CZ20011785A3

CZ20011785A3 - Pouľití benzoylguanidinů pro oąetřování diabetes mellitus nezávislého na inzulínu

Info

Publication number: CZ20011785A3
Application number: CZ20011785A
Authority: CZ
Inventors: Rolf Gericke; Manfred Baumgarth; Klaus Minck; Didier Mesangeau; Liliane Doare; Micheline Kergoat
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1998-11-26
Filing date: 1999-11-16
Publication date: 2001-10-17
Also published as: WO2000030624A2; ID29523A; EP1131064A2; HUP0104418A2; AR023064A1; NO20012563L; CA2352154A1; WO2000030624A3; PL348152A1; AU1553500A; NO20012563D0; JP2002530325A; BR9915667A; CN1328452A; KR20010080597A

Description

Použití benzoylguanidinů pro ošetřování diabetes mellitus neka závisléýna inzulínu

Oblast techniky

Vynález se týká použití benzoylguanidinů obecného vzorce I

( I) kde znamená

R¹ A,

R² Het, CnFmHzn+1-mOp, R⁴, 0R⁴, OH, benzyl, CN, Hal, SOq-R⁵,

Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH₂, NHA, NA₂ nebo NH-Ph

R³ SO₂A’ ,

R⁴ a1kýlovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami A,

R⁵ A nebo Ph,

A, A’ na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až • · ·· · · čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2 a oxoskupinu,

Hal F, Cl, Br nebo J,

Ph nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA a NA2, m 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 avšak nejvíce 2n+l, n 1,2 nebo 3,

P 0 nebo 1, q 0, 1 nebo 2 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu prostředků pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny obecného vzorce I jsou známy z evropských patentových spisů číslo EP O 699666, EP O 699663, EP 0 743301, EP 0 704431, EP 0 758644, EP 0 699660, EP 0 725062, EP 0

708088, EP 0 694537 a EP 0 723963. Jsou mocnými inhibitory celulárního antiporteru sodík-proton (výměny Na⁺/H⁺).

Benzoylguanidiny, jinak substituované, jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 0 589336 jakožto inhibitory celulárního antiporteru sodík-proton, což vykazuje zvýšenou hladinu v diabetes.

• · ·

-.

Použití pyrazinoylguanidinů pro ošetřování diabetes mellitus je popsáno ve světovém patentovém spise číslo WO 97/21438.

Podstata vynálezu

Vynález je založen na zjištění, že shora charakterizované sloučeniny mají užitečné vlastnosti, vhodné zvláště pro výrobu léčiv. Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají zvláště užitečné farmakologické vlastnosti při dobré snášenlivosti zvláště při použití pro výrobu léčiv k ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu (non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM)).

Kromě toho se sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou používat pro výrobu léčiv pro snižování a/nebo řízení hladiny cukru v krvi osob trpících NIDDM.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou používat pro výrobu léčeiv pro snižování a/nebo řízení hladiny inzulínu, volných mastných kyselin a triglyceridů osob trpících NIDDM.

Účinnosti sloučenin obecného vzorce I se může využívat pro výrobě léčiv pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, jak je experimentálně potvrzeno pro některé reprezentativní sloučeniny obecného vzorce I. Farmakologické výsledky zkoušek sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I.

Vynález se tedy týká použití benzoylguanidinů obecného vzorce I zvláště ze souboru zahrnujícího

a) N-di aminomethylen-2-methyl-4- (1-pyrrolyl)-5-methylsulfony1 benzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfo4 • · ·· · · 4 4 4 444 • 4 4 4 444··· • 4 4444· 44

4 444444 • 44 ···· 4· 444 4·44· nylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylbensamid a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzu1 inu.

Solváty se míní adiční sloučeniny například s vodou nebo s alkoholy.

Všechny symboly, které se ve sloučenině obecného vzorce I vyskytují několikrát, například A, mají na sobě nezávislý význam .

Alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku. Především to je například skupina methylová, dále ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová avšak také pentylová, 1-, 2- nebo 3-methylbutylová, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylová, 1-ethylpropylová, hexylová, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylová, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethylbutylová, 1- nebo 2-ethylbutylová, 1-ethyl -1-methylpropylová, 1-ethyl-2-methylpropylová, 1,1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropylová skupina.

Symbol R¹ znamená s výhodou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou, především však skupinu methylovou.

Symbol R³ znamená skupinu SO2A·, kde znamená A’ s výhodou například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou nebo butylovou, především však R³ znamená skupinu SO2CH3.

Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2 • 4 44 44 444«44

4 4 4 444 · 44

4 44444 44 « 444444

444 4444 4« 444 44··· nebo 3-thienylovou,

1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolylovou,

1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou,

2-, 4nebo 5-oxazolylovou,

5-thiazolylovou, 3-,

3- , 4- nebo 5-isoxazolylovou,

4- nebo 5-isothiazolyíovou,

2-,

4- nebo

2-,

3- nebo

4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo

6-pyr i m i d i ny1ovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -,

-4- nebo -5-ylovou,

1,2, 4-triazol-1-, 3- nebo -5-ylovou, 1nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3, 4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2, 3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 2-, 3-, 4-, 5nebo 6-2H-thiopyranylovou, 2-, 3- nebo 4-4H-thiopyranylovou,

3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzofurylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothienylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopy- razolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-,

5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,

7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinnolinylovou, 2-,

4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou skupinu. Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het můše také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-

-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-,

-4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-,

-3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 -, -2-, -3- nebo -4-pyridylovou,

1,2, 3, 4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5- nebo -6-pyridylovou,

-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou, 1,4-dioxanylovou,

·· ·· • to · • to to toto •· •· •to to· toto to«t· ·· · to · ···

1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazínylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-,

-3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolinylovou skupinu. Především znamená Het skupinu 1 -imidazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-piperidylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrol ylovou, pyridylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylovou a nej výhodněji skupinu 1-pyrrolylovou.

Vzorec CnFmH2n+i-n0p znamená s výhodou skupinu OCF3. OCH2F, OCHF2, CF3, C2F5 nebo částečně fluorovanou a1kýlovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu CH2F, CHF2, C2HF4, C2H2F3 nebo C2H4F.

Symbol R⁴ znamená s výhodou alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 8 atomy uhlíku. Pokud znamená R⁴ necyklickou skupinu, znamená alkylovou skupinu, která je také uváděna jako výhodný význam symbolu A. Obzvláště výhodnými cykloalkylovými skupinmi symbolu R⁴ jsou skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová nebo jejich deriváty, které jsou substituovány jednou skupinou symbolu A, zvláště skupinou methylovou, ethylovou nebo isopropylovou.

Symbol R² znamená s výhodou například atom fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 2-butylovou, -(CH2)4-CH3, cyklobutylovou, cyklohexylovou, p-tolylovou, 4-chlorofenylovou, 2, 4-dichlorofenylovou, 4-fluorofenylovou, 3,5-bis(trifluoromethyl)fenylovou, 3,5-dichlorofenylovou, fenylovou, 2-furylovou, SMe, SEt, SPr, S-isopropylovou, S-terč.-butylovou, S-(3-chlorofenylovou), S-(2chlorofenylovou), S-(4-chlorofenylovou) , S-fenylovou, S-(4-pyridylovou), benzyloxyskupinu, hydroxylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, cyklopentyloxysku7 ·· ·· ·· ···· ··

9 9 · 9 9 9 9 99

9 · 9 999 9· • 9 9 9 9 9 99

999 9999 99 999 99999 pinu, cyklohexyloxyskupinu, terč.-butyloxyskupinu, fenoxyskupinu, 2-chlorofenoxyskupinu, 3-chlorofenoxyskupinu, 4-chlorfenoxyskupinu, 3-pyridyloxyskupinu, skupinu 1-pyrrolidinylovou, 1-piperidinylovou, 3-hydroxy-1-piperidinylovou, 4-amino-l-piperidinylovou, 1 -imidazolylovou, 1-benzimidazolylovou, 2-methyl-1 -imidazolylovou, 1-pyrazolylovou, 1-pyrrolylovou, aminoskupinu, ani 1inoskupinu, 2-pyridylaminoskupinu, nebo 2-pyrimidy1 am i noskupinu.

Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.

Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ij, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce

I.	přičemž však znamená v obecných vzorcích:
Ia	R¹	skupinu	methylovou nebo ethylovou,
Ib	R³	skupinu	SO2CH3,
Ic	R¹	skupinu	methylovou nebo ethylovou,
	R³	skupinu	SO2CH3,
Id	Het	skupinu 1 -imidazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-piperidylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrolylovou, pyridylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylovou,
Ie	R¹	skupinu	methylovou nebo ethylovou,
	R³	skupinu	SO2CH3,
	R²	skupinu	1 -imidazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-pipe-

ridylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrolylovou, pyri-

4444

4 44

4f

4444 • 4 4

444 ·· «4 •· •4 •4 dylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylo vou,

If R¹ skupinu methylovou nebo ethylovou,

R³ skupinu SOsA*,

R² skupinu Het, CnFmH2n+1-mOp, R⁴, OR⁴, OH, benzylovou, CN, F, Cl, SOcjR⁵, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH₂, NHA, NA2 nebo NH-Ph,

R⁴ alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány skupinou A,

R⁵ A nebo Ph,

A, A' alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku,

Het monocyklickou nebo bicykl ickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2 a oxoskupinu,

Hal F, Cl, Br nebo J,

Ph nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA a NA2, m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 avšak nejvíce 2n+l, n 1,2 nebo 3,

P 0 nebo 1, q 0 nebo 2

ig	R¹	skupinu	methylovou nebo ethylovou,
	R³	skupinu	SO2CH3,
	R²	skupinu	1 -imidazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-pipe

ridylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrolylovou, pyridylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylo9 •9 9999 vou, CnFmH2n +1-mOp nebo R⁴,

R⁴ a1kýlovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo monosubstituovány skupinou A,

A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 avšak nejvíce 2n+l, n 1,2 nebo 3,

P O nebo 1,

Ih

R¹ skupinu methylovou nebo ethylovou,

R³ skupinu

SO2CH3,

R² skupinu

-imidazolylovou, 1-piperazinylovou, 1-piperidylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrolylovou, pyridylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylovou, CF3, OCF3 nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhl í ku, li

R¹ skupinu methylovou nebo ethylovou,

Ij

R³

R²

R¹

R³

R² skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu skupinu

SO2CH3,

1-pyrrolylovou, CF3, OCF3 nebo alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, methylovou nebo ethylovou,

SO2A,

Het, CnFmH2n+l-aOp,

CN, F, Cl, SO^R⁵, Ph, O-Ph,

R⁴, OR⁴, OH, benzylovou,

O-Het, NH-Het, NH2, NHA,

NA2 nebo NH-Ph,

R⁴ alkýlovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězR⁵

A,

A' cem s 1 nu se 3 ny nebo až 6 atomy uhlíku až 6 atomy uhlíku, monosubst i tuovány

A nebo Ph, alkylovou skupinu s 1 až nebo cykloalkylovou skupíkteré jsou nesubstituováskupinou A, atomy uhlíku,

Het skupinu 1 -imidazolylovou,

1-piperazinylovou, 1-pipe-

φφ ·· φ φ φ φ φ φ φφ • φ « φφ

Φ··Φ • φφφ φ φ φφφ φφφ •φ φφ φφ φφ φ ridylovou, 1-pyrrolidinylovou, 1-pyrrolylovou, pyridylovou, oxodihydropyridylovou nebo benzimidazolylovou, které jsou popřípadě substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CF3, A, CN, NOz, NH2 a oxoskupinu,

Hal F, Cl, Br nebo J,

Ph nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA a NA2, m 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 avšak nejvíce 2n+l, n 1,2 nebo 3, p 0 nebo 1, q 0 nebo 2 a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve formě solí odvozených od anorganických a organických kyselin nebo zásad.

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, malei·· ♦· • · · · • 9 * · * * · · ·· ···· nová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fysiologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I mohou převádět použitím zásad (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný) na odpovídající kovové soli, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli.

Výsledky testů antidiabetické účinnosti některých reprezentativních sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I. Sloučeniny se podávaly orální cestou zvířecím modelům diabetes (NOSTZ krysám) v jejich středně diabetickém stavu. Pro testy se použilo dospělých krysích samců o hmotnosti 300 až 500 g, chovaných po skupinách o pěti jedincích za standardních podmínek.

Diabetes se navozuje injekcí streptozotocinu (100 mg/kg tělesné hmotnosti, intravenózně) v den narození. V dospělosti NOSTZ krysy vykazují NIDDM s následujícími charakteristikami (Portha - Diabetologia 17, str. 313 až 377, 1979)^:

- hyperglycemie v lačném stavu 180 až 200 mg/dl

- glukózová intolerance

- specifické selhání vylučování inzulínu v odezvě na glukózu.

Všechny testované drogy se suspenduj í v roztoku arabské klovatiny a podávají se orální cestou jednou denně po dobu čtyř dnů. Sloučeniny se studují tak, že se stanovuje bazální glycemie, laktatemie a inzulínemie před dnem ošetření 0,2 hodiny po akutním (den 1) a dvě hodiny po posledním podání chro-

• 4 • · ·“

··»· •4 •4 •4 •·

4 • 44 «

444 •4

44 •4 nického ošetřování (jednou za den podobu čtyř dnů) sloučeninami v množství 20 mg/kg.

Tabulka I

Ant idiabetická účinnost reprezentativních sloučenin obecného vzorce I na NOSTZ diabetické krysy (20 mg/kg p.o., účinek v %)

R‘	R^z	R⁴	Glycemia	Insulinemia	Lactatemia
D1	D4	D1	D4·	01	D4
ch₃	cf₃	-so₂ch₃	-19	-21	-39	-22	-26	-20
ch₃	1-pyrrolyl	-so₂ch₃	-16	-29 ·	-17	-43	-15	-22
ch₃	isopropyl	-so₂ch₃	-14	-25	19	-14	7	5

Farmakologické hodnoty potvrzují, že testované sloučeniny v množství 20 mg/kg snižují významně glukózu v plasmě na lačno po akutním a chronickém ošetřování.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu zvláště nechemickou cestou farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu. Za tímto účelem se mohou sloučeniny podle vynálezu převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky přijatelnou sůl nebo sol vát pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.

•4 4

44

4 4 4

44	4444	44
4 *	4	• 4
4	4	4 4 4	4 4
4 4	4	4 4 ·
4	4	4	• 4
44	4 4 4	44

Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, které obsahují alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4- ( 1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-tri fluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsul fonyl benzamid a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se muže například používat pro přípravu vstřikováte1ných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla • 9 ♦ · » · · · A A · ·

14-· · « • · ···· ·»··

··	··«·	··
•	•	•	•	•
•	•	···	•	•
•	•	•	• ·	•
•	• ··	• ···	•	• ··

·· * používá v dávkách podobných jako jiné známé obchodně dostupné prostředky pro uvedenou indikací (jako je například metformin nebo amilorid), s výhodou v dávce 0,1 až 500 mg, zvláště 5 až 300 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,01 až 250 mg/kg, zvláště 0,02 až 100 mg/kg tělesné hmotnostní.

Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu se obecně s výhodou podává v dávce přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání .

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky¹

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

·· ·· • · » · .* .

* · ···· ····

	···«	··
i	*	•	•	•
•	•	···	e ·
•	♦	♦	• ·	•
• ·	•	• ·
··	···

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, še každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

• · ·· · · ···· ·· • · · · · · · · « · • · · · · · · ··

Příklad F

Dražé

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kaps1e sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampule

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Průmyslová využitelnost

Derivát benzoylguanidinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY Použití benzoylguanidinů obecného vzorce I (I) kde znamená R1 A, R2 Het, CnFmH2n+i-mOP) R4, OR4, OH, benzyl, CN, Hal, SOq-R5, Ph, O-Ph, O-Het, NH-Het, NH2, NHA, NA2 nebo NH-Ph, R3 SO2A· , R4 alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, které jsou nesubstituovány nebo substituovány jednou, dvěma nebo třemi skupinami A, R5 A nebo Ph, A, A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, CF3, A, CN, NO2, NH2 á oxoskupinu, Hal F, Cl, Br nebo J, • · ♦ · ··· ·· Ph nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího A, OA, Hal, CF3, NH2, NHA a NA2,

1, 2 nebo 3,

0 nebo 1,

O, 1 nebo 2 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátu pro výrobu prostředků pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulinu.

1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 avšak nejvíce 2n+l,

2.

Použití benzoylguanidinů podle nároku 1 obecného vzorce

I ze souboru zahrnujícího

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4-(1-pyrrolyl)-5-methylsulfonylbenzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-tri fluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylbenzam i d a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu prostředků pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulinu.

3. Farmaceutický prostředek pro ošetřování diabetes mellitus nezávislé na inzulínu, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku benzoylguanidiny podle nároku 1 obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.

4.

Farmaceutický prostředek pro ošetřování diabetes • · · · · · mellitustus nezávislé na inzulínu podle nároku 3 , vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu ze souboru zahrnujícího

a) N-diaminomethylen-2-methyl-4- (1-pyrrolyl)-5-methylsulfony1 benzamid,

b) N-diaminomethylen-2-methyl-4-trifluormethyl-5-methylsulfonylbenzamid,

c) N-diaminomethylen-2-methyl-4-isopropyl-5-methylsulfonylbenzamid a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty.