající sloučeninu obecného vzorce.I,kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam a R^znamená atom vodíku, nebo 7/ alkyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde' jednot-livé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, přičemž R^ zname-ná atom vodíku, nebo 7/ alkyluje se sloučenina obecného vzorce I, kde jednotli-vé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, přičemž však R^ ne-znamená atom vodíku a A znamená atom vodíku sloučeninou o-becného vzorce VIII, čímž se získá odpovídající sloučenina,obecného vzorce /1/, kde znamená A alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, . 1 a popřípadě se sloučenina obecného vzorce I převádí vždy nasvoji farmaceuticky vhodnou sůl a/nebo se popřípadě dělísměs isomerů obecného vzorce I na jednotlivé isomery.

7, Farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahujefarmaceuticky vhodný nosič a/nebo ředidlo a jako účinnoulátku sloučeninu obecného vzorce I, kde jednotlivé symbolymají v bodu 1 uvedený význam nefeo její farmaceuticky vhodnousůl.

8. Sloučenina obecného vzorce 1, kde jednotlivé symbolymojí v bodu 1 uvedený význam, nebo její farmacetuticky vhodná V - 77 - sůX pro použití jakožto testosteronového 5 < -reduktasové- ho inhibitoru.

9. Sloučenina obecného vzorce IV podle bodu 6, přičemž Y znamená atom síry. JUDr. Otakar oVORi !;.· Uj L*· &amp; k« § f- 6/