CZ252995A3 - Novel prednisolone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof - Google Patents

Novel prednisolone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ252995A3
CZ252995A3 CZ952529A CZ252995A CZ252995A3 CZ 252995 A3 CZ252995 A3 CZ 252995A3 CZ 952529 A CZ952529 A CZ 952529A CZ 252995 A CZ252995 A CZ 252995A CZ 252995 A3 CZ252995 A3 CZ 252995A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
mmol
mixture
novel
diseases
Prior art date
Application number
CZ952529A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ287877B6 (cs
Inventor
Hermann Amschler
Dieter Flockerzi
Richard Riedel
Stafan Postius
Michael Stoeck
Rolf Beume
Karl Zech
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chem Fab filed Critical Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Publication of CZ252995A3 publication Critical patent/CZ252995A3/cs
Publication of CZ287877B6 publication Critical patent/CZ287877B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Nové prednisolonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových prednisolonových derivátů, které mají protizánětlivý a antiproliferativní účinek, způsobu výroby těchto látek a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
V DOS 41 29 535 se popisují pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetal-21-estery, které mají na cyklickém acetalovém kruhu butylový, isopropylový, sek.butylový, cyklohexylový nebo fenylový zbycek a jejichž hydroxylová skupina na uhlíkovém atomu v poloze 21 je acylována acetylovým nebo isobutyrylovým zbytkem.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že skupina sloučenin, které se od sloučenin, uvedených v DOS 41 29 535 liší chybějícím acylovým zbytkem na hydroxylové skupině na uhlíkovém atomu v poloze 21, má překvapující a velmi výhodné farmakologické vlastnosti.
Podstatu vynálezu tvoří prednisolonové deriváty, zejména epimerní derivácy vzorce I
v čisté formě nebo ve směsi jednotlivých epimeru v jakémkoliv vzájemném poměru.
Zpimery prednisolonového derivátu vzorce I je možno vyjádřit vzorci Ia a Ib
(Ia)
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby uvedených epimerů, který spočívá v tom, že se 16-hydroxyprednisolor. uvede do reakce s cyklohexanaldehydem.
Reakce probíhá obvyklým způsobem ve vhodném rozpouštědle, jako je ether, například dioxan, diisopropylether, estery, jako ethylester kyseliny octové, použít je možno také halogenované uhlovodíky, jako methylenchlorid nebo chloroform, nitrcvané uhlovodíky, jako nitromethan, reakce vsak může probíhat také bez rozpouštědla v přítomnosti katalytického nebo vyššího množství kyseliny, například anorganické kyseliny, jako je kyselina chloristá, chlorovodíková, tetrafluoroboritá nebo sulfonová, například methansulfonová, při teplotě s výhodou 0 až 60 °C. S výhodou probíhá reakce na směs epimerů vzorce I v dioxanu nebo ethylesteru kyseliny octové v přítomnosti 70% kyseliny chloristé nebo 85% kyseliny tetrafluoroborité při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
Reakce 16-hydroxyprednisolonu s cyklohexanaldehydem vede zpravidla ke vzniku směsi epimerů, přičemž změnami reakčních podmínek je možno dosáhnout převahy některého epimerů.
V případě, že má být získán převážně R-epier vzorce Ia, je možno užít například následujících podmínek. Užije se halogenovaný uhlovodík nebo nitromethan a kyselina methansulfonová při teplotě místnosti až 40 °C nebo 35 až 70% kyselina chloristá při teplotě 0 °C až teplotě místnosti. Další možností pro dosažení převahy R-epimeru je zpracování směsi vzorce I působením 70% kyseliny chloristé ve vhodném rozpouštědle, například methylenchloridu při teplotě 0 °C (epimerace).
Převahu S-epimeru vzorce Ib je možno získat při použití plynného chlorovodíku v rozpouštědle, například dioxanu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti.
V případě, že je některý z epimeru požadován v čisté formě, to znamená ve formě čistší než jakou je možno získat úpravou reakčních podmínek, je možno zařadit stupně pro dělení a čištění epimeru, například preparativní HPLC.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení podstaty vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
500 mg, 1,3 mmol 15-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze v 5 ml nitromethanu a přidá se 33 mikrolitrů, 0,38 mmol 70% kyseliny chloristé a 195 mikrolitrů, 1,5 mmol cyklohexanaldehydu. Po 4,5 hodinách míchání při teplotě místnosti (směs epimeru v reakční směsi s poměrem R/S = 55/45, obsah podle HPLC 95 %) se k reakční směsi přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného, vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a nitromethanem a pak se suší při teplotě 50 °C ve vysokém vakuu. Ve výtěžku 70 % se získá 440 mg produktu s poměrem epimerů R/S = 57/43 (stanoveno HPLC při použití ODS Hypersil, jako stacionární fáze a směsi vody a ethanolu v poměru 60 : 40 jako pohyblivé fáze).
Příklad 2
2,0 g, 5,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze ve 20 ml nitromethanu a pak se přidá 0,88 ml, 102 mmol 70% kyseliny chloristé a 0,78 ml, 6,4 mmol cyklohexanaldehydu. Směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak se zpracuje způsobem podle příkladu 1. Poměr epimerů v reakční směsi je R/S = 73/27, obsah produktu podle HPLC je 95 %. Ve výtěžku 78 % se po zpracování získá 1,96 g směsi epimerů v poměru R/S=76/24.
Příklad 3
2,0 g, 5,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze v 10 ml nitromethanu a přidá se 1,5 ml,17,4 mmol 70% kyseliny chloristé a pak ještě po kapkách 0,8 mi, 6,6 mmol cyklohexanaldehydu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, po této době obsahuje směs poměr epimerů R/S = 92/8 a 98 % produktu. Pak se směs zpracovává podle příkladu 1, čímž se ve výtěžku 88 % získá 2,2 g směsi epimerů R/S = 92/8.
Příklad 4
2,0 g, 5,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze ve 20 ml nitromethanu a přidá se 3,52 ml, 41 mmol 70% kyseliny chloristé a 0,78 ml, 6,4 mmol cyklohexanaldehydu.
Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 1 : 1, Rf = 0,5. Ve výtěžku 40 % se získá 1,0 g směsi epimerů R/S = 89/11.
Příklad 5 g, 53 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze v 300 ml chloroformu, přidá se 8,0 ml, 68 mmol cyklohexanaldehydu a za chlazení v ledové lázni se po kapkách přidá 17,6 ml, 205 mmol 70% kyseliny chloristé. Směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, pak se vlije do roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se extrahuje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, poměr epimerů v surovém produktu je R/S = 85/15. Odparek se rozpustí v teplém ethanolu, pak se přidává voda až do vzniku zákalu a směs se zchladí na ledové lázni a vytvořená sraženina se odfiltruje za odsávání a usuší. Tímto způsobem se ve výtěžku 81 % získá 20,2 g produktu s poměrem epimerů R/S - 85/15.
Příklad 6
5,0 g, 13,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze ve 100 ml methylenchloridu a pak se přidá 4,4 ml,
51.2 mmol 70% kyseliny chloristé a pak ještě po kapkách 2,1 ml,
17.3 mmol cyklohexanaldehydu. Po 1,25 hodinách se reakční směs vlije do roztoku uhličitanu sodného, organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu.
V kvantitativním výtěžku se získá produkc s obsahem 96 % výsledné látky podle HPLC, poměr epimerů R/S = 89/11.
Příklad 7
300 g, 797 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze v 3,0 litru ethylesteru kyseliny octové, přidá se
120 ml, 991 mmol cyklohexanaldehydu a v průběhu 20 minut ještě po kapkách 150 ml, 1,75 mol 70% kyseliny chloristé.
Směs se 1 hodinu míchá, pak se přidá 250 g uhličitanu sodného a za míchání ještě 1,5 litru vody. Vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organické fáze se extrahují nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organická fáze pomalu odpaří ve vakuu, výsledný pevný podíl se odfiltruje za odsávání, promyje diethyletherem a usuší. Ve výtěžku 75 % se získá 282 g produktu s poměrem epimerů R/S = 58/42.
Příklad 8
10,0 g, 25,6 mmol 16-hydroxyprednisolonu se za chlazení na ledové lázni uvede do suspenze ve 100 ml dioxanu, přidá se 8,8 ml, 102,4 mmol 70% kyseliny chloristé a v průběhu 45 minut po kapkách ještě 3,7 ml, 30,5 mmol cyklohexanaldehydu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se neutralizuje roztokem uhličitanu sodného a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu, poměr epimerů v surovém produktu R/S=49/51 Odparek se rozpustí v teplém ethanolu a přidáním vody a chlazením na ledové lázni se zahájí frakční frystalizace. První frakce: 8,5 g, poměr epimerů R/S - 60/40. Druhá frakce: 2,5 g poměr epimerů R/S = 27/73, celkový výtěžek 11 g (88 %).
Příklad 9
0,5 g, 1,3 mmol 16-hydroxypregnisolonu se při teplotě místnosti uvede do suspenze ve 20 ml diisopropyletheru a přidá se 190 mikrolitrů, 1,56 mmol cyklohexanaldehydu a 440 mikrolitrů. 5,i mmol 70% kyseliny chloristé. Po 45 minutách se k reakční směsi přidá ethylester kyseliny octové a směs se extrahuje roztokem uhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Výtěžek surového produktu je kvantitativní, čistota surového produktu podle HPLC je 95 %, poměr epimerů v produktu je R/S = 57/43.
Příklad 10
2,0 g, 5,3 mmol 15-hydroxypregnisolonu se při teplotě místnosti uvede do suspenze ve 20 ml nitromethanu a přidá se 1,4 ml, 21,5 mmol kyseliny methansulfonové a 0,78 ml,
6,4 mmol cyklohexanaldehydu. Roztok se míchá 3 hodiny při teplotě 40 °C a po zchlazení se zředí methylenchloridem.
Pak se reakční směs extrahuje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší síranem sodným a pak se odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje stejným způsobem jako v příkladu č. Ve výtěžku 68 % se získá 1,7 g produktu s poměrem epimerů R/S = 85/15.
Příklad 11
5,0 g, 13,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede dc suspenze v 50 ml methylenchloridu a za chlazení na ledové lázni se přidá 3,45 ml, 53,1 mmol kyseliny mathansulfonové a pak v průběhu 10 minut po kapkách ještě 1,95 ml, 16,1 mmol cyklohexanaldehydu. Směs se nechá zteplat na teplotu místnosti a míchá se pak ještě 3 hodiny při teplotě 40 °C. Výsledný roztok se extrahuje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se získá v kvantitativním výtěžku, jeho čistota podle výsledku HPLC je 96 % a poměr epimerů v produktu je R/S - 85/15.
Příklad 12
10,0 g, 26,6 mmol 16-hydroxyprednisolonu se za chlazení v ledové lázni uvede do suspenze v 60 ml 70% kyseliny chloristé a v průběhu 10 minut se přidá ještě 3,7 ml, 30,5 mmol cyklohexanaldenydu. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem, pak se přidá ještě stejným způsobem vychlazený roztok hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu, poměr epimerů v surovém produktu R/S = 93/7. Odparek se čistí stejným způsobem jako v příkladu 8. První frakce 2,1 g, poměr epimerů R/S = 94,5/5,5. Druhá frakce: 6,56 g, poměr epimerů R/S = 96/4, třetí frakce: 1,29 g, poměr epimerů R/S - 91,5/8,5, celkový výtěžek je 9,95 g (89,5 %) .
Při odpovídající reakci, prováděné v 50% nebo 35% kyselině chloristé je možno získat poměr epimerů v surovém produk tu R/S = 95/5 a 81/19.
Příklad 13
5,0 g, 13,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede za chlazení v ledové lázni do suspenze v 80 ml dioxanu, přidá se 2,5 ml, 85% kyseliny tetrafluorborité v diethyletheru a v průběhu 10 minut se přidá ještě 1,95 ml, 16,1 mmol cyklohexanaldenydu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se směs vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se extrahuje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje stejně jako v příkladu 4. Tímto způsobem se ve výtěžku 64 % získá 4,0 g výsledného produktu s poměrem epimerů R/S = 47/53.
Příklad 14
100 mg, 0,27 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze v 5 ml nitromethanu, přidá se 50 mikrolitrů 85% kyseliny tetrafluorborité v diethyletheru a 35 mikrolitrů, 0,29 mmol cyklohexanaldehydu a směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Poměr epimeru v reakční směsi je R/S = = 80/20, čistota produktu podle HPLC je 96 %. Úpravy poměru epimeru je možno dosáhnout také zahřátím reakční směsi na 30 minut na teplotu 60 °C.
Příklad 15
2,0 g, 5,3 mmol 16-hydroxyprednisolonu se uvede do suspenze ve 40 ml dioxanu, za chlazení v ledové lázni se přidá 760 mikrolitrů, 6,3 mmol cyklohexanaldehydu a v průběhu 20 minut po kapkách ještě 15 ml 14,8% roztoku plynného chlorovodíku v dioxanu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě 0 C a 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahuje ethyl esterem kyseliny octové. Organická fáze se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se chromá tografuje stejným způsobem jako v příkladu 4. Ve výtěžku 25 % se získá 620 mg produktu s poměrem epimeru R/S = 25/75.
Příklad 16
12,0 g, 25,5 mmol 16-alfa-17-cyklohexylmethylendioxy-líbeta,21-dihydroxypregna-l,4-dien-3,20-dionu (sloučenina vzorce I s poměrem epimeru R/S = 60/40 se rozpustí při teplotě 0 °C ve 240 ml methylenchloridu, přidá se 8,7 ml, 101,1 mmol 70% kyseliny chloristé a po 40 minutách míchání se směs vlije do roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, organické fáze se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se v kvantitativním výtěžku získá zpět sloučenina vzorce
I s poměrem epimerů R/S = 90/10, čistota podle HPLC je 98 %.
Příklad 17
Oddělení epimerů z jakékoliv směsi těchto látek je možno uskutečnit při použití HPLC například následujícím způsobem :
Použije se zařízení pro kapalinovou chromatografií HP 1084B, LC-terminál HP 79850B a UV-detektor, sloupec se naplní materiálem Hypersil C18, s průměrem částic 12 mikrometrů, užije se sloupec s rozměrem 250 x 20 mm. Jako eluční činidlo se užije směs 59 % vody a 41 % ethanolu, frakce se sledují při vlnové délce 242 nm, koncentrace vzorku je 220 mg v 600 mikrolitrech DMSO + 3800 mikrolitrech ethanolu, použitý objem 200 mikrolitru obsahuje 10 mg směsi epimerů. Průtok 10 ml/min, teplota v sušicí peci 40 °C , dosažená čistota pro R-epimer je 99,6 % a pro S-epimer je 99,4 %.
Sloučeniny podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti, které jsou základem jejich využitelnosti. Obecně je možno tyto látky použít k léčení chorob, které je možno příznivě ovlivnit steroidními protizánětlivými látkami. Jde především o kožní onemocnění a o onemocnění dýchacích cest, avšak také o zánětlivá onemocnění střev a o alergickou rýmu nebo alergický zánět spojivek.
Pokud jde o kožní lékařství, jsou sloučeniny podle vynálezu vzhledem ke svému protizánětlivému, antiproliferativnímu, imunosupresivnímu, protisvědivému a vasokonstrikčnímu, a to zejména místnímu účinku vhodné pro léčení dermatoz různého původu. Jde například o alergický kontaktní ekzém, atopický ekzém, seborhoický ekzém, Lichen simplex, lupenka, spáleniny po slunění, svědění v oblasti konečníku a pohlavních orgánů, Alopecia areata, hypertrofické jizvy a diskoidmí Lupus erythematodes.
V oblasti dýchacích cest jde zejména o zánětlivé pochody, které probíhají ve stěnách dýchacích cest a vedou k proliferací, diferenciaci, migraci a aktivaci zánětlivých buněk a ke tvorbě prostaglandinů, leukotrienů a PAF. Sloučeniny podle vynálezu v těchto případech snižují hyperreaktivitu průdušek, zmenšují tvorbu hlenu a jeho odstranění řasinkami a zesilují, z části také zvýšením exprese beta-adrenoreceptorů, účinnost beta-sympathikomimetik. Na základě těchto vlastností jsou sloučeniny podle vynálezu především v místně podané a inhalační formě vhodné pro (dlouhodobou) léčbu průduškového asthmatu.
Sloučeniny podle vynálezu mají malou toxicitu, značný místní účinek, velkou therapeutickou šířku, dlouhodobou účinnost a mimoto nevyvolávají v podstatě žádné nežádoucí vedlejší účinky. Tyto vlastnosti sloučenin podle vynálezu umožňují jejich použití v lidském i veterinárním lékařství.
Podstatu vynálezu tvořítedy také farmaceutické prostřed ky s obsahem sloučenin podle vynálezu, které jsou určeny k léčení a/nebo profylaxi svrchu uvedených chorob.
Podstatu vynálezu tvoří také použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu takových farmaceutických prostředků.
Pro použicí kožních onemocnění se sloučeniny podle vynálezu používají ve formě takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro místní podání. Pro výrobu těchto farmaceutických prostředků je kromě účinných látek podle vynálezu možno použít také jakékoliv vhodné farmaceutické pomocné látky pro toto použití, s nimiž se účinné látky zpra13 covávají na běžné lékové formy, může jít například o pudry, emulze, suspenze, spreje, oleje, masti, masti s obsahem tuků, krémy, pasty, želé nebo roztoky.
Vhodné pomocné látky pro požadovaný typ farmaceutického prostředku může určit každý odborník. Kromě rozpouštědel, látek pro tvorbu gelů, základu pro masti a dalších nosných prostředí je možno použít také antioxidaění prostředky, dispergační prostředky, emulgátory, konzervační prostředky, pomocná rozpouštědla a látky, zlepšující vstřebávání.
Pro léčení chorob dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou podávají inhalací. K tomuto účelu se sloučeniny používají přímo ve formě prásku, s výhodou v mikronizované formě nebo se rozprašují jako roztoky nebo suspenze. Pokud jde o lékové formy, je možno odkázat na provedení podle evropského patentového spisu č. 163 965.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno vyrobit známým způsobem. Dávkování je obdobné jako pro jiné glukokortikoidy se silným účinkem. Prostředky pro místní podání, například masti pro léčení dermatoz budou obsahovat 0,1 až 1 % účinné látky. Dávka pro inhalační podání se pohybuje v rozmezí 0,2 až 2 mg denně. Obvyklá (udržovací) dávka při systemickém podání je přibližně 10 mg denně, avšak v případě těžkých asthmatických záchvatů a zsláště v případě Status asthmaticus je možno podávat i podstatně vyšší dávky, například 250 až 500 mg nitrožilně.
Farmakologické zkoušky
Pokusy k průkazu místního a systemického účinku sloučenin na tvorbu granulační tkáně byly prováděny na krysách po implantaci vaty.
Krysí samci kmene Sprague-Dawley (vždy 8 až 16 zvířat na jednu dávku, hmotnost zvířat 180 až 230 g) byli narkotizováni a za sterilních podmínek jim do ramenní oblasti byla všita kulička vaty (firma Hartmann(Heidenheim, kulička č.
2, č. katalogu 4865/2) s hmotností 13,0 ± 0,5 mg, implantace byla provedena podkožně. Před počátkem pokusu byl v místě implantátu vstřiknut alkoholový roztok zkoumané látky (0,05 ml/implantát, 96% alkohol), V okamžiku implantace byly pelety suché, to znamená, že došlo k vysrážení látky na vláknech vaty. Pelety na druhé straně těla (vpravo) byly implantovány bez tohoto opatření.
V průběhu 7 dnů se vzhledem k přítomnosti cizího tělesa které dráždí, vytvářejí granulomy. Tyto útvary byly 8. dne vyjmuty opatrně z usmrcených zvířat tak, aby nedošlo k poškození obalu z pojivové tkáně, pak byly sušeny 15 hodin při teplotě 120 °C a po této době zváženy. Odečtením hmotnostního podílu vaty se získá množství nově vytvořené granulační tkáně po implantaci vaty.
Jako míra antiproliferativního účinku bylo použito procentuální snížení střední hmotnosti sušiny granulomů u ošetřené skupiny ve srovnání s kontrolní skupinou, jejíž hmot nost granulomů se považuje za 100 %.
Na granulomech, uložených na levé straně se projeví místní účinek, na granulomech z pravé strany se projeví syste mický účinek podané látky.
Ke stanovení systemické účinnosti kortikoidního typu byly stanoveny také hmotnosti brzlíku a nadledvinek, v tomto případě byla stanovena čerstvá hmotnost bez sušení tkáně. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
Tabulka
Antiproliferativní účinnost sloučenin podle vynálezu při místním podání na modelu chronického zánětu, zjištován byl účinek látky na tvorbu granulační tkáně po implantaci vaty sloučenina
Ia
Ib dávka lx inhibice tvorby n (mg/zvíře) granulační tkáně (počet y y y místně % p zvířat)
0,2 69 4. 0,001 8
0,2 32 < 0,001 8 instilace do levé pelety statistická významnost.
Zastupuje:

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nové prednisolonové deriváty vzorce I jako epimery 15alía, 17-( 22R , S)-cyklcinexylmetnylendioxy-ilbe 7a,21-dibydroxypregna-1,4-dleo-3,20-dicnu.
  2. 2. Nový prednisolonový derivác podle nároku 1, vzorce Ia (Ia)
    16alfa,17-(22R)-cyklohexyImethylendioxy-líbeta,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
  3. 3. Nový prednisolonový derivát podle nároku 1, vzorce lb
    16alfa-17-(22S)-cyklohexylmethylendioxy-ilbeta,21-dihydroxypregna-1,-dien-3,20-dion.
  4. 4. Nové prednisolonové deriváty vzorce I podle nároku 1, v nichž vzorec I znamená jakoukoliv směs epimerů vzorce la (la) a lb v libovolném poměru.
  5. 5. Způsob výroby nových prednisolonových derivátů vzorce I podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že se uvede do reakce 16-hydroxyprednisolon s cyklohexanaldehydem .
  6. 6. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo profylaxi kožních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, záněcli vých onemocnění střev nebo alesrgické rýmy a/nebo alergické ho zánětu spojivek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje prednisolonový derivát vzorce I podle nároku 1 ve formě směsi epimerů vzorců la a lb podle nároků 2 a 3 v libovolném poměru.
  7. 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje prednisclo nový derivát vzorce la podle nároku 2.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj íc í se t í m , že jako svou účinnou složku o/^bahuje prednisclonový derivát vzorce lb podle nároku 3.
  9. 9. Nové prednisolonové deriváty vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3 pro použití k léčení a/nebo profylaxi kožních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, zánětlivých onemocnění střev nebo alergické rýmy a/nebo alergického zánětu spojivek.
  10. 10. Použití nových prednisolonových derivátů vzorce I podle nároku 1, 2 nebo 3, pro výrobufarmaceutických prostředků, určených k léčení nebo profylaxi kožních onemocnění, onemocnění dýchacích cest, zánětlivých onemocnění střev nebo alergické rýmy a/nebo alergického zánětu spojivek.
CZ19952529A 1993-04-02 1994-03-31 Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ287877B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH102393 1993-04-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ252995A3 true CZ252995A3 (en) 1996-01-17
CZ287877B6 CZ287877B6 (cs) 2001-03-14

Family

ID=4200650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19952529A CZ287877B6 (cs) 1993-04-02 1994-03-31 Prednisolonové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5733901A (cs)
EP (1) EP0701565B1 (cs)
JP (1) JP3333210B2 (cs)
KR (1) KR100330941B1 (cs)
CN (1) CN1062869C (cs)
AT (1) ATE172739T1 (cs)
AU (1) AU683463B2 (cs)
BG (1) BG62491B1 (cs)
CZ (1) CZ287877B6 (cs)
DE (1) DE59407183D1 (cs)
DK (1) DK0701565T3 (cs)
ES (1) ES2124884T3 (cs)
FI (1) FI113543B (cs)
HU (1) HU220868B1 (cs)
NO (1) NO305990B1 (cs)
NZ (1) NZ265054A (cs)
PL (1) PL179489B1 (cs)
RU (1) RU2132854C1 (cs)
SK (1) SK281226B6 (cs)
UA (1) UA45311C2 (cs)
WO (1) WO1994022899A1 (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19635498A1 (de) * 1996-09-03 1998-03-26 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Epimerenanreicherung
DE10055820C1 (de) * 2000-11-10 2002-07-25 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids
EA006231B1 (ru) 2000-11-10 2005-10-27 Алтана Фарма Аг Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона или его 21-изобутирата транскетализацией
ATE472329T1 (de) 2002-08-30 2010-07-15 Nycomed Gmbh Verwendung der kombination von ciclesonid und antihistaminika zur behandlung von allergischer rhinitis
AU2003293833B2 (en) * 2002-12-12 2009-10-01 Covis Pharma B.V. Combination medicament
MY143936A (en) * 2003-03-27 2011-07-29 Nycomed Gmbh Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size
CA2528479A1 (en) 2003-06-13 2004-12-23 Altana Pharma Ag Formoterol and ciclesonide combination
EP1670481B1 (en) * 2003-09-15 2010-08-04 Nycomed GmbH Use of ciclesonide for the treatment of inflammatory bowel diseases
PL1670482T5 (pl) 2003-09-16 2022-10-03 Covis Pharma Gmbh Zastosowanie cyklezonidu w leczeniu chorób układu oddechowego
PE20050941A1 (es) 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
EP1740188A1 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Altana Pharma AG Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient
US20080027034A1 (en) * 2004-09-10 2008-01-31 Shah Tushar P Ciclesonide and Syk Inhibitor Combination and Method of Use Thereof
CN100345864C (zh) * 2004-10-29 2007-10-31 天津药业研究院有限公司 一种治疗呼吸道疾病的甾体药物的制备方法及其中间体
AU2006259604A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted phenylphosphates as mutual prodrugs of steroids and beta -agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction
WO2007054974A2 (en) * 2005-09-28 2007-05-18 Arch Pharmalab Limited A green chemistry process for the preparation of pregnadiene esters
WO2008015696A2 (en) * 2006-05-23 2008-02-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparing ciclesonide
CA2663737A1 (en) * 2006-09-19 2008-03-27 Cipla Limited Processes for the preparation of ciclesonide and its crystal form
EP2262823B1 (en) * 2008-03-13 2013-01-23 Farmabios S.p.A. Process for the preparation of pregnane derivatives
ITMI20080645A1 (it) * 2008-04-11 2009-10-12 Ind Chimica Srl Procedimento per la preparazione di budesonide
EP2407476B1 (en) 2009-03-09 2014-05-07 Mikasa Seiyaku Co,. Ltd. Steroid compound
WO2011135585A2 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Cadila Healthcare Limited Aqueous pharmaceutical solution of ciclesonide
US9109005B2 (en) 2012-02-23 2015-08-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for manufacturing of ciclesonide
CN103421075B (zh) * 2012-05-16 2017-07-28 上海特化医药科技有限公司 孕烷衍生物16,17‑缩醛(酮)的制备方法
SG10202001787QA (en) 2016-06-02 2020-04-29 Abbvie Inc Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
CA3082356A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
GB1382614A (en) * 1972-01-10 1975-02-05 Squibb & Sons Inc Steroid compositions
SE378109B (cs) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.

Also Published As

Publication number Publication date
FI113543B (fi) 2004-05-14
FI954579A0 (fi) 1995-09-27
HU9502819D0 (en) 1995-11-28
EP0701565A1 (de) 1996-03-20
UA45311C2 (uk) 2002-04-15
KR100330941B1 (ko) 2002-10-12
ATE172739T1 (de) 1998-11-15
SK122395A3 (en) 1996-01-10
BG100032A (bg) 1996-05-31
ES2124884T3 (es) 1999-02-16
JPH08508278A (ja) 1996-09-03
FI954579L (fi) 1995-09-27
PL179489B1 (pl) 2000-09-29
AU6538194A (en) 1994-10-24
HU220868B1 (en) 2002-06-29
NZ265054A (en) 1997-08-22
BG62491B1 (bg) 1999-12-30
SK281226B6 (sk) 2001-01-18
US5733901A (en) 1998-03-31
CN1062869C (zh) 2001-03-07
DE59407183D1 (de) 1998-12-03
DK0701565T3 (da) 1999-07-12
HUT72594A (en) 1996-05-28
AU683463B2 (en) 1997-11-13
RU2132854C1 (ru) 1999-07-10
NO953861D0 (no) 1995-09-29
CZ287877B6 (cs) 2001-03-14
NO305990B1 (no) 1999-08-30
EP0701565B1 (de) 1998-10-28
JP3333210B2 (ja) 2002-10-15
NO953861L (no) 1995-09-29
CN1120339A (zh) 1996-04-10
PL311474A1 (en) 1996-02-19
WO1994022899A1 (de) 1994-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ252995A3 (en) Novel prednisolone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US3929768A (en) Steroids, processes for their manufacture and preparations containing same
US5674861A (en) Fluorinated steroids
US4267173A (en) Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor
BG60799B2 (bg) Ароматни хетероциклени стероидни естери,получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат
US4172132A (en) 1,3,5(10),6,8,14-19-Nor-pregnahexaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US4404200A (en) 4-Pregnene-derivatives, a process for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
DD227966A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer carbonsaeureester
US4576936A (en) 6α-Fluoro-9α-chloro-prednisolone 17,21-diesters
JPS6214557B2 (cs)
US4427671A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
PL98714B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych steroidow,pochodnych pregnanu
Heiman et al. New potent topical anti-inflammatory steroids with reduced side effects: derivatives of steroid-16-carboxy esters
CA2159627C (en) Novel prednisolone derivatives
US4232013A (en) 16,17-Pyrazolino- and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
US4185101A (en) 1,3,5(10),6,8-19-Nor-pregnapentaenes, their use as anti-psoriatic agents, and pharmaceutical formulations useful therefor
US3763196A (en) 17-esters of 6alpha-9alpha-difluoro-21-desoxyprednisolone
CS197245B2 (en) Method of producing novel 2-brom-6-beta,9alpha-difluor-pregna-1,4-diene-3,20 diones or 17,21-esters,17-21-alkylorthoesters or 17,21-cyclic acetals or ketals thereof
CS244662B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
CS244663B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů 9-chlorprednisolonu
HK1010733B (en) Novel steroids
CS199512B2 (cs) Způsob výroby kortikoidfi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20140331