CZ20011763A3

CZ20011763A3 - Krystaly 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu

Info

Publication number: CZ20011763A3
Application number: CZ20011763A
Authority: CZ
Inventors: Takayuki Oe; Hiroaki Ueno; Akira Maruyama; Katsuhiko Masuda
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corporation
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2001-10-17
Also published as: PL348502A1; TWI272944B; KR100652326B1; EP1131310A1; HUP0104139A2; JP3784001B2; TR200202109T2; CA2351727C; EP1131310B1; WO2000031055A1; ZA200104081B; NZ512429A; ES2257104T3; HUP0104139A3; NO20012444D0; US20060149075A1; TWI250156B; BR9916795A; JP2002530392A; DE69929476T2

Description

Předkládaný vynález se týká stabilního a nového krystalu 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A (v popisu uváděného jako MCC-555), který se uplatňuje jako aktivní složka terapeutických medikamentů pro diabetes a jeho komplikace, hyperlipidemii a její komplikace a podobně.

Dosavadní stav techniky

Diabetes je komplikovaná choroba způsobená hyperglykemií a tato choroba je vyvolávána nedostatečným působením insulinu, který snižuje krevní glukosu. Diabetes může být klasifikován několika typy založenými na jejich patologickém projevu. Mezi nimi jsou jako důležité nahlíženy diabetes závislý na insulinu (diabetes typu I), který vyžaduje dodávání insulinu vzhledem k jeho nedostatku, a diabetes na insulinu nezávislý (diabetes typu II), kde selhává účinek insulinu díky abnormalitám receptorů, nosičů transportujících sacharid a podobně, i když je sekrece insulinu dostatečná.

V posledních letech se mnoho zájmu věnovalo prostředkům zlepšujícím resistenci insulinu, které snižují krevní glukosu tím, že zlepšují odolnost insulinu v periferních tkáních, což je příčinou na isulinu nezávislého diabetes.

Někteří z vynálezců předkládaného vynálezu nalezli 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindion, činidlo ke zlepšení resistence insulinu, které má vynikající hypoglykemický účinek a hypolipidemickou účinnost a podali na tento vynález zaměřenou patentovou přihlášku [zveřejněná japonská patentová přihláška 7 bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6-247945/1994 a (Hei) 10-139768/1998], Patentové nároky zveřejněné japonské patentové přihlášky bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6247945/1994 se týkají nových naftalenových derivátů včetně 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-

2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu a jeho solí majících hypoglykemický a hypolipidemický účinek a patentové nároky zveřejněné japonské patentové přihlášky bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 10-139768/1998 se týkají průmyslového postupu jejich výroby.

• · ···· ·· ·· ··· ·· ·

Předkládaný vynález spočívá na zjištění, že nová krystalová forma 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu očividně převyšuje krystalové formy jiné. Nová krystalová forma je zde uváděna jako krystal typu A, zatímco ostatní zde zmiňované krystalové formy jsou pouze z praktických důvodů označovány jako krystal typu B, krystal typu C a krystal typu D. Krystal typu A má novou krystalovou formu a jeho vynikající stabilita i způsob jeho výroby nebyly dosud známy. Podle způsobu uvedeného ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6-247945/1994 je 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-

2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindion rekrystalisováván v přítomnosti směsného rozpouštědla z ethylacetátu a hexanu za vzniku polymorfních forem 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu. Jako produkt svrchu řečeného způsobu může být získán krystal typu D, nebo směs složená hlavně z krystalu typu D, závisející na různých faktorech jako teplotě zahřívání, množství nebo poměru míšení rozpouštědel a podobně, a proto krystal typu A nemůže být získán samotný. Aby se získaly polymorfní formy sloučeniny, je 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindion podle způsobu ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 10-139768/1998 rekrystalisováván z toluenu jako rozpouštědla. Tato metoda nejčastěji poskytuje produkt obsahující směs krystalu typu A a krystalu typu D s kolísajícím poměrem obsahu závisejícím na různých faktorech jako teplotě zahřívání, rychlosti ochlazování, množství rozpouštědla a podobně. Tyto patentové dokumenty však mlčí o možnosti polymorfismu, a proto v nich není uvedena žádná informace o krystalech typu A, B, C a D.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu od známých krystalů odlišitelný, který je nový a s vynikající stabilitou a je výhodný při manipulaci, skladování a výrobě farmaceutického přípravku.

Předkládaný vynález tedy poskytuje krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A charakterisovaný tím, že v rentgenovém difrakčním diagramu prášku má typické absorpční peaky (2Θ) při 11,5° ± 0,3°.

Podle preferovaného provedení předkládaného vynálezu jsou poskytovány: krystal typu A uvedené sloučeniny charakterisovaný tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu má typické absorpční peaky (20) při 11,5° ± 0,3° a 25,7° ± 0,5°; krystal typu A uvedené sloučeniny charakterisovaný tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu má typické absorpční peaky (20) při 22,4° ± 0,5° a 25,7° ± 0,5°; krystal typu A uvedené sloučeniny charakterisovaný tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu má typické absorpční peaky (20) při 11,5° ± 0,3° a 22,4° ± 0,5°; krystal typu A uvedené sloučeniny charakterisovaný ^r tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu má typické absorpční peaky (20) při 11,5° ± 0,3°, 17,0° ± 0,3°, 17,0° ± 0,2°, 22,4° ± 0,5° a 25,7° ± 0,5°; krystal typu A uvedené sloučeniny charakterisovaný tím, že v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu má typické absorpční peaky (20) při 11,5° ± 0,3°, 14,5° ± 0,2°, 16,2° ± 0,3°, 17,0° ± 0,3°, 17,7° ± 0,2°, 18,6° ± 0,3°, 19,1° ± 0,2°, 21,3° ± 0,4°, 22,4° ± 0,5°, 25,7° ± 0,5° a 28,3° ± 0,5°.

Předkládaný vynález poskytuje také způsob přípravy svrchu zmíněného krystalu 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, který zahrnuje krok zahřívání a míchání 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4thiazolidindionu v alkoholickém rozpouštědle, a farmaceutickou směs obsahující krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A a farmaceuticky přijatelný nosič.

Mimo to poskytuje předkládaný vynález krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, který má v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu typické absorpční peaky (20) při 10,5° ± 0,5°, 18,4° ± 0,5°, 20,9° ± 0,5°, 23,0° ± 0,5°, 26,7° ± 0,5° a 29,2° ± 0,5°;

krystal typu C uvedené sloučeniny, který má v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu typické absorpční peaky (20) při 12,5° ± 0,5°, 14,5° ± 0,5°, 17,6° ± 0,5°, 18,8° ± 0,5°, 22,1° ± 0,5°, 25,9° ± 0,5°, 26,6° ± 0,5° a 28,3° ± 0,5° a krystal typu D uvedené sloučeniny, který má v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu typické absorpční peaky (20) při 10,7° ± 0,2°, 14,5° ± 0,2°, 15,1° ± 0,2°, 15,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2°, 25,3° ± 0,2°, 26,8° ± 0,2° a 27,8° ± 0,2°.

·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ·· • ·· · · ♦·· · ·

Nej lepší způsob provedení vynálezu

Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu nového typu A podle předkládaného vynálezu, tj. MCC-555, je krystalem sloučeniny, kterou představuje následující chemický vzorec.

MCC-555 může být získán zahříváním a mícháním jakékoliv z krystalických forem nebo jejich směsi, nejlépe směsi polymorfních forem obsahujících krystal typu A, v alkoholickém rozpouštědle.

Alkoholické rozpouštědlo není nijak zvlášť omezeno. Preferované příklady zahrnují alifatické alkoholy, nejvhodněji alifatické alkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku. Přesněji příklady zahrnují ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol a podobně. Podle předkládaného vynálezu nejvhodněji může být použit ethanol, zejména bezvodý ethanol.

Reakční podmínky nejsou nijak speciálně omezeny. Krystal může být s dobrou reprodukovatelností získán zahříváním a mícháním směsi ve formě suspense vhodně za atmosferického tlaku nebo pod tlakem a při teplotě v rozmezí od kolem 50°C do teploty refluxu, nejlépe v rozmezí od 70°C do 85°C.

Když je jakákoliv z krystalických forem nebo jejich směs zahřívána na teplotu v optimálním teplotním rozmezí pro vznik MCC-555, preferuje se, aby alkoholické rozpouštědlo bylo použito v množství dostatečném k dosažení alespoň částečného rozpuštění 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu. Obvykle dostačuje použít od kolem 4 do 10 ml alkoholu na 1 g kterékoliv z krystalických forem 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu nebo jejich směsi; někdy však může být dosažen lepší výsledek při použití zvýšeného nebo sníženého množství alkoholu.

Doba zahřívání potřebná pro v podstatě kompletní vytvoření MCC-555 podle svrchu jmenovaného způsobu, může kolísat od několika minut do kolem 5 hodin nebo více. Požadované optimum doby zahřívání pro i^viduální proces se může měnit v závislosti na několika faktorech jako teplotě, množství rozpouštědla a • · ···· ·· ·· ··· ·· · podobně. Když se hořejší proces provádí zahříváním a varem s ethanolem za atmosferického tlaku, nebo zahříváním na kolem 78°G pod tlakem, je obvykle doba potřebná pro v podstatě kompletní vytvoření krystalu požadovaného typu A kolem 2 až 5 hodin. Stupeň vytvoření MCC-555 může být sledován sebráním vzorku, ochlazením vzorku na teplotu místnosti, isolací precipitátu filtrací a změření prášku precipitátu rentgenovou difraktometrií. Jak se popisuje níže, každá z polymorfních forem 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu poskytuje příslušné charakteristické absorpční pásy.

Když je 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindion zahříván a suspendován v ethanolu jako rozpouštědle, můžé být někdy jako produkt získán zde popisovaný krystal typu D, nebo směs krystalů typu A a typu D, když je teplota zahřívání pod 78°C, nebo když je doba zahřívání nedostatečná, i když se zahřívání provádí při teplotě ve shora zmíněném rozsahu vhodném pro vytvoření krystalu typu

A.

Krystalové formy 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu a jejich směsi mohou být připraveny metodami popsanými ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6-247945/1994 a (Hei) 10Ι 39768/1998, nebo metodami podobnými.

Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B může být získán rekrystalisací kterékoliv z krystalových forem nebo jejich směsi z organického rozpouštědla, nejvhodněji z toluenu, při nízké teplotě, nejlépe kolem 0°C.

Krystal typu C může být získán rekrystalisací jedné z krystalových forem nebo jejich směsi z organického rozpouštědla, nejvhodněji 1-propanolu nebo 1-butanolu.

Krystal typu D může být získán rekrystalisací jedné z krystalových forem nebo jejich směsi z organického rozpouštědla, nejvhodněji směsného rozpouštědla z ethylacetátu a hexanu.

Polymorfní formu získanou metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6-247945/1994 charakterisují data uvedená na obrázku 5 a obrázku 11 a polymorfní formu získanou metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 10-139768/1998 charakterisují data uvedená na obrázku 6 a obrázku 12. Porovnáním dat uvedených na těchto obrázcích s odpovídajícími daty krystalu typu A podle předkládaného vynálezu, lze snadno rozeznat, že tyto známé substance • · složené ze směsi jsou odlišné od substance podle předkládaného vynálezu. Rozdíly mezi krystaly získanými konvenčními metodami a krystalem podle vynálezu existují na příklad v diagramech rentgenové difrakce prášku. Navíc jsou zřetelné rozdíly v diagramech diferenční skenovací kalorimetrie, jak ukazují obrázky 7, 11 a 12, tj. krystal typu A je charakterisován ostrým endotermním maximem díky roztavení počínajícím kolem 149°C, zatímco obojí krystaly získané konvenčními metodami vykazují vzhledem na roztavení endotermickou vlastnost při nižší teplotě než se pozoruje u krystalu typu A. Srovnáním dat ukázaných na těchto obrázcích s odpovídajícími daty krystalů B, C a D předkládaného vynálezu lze snadno rozeznat, že tyto známé substance složené ze směsi jsou odlišné od substancí podle předkládaného vynálezu.

Data rentgenové difrakce prášku a data diferenční skenovací kalorimetrie jasně demonstrují, že substance podle předkládaného vynálezu má krystalovou formu odlišitelnou od známých krystalových forem 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu.

Sloučenina podle předkládaného vynálezu má vynikající hypoglykemický a hypolipidemický účinek a může být používána jako medikament. Ke sloučenině může být přidán jeden nebo více obvyklých nosičů a může být připravena jako farmaceutický preparát vhodný pro každý způsob administrace. Na příklad preparáty pro orální administraci mohou být zhotoveny ve formě tablet, kapslí, granulí, prášků, kapalin a jiných. Ke zhotovení tuhých preparátů pro orální aplikaci mohou být použity obvyklé excipienty, pojivá, maziva, barviva, desintegrační činidla a jiné. Hypoglykemické a hypolipidemické agens může být na příklad použito pro ošetřování diabetes a jeho komplikací, hyperlipidemie a jejích komplikací, hyperuricemie, leukemie a pankreatitidy.

Příklady excipientů na příklad zahrnují laktosu, škrob, mastek, magnesium stearát, krystalickou celulosu, methylcelulosu, karboxymethylcelulosu, glycerin, alginát sodný, arabskou gumu a podobně. Příklady pojiv zahrnují na příklad polyvinylalkohol, polyvinylether, ethylcelulosu, arabskou gumu, šelak, sacharosu a podobně. Příklady maziv zahrnují na příklad magnesium stearát, mastek, a podobně. Vedle toho mohou být vhodně použita obvyklá barviva, desintegrační činidla a podobně. Tablety mohou být potahovány běžně známým způsobem.

Kapalné preparáty mohou být ve formě vodných nebo olejových suspensí, solucí, sirupů, tinktur nebo jiných a takové přípravky se zhotovují konvenčním • · • ·· způsobem. Když se připravuje injekce, může být sloučenina podle vynálezu doplněna modifikátorem pH, pufrovacím činidlem, stabilizátorem, isotonií lokálně anestetickým agens i jinými a obvyklým způsobem preparována jako súfcutánní, intramuskulární nebo intravenosní injekce. Jako základní materiál pro zhotovování čípků mohou být na příklad použity základy olejové a tukové jako kakaové máslo, polyethyleglykol, Witepsol (registrovaná obchodní značka Dynamitu Nobel) a jiné.

Dávky farmaceutických preparátů vyrobených jak je shora popsáno, se mohou lišit v závislosti na symptomech, tělesné hmotnosti a věku pacienta, cestě podávání a podobně a stejná dávka nemusí být aplikována vždy. Avšak sloučenina podle předkládaného vynálezu může být obvykle nejvhodněji podávána v množství v rozsahu od kolem 0,01 do 2000 mg denně pro dospělého a dávka může být zpravidla podávána jednou za den nebo dva- až čtyřikrát za den v rozdělených porcích.

Krystal typu A podle předkládaného vynálezu má ve srovnání s jinými krystalovými formami vyšší stabilitu a je jedinečným krystalem, který si zachovává stabilní formu za různých podmínek obvyklé manipulace, skladování, zpracovatelského procesu při přípravě a podobně. Medikamenty pro terapeutické ošetřování diabetes a jeho komplikací, hyperlipidemie a jejích komplikací a podobně, mohou být tudíž při použití krystalu typu A podle předkládaného vynálezu dodávány stejnoměrně a ve velkém kvantu. Předkládaný vynález navíc dále poskytuje jiné nové krystalové formy typu B, C a D.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku krystalu typu A.

Obrázek 2 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku krystalu typu B.

Obrázek 3 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku krystalu typu C.

Obrázek 4 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku krystalu typu D.

Obrázek 5 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu získaného metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6247945/1994.

Obrázek 6 ukazuje rentgenový difrakční diagram prášku 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu získaného metodou popsanou ·· ·9 ······ • · · 9 9 99

99 · · ···· ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) ΙΟΙ 39768/1998.

Obrázek 7 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie krystalu typu A. Obrázek 8 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie krystalu typu B. Obrázek 9 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie krystalu typu C. Obrázek 10 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie krystalu typu D. Obrázek 11 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu získaného metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 6247945/1994.

Obrázek 12 ukazuje diagram diferenční skenovací kalorimetrie 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu získaného metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) ΙΟΙ 39768/1998.

Příklady provedení vynálezu

Předložený vynález bude dále detailně objasňován odkazy na příklady. Avšak rozsah předkládaného vynálezu není těmito příklady omezován.

Referenční příklad 1

Příprava směsi polymorfních forem 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu

K 50 g 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu [zhruba vyčištěný produkt připravený metodou popsanou ve zveřejněné japonské patentové přihlášce bez průzkumu (KOKAI) č. (Hei) 10-139768/1998] bylo přidáno 375 ml toluenu a za míchání bylo zahříváno na teplotu refluxování. Po úplném rozpuštění tuhé látky byl roztok za míchání ochlazen na 20°C. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl promyt toluenem a vysušen za sníženého tlaku, aby se získalo 48,8 g směsi polymorfních forem obsahující krystaly 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-

2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A a typu D (98 % teoretického výtěžku). Bod tání: 149-151⁹C.

• · · · · ·

Elementární analýza pro C21H16FNO3S:

vypočteno: 66,13 % C; 4,23 % H; 3,67 % N;

nalezeno: 66,06 % C; 4,08 % H; 3,68 % N.

Příklad 1

Příprava MC C-555 (1 )

Směs polymorfních forem krystalů typu A a typu D získaná v referenčním příkladu 1 (400 mg) byla suspendována do ethanolu (4,0 ml), za míchání 1 hodinu zahřívána pod refluxem a potom za míchání ochlazena na teplotu místnosti. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl promyt ethanolem a vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 361 mg MCC-555 jako bílé krystaly (90 % teoretického výtěžku). Bod tání: 150-152°C.

Příklad 2

Příprava MCC-555 (2)

Směs polymorfních forem krystalů typu A a typu D získaná v referenčním příkladu 1 (15,0 g) byla vložena do ethanolu (68 ml) a suspendována při zahřívání na 78°C za tlaku v autoklavu 3 hodiny. Potom byla směs ochlazena na teplotu místnosti a dále 1 hodinu míchána. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl promyt ethanolem a vysušením za sníženého tlaku bylo získáno 14,6 g MCC-555 jako bílé krystaly (97 % teoretického výtěžku). Bod tání: 150-152°C.

Příklad 3

Příprava krystalu typu B

Směs polymorfních forem krystalů typu A a typu D získaná v referenčním příkladu 1 (1,62 g) byla vložena do toluenu (250 ml) a kolem 65°C zahřívána za míchání. Po úplném rozpuštění krystalů byl roztok za míchání pomalu ochlazen na 0°C. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl vysušen za sníženého tlaku při teplotě místnosti a bylo získáno 0,94 g krystalů typu B jako bílé krystaly (58 % teoretického výtěžku). Bod tání: 148-150°C.

Příklad 4

Příprava krystalu typu C

Směs polymorfních forem krystalů typu A a typu D získaná v referenčním ' příkladu 1 (300 mg) byla vložena do 1-propanolu (2,0 ml) a při teplotě refluxu zahřívána za míchání. Po úplném rozpuštění krystalů byl roztok za míchání pomalu v ochlazen na teplotu místnosti. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl promyt 1-propanolem, vysušen za sníženého tlaku a bylo získáno 281 mg krystalů > ' typu C jako bílé krystaly (94 % teoretického výtěžku). Bod tání: 144-146°C.

jiw· ú Příklad 5

Příprava krystalu typu D

7,0 g 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu (zpola vyčištěný produkt) bylo přidáno do směsného rozpouštědla ze 100 ml ethylacetátu a 80 ml hexanu a potom za míchání zahříváno při teplotě refluxu. Po úplném rozpuštění tuhého materiálu byl roztok za míchání ochlazen na teplotu místnosti. Reakční směs byla sfiltrována, filtrační koláč byl promyt hexanem, vysušen za sníženého tlaku a bylo získáno 5,4 g krystalů typu D jako bílé krystaly (77 % teoretického výtěžku). Bod tání: 145-147°C.

Elementární analýza pro C21H16FNO3S:

vypočteno: 66,13 % C; 4,23 % H; 3,67 % N;

nalezeno: 66,35 % C; 4,20 % H; 3,63 % N.

• · · ·

Příklad 6 ·· ···· • ·

Příprava monokrystalu typu A

Krystal typu A získaný v příkladu 1 nebo příkladu 2 (2,6 g) byl přidán do toluenu (50,5 g) a směs byla zahřívána na 100°C za mírného míchání. Rychlostí ochlazování 2°C/min byla pak směs ochlazena na 90°C a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku při 300 mm Hg pozvolna odpařováno. Po odpaření do sucha, byl zbytek rychlostí ochlazování 2°C/min ochlazen na 30°C a potom ponechán stát pro ochlazení na teplotu místnosti. Byl získán transparentní a bezbarvý monokrystal 0,21 mm x 0,066 mm x 0,027 mm. Intensita vzniklého monokrystalu byla měřena dvoudimensionálním rentgenovým difraktometrem SMART 1000 za použití MoK a (50 kV, 40 mA) při 170°C a struktura byla potom charakterisována přímou metodou provedením vysoce přesné strukturní analýzy, založené na metodě úplné matice nejmenších čtverců.

Krystalografická data

Mřížková konstanta

15,843(2) /

18,380(3) Z

6,0002(9) 91,579(3)° 95,776(1)° 84,764(4)° 1730,9(4) A³ γ 84,/64(4)

Objem: 1730,9(4) A³

Prostorová grupa: P1

Z: 8

Dx: 1,403 g/cm³

Dx:

Na základě krystalové struktury byl diagram prášku simulován na potvrzení, že vznikající monokrystal byl typu A.

Příklad 7

Příprava monokrystalu typu B

Prášek krystalu typu A získaného v příkladu 1 nebo příkladu 2 byl přidán do směsného rozpouštědla z 500 μΙ toluenu, 200 μΙ ethanolu a 100 μΙ methanolu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti asi tři měsíce a byl získán transparentní a bezbarvý monokrystal 0,3 mm x 0,3 mm x 0,05 mm. Intensita vzniklého monokrystalu byla měřena čtyřosým rentgenovým difraktometrem ENRAFNonius CAD4 (ENRAF-Nonius) za použití CuK a (40 kV, 80 mA) a struktura byla potom charakterisována přímou metodou provedením vysoce přesné strukturní analýzy, založené na metodě úplné matice nejmenších čtverců.

Krystalografická data

Mřížková konstanta a 11,158(3)A b 6,586(1)A c 49,243(5)A β 93,85(1)°

Objem: 3610,5 (12) A³

Prostorová grupa: P21/n

Z:8

Dx: 1,403 g/cm³

Na základě krystalové struktury byl diagram prášku simulován na potvrzení, že vznikající monokrystal byl typu B.

Příklad 8

Příprava monokrystalu typu D

Prášek krystalu typu A získaného v příkladu 1 nebo příkladu 2 byl přidán do směsného rozpouštědla z 300 μΙ methanolu, 100 μΙ ethanolu a 400 μΙ acetonitrilu a směs byla ponechána stát při teplotě místnosti kolem pěti dní a byl získán transparentní a bezbarvý monokrystal 0,3 mm x 0,05 mm x 0,02 mm. Intensita vzniklého monokrystalu byla měřena čtyřosým rentgenovým difraktometrem ENRAFNonius CAD4 (ENRAF-Nonius) za použití CuK a (40 kV, 80 mA) a struktura byla potom charakterisována přímou metodou provedením vysoce přesné strukturní analýzy, založené na metodě úplné matice nejmenších čtverců.

Krystalografická data

Mřížková konstanta a 18,458(2) A b 5,9879(3) A c 17,819(2) A β 115,94(1)°

Objem: 1771,0 (3) A³

Prostorová grupa: P21/n

Z: 4

Dx: 1,427 g/cm³

Na základě krystalové struktury byl diagram prášku simulován na potvrzení, že vznikající monokrystal byl typu D.

	*4			···*	• 4	•
4 «	9 ·	•	•	•	* ·	4 ·
•	··	•	•	···	4 ·	•
•	• ·	•		•	• ·	•
···*	• «	« <		«··	·«

Testovací příklad 1

Charakterisace různých krystalových forem (1) Analýza rentgenové difrakce prášku

Diagramy rentgenové difrakce prášku čtyř polymorfních forem 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu, tj. typů A,B,C a D byly stanoveny na rentgenovém difraktometru PW-1700 nebo PW-1710 (Philips).

Diagramy rentgenové difrakce prášku polymorfních forem jsou uvedeny na obrázcích 1 až 4. Charakteristické peaky krystalových forem jsou sumarisovány v tabulce 1.

Tabulka 1

Krystalová forma	Charakteristický peak (2Θ)
A	Ostré peaky při 11,4°, 16,9°, 17,6°, 22,3° a 25,5°
B	Ostré peaky při 10,2°, 21,0°, 22,7° a 29,0°
C	Ostré peaky při 12,2°, 14,3°, 17,5° a 22,0°
D	Ostré peaky při 10,6°, 17,4°, 22,1° a 25,2°

Jak je z těchto diagramů rentgenové difrakce prášku zřetelné existuje 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazoridindion ve čtyřech polymorfních formách, které poskytují rozdílné difrakční diagramy.

Analýzy rentgenové difrakce prášku čtyř rozlišitelných krystalů, tj. typu A až D byly několikrát opakovány. Jako výsledek byly při všech stanoveních pozorovány nepatrné experimentální odchylky 2Θ hodnot charakteristických peaků přičítatelné hlavně rozdílům v preferované orientaci testovaných vzorků. Podle toho jsou v připojených patentových nárocích a specifikaci charakteristické peaky definovány jako hodnoty značící střed rozptýlených 2Θ hodnot charakteristických peaků spolu s rozmezím rozptýlení. Je tedy třeba poznamenat, že střední hodnoty chrakteristických peaků definovaných v patentových nárocích a specifikaci nejsou nutně identické s hodnotami charakteristických peaků uvedenými v tabulce 1.

(2) Analýza diferenční skenovací kalorimetrií (DSC)

Vzorek (1,3 mg) byl umístěn do diferenčního skenovacího kalorimetru DSC-7 (Perkin-Elmer) nebo TAS-200 (RIGAKU CORPORATION) a měření bylo prováděno při zahřívání rychlostí 20°C/min.

Získané výsledky jsou uvedeny na obrázcích 7 až 10 a v tabulce 2.

Tabulka 2

Krystalová forma	Charakteristika
A	Ostrý endotermní pás s maximem při 152°C
B	Ostrý endotermní pás s maximem při 128°C
C	Ostrý endotermní pás s maximem při 146°C
D	Ostrý endotermní pás s maximem při 147°C

Každá krystalová forma poskytla zřetelně rozlišitelné endotermní maximum a touto analýzou byly ověřeny rozdíly mezi polymorfními formami.

(3) Mikroskopické pozorování

Krystalické tvary krystalů typu A až D byly zkoumány optickým mikroskopem. Výsledkem bylo zjištění, že krystaly typu A a typu D byly jehličky a krystaly typu A byly poměrně větší. Bylo také zjištěno, že krystaly typu B a typu C byly složeny z masivních krystalů rozdílných velikostí. Mezi krystalovými formami byly tedy ve tvarech jasně zjištěny rozdíly.

Testovací příklad 2

Stabilita množných krystalových forem (1) Změna krystalové formy po roztavení a ztuhnutí

Vzorek (1 až 3 mg) každého z typu krystalů A až D byl umístěn do diferenčního skenovacího kalorimetru TAS-200 (RIGAKU CORPORATION) a taven zahříváním rychlostí 10°C/min až do teploty, kdy krystaly úplně roztály. Bezprostředně potom byl vzorek ponechán znova ztuhnout. Výsledné krystalové formy jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Krystalová forma před testem	Krystalová forma po testu
A	A
B	A
C	A
D	A

Každá z různých krystalových forem, tj. typy A až D poskytly po roztavení při těchto pokusech krystaly typu A. Výsledky ukazují, že krystaly typu A mají ve srovnání s ostáními krystaly vyšší termickou stabilitu.

(2) Stabilita vůči fysikálnímu rázu

Vzorek (1 g) každého z typu krystalů A až D byl umístěn do achátové třecí misky, roztírán 1 minutu a u rozetřeného vzorku byl stanoven diagram rentgenové difrakce prášku. Diagramy byly porovnány s oněmi před rozetřením, aby se zjistila změna krystalové formy. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Krystalová forma	Změna po rozetření
A	Beze změny
B	Částečná změna
C	Beze změny
D	Částečná změna

Částečné změny vůči působení rozetření byly pozorovány u krystalů typu B a D. Krystaly typu A a C projevily svoji stabilitu vůči fysikálnímu rázu, ježto nevykázaly žádnou změnu.

(3) Tepelná stabilita

Vzorek (kolem 50 mg) každého z typu krystalů A, C a D byl umístěn do průhledné skleněné baňky a za atmosferického tlaku 24 hodin zahříván na 70°C v sušárně. Po ochlazení byly změřeny diagramy rentgenové difrakce prášku pro zjištění změny krystalové formy. Výsledkem bylo pozorování částečné změny

krystalové formy u krystalů typu C, zatímco krystaly typu A a D žádnou změnu krystalové formy nevykázaly a bylo shledáno, že mají vynikající tepelnou stabilitu.

(4) Stálost v rozpouštědle

Krystaly typu A byly ve stavu suspense za míchání zahřívány v různých rozpouštědlech včetně vody, methylenchloridu, hexanu, směsi ethylacetátu a hexanu a ethanolu a potom po této proceduře zkoumány na nepřítomnost nebo přítomnost změny krystalové formy. Jako výsledek nebyla před a po proceduře pozorována žádná změna u krystalů typu A.

Průmyslová využitelnost

Výsledky svrchu uvedených studií o množných krystalových formách 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu dokazují, že krystaly typu A mají ve srovnání s ostatními krystaly očividně vyšší stabilitu. Krystal typu A je jedinou krystalickou formou, která je stálá za různých podmínek při obvyklé manipulaci, skladování a výrobním procesu preparátů. Mino to může být zde popsanou metodou s dobrou reprodukovatelností snadno připraven krystal.

Claims

1. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční pje^ky (2Θ) při 11,5° ±0,3°.

2. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající

A* v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční p^aky (2Θ) při 11,5° ± 0,3° a 25,7° ± 0,5°.

3. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající

A v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční p^ajky (2Θ) při 22,4° ± 0,5° a 25,7° ± 0,5°.

4. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající

A v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční pé^ky (2Θ) při 11,5° ± 0,3° a 22,4° ± 0,5°.

5. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční péa,ky (2Θ) při 11,5° ± 0,3°, 17,0° ± 0,3°, 17,7° ± 0,2°, 22,4° + 0,5° a 25,7° ± 0,5°.

6. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu A, mající

A v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické absorpční peaky (2Θ) při 11,5°+ 0,3°, 14,5° ± 0,2°, 16,2° ±0,3°, 17,0° ±0,3°, 17,7° ± 0,2°, 18,6° ± 0,3°, 19,1° ± 0,2°, 21,3° ± 0,4°, 22,4° ± 0,5°, 25,7° ± 0,5° a 28,3° ± 0,5°.

7. Způsob přípravy krystalu 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4thiazolidindionu typu A podle nároku 1, vyznačený tím, že zahrnuje stupeň zahřívání a míchání 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4thiazolidindionu v alkoholickém rozpouštědle.

8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že alkoholické rozpouštědlo je alifatický alkohol.

9. Způsob podle nároku 7 nebo 8, vyznačený tí m, že alkoholické rozpouštědlo je alifatický alkohol mající 1 až 4 atomy uhlíku.

10. Způsob podle některého z nároků 7 až 9, vyznačený tím, že zahřívání a míchání se provádí za atmosferického tlaku nebo za tlaku při teplotě v rozmezí kolem 50°C do teploty refluxování.

11. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje 5-[{6-(2fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindion podle některého z nároků 1 až 6 a farmaceuticky přijatelný nosič.

12. Farmaceutická kompozice podle nároku 11, která se používá pro terapeutické ošetřování diabetes a jeho komplikací, hyperlipidemie a jejích komplikací, hyperuricemie, leukemie a pankreatitidy.

13. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající a!

v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční p>5|ky (2Θ) při 10,5° ± 0,5°.

14. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pjsqky (2Θ) při 10,5° ± 0,5° a 20,9° ± 0,5°.

15. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 20,9° ± 0,5° a 23,0° ± 0,5°.

16. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající

A, v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční péúky (2Θ) při 10,5° ± 0,5° a 23,0° ± 0,5°.

Ϊ. ;í « · ·

20 ···· ·· ·· ··· ·· ···

17. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající ₍.Λ v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční p^ky (2Θ) při 10,5° ± 0,5°, 20,9° ±0,5°, 23,0° ± 0,5° a 29,2^P ± 0,5°.

18. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu B, mající

Λ v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční ppějky (2Θ) při 10,5° ± 0,5°, 18,4° ± 0,5°, 20,9° ± 0,5°, 23,0° ± 0,5°, 26,7° ± 0,5° a 29,2° ± 0,5°.

19. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající

A v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční p^ajky (2Θ) při 12,5° ±0,5°.

20. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající

A· v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 12,5° ± 0,5° a 14,5° ± 0,5°.

21. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pea,ky (2Θ) při 14,5° ± 0,5° a 22,1° ± 0,5°.

22. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu C charakteristické difrakční péqky (2Θ) při 12,5° ± 0,5° a 22,1° ± 0,5°.

23. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající a' v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pj©áky (2Θ) při 12,5° ± 0,5°, 14,5° ± 0,5°, 17,6° ± 0,5° a 22,1° ± 0,5°.

24. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající

A v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční péa^y (2Θ) při 12,5° ± 0,5°, 14,5° ± 0,5°, 17,6° + 0,5°, 18,8° ± 0,5°, 22,1° ± 0,5°, 25,9° ± 0,5°, 26,6° ± 0,5° a 28,3° ± 0,5°.

• · · · • · · · · · '· · ·· · ··· · · · · · · · ·· • · · · · · ··· ·· _ . ····· ···· 21 ···· ·· ·· ··· ·· ···

25. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu D, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční péaky (2Θ) při 17,4° ± 0,2° a 22,2 ± 0,2°.

26. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu D, mající •V v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 22,2 ± 0,2° a 25,3° ± 0,2.

27. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu D, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 17,4° ± 0,2° a 25,3 ± 0,2°.

28. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu D, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 10,7° ± 0,5°, 17,4° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2° a 25,3 ± 0,2°.

29. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu typu C, mající v práškovém rentgenovém difrakčním diagramu charakteristické difrakční pé^ky (2Θ) při 10,7° ±0,2°, 14,5° ± 0,2°, 15,1° ±0,2°, 15,8° ±0,2°, 17,4° ± 0,2°, 18,5° ± 0,2°, 20,5° ± 0,2°, 22,2° ± 0,2°, 25,3 ± 0,2°, 26,8 ± 0,2° a 27,8 ± 0,2°.

30. Krystal 5-[{6-(2-fluorbenzyl)oxy-2-naftyl}methyl]-2,4-thiazolidindionu.