CS9100681A2 - Pharmaceutical with effect that decreases lipid level in blood - Google Patents

Description

Ό a>

JUDr. Iv^KÓREČEKAdvokáty 775 C4 ^P'aAUA ežtíná 2 Název vynálezu

>'O ςοcox> -

Farmaeutický prostředek s účinkem snižujícím hladinu lipiďů v krvi.

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití farmaceuticky přija-telné soli bis-dimethylkarbamátu, jako prekurzoru léčiva ter-butalinu, a to 5-[2-(terc.-butylamino)-l-hydroxyethyl]-m--fenylen-bis(dimethylkarbamátu), který je označován názvembambuterol, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli k výroběfarmaceutických prostředků, které způsobují sníženi hladinylipidů.

Dosavadní stav techniky

Bambuterol, který je popsán v evropském patentu č.43 807, je prekurzor sloučeniny (terbutalinu) s účinkem na2-adrenergní fS-receptory a může se používat k ošetřovánípacientů trpících astmatem. Dříve nebyl popsán žádný účinekna metabolizmus lipoproteinů.

Positivní vzájemný vztah mezi vysokým rizikem one-mocnění srdečních věnčitých tepen a zvýšenými koncentracemilipoproteinů o nízké specifické hmotnosti (DDL) dobře do-komentovali W. P. Castelli, J. T. Doyle, T. Gordon a kol.v HDD Cholesterol and other lipids in coronary heart disease,The Cooperative Lipoprotein Phenotyping Study, Circulation55t 767-772 /1977/. Naopak bylo naznačeno, že zvyšující sekoncentrace lipoproteinů o vysoké specifické hmotnosti (HDL)může se projevit nižším rizikem srdečních chorob. Avšakv nedávno publikované studii T. Gordon, W. P. Castelli, M. C. Hjortland a kol. (High density lipoprotein as a protectivefactor against coronary heart disease, The F&mingham Study,

Am. J. Med. 62» 707-714 /1977/) navrhli, aby poměr mezi LDL„cholesterolem a HDL cholesterolem byl pokládán za lepší indi-kátor rizika než kterýkoli z nich samotný, za př-edpokladu,že LDL přenáší produkovaný chólesterol v,;· játrech do zvlášt-ních jatemích tkání a že HDL přenáší jej zpět do jater kdalšímu raetabolizmu. V krvi jsou přítomny různé druhy cholesterolu a;:nejdůležitější formy jsou HDL (= lipoprotein o vysoké speci-fické hmotnosti) a LDL ( = lipoprotein o nízké specifickéhmotnosti). V dřívější studii bylo nalezeno významné zvýšeníhladiny HDL cholesterolu ve zdravé nonobese člověka . Tatostudie se prováděla na terbutalinu s účinkem na 2-adrenergní(b -receptory (P. L,Hooper a kol., N. Engl. J. Med. 305, 1455 /1981/). Z publikace R. Jaina a kol. v Clin. Chem. 29»1031 /1983/ je kromě toho známo, že může existovat vzájemnývztah mezi inhibicí cholinesterázy v plasmě a metabolizmemlipoproteinů, v důsledku čehož dochází k poklesu LDL choles-terolu. Zde je však vždy riziko spojené s inhibicí cholin-esterázy v plasmě, vzhledem k tomu, že účinek není selektiv-ní vůči cholinesteráze v plasmě. Neselektivní inhibitor způ-sobuje toxické účinky v závislosti na inhibici acetylcholin-esterázy. Tak se k dosažení účinného efektu snižujícího hla-dinu lipidů potřebuje kombinace účinku zvyšujícího hla-dinu HDL cholesterolu a účinku inhibujícího cholinesterázu v plasmě, která povede k nižší úrovni LDL cholesterolu.

Podstata vynálezu

Na základě fundovaných názorů popsaných výše bylorozhodnuto testovat účinek bambuterolu snižující hladinu li-pidů , který je specifickým inhibitorem cholinesterázy v plasmě, který vede ke vzniku terbutalinu s účinkem proti 2-adre- nergnímu (S-receptoru a který poskytuje významně prodlouže-ný účinek trvání na 24 hodin, oproti 8 hodinám pro běžnéterbutalinové tablety nebo 12 hodinám pro tablety s pomalýmuvolňováním terbutalinu (v porovnání s terbutalinem). Prost-ředky snižující hladinu lipidů obsafciňjí mezi 5 a 30 mg bam-buterolu, s výhodou mezi 10 a 20 mg. Zvláště výhodné je pou-žívat hydrochloridu bambuterolu. Farmaceutické prostředkyjsou s výhodou ve formě tablet, ale také je možné používatjiné druhy prostředků, jako jsou kapsle, orální roztoky neboroztoky pro injekce. Může se používat běžných farmaceutických prostředků.

Biologický test Při studii účinků bambuterolu a terbutalinu, kterýje pomalu uvolňován, na metabolizmus lipoproteinů u zdravýchdobrovolníků s normálním stavem lipoproteinů, vyvolává jakbambuterol, tak terbutalin příznivé změny metabolizmu lipo-proteinů a atherogenní index (s-LDL/s-HDL), statisticky sig-nifikantní a klinicky relevantní zvýšení se ukazuje v kon-centracích HDL cholesterolu a Apo AI (v Apo AI je hlavníproteinovou složkou HDL), zatím co úroveň triglyceridů v plas-mě klesá. Souběžně s tím se zvyšuje aktivita lipoproteinovélipázy, co naznačuje, že změny koncentrace lipoproteinů vplasmě jsou zprostředkovány zvýšením intenzity přeměny li-poproteinů bohatých na triglyceridy. Žádný účinek na LDLcholesterol by se nemohl doložit s některým jiným léčivem.

Naproti tomu při druhé kontrolní studii,sledovanépomocí placeba, na 16 pacientech trpících diabetes raellitusse středně poškozeným stavem lipoproteinů, kterým se podává20 mg bambuterolu jednou denně po dobu 6 týdnů, bylo zjiš-těno signifikantní z,výšení úrovně S-HDL cholesterolu a nižšíúroveň S-LDL cholesterolu, ve srovnání se skupinou, která - 4 - obdržela placebo. To bylo doprovázeno významným poklesemúrovně jak S-cholesterolu, tak S-triglyceridu.

Bližší údaje jsou zřejmé z dále uvedené tabulky 1.

I

Lf\

I rH O 'tf· cn MO o O OJ 04 o o o O •k •k •k •k. Λ O o o O o SH II II II II O Ή Λ p« P< ft •3 +3 •rl

O β Α Λ ο tr\ οο φ ΓΟ m σ\ 0 β ·> •k «* r—1 Ό ο Ο ο cnio OO MD 00 O cn OO •k ·* «k •k O H o o

b +3 + 1 + 1 +1 +1 + 1 + 1 + 1 +1 XD M0 co Ά r~1 O ooo OO Ό a rH 04 H cn o C- ir\ ro o O •k «k «k •k «k •k «k ► FM rd H Kf- vo in H H

O +» 03 A o in cn OO ro^d- O VO <S o m ro co cn CTiH H co c β •k *. •k •k «k •k Ή o o o o O H r-4 o

o P P +1 +1 +1 +1 + 1+1 + 1 +1 o β m 04 σ» ρΗ ιτ\ 04 Ό CTi οο Η 04 γ4 ΟΟ Ο 0- Ό ΓΟ o x> •k •k «k •k •k «k •k «k P4 r-f. γ"4 ΟΊ <0 ΙΛ ιΗ γΗ •rl ·· / ·· ·· ·· «« ·· «· ·· r~1 ΡΜ m ΡΜ Μ A PQ Ρ4 FQ 03 B 2 Ή s β N Φ Η 04 ΟΟ 04 Ή 3β <Ή σ\ ο Ό i-l Ρ •k «k •k •k O β) ο ο Η Η x> »3 a) Ο + 1 +1 +1 + 1 p o Ό «Χ3 04 <0 6 «3 Ο ο σ\ CO •k •k •k •k tó ι—4 m rH r-1Οβ03-Ρ 3 ε 03 0 Ρ •rl Η Γ-Ι i r-1οβ«3+»0343γ—1 r—1 Ο β 43 Ρ 03 Φι—1 Α ο β φ Ά Α β Φ ι—1 cd Ο Ο Ρ Ο Χ> 03 Α Α z*-*k 03 >5 cd Ο) Ο Η ο Η Φ Η Η γΗ ΛΙ •Ρ νο \ \ Α\ («3 \ ι-1 &amp; 03 ι—1 Α ρΗ Α γΗ α η Ή γΗ g « 0 Ο Ο Α Ο Α Ο β Ο £> •Η cd II W g Α g ο ε Ρ g cd Κ) •rl 1 § 1 Β ι ε 1 g Η β (Ζ3 *kw-* W ω·—' W —* placebo bambuterol

II II fm m - 6 - Závěry Z výsledků, uvedených v tabulce 1 se mohou vyvoditzávěry, že bamtuterol poskytuje vynikající účinky na meta-bolizmus lipoproteinú u pacientů, kteří mají středně poško-zený stav lipoproteinú. Účinek bambuterolu je trvalý a vysocesignifikantní a také řádově stejný, jako projevují jiná dob-ře známá léčiva snižující úroveň lipidů. Bambuterol tak na-bízí novou, vhodnou terapii pro snižování úrovně lipidů, pro-tože bambuterol se podává pouze jednou denně.

Claims (6)

1. jUDr. Ivan^KO^EČEK Adyattal. Π 5 CU PÍAHA l> 2‘lná 25 PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití 5-[2-(terc.-butylamino)-l-hydroxyethyl]--m-fenylen-bis(dimethylkarbamátu), označovaného jako bambu-terol, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, k výroběfarmaceutického prostředku s účinky snižujícími hladinu li-pidů.
2. 2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, žebambuterol je ve formé svého hydrochloridu.
3. 3. Způsob dosahování účinku snižujícího hladinulipidů, vyznačující se tím, že se použije účinné množstvíbambuterolu snižující hladinu lipidů nebo účinné množství je-ho farmaceuticky přijatelné soli.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, žese použije hydrochloridu bambuterolu.
5. 5. Farmaceutický prostředek pro použití ke sníženíobsahu lipidu v krvi, vyznačující se tím, že účinnou látkouje bambuterol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, žeúčinnou látkou je hydrochlorid bambuterolu. jUDr> |v3n KOREČÉK Ádyskát / m C4 Ρ’ΙΑ^Άα1, titní 25 z v·. /'