CZ20021528A3 - Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv - Google Patents
Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021528A3 CZ20021528A3 CZ20021528A CZ20021528A CZ20021528A3 CZ 20021528 A3 CZ20021528 A3 CZ 20021528A3 CZ 20021528 A CZ20021528 A CZ 20021528A CZ 20021528 A CZ20021528 A CZ 20021528A CZ 20021528 A3 CZ20021528 A3 CZ 20021528A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- phenyl
- group
- cycloalkyl
- conh
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 title description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 81
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 52
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 41
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 32
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940125709 anorectic agent Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 58
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 46
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 39
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 38
- -1 biphenylyl Chemical group 0.000 claims description 36
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 33
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 9
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 4
- ROMNEYAQUBNRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybiphenyl-3-yl)-4-methyl-1h-isoindole-1,3(2h)-dione Chemical compound O=C1C=2C(C)=CC=CC=2C(=O)N1C(C(=CC=1)O)=CC=1C1=CC=CC=C1 ROMNEYAQUBNRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 6
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 6
- XNTGHLJYUJLXQE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)C(Br)CC2=C1 XNTGHLJYUJLXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- APYRDUOKNKGFGW-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfanylmethyl)-6-chloro-3a,4-dihydroindeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol Chemical compound S1C(CC=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3(O)N=C1CSCC1=CC=CC=C1 APYRDUOKNKGFGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLIHOLCMCXEIHQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylethanethioamide Chemical compound NC(=S)CSCC1=CC=CC=C1 XLIHOLCMCXEIHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ANONRKTUYOFQPW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-(phenoxymethyl)-3a,4-dihydroindeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol Chemical compound S1C(CC=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3(O)N=C1COC1=CC=CC=C1 ANONRKTUYOFQPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 2-Oxohexane Chemical compound CCCCC(C)=O QQZOPKMRPOGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLROPTYUQULJMC-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butylphenoxy)methyl]-6-chloro-3a,4-dihydroindeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OCC1=NC2(O)C3=CC=C(Cl)C=C3CC2S1 CLROPTYUQULJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNFYZGPDPZDUKK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-3a,4-dihydroindeno[1,2-d][1,3]thiazol-8b-ol;hydrobromide Chemical compound Br.S1C(CC=2C3=CC=C(Cl)C=2)C3(O)N=C1COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl RNFYZGPDPZDUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGDXYFYNDRKKSF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dichlorophenoxy)ethanethioamide Chemical compound NC(=S)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl AGDXYFYNDRKKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZZYWCWZYHOE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylphenoxy)ethanethioamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(OCC(N)=S)C=C1 MAYZZYWCWZYHOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMQUKUCRNPUBOF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanylacetonitrile Chemical compound N#CCSCC1=CC=CC=C1 LMQUKUCRNPUBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XORPVBXCJIPCBQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanethioamide Chemical compound NC(=S)COC1=CC=CC=C1 XORPVBXCJIPCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound ClC1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 MEDSHTHCZIOVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F Chemical compound C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.FC(C(=O)O)(F)F ZAHSPLKUEJJYRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexyl-N-methylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C)C1CCCCC1 GSCCALZHGUWNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N benzo[d]isothiazol-3-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NSC2=C1 DMSMPAJRVJJAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
Oblast techniky
Vynález se týká polycyklických dihydrothiazolů a jejich fyziologicky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Současný stav techniky
V současnosti jsou již popsány thiazolidinové deriváty s anorektickou účinností (rakouský patentový spis č. 365181).
Předložený vynález je výsledkem snahy nalézt další sloučeniny, které by vykazovaly terapeuticky využitelnou anorektickou účinnost.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin vzorce I
kde
Y je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;
X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina CH(C3H7), skupina CH(C6H5);
• ·
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Οχ-Οε) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οε) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, (Οχ-Οε)-alkylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, (C2-C6) -alkinylová skupina, skupina O- (Οχ-Οε) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou OCH2Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Οε)-alkyl, skupina SO2N[ (0χ-06) -alkyl]2, skupina S- (0χ-06) -alkyl, skupina S-(CH2) n-fenyl, skupina SO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina SO- (CH2) n-fenyl, skupina S02-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina S02— (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Οε)-alkyl, (Οχ-Οε)-alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina ΝΗ-(Οχ-Οε)alkyl, skupina N ( (Οχ-Οε)-alkyl) 2, skupina
NH (0χ-07)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, (Ci-Οε)• · · · ·· ·· · • · · · · · • · · · · ·
alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-Cg)alkyl, skupinou N ((Ci—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Ci-Cg)-alkyl, skupina C (0) - (C3-Cg) -cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2)„-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-C6) -alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0- (C3.-C6) -alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Ci-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl; (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, • · · · ·· · · to ·· ·« • · · · · · ···« *“ 4 “ ·· · · · ······· * ·* • · · · · · · ··· • ·♦ ·· ·» · ······ skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;
R4 je (C8-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkyiových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-C6)-alkyl, skupina NCHO nebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-Ci0)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkyiových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Ci-C6) -alkyl, skupinou SO2-(Ci-Ce)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl), skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-Ca_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2,
R9 skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci-C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ((Cx-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (C!-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ—C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C8) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alky 1]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) 2, skupinou
NH-CO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C8—alkyl), skupinou N (Cx-C6-alkyl)-SO2- (Οχ-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Ο8)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οε)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou S-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-C8-alkyl), skupinou SO2-N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2,
ΦΦ · φ φ • · · · φφ • * φ · < φ φφφ φφφφ « · φφ φφφ φφφφφφφ φ φφφφ φφφ «φ φφ φφ φφ φ ·· skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH-(Ci-C6)-alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Ci~C6) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Ce)alkyl, skupinou C00 (C3—Οβ) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou
CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci~C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou NH-CO- (Ci~C6) -alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou
NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl) -S02- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οι-Οβ) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οι-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3?
a jejich fyziologicky přijatelných solí.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo několik substituentů má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina • 4 4 4 * « · 4 • · · • 4 4 4
COOH, skupina COO (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina ΟΟΝΗ2, skupina CONH (Ci-Cg) alkyl, skupina CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, (Cx-Cg)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-Cg)-alkinylová skupina, skupina O- (Cx-Cg) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-C6) -alkyl, skupina SO2N[ (Ci-Ce)-alkyl]2, skupina S- (Cx-Cg) -alkyl, skupina S- (CH2)n-fenyl, skupina SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupina SO—(CH2) n—fenyl, skupina SO2-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S02— (CH2) n-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Οχ-Cg)—alkyl, (Cx-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH- (Cx-Cg) -alkyl, skupina
N ( (Cx-C6)-alkyl) 2, skupina NH (Cx-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina O- (CH2)„-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou ftft·· • ft • ft · • ftftft
Ν ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2 je atom vodíku, (Cy-C/ -alkylová skupina, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)η-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2) n-furyl, skupina C (0) - (Cj—C6) -alkyl, skupina C (0) - (C3-Ce)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n -thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2) n~furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl;
R3 je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupina (CH2)n-f©nyl, skupina (CH2)n _thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2)n -furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl; (C2-C6) -alkinylová skupina, (C2-Cg) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C (0) N (CH3) 2r skupina OC(O)CH3;
*·*· ·· 9« 9 • · · · ♦ 9
9 9 9 9 9
·· ♦· • · · · • · · • · · 9 • · · ·· 99·9
R4 je (C8-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupina
S02;
B je skupina NH, skupina N-(Ci-C6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
R8 je (C5-C24)-alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg) -alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2~NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8-alkyl), skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N(C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Ci-C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, kde m může
04
4 0
0 « · • ••Φ 0· <
• 0 0 4 4 0 « 0 0 0 0 0 ·
000 0 0000
0 0 0 0 0 4
R9 být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO(Ci-C6)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Cj-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl) 2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—SO2— (Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl)-SO2- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Ci-C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Ci~C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou O- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou SO2- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Ci-C6) -alkyl, skupinou S-(Ci-C6)-alkyl, skupinou SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO2-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ((Ci—Ce) -alkyl) 2, kde m může ··«« ·« »· · ,, ,, *·· ·»· ·«·· η· ·· ···« · « «
- ···»»» ·♦·· ♦ · · ♦ φφφφ Φφ φ φφφ ·· ·· ΦΦ Φ ΦΦΦΦΦΦ být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3~C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou NH-CO-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Ci-Cg-alkyl), skupinou N (Cx-Cg-alkyl)-S02- (Ci-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Cx-C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo několik substituentů má následující význam:
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina COO (Cx—Cg) -alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Cx-Cg) alkyl, skupina CON[(Οχ-Cg) alkyl]2, ·
·· 44
4 4 4
4 4
4 4 •44
4· 4444 ♦ 444 44 • · · · • · * · • 4 4 4 4 • 444 4
44 (Ci-C6)-alkylová skupina, (C2-C6) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Ci~C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;
skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Ci-C6)-alkyl]2, skupina S-(Ci-C6)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina SO- (Ci~C6) -alkyl, skupina SO- (CH2)n-fenyl, skupina S02-(Ci-C6)-alkyl, skupina S02— (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, (Ci~C6) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;
skupina NH2, skupina NH-(0χ-06)-alkyl, skupina
N ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2)„~fenyl, kde n může být rovno O až 6, skupina 1- nebo
2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O-(C1-C6)-alkyl, (Cx~C6) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Οε)-alkyl, skupinou
N ( (Οχ—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;
·· · • 9 • 4 • 4 ···· ·· • · • · • · • · • * ♦
• 44 9
1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;
R2
R3
R4 je atom vodíku, (Οχ-Οβ) -alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2) n-fenyl, skupina (CH2)η-thienyl, skupina (CH2)n-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, skupina C (O) - (Ci-C6) -alkyl, skupina C(O)-(C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) n-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n _thienyl, skupina C (0) - (CH2) n-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Ci-Cg) -alkyl;
je atom vodíku nebo atom fluoru;
je (Cg-Ci6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou
0- (C1-C4) -alkyl;
skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;
je atom kyslíku nebo atom síry;
je skupina NH, skupina N-(Ci-C6) -alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);
·· frfr fr fr · · «· « • * · frfrfr frfr frfrfrfr •«•4 ·· frfr fr • •fr • · fr • ·♦ · • fr ·· ♦ · · « « · • fr · · • frfrfrfr· fr · · • · ·
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;
skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO- (Ci-Cg) -alkyl, skupinou SO2-(Ci~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-C8-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cs-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl) , skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci~C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou C00 (C3—Cg) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci~C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Ci-Cg-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Cx~Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Ci-C8-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl)-S02- (Cx-C8-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Ci-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2,
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999 *»·· ·4
9 • · « * • · · · · · · · ·· ·· 99
R9 pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-f enyl, nebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
je skupina (CH2)m -aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Cx-C6) -alkyl, skupinou SO2-(C1-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl), skupinou SO2-N (Οχ-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οβ)-alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou 000(Οχ-Οβ)alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ—Ορ) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οβ) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-C6-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C§—alkyl), skupinou N (Ci-C6~alkyl) -S02- (Οχ-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, • to toto • ·· · • · · • φ · » • « to >
• ·« ··*· • * • toto· ·*« toto toto • * to · · • · to toto • · toto» e to · · to· ·· ·· toto pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, kde
Y je přímá vazba;
X je skupina CH2;
Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo (Cx-C6)-alkylová skupina;
R2 je atom vodíku nebo (Οχ-Οβ)-alkylová skupina;
R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;
R4 je (Cg—ϋχε)-cykloalkylové skupina nebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;
A je atom kyslíku nebo atom síry;
R8 je (C5-C24) -alkylová skupina nebo skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou O- (Cx-Cé) -alkyl, skupinou S-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx~C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou S02-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8.
0000 • 0
0 • 0
0 9
0 * 9 0
0 0 0
0 0000 0
0 0 «0 0 «0 • 0
0
0 · 00 • 0 •
0000 «
•
-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Ci~C6) -alkyl, skupinou (CH2)m-S02-N ( (Ci-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6) -alkylovou skupinou, (C3-C6)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Ci~C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-Cg) alkyl, skupinou CON[ (Ci-C6) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Ci-C6)-alkyl, skupinou N (Ci-C6-alkyl)2, skupinou
NH-CO-(Ci-C6)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-Cg-alkyl) , skupinou N (Ci-Cg-alkyl) -SO2- (Ci-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci-C6)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Ci~C6)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Ci~C6)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S—(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno O až 3;
a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Vynález se týká rovněž sloučenin vzorce I ve formě jejich racemátů, racemických směsí a čistých enantiomerů, právě tak jako jejich diastereoizomerů a jejich směsí.
Alkylové, alkenylové a alkinylové skupiny v substituentech Rl, Rl', R2, R3, R4, R8 a A mohou být přímé nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro • to · to to · • 4 4 lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné a draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté a vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem jsou však rovněž zahrnuty ve vynálezu jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo pro neterapeutická použití, například při použití in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům se počítají také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
• · · · φ φ • · φ φ · • e • φ φ · • · · φ φ · φφφ φ φφφφ φ φ · φ φφφφ ·· φ Φ·· φ φ φ φ φ φ φ · * φφφφ
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k dosažení žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,3 mg do 100 mg (typicky od 3 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 3-10 mg/kg/den. Intravenózní dávka se může pohybovat například v rozmezí od 0,3 mg do 1,0 mg/kg, a s výhodou se dá aplikovat formou infuze 10 ng až 100 ng na kilogram za minutu. Vhodné infuzní roztoky pro tyto účely mohou obsahovat například 0,1 ng až 10 mg, typicky 1 ng až 10 mg, na mililitr. Jednotlivé dávky mohou obsahovat například 1 mg až 10 g účinné látky. Ampule pro injekce mohou tedy obsahovat například 1 mg až 100 mg a orálně podávané jednotlivé dávky, jako jsou například tablety nebo tobolky, mohou obsahovat například 1,0 až 1000 mg, typicky 10 až 600 mg, látky. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost dihydrothiazoliniového iontu, obsaženého v dané soli. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, je však výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, • 0 · · ·0
0
00 které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální, rektální, topickou, perorální (například sublingvální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenosní) aplikaci, přičemž nejvhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující každá určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granulát; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo několika přísad) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovým tuhým nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dá připravit například tableta, kde se prášek nebo granulát sloučeniny lisuje nebo formuje, popřípadě spolu s jednou nebo několika přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo několika) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety • to • · · · • · · · · se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní bází jako je želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vhodné farmaceutické formulace pro parenterální aplikaci zahrnují zvláště sterilní vodné přípravky se sloučeninou podle vzorce I, které jsou s výhodou isotonické s krví pacienta, kterému mají být podány. Tyto přípravky se aplikují s výhodou intravenózně, i když se mohou podávat i subkutánně, intramuskulárně nebo intradermálně ve formě injekcí. Tyto přípravky se mohou s výhodou připravit tak, že se sloučenina smíchá s vodou a získaný roztok se sterilizuje a upraví tak, aby byl isotonický s krví. Injikovatelné prostředky podle vynálezu obsahují obvykle 0,1 až 5 % hmotnostních aktivní sloučeniny.
Vhodné farmaceutické formulace pro rektální podání jsou čípky jako jednotlivé dávky. Ty se mohou připravit smísením sloučeniny podle vzorce I s jedním nebo několika obvyklými tuhými nosiči, jako například s kakaovým máslem, a vzniklá směs se zformuje.
Vhodné farmaceutické formulace pro topickou aplikaci na kůži jsou s výhodou mast, krém, lotion, pasta, sprej, aerosol nebo olej. Jako nosiče se mohou použít vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo několika těchto látek. Účinná látka je obvykle obsažena v koncentraci 0,1 až 15% hmotnostních, vztaženo na formulaci, například 0,5 až 2%.
Je možná i transdermální aplikace. Vhodné farmaceutické formulace pro transdermální aplikaci mohou být ve formě jednotlivých náplastí, které jsou vhodné pro dlouhodobý těsný styk s pacientovou pokožkou. Takové náplasti obsahují s výhodou účinnou látku, rozpuštěnou v popřípadě pufrovaném vodném roztoku a/nebo dispergovanou v adhezívu nebo v polymeru. Vhodná • · φ · φ * • · φ • · · · · · · · · · φφφ φ · · # · · · •Φ φφφ «······ φ · φφφ· φφ · ··· φφ · » ·· φ φφφφφφ koncentrace účinné látky je asi 1% až 35%, s výhodou 3% až 15%. Zvláštní možností je též uvolňování účinné látky s použitím elektrotransportu nebo iontoforézy, jak je popsáno například v publikaci Pharmaceutical Research, 2(6), 318 (1986).
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučeniny vzorce I připraví podle následujícího schématu:
IV R4—-ΞΞΝ nebo CK,R4 v 1
xHZ x HZ
R2-OH (H*) nebo
R2-O-R2 nebo
R2-C1
I
Γ • ·· ····
Za tím účelem se sloučeniny obecného vzorce II
kde Rl, Rl', R3 a X a Y mají výšeuvedený význam, aktivují a převedou se na sloučeninu vzorce III, kde Z je zbytek aktivovaného esteru anorganické nebo organické kyseliny.
Sloučeniny vzorce III se dále podrobí reakci s thioamidy vzorce VI,
H
(VI) kde R4 má výšeuvedený význam, čímž vzniknou sloučeniny vzorce VII nebo I', přičemž se eventuelně sloučeniny vzorce I' působením organických nebo anorganických kyselin převedou na své adiční soli vzorce VII, nebo se získané soli vzorce VII převedou působením organických nebo anorganických bází na volné bázické sloučeniny vzorce I'.
Jako anorganické kyseliny přicházejí v úvahu například: halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková a bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina amidosulfonová.
Jako organické kyseliny je možno jmenovat následující:
kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina benzoová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina jantarová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina ·· · • · · · · ······· · ·
L-askorbová, kyselina salicylová, kyselina isethionová, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová,
1,2-benzisothiazol-3(2H)-on, nebo 6-methyl-l,2,3-oxathiazin-4 (3H)-on-2,2-dioxid.
Výšepopsaný způsob přípravy se s výhodou provádí tak, že se sloučeniny vzorce III podrobí reakci s thioamidy vzorce VI v molárním poměru 1:1 až 1:1,5. Reakce se provádí s výhodou v inertním rozpouštědle, například v polárním organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methyl-2-pyrrolidon, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, nitromethan nebo diethylenglykol-dimethylether. Zvláště výhodná rozpouštědla jsou však methylacetát a ethylacetát, alkoholy s krátkým řetězcem jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, i nižší dialkylketony jako například aceton, butan-2-on nebo hexan-2-on. Je možno použít i směsí uvedených rozpouštědel a rovněž směsí uvedených rozpouštědel s rozpouštědly, která sama o sobě nejsou příliš vhodná, například směsi methanolu s benzenem, ethanolu s toluenem, methanolu s diethyletherem nebo terc-butylmethyletherem, ethanolu s tetrachlormethanem, acetonu s chloroformem, dichlormethanem nebo 1,2-dichlorethanem, přičemž vždy je vhodné použít polárnější rozpouštědlo v přebytku. Reakční složky se mohou v takových rozpouštědlech použít ve formě suspenze nebo roztoku. V podstatě je možno reakci provést i bez rozpouštědla, zvláště v případě, že daný thioamid má co nejnižší teplotu tání. Reakce je jen málo exothermní a může se provádět při teplotách mezi -10 a 150 °C, zvláště mezi 30 a 100 °C. Zvláště výhodné jsou zpravidla teploty mezi 50 a 90 °C.
Reakční doba velmi závisí na reakční teplotě a pohybuje se mezi 2 minutami a 3 dny, podle toho, zda se reakce provádí při vyšších nebo nižších teplotách. V příznivém rozmezí teplot je reakční doba obvykle 5 minut až 48 hodin.
Sloučeniny vzorce VII se v průběhu reakce často vylučují ve formě špatně rozpustných adičních solí s kyselinami; s výhodou ·· · · < • to ·· ··
• to • to toto · • · • to • · ·· to to je možno po skončení reakce ještě přidat vhodné rozpouštědlo k vysrážení produktu. Jako vhodná srážecí činidla se použijí například uhlovodíky jako benzen, toluen, cyklohexan nebo heptan, nebo tetrachlormethan; zvláště se osvědčily alkylestery kyseliny octové jako ethylacetát nebo n-butylacetát, nebo dialkylethery jako diethylether, diisopropylether, di-n-butylether nebo terc-butylmethylether. Jestliže po ukončení reakce zůstává reakční směs v roztoku, mohou se soli sloučenin vzorce VII po případném zahuštění reakčního roztoku vysrážet jedním ze jmenovaných srážecích činidel. Roztok reakční směsi se může také s výhodou vnášet za míchání do roztoku jednoho ze jmenovaných srážecích činidel. Protože reakce sloučenin vzorce III s thioamidy vzorce VI probíhá prakticky kvantitativně, jsou získané surové produkty většinou již analyticky čisté. Zpracování reakční směsi se může rovněž provést tak, že se reakční směs zalkalizuje přidáním organické báze jako například triethylaminu, diisobutylaminu, amoniaku, morfolinu, piperidinu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, a reakční produkt se po zahuštění přečistí chromatografií, například chromatografií na sloupci silikagelu. Vhodné eluenty jsou například směsi ethylacetátu s methanolem, směsi dichlormethanu s methanolem, směsi toluenu s methanolem nebo s ethylacetátem, nebo směsi ethylacetátu s uhlovodíky jako je heptan. Pokud se surový produkt čistí posledně jmenovaným způsobem, může se z takto získané volné báze vzorce I' připravit adiční sůl vzorce VII tím způsobem, že se báze rozpustí nebo suspenduje v organickém protickém rozpouštědle jako je methanol, ethanol, propanol nebo isopropanol, nebo v organickém aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát, diethylether, diisopropylether, terc-butylmethylether, dioxan, tetrahydrofuran, aceton nebo butan-2-on, a tato směs se podrobí reakci s přinejmenším ekvimolárním množstvím anorganické kyseliny, jako například kyseliny chlorovodíkové v inertním rozpouštědle jako například v diethyletheru nebo ethanolu, nebo jiné z výšeuvedených anorganických nebo organických kyselin.
·· · • · ·· ···
Sloučeniny vzorce I' se mohou překrystalovat z vhodného inertního rozpouštědla, jako je například aceton, butan-2-on, acetonitril nebo nitromethan. Zvláště výhodné je však přesrážení z rozpouštědla jako je například dimethylformamid, dimethylacetamid, nitromethan nebo acetonitril, s výhodou z methanolu nebo ethanolu.
Reakce sloučenin vzorce II s thioamidy vzorce VI se může rovněž provést tak, že se k reakční směsi přidá přinejmenším ekvimolární množství báze, jako například triethylaminu, a takto získané sloučeniny 1' se popřípadě převedou na jejich adiční soli VII.
Ve sloučeninách vzorce III přicházejí v úvahu jako zbytky aktivovaného esteru Z například atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina 0-C (0) - (C6H4)-4-NO2, skupina O-SO2-CH3, skupina O-SO2-CF3, skupina 0-S02- (C6H4) -4-CH3, nebo skupina O-SO2-CgH4.
Adiční produkty s kyselinami vzorce VII a I x HZ se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I a I' působením bází.
Jako báze přicházejí v úvahu například roztoky anorganických hydroxidů jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý nebo hydroxid barnatý, uhličitanů nebo hydrogenuhličitanu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný, amoniaku a aminů, jako je triethylamin, diisopropylamin, dicyklohexylamin, piperidin, morfolin nebo methyldicyklohexylamin.
Thioamidy obecného vzorce VI jsou buďto komerčně dostupné, nebo se mohou získat například reakcí odpovídajícího amidu karboxylové kyseliny V s fosforpentasulfidem v pyridinu (R.N. Hurd, G. Delameter: Chem. Rev. 61, 45 (1961)), nebo reakcí s Lawessonovým činidlem v toluenu, pyridinu nebo v hexamethylfosfortriamidu (Scheibye, Pedersen a Lawesson:
Bull. Soc. Chim. Belges 87, 229 (1978)), s výhodou ve směsi tetrahydrofuranu s 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonem nebo 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonem.
• · • · • ♦ • · · · · fr······ · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· · ·· ····
Hydroxylové, aminové nebo přídavné karbonylové funkce se přitom chrání vhodnými chránícími skupinami, které je možno potom odštěpit, jako je například benzylová skupina, terc-butyloxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, nebo cyklický acetal. Příslušné metody jsou popsány například v publikaci Th.W. Greene a P.G.M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991, John Wiley & Sons,
New York.
Thioamidy vzorce VI je rovněž možno připravit reakcí nitrilů obecného vzorce IV
N = C - R4 (IV) se sirovodíkem (Houben-Weyl IX, 762), thioacetamidem (E.C. Taylor, J.A. Zoltewicz, J. Am. Chem. Soc. 82, 2656 (1960)) nebo s kyselinou O,O-diethyldithiofosforečnou. Reakce se sirovodíkem se s výhodou provádějí v organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol, reakce s thioacetamidem v rozpouštědle jako je dimethylformamid s přidáním kyseliny solné, reakce s kyselinou O,O-díethyldithiofosforečnou v rozpouštědle jako je ethylacetát v kyselém prostředí (například HC1), při teplotě místnosti nebo při zvýšené teplotě.
Následující příklady slouží pouze k ilustraci vynálezu, aniž by jeho rozsah jakkoliv omezovaly. Nalezené hodnoty teplot tání nebo teplot rozkladu (t.t.) nejsou korigovány a obecně závisí na rychlosti zahřívání.
• ••ti tititi titi titi • ti * tititi titititi •ti ti·· ti ti ti ti ti ti ti ti ti • titi titi ti tititi • titi ti· ti titi····
Příklady provedení vynálezu
Tabulka 1: Příklady
Vzorec I
| Příklad | R1; R1’ | R2 | R3 | R4 | Y | X | Sůl | T.t. f°C] |
| 1 | 6-CI; H | H | H | CH2-O-fenyl | - | ch2 | - | 121 |
| 2 | 6-CI; H | H | H | CH2-O-(C6HM- och3) | - | ch2 | - | 110 |
| 3 | 6-CI; H | H | . H | CH2-O-(C6H4-2-CI) | - | ch2 | - | 178 |
| 4 | 6-CI, H | H | H | CH2-O-(C6H4-3-CI) | - | ch2 | - | 121 |
| 5 | 6-CI; H | H | H | CH2-O-{C6H4-4-CI) | - | ch2 | - | 123 |
| 6 | 6-CI; H | H | H | CH2-O- fenyl -2,4-diCl | - | ch2 | HBr | 170 |
| 7 | 6-CI; H | H | H | Adamant-1-yl | - | ch2 | - | 173 |
| 8 | 6-CI; H | H | H | CHrO-( fenyl-3,5di-CI) | - | ch2 | - | 125 |
| 9 | 6-CI; H | H | H | CH2-O-( fenyl -4tBu) | - | ch2 | - | 123 |
| 10 | 6-CI; H | H | Ή | CH2-O-CH2-CH2- C6H5 | - | ch2 | - | 94 |
| 11 | 6-CI; H | H | H | CH2-O-(CH2)5-CH3 | - | ch2 | - | 78 |
| 12 | 6-CI; H | H | H | ch2-s-ch2-c6h5 | - | ch2 | - | 102 |
Sloučeniny vzorce I se vyznačují příznivými účinky na metabolizmus tuků a jsou zvláště vhodné jako anorektika. Tyto sloučeniny mohou být aplikovány samotné nebo v kombinaci s dalšími anorektiky. Takové další anorekticky účinné látky jsou popsány například v „Červeném seznamu, kapitola 01, pod hlavičkou „Odtučňovací prostředky/látky snižující chuť k jídlu. Sloučeniny jsou vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě obezity. Dále jsou tyto sloučeniny vhodné k profylaxi a zvláště k léčbě diabetů typu II.
• · * ·
999999 99 9 • 9 9 · · 9
9·· 9 9 « 9 99 9
999 9999999 9 9
9999 99 9 999
99 99 9 99 9999
Účinnost sloučenin se testuje následujícím způsobem:
Biologický model
Testy anorektické účinnosti se provádějí na myších samcích nebo samicích kmene NMRI. Po 24hodinovém půstu se aplikuje testovaný preparát žaludeční sondou. Zvíře se drží o samotě a má volný přístup k pitné vodě. Po 30 minutách po aplikaci se zvířeti nabídne kondenzované mléko. Spotřeba kondenzovaného mléka se odečítá po dobu 7 hodin v půlhodinových intervalech a pozoruje se celkový stav zvířete. Zjištěná spotřeba mléka se porovná se spotřebou mléka u neošetřených kontrolních zvířat.
Tabulka 2: Anorektická účinnost, vyjádřená jako snížení celkové spotřeby mléka u zvířat, kterým byla podána testovaná sloučenina, ve srovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty
| Sloučenina/příklad | Orální | Počet zvířat / | Počet zvířat / | Redukce |
| dávka | celková spotřeba | celková spotřeba | celkové spotřeby | |
| R4 | mléka | mléka neošetře- | mléka | |
| N=\ | [mg/kg] | ošetřených zvířat | ných kontrolních | v % kontroly |
| (samci) | zvířat (samci) | |||
| R1-íl·, T I R3 | N / [ml] | N/[ml] | ||
| X | ||||
| R1· | ||||
| Vzorec I | ||||
| Příklad 1 | 50 | 5 / 0,42 | 5/2,90 | 86 |
| Příklad 2 | 50 | 5/0,34 | 5 / 2,90 | 88 |
| Příklad 3 | 50 | 5/0,78 | 5 / 2,90 | 73 |
| Příklad 5 | 50 | 5 / 0,42 | 5/4,18 | 90 |
| Příklad 6 | 50 | 5 / 0,22 | 5 / 4,20 | 95 |
| Příklad 8 | 50 | 5 / 0,28 | 5/4,20 | 93 |
| Příklad 9 | 50 | 5 / 0,26 | 5 / 3,46 | 93 |
·· to • ··· • · to··· ·· • to to· ··· ······· · · • · · · ·· · ··· ·· ·· ·· · ······
| Sloučenina/příklad R4 N=( R1-fk T TXR3 RT Vzorec I | Orální dávka [mg/kg] | Počet zvířat / celková spotřebc mléka ošetřených zvířa (samice) N / [ml] | Počet zvířat / celková spotřeba mléka neošetřených kontrolních zvířat (samice) N / [ml] | Redukce celkové spotřeby mléka v % kontroly |
| Příklad 10 | 50 | 5 /1,04 | 5 / 4,64 | 78 |
| Příklad 11 | 50 | 5 /1,34 | 5 / 4,64 | 71 |
| Příklad 12 | 50 | 5/1,36 | 5/4,64 | 71 |
Z tabulky je zřejmé, že sloučeniny vzorce I vykazují velmi dobrou anorektickou účinnost.
V dalším budou podrobně popsány příklady přípravy některých sloučenin. Ostatní sloučeniny vzorce I se získají analogicky.
Příklad 1 (sloučenina 1)
6-Chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 2-Brom-5-chlorindan-l-on g (0,06 mol) 5-chlorindan-l-onu se při laboratorní teplotě rozpustí za míchání ve 120 ml ledové kyseliny octové. K roztoku se přikape 0,05 ml 48%ního roztoku HBr ve vodě a pak 3,074 ml (0,06 mol) bromu ve 25 ml ledové kyseliny octové. Po dvou hodinách míchání za laboratorní teploty je reakce ukončena (kontrola chromatografií na tenké vrstvě). Roztok surového produktu se za míchání pomalu přikape do 300 ml ledové vody, vypadlý produkt se odsaje a důkladně se promyje vodou. Vlhký produkt se vymyje z filtru ethylacetátem a fáze ve filtrátu se oddělí. Organická fáze se vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 120 ml horkého n-heptanu, horký roztok se zfiltruje přes • ·· • · · • · ·«>· ·» • to · • · • to
• · • •to · skládaný filtr a nechá se při O °C krystalovat. Krystalický produkt se odsaje a vysuší ve vakuu. T.t. 94-96 °C.
b) 6-Chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,49 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého acetonu a přidá se 335 mg 2-fenoxythioacetamidu. Směs se míchá za laboratorní teploty 6 h, vykrystalovaný hydrobromid se odsaje, promyje acetonem a vysuší ve vakuu. Volná báze se připraví vnesením získané soli do směsi 30 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a mícháním po dobu 20 minut. Organická fáze se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Filtrací a odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá 6-chlor-2-fenoxymethyl-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 121 °C.
Příklad 2 (sloučenina 6)
Hydrobromid 6-chlor-2-(2,4-dichlor-fenoxymethyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,25 g) a 0,24 g 2-(2,4-dichlorfenoxy)thioacetamidu se rozpustí za laboratorní teploty v 5 ml suchého acetonu a roztok se míchá 12 hodin za laboratorní teploty. Vyloučená sraženina se odsaje, promyje acetonem a vysuší se ve vysokém vakuu. Získá se tak hydrobromid 6-chlor-2-(2,4-dichlor-fenoxymethyl)-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-olu, tajícího při 170 °C (rozklad).
Příklad 3 (sloučenina 9)
2-(4-terc-Butyl-fenoxymethyl)-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[1,2-d]-thiazol-3a-ol
2-Brom-5-chlorindan-l-on (0,49 g) a 0,45 g 2-(4-terc-butylfenoxy)thioacetamidu se rozpustí za laboratorní teploty v 10 ml ·· 4 • · • 4 • ·· 4 44 • · «4 · 4 · 444*44« 4 4 •444 4« 4 444 ·· ·· ·· 4 44 4·«4 suchého acetonu a roztok se míchá 12 hodin za laboratorní teploty. Vyloučený hydrobromid se odsaje, promyje acetonem a suspenduje se v malém množství ethylacetátu a rozloží se nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak 2-(4-terc-butylfenoxymethyl)-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, t.t. 122-124 °C.
Příklad 4 (sloučenina 12)
2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol
a) 2-Benzylsulfanyl-thioacetamid
Benzylsulfanylacetonitril (1,2 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého ethanolu, přidá se 1,25 ml diethyldithiofosfátu a směs se refluxuje 6 hodin za míchání. Po ochlazení se reakční roztok zahustí ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetátn-heptan (1:2). Takto získaný 2-benzylsulfanyl-thioacetamid se použije v následujícím kroku.
b) 2-Benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l,2-d]thiazol-3a-ol
2-Benzylsulfanylthioacetamid (0,54 g) se za laboratorní teploty rozpustí v 10 ml suchého acetonu, k roztoku se přidá 0,67 g 2-brom-5-chlorindan-l-onu a směs se míchá 4 hodiny za laboratorní teploty. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se acetonem, rozpustí se v ethylacetátu a roztok se dvakrát protřepe s nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a odpaří se ve vakuu. Získá se tak 2-benzylsulfanylmethyl-6-chlor-8,8a-dihydroindeno[l, 2-d]thiazol-3a-ol, tající při
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKYΤυ Looi - -frze ·«·· »· »· * ·· ·· • * · · · * » ♦ · · • · » ··· · · * · ·« · · · ·····«· « · • · · · «· · ···1. Sloučeniny vzorce I kdeY je přímá vazba, skupina -CH2-, skupina -CH2-CH2-;X je skupina CH2, skupina CH(CH3), skupina CH(C2H5), skupina ΟΗ(Ο3Η7), skupina ΟΗ(Ο6Η5);Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupina CON[ (0χ-06) alkyl]2, (Οχ-Ce)-alkylová skupina, (C2-Ce)-alkenylové skupina, (C2-Ce) -alkinylové skupina, skupina 0-(Cx-C6)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Cx-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Cx~C6)-alkyl]2, skupina S- (Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) n-fenyl, skupina SO- (Cx-Ce) -alkyl, skupina SO- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupina S02-(CH2) n—fsnyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomemR2 • toto· toto to toto ·· > to * to·· »··· «·· ··<· ·· to • · to · · to ···· » · · * ·<··· to· · ··· ·· ·· to to· ···· fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Οχ-Οβ) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2; skupina NH2, skupina NH-(Ci-Cg)alkyl, skupina Ν ( (Οχ-Οβ) -alkyl) 2, skupinaNH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2)n -fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo 2-naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo 3-furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, (Οχ-Οβ)alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)alkyl, skupinou Ν ( (Οχ—Cg) -alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou COO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;je atom vodíku, (Οχ-Οβ)-alkylová skupina, (C3-C6) cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2)n-furyl, skupina C (0) - (0χ-06) -alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) n-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)n-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem • · · • · • · • · frfr ·· fr ······ chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou0- (Ci-C6) -alkyl;R3 je atom vodíku, (Οχ-Οε)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupina (CH2)n-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl; (02-0ε) -alkinylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(0)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;R4 je (Cg—Οχε) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou 00(0)CH3, skupinou 00(0)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou0- (0χ-04) -alkyl;skupina (CH2)„-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupinaS02;B je skupina NH, skupina N-(Cx~C6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (C3-Cxo) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden • · · · • · · · • · · • · • · ·> · · · · · · nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;skupina (CH2)ra-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou S-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO2-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Cx-Cg) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3-Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou COO (C3-C6)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON[ (Cx-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-Cg-alkyl)2, skupinouNH-CO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Cx-C8-alkyl) , skupinou N (Cx-Cg-alkyl) -S02- (Cx-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh je až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cx-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, • · • 00 000 0000000 0000 00 ·00 000 0 0000 000 ·R9 skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cj-Cg) -alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Ci-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Ci-C9-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8~cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Cx-C6) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Ci-C6)-alkylovou skupinou, (C3—Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (0χ-06) alkyl, skupinou C00 (03-0β) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Ci-C6) alkyl, skupinou CON[ (Cx~C6) alkyl]2, skupinou CONH (03-0β) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-C6-alkyl) 2, skupinouNH-CO-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2-(Ci-C8-alkyl) , skupinou N (Ci-C6-alkyl) -S02- (Ci-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, skupinou 0- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou 000 (Cx~C6)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, • · skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0-(CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že v nich Y je přímá vazba;X je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina N02, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Οχ-Οβ)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Ci-Ce) alkyl, skupina CON[ (Ci-C6) alkyl]2, (Ci-C6)-alkylová skupina, (02-0β) -alkenylová skupina, (C2-C6)-alkinylová skupina, skupina 0- (Οχ-Οβ) -alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(0)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2 ;skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Ci-C6)-alkyl, skupina SO2N[ (Cx-C6) -alkyl]2, skupina S- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina S- (CH2) p-fenyl, skupina SO-(0χ-06)-alkyl, skupina SO- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina S02-(CH2) n—fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být substituována až dvakrát atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Ci-C6)-alkyl, (0χ-06) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;• · · · φ · · ·R2 skupina ΝΗ2, skupina NH-(Cx-C6)-alkyl, skupinaN ( (Οχ-Οβ)-alkyl) 2, skupina NH (C1-C7)-acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0- (CH2) „-fenyl, kde n může být rovno O až 6, skupina 1- nebo2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo
- 3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Οβ)-alkyl, (Cx-Cé)-alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (0χ-06) -alkyl, skupinouN ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οε)-alkyl nebo skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;je atom vodíku, (Cx-C6)-alkylová skupina, (C3-C6)-cykloalkylová skupina, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2) „-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (Cx-Cé)-alkyl, skupina C (0) - (C3-C6)-cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2) „-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C(0)-(CH2)„-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (Cx~C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (0χ-06) -alkyl;• · * ·R3 je atom vodíku, (Ci-C6)-alkylová skupina, atom fluoru, skupina CN, skupina N3, skupina O- (Οχ-Οε) -alkyl, skupina (CH2)„-fenyl, skupina (CH2)„-thienyl, skupina (CH2)„-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (C1-C3) -alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou O-(Οχ-Οε)-alkyl; (Ο2-Οε)-alkinylová skupina, (02-0ε) -alkenylová skupina, skupina C(O)OCH3, skupina C(O)OCH2CH3, skupina C(O)OH, skupina C(O)NH2, skupina C(O)NHCH3, skupina C(O)N(CH3)2, skupina OC(O)CH3;R4 je (Cg-Cx6)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinouO- (Cx-C4) -alkyl;skupina (CH2)„-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6;A je atom kyslíku, atom síry, skupina SO nebo skupinaSO2;B je skupina NH, skupina N-(Οχ-Ο6)-alkyl, skupina NOHO nebo skupina N(CO-CH3);R8 je (C5-C24) -alkylová skupina, (Ο3-Ο10) -cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo některý atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou O- (Οχ-Ο4) -alkyl;skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO-(0χ-06)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Οε) -alkyl, skupinou S02-NH2, skupinou S02-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou S02-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(0χ-06) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (0χ-06) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Οε) -alkylovou skupinou, (C3-C8)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou C00 (C3-C8) -cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, skupinou CONH (03-0ε) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Ο6)-alkyl, skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) 2, skupinouNH-CO-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02—(Οχ—C8—a1ky1), skupinou N (Οχ-Οε-alkyl) -S02- (Cx-Cg-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Οε)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou 000(Οχ-Οε)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;• · · • 9R9 je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být O až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0—(Οχ—Cg)—alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Οχ-Cs-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Οχ-Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Cg)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, (C3~Cg)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Οχ-Cg) alkyl, skupinou C00 (C3-C6) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinouCONH (0χ-06) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)2, skupinouNH-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2- (Cx-C8-alkyl) , skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)-S02- (Οχ-Cs-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2)p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-f enyl, nebo skupinou S02- (CH2) p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli.ft • · ft · · · ft · • ft > · • ·3. Sloučeniny vzorce I, podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nichY je přímá vazba;X je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CF3, skupina NO2, skupina CN, skupina COOH, skupina C00 (Cx-Cg)-alkyl, skupina CONH2, skupina CONH (Cx-Cg) alkyl, skupina CON[ (Cx-Cg) alkyl]2, (Cx-Cg) -alkylová skupina, (C2-C6)-alkenylová skupina, (C2-Cg) -alkinylová skupina, skupina O-(Cx~Cg)-alkyl, přičemž v alkylových skupinách může být jeden, několik, nebo všechny atomy vodíku nahrazen(y) atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, skupinou NH2, skupinou NH-CO-CH3 nebo skupinou N(COOCH2Ph)2;skupina SO2-NH2, skupina SO2NH (Οχ-Cg) -alkyl, skupina SO2N[ (Cx-Cg) -alkyl]2, skupina S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S- (CH2) „-fenyl, skupina S0-(Οχ-Cg)-alkyl, skupina S0- (CH2) η-fenyl, skupina S02- (Οχ-Cg) -alkyl, skupina SO2-(CH2) n _fenyl, kde n může být rovno 0 až 6 a fenylová skupina může být až dvakrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou NO2, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Cx-Cg)-alkyl, (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou nebo skupinou NH2;skupina NH2, skupina NH-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinaN ( (Cx-Cg)-alkyl) 2, skupina NH (0χ-07) -acyl, fenylová skupina, bifenylová skupina, skupina 0-(CH2) n~fenyl, kde n může být rovno 0 až 6, skupina 1- nebo2- naftylová, 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, 2- nebo3- furanylová skupina, nebo 2- nebo 3-thienylová • · · · · · fr · ·· · ·· frfr • frfr ♦ · · · • frfr frfrfrfr ·· fr ·· ··· ······· · · ···· ·· · ··· • fr frfr ·· fr ······ skupina, přičemž fenylový, bifenylový, naftylový, pyridylový, furanylový nebo thienylový kruh může být každý jednou až třikrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οχ-Cg)—alkyl, (Οχ-Οθ) -alkylovou skupinou, skupinou NH2, skupinou NH (Οχ-Cg)-alkyl, skupinou N ( (0χ-06)-alkyl) 2, skupinou SO2-CH3, skupinou COOH, skupinou C00-(Οχ-Οβ)-alkyl nebo skupinou CONH2;1,2,3-triazol-5-ylová skupina, kde triazolový kruh může být substituován v poloze 1, 2 nebo 3 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;tetrazol-5-ylová skupina, kde tetrazolový kruh může být substituován v poloze 1 nebo 2 methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou;R2 je atom vodíku, (Οχ-Cg) -alkylová skupina, (C3-Cg) -cykloalkylová skupina, skupina (CH2) „-fenyl, skupina (CH2) n-thienyl, skupina (CH2) „-pyridyl, skupina (CH2) „-furyl, skupina C (0) - (0χ-06) -alkyl, skupina C (0) - (C3—Cg) -cykloalkyl, skupina C (0) - (CH2)„-fenyl, skupina C (0) - (CH2) „-thienyl, skupina C (0) - (CH2) „-pyridyl, skupina C (0) - (CH2) „-furyl, kde n může být rovno 0 až 5 a kde fenylová, thienylová, pyridylová nebo furylová skupina může být každá až dvakrát substituována atomem chloru, atomem fluoru, skupinou CN, skupinou CF3, (0χ-03)-alkylovou skupinou, skupinou OH, nebo skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl;R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;R4 je (C8-Cxg)-cykloalkylová skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem(atomy) fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph nebo skupinou 0-(0χ-04)-alkyl;9999 99 • 9 ·· 99 ♦ 9 9 9 • * 9999999 9 99 9 9 99 9· 9999AΒR8 skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována; skupina (CH2)r-B-R9, kde r může být 1 až 6; je atom kyslíku nebo atom síry;je skupina NH, skupina N-(Cx-C8)-alkyl, skupina NCHO nebo skupina N(CO-CH3);je (C5-C24)-alkylová skupina, (C3-C10) -cykloalkylové skupina, přičemž v alkylových skupinách může být jeden nebo několik atomů vodíku nahrazeno atomem fluoru, nebo atom vodíku může být nahrazen skupinou OH, skupinou OC(O)CH3, skupinou OC(O)H, skupinou O-CH2-Ph, nebo skupinou 0-(C1-C4)-alkyl;skupina (CH2)n,-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0-(Οι-Οβ)-alkyl, skupinou S-(Ci-Cg)-alkyl, skupinou S0-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Οχ-Cg-alkyl) , skupinou SO2—N (Οχ-Cg—alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8-cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-C8-cykloalkyl) 2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Οε) -alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Οχ-Οε) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (0χ-06) -alkylovou skupinou, (C3-C8)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00(0χ-08)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou QONH (Οχ-Οε) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Οε) alkyl]2, skupinou CONH (03-0ε) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou ΝΗ(Οχ-Οε)-alkyl, skupinou N (Cx-C8-alkyl) 2, skupinouNH-CO-(Cx-C8)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou ·«··+· ♦· · ·· ·· • · · · · · ♦ · · · • · · · · · * ·· 9 • · · ♦ · 9999999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 9 99 9999R9NH-S02- (Ci”C8-alkyl), skupinou N (Cx-C6-alkyl) -S02- (Ci-C8-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Οχ—C6)-alkylovou skupinou, skupinou O-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Οχ-Οβ) -alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2)p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;je skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, thienylová skupina nebo pyridylová skupina, a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (0χ-06) -alkyl, skupinou S-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO-(Οχ-Οβ)-alkyl, skupinou S02-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-C8-alkyl) , skupinou SO2—N (Οχ—C8—alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8. -cykloalkyl), skupinou SO2-N(C3-C8-cykloalkyl)2, skupinou (CH2) m-SO2-NH2, skupinou (CH2) m-SO2-NH- (Οχ-Cg) -alkyl, skupinou (CH2)m-SO2-N ( (Οχ-Οβ) -alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Οχ-Cg) -alkylovou skupinou, (C3-Ce)-cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou COO (Οχ-Cg) alkyl, skupinou COO (C3—Cg) cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Cx-C6) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH(Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Οχ-Cg-alkyl)2, skupinouNH-CO-(Οχ-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH-SO2- (Cx-Cg-alkyl) , skupinou N (Οχ-Cg-alkyl) -S02- 470000 0« 0« · 00 44
- 4 · 4 400 04444 0 4 4 0 0 0000 0 0 0 00000 00 0 000 • 4 00 00 0 00 0000- (Ci-Cs-alkyl) , skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Ci~Cg)-alkylovou skupinou, skupinou 0- (Ci-C6) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou COO(Cj-Cg)-alkyl nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin—1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0- (CH2)p-fenyl, skupinou S- (CH2) p-fenyl, nebo skupinou S02-(CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli.4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že v nich Y je přímá vazba;X je skupina CH2;Rl a Rl' nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, nebo (Ci-C6) -alkylová skupina;R2 je atom vodíku nebo (Ci-C6)-alkylová skupina;R3 je atom vodíku nebo atom fluoru;R4 je (Cg-Cig) -cykloalkylové skupina nebo skupina (CH2)n-A-R8, kde n může být 1 až 6, s výjimkou skupiny -CH2-O-CH2-fenyl, ve které fenylová skupina je nesubstituována;A je atom kyslíku nebo atom síry;R8 je (C5—C24) -alkylová skupina nebo skupina (CH2)m-aryl, kde m může být 0 až 6, a aryl může být fenylová skupina, • to · to· ·· • ··· ···· • toto · · · ·- ·· · • · · · · · ···· · · · · • to · · · · to toto· ·· toto toto to ·· tototo· a arylový zbytek může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, skupinou OH, skupinou CF3, skupinou N02, skupinou CN, skupinou OCF3, skupinou 0- (Cx-C6) -alkyl, skupinou S-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou SO- (Οχ-Οβ) -alkyl, skupinou SO2-(Cx-C6)-alkyl, skupinou SO2-NH2, skupinou SO2-NH (Cx-Cg-alkyl) , skupinou SO2-N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinou SO2-NH (C3-C8_ -cykloalkyl), skupinou SO2-N (C3-Cg-cykloalkyl)2, skupinou (CH2)m-SO2-NH2, skupinou (CH2)m-SO2-NH-(Cx~C6)-alkyl, skupinou (CH2) m-SO2-N ( (Cx-C6)-alkyl) 2, kde m může být 1 až 6, skupinou SO2-N (=CH-N (CH3) 2) , (Cx~C6) -alkylovou skupinou, (C3-C6) -cykloalkylovou skupinou, skupinou COOH, skupinou C00 (Cx~C6)-alkyl, skupinou C00 (C3-Cg)-cykloalkyl, skupinou CONH2, skupinou CONH (Οχ-Οβ) alkyl, skupinou CON[ (Οχ-Cg) alkyl]2, skupinou CONH (C3-C6) cykloalkyl, skupinou NH2, skupinou NH (Cx-Cg)-alkyl, skupinou N (Cx-Cg-alkyl) 2, skupinouNH-CO-(Cx-Cg)-alkyl, skupinou NH-CO-fenyl, skupinou NH—S02— (Cx-Cg-alkyl) , skupinou N (Cx-Cg-alkyl)-SO2- (Cx-Cg-alkyl), skupinou NH-SO2-fenyl, kde fenylový kruh může být až dvakrát substituován atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CN, skupinou OH, (Cx-Cg)-alkylovou skupinou, skupinou O- (Cx-Cg) -alkyl, skupinou CF3, skupinou COOH, skupinou C00(Cx-Cg)-alkyl, nebo skupinou CONH2, pyrrolidin-l-ylovou skupinou, morfolin-l-ylovou skupinou, piperidin-l-ylovou skupinou, piperazin-1-ylovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, skupinou (CH2) p-fenyl, skupinou 0-(CH2) p-fenyl, skupinou S-(CH2) p-fenyl, nebo skupinou S02- (CH2)p-fenyl, kde p může být rovno 0 až 3;a jejich fyziologicky přijatelné soli.···· ·· ·· · ·· ·»4 9 4 4 9 4 9 4 4 44 4 9 9 9 9 4 4 4 «4 4 4 4 4 · ···· 4 4 4 ·4 4 4 4 4 9 9 9 4 444 4 4 44 4 94 4499
- 5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až4 .
- 6. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, a jeden nebo několik anorektických prostředků.
- 7. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
- 8. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se použijí jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
- 9. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě obezity.
- 10. Sloučeniny podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, v kombinaci s přinejmenším jednou další anorekticky účinnou látkou, pro použití jako léčivo k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
- 11. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo několik sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.V ·· « • · • toto to to · to t toto ·« to · · toto·*·
- 12. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě obezity.
- 13. Použití sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva k profylaxi nebo léčbě diabetů typu II.
- 14. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že se podle následujícího schématuI xHZR2-OH (H+) —toneboR2-O-R2 neboR2-CJ báze bázeII1' sloučenina vzorce VII, kde X, Y, Rl, Rl', R3 a R4 mají význam uvedený pro vzorec I, nechá reagovat buďto s bází za vzniku sloučeniny I', kde R2 je atom vodíku, nebo se sloučeninami R2-OH, R2-O-R2 nebo R2-C1, kde R2 má význam uvedený pro vzorec I, za vzniku sloučeniny vzorce I x HZ, která se pak dále převede působením báze na sloučeninu vzorce I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19953205 | 1999-11-05 | ||
| DE2000113306 DE10013306A1 (de) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Polycyclische, in 2-Stellung mit substituierten Alkylresten versehene Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021528A3 true CZ20021528A3 (cs) | 2002-07-17 |
Family
ID=26004890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021528A CZ20021528A3 (cs) | 1999-11-05 | 2000-10-21 | Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387935B1 (cs) |
| EP (1) | EP1230230B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003524632A (cs) |
| KR (1) | KR20020047331A (cs) |
| CN (1) | CN1176080C (cs) |
| AR (1) | AR026338A1 (cs) |
| AT (1) | ATE250045T1 (cs) |
| AU (1) | AU777569B2 (cs) |
| BR (1) | BR0015322A (cs) |
| CA (1) | CA2389703A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20021528A3 (cs) |
| DE (1) | DE50003761D1 (cs) |
| DK (1) | DK1230230T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200235A (cs) |
| ES (1) | ES2206320T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20020379A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0203290A3 (cs) |
| IL (1) | IL149400A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02003477A (cs) |
| NO (1) | NO322309B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518751A (cs) |
| PL (1) | PL354533A1 (cs) |
| PT (1) | PT1230230E (cs) |
| SK (1) | SK6132002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001032638A1 (cs) |
| YU (1) | YU29602A (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US20080125403A1 (en) | 2004-04-02 | 2008-05-29 | Merck & Co., Inc. | Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2810951B1 (en) | 2008-06-04 | 2017-03-15 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| JP5557845B2 (ja) | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| BR112013021236B1 (pt) | 2011-02-25 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | composto derivado de benzimidazol, e, composição |
| ES2664873T3 (es) | 2011-03-01 | 2018-04-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Proceso de preparación de agonistas de guanilato ciclasa C |
| US9527875B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| SI3004138T1 (sl) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra čisti agonisti gvanilat ciklaze C, postopek za njihovo pripravo in uporabo |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
| WO2018118670A1 (en) | 2016-12-20 | 2018-06-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3507868A (en) * | 1968-10-21 | 1970-04-21 | Sandoz Ag | Imidazo(2,1-b)thiazoles and thiazolo(3,2-a)pyrimidines |
| DE2640358A1 (de) * | 1976-09-08 | 1978-03-16 | Hoechst Ag | Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE19831878C2 (de) * | 1998-07-17 | 2001-05-17 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19844547C2 (de) * | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19908539A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Dihydrothiazolsysteme, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
-
2000
- 2000-10-21 PL PL00354533A patent/PL354533A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-21 ES ES00974437T patent/ES2206320T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-21 KR KR1020027005768A patent/KR20020047331A/ko not_active Ceased
- 2000-10-21 CZ CZ20021528A patent/CZ20021528A3/cs unknown
- 2000-10-21 EE EEP200200235A patent/EE200200235A/xx unknown
- 2000-10-21 HU HU0203290A patent/HUP0203290A3/hu unknown
- 2000-10-21 PT PT00974437T patent/PT1230230E/pt unknown
- 2000-10-21 SK SK613-2002A patent/SK6132002A3/sk unknown
- 2000-10-21 CN CNB008148899A patent/CN1176080C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-21 YU YU29602A patent/YU29602A/sh unknown
- 2000-10-21 EP EP00974437A patent/EP1230230B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-21 WO PCT/EP2000/010396 patent/WO2001032638A1/de not_active Ceased
- 2000-10-21 NZ NZ518751A patent/NZ518751A/en unknown
- 2000-10-21 CA CA002389703A patent/CA2389703A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-21 IL IL14940000A patent/IL149400A0/xx unknown
- 2000-10-21 BR BR0015322-2A patent/BR0015322A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-10-21 DK DK00974437T patent/DK1230230T3/da active
- 2000-10-21 DE DE50003761T patent/DE50003761D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-21 JP JP2001534789A patent/JP2003524632A/ja not_active Withdrawn
- 2000-10-21 MX MXPA02003477A patent/MXPA02003477A/es active IP Right Grant
- 2000-10-21 AT AT00974437T patent/ATE250045T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-21 HR HR20020379A patent/HRP20020379A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-21 AU AU12746/01A patent/AU777569B2/en not_active Ceased
- 2000-11-02 AR ARP000105782A patent/AR026338A1/es unknown
- 2000-11-06 US US09/706,351 patent/US6387935B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-29 NO NO20022021A patent/NO322309B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL149400A0 (en) | 2002-11-10 |
| AU1274601A (en) | 2001-05-14 |
| BR0015322A (pt) | 2002-07-09 |
| WO2001032638A1 (de) | 2001-05-10 |
| HUP0203290A2 (hu) | 2003-01-28 |
| EP1230230B1 (de) | 2003-09-17 |
| HK1050524A1 (en) | 2003-06-27 |
| CN1384827A (zh) | 2002-12-11 |
| NO322309B1 (no) | 2006-09-11 |
| ATE250045T1 (de) | 2003-10-15 |
| AR026338A1 (es) | 2003-02-05 |
| ES2206320T3 (es) | 2004-05-16 |
| CN1176080C (zh) | 2004-11-17 |
| JP2003524632A (ja) | 2003-08-19 |
| US6387935B1 (en) | 2002-05-14 |
| PL354533A1 (en) | 2004-01-26 |
| EP1230230A1 (de) | 2002-08-14 |
| DK1230230T3 (da) | 2003-12-15 |
| EE200200235A (et) | 2003-06-16 |
| NZ518751A (en) | 2004-06-25 |
| SK6132002A3 (en) | 2002-11-06 |
| NO20022021D0 (no) | 2002-04-29 |
| AU777569B2 (en) | 2004-10-21 |
| HUP0203290A3 (en) | 2004-12-28 |
| KR20020047331A (ko) | 2002-06-21 |
| NO20022021L (no) | 2002-04-29 |
| YU29602A (sh) | 2006-01-16 |
| DE50003761D1 (de) | 2003-10-23 |
| CA2389703A1 (en) | 2001-05-10 |
| HRP20020379A2 (en) | 2004-02-29 |
| MXPA02003477A (es) | 2002-08-20 |
| PT1230230E (pt) | 2003-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20021528A3 (cs) | Polycyklické deriváty dihydrothiazolu, způsob jejich přípravy a jejich pouľití jako léčiv | |
| RU2261860C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ В ПОЛОЖЕНИИ 8А ПРОИЗВОДНЫЕ 8,8А-ДИГИДРОИНДЕНО [1,2-d] ТИАЗОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, НАПРИМЕР В КАЧЕСТВЕ АНОРЕКСИЧЕСКИХ СРЕДСТВ | |
| RU2263113C2 (ru) | Производные 8,8а-дигидроиндено [1,2-d]тиазола, содержащие в положении 2 заместитель с сульфонамидной или сульфоновой структурой, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства | |
| ZA200102446B (en) | Indeno-, naphto- and benzocyclohepta dihydrothiazole derivatives, the production thereof and their use as anorectic medicaments. | |
| US6251922B1 (en) | Polycyclic 2- aminothiazole systems, processes for their preparation and pharmaceuticals comprising these compounds | |
| US6235763B1 (en) | Polycyclic 2-aminodihydrothiazole systems, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals | |
| RU2252219C2 (ru) | Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств | |
| RU2263669C2 (ru) | Замещенные 8,8a-дигидро-3ah-индено [1,2-d] тиазолы, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| US6288093B1 (en) | Polycyclic thiazol-2-ylidene amines, processes for their preparation and their use as medicaments |