CZ279947B6 - Diazabicyklické deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents
Diazabicyklické deriváty a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ279947B6 CZ279947B6 CS902279A CS227990A CZ279947B6 CZ 279947 B6 CZ279947 B6 CZ 279947B6 CS 902279 A CS902279 A CS 902279A CS 227990 A CS227990 A CS 227990A CZ 279947 B6 CZ279947 B6 CZ 279947B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- mmol
- toluenesulfonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 nitro , methoxy Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 abstract description 6
- PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N cis-4-hydroxy-D-proline Chemical compound O[C@H]1C[NH2+][C@@H](C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-QWWZWVQMSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 abstract description 2
- AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2CCN1NC2 AVGHIQUXSVAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 1-cycloheptyldiazepane Chemical class C1CCCCCC1N1NCCCCC1 LLSRLLPHUVVLQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UAFPTDLCLKLJKA-HCCKASOXSA-N (2r)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](C(O)=O)CC(O)C1 UAFPTDLCLKLJKA-HCCKASOXSA-N 0.000 description 3
- RBSLQBNFZCEBJT-MNOVXSKESA-N (3s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](CO)C[C@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-MNOVXSKESA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 3
- KTKYRIUGBWLPHC-VXGBXAGGSA-N (1r,4r)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@@]1(N(C[C@@]2([H])C1)C)[H])N2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KTKYRIUGBWLPHC-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 2
- KTKYRIUGBWLPHC-RYUDHWBXSA-N (1s,4s)-5-methyl-2-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C)[H])N2S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 KTKYRIUGBWLPHC-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 2
- KNCDDPBKLRKCLV-WDEREUQCSA-N (2r,4s)-4-chloro-2-(chloromethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@@H](CCl)C[C@H](Cl)C1 KNCDDPBKLRKCLV-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- UAFPTDLCLKLJKA-UMJHXOGRSA-N (2s)-4-hydroxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](C(O)=O)CC(O)C1 UAFPTDLCLKLJKA-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 2
- RBSLQBNFZCEBJT-QWRGUYRKSA-N (3s,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](CO)C[C@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical class C1NC2CNC1C2 UKHJNJFJCGBKSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URIGWTGEEOZQGG-DLBZAZTESA-N [(3r,5s)-5-(chloromethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1CN(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@H](CCl)C1 URIGWTGEEOZQGG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- QEYLEOPCHCGYHK-STQMWFEESA-N benzyl (1s,4s)-5-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound C([C@]1(N(C[C@]2([H])C1)C)[H])N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QEYLEOPCHCGYHK-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- AKRRZBQIGJJBFF-BJKOFHAPSA-N benzyl (2s,4r)-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-2-[(4-methylphenyl)sulfonyloxymethyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1N(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C[C@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 AKRRZBQIGJJBFF-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XOUHWIKPJVQHHS-AWKYBWMHSA-N ethyl (2r)-4-acetyloxy-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1CC(OC(C)=O)CN1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XOUHWIKPJVQHHS-AWKYBWMHSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLUAJCSMROZCDP-BNTLRKBRSA-N (1r,4r)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1[C@H]2N(C)C[C@@H]1NC2 WLUAJCSMROZCDP-BNTLRKBRSA-N 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N (1s,4s)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1N(C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 YFDRYBUJCGOYCQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- WLUAJCSMROZCDP-USPAICOZSA-N (1s,4s)-2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.C1N(C)[C@]2([H])CN[C@@]1([H])C2 WLUAJCSMROZCDP-USPAICOZSA-N 0.000 description 1
- IHNUDMNKAKRHFW-RWANSRKNSA-N (2R)-4-benzylsulfonyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)C1(C[C@@H](NC1)C(=O)O)O IHNUDMNKAKRHFW-RWANSRKNSA-N 0.000 description 1
- RBSLQBNFZCEBJT-WDEREUQCSA-N (3r,5s)-5-(hydroxymethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolidin-3-ol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](CO)C[C@@H](O)C1 RBSLQBNFZCEBJT-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane Chemical compound C1C2N(C)CC1NC2 YFDRYBUJCGOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-SRBOSORUSA-N 4-hydroxy-D-proline Chemical compound OC1CN[C@@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-SRBOSORUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUJCXBEWWHSQM-XZOQPEGZSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@@H]2C[C@H](CN2OS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C)OS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)OC[C@@H]2C[C@H](CN2OS(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)C)OS(=O)(=O)C4=CC=C(C=C4)C HVUJCXBEWWHSQM-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UJDJLZINFVKBBH-PKTZIBPZSA-N [(2r,4s)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 UJDJLZINFVKBBH-PKTZIBPZSA-N 0.000 description 1
- UJDJLZINFVKBBH-XZOQPEGZSA-N [(2s,4r)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxypyrrolidin-2-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@H]1N(S(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C[C@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)C1 UJDJLZINFVKBBH-XZOQPEGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WDEQGLDWZMIMJM-NEPJUHHUSA-N benzyl (2r,4s)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@H]1C[C@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDEQGLDWZMIMJM-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- WDEQGLDWZMIMJM-NWDGAFQWSA-N benzyl (2s,4r)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound OC[C@@H]1C[C@@H](O)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WDEQGLDWZMIMJM-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005486 organic electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CC[N+](CC)(CC)CC HWCKGOZZJDHMNC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M tetramethylazanium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+](C)(C)C MRYQZMHVZZSQRT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N trans-4-Hydroxy-L-proline Natural products O[C@@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Diazabicyklické deriváty obecného vzorce IA, ve kterém X je SO.sub.2.n. nebo CO.sub.2.n., R.sub.2.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, trifluormethyl, benzyl nebo fenyl, případně substituované, R.sub.1.n. je C.sub.1-6.n.alkyl, a enantiomer nebo racemát a adiční sole s kyselinami, odvozené od této sloučeniny. Tyto látky představují cenné meziprodukty přípravy antibioticky účinných chinolonů. Tyto sloučeniny obecného vzorce IA se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce III, kde X a R.sub.2.n. mají shora uvedený význam a R.sup.4.n. je halogen nebo OSO.sub.2.n.R.sub.3.n., a R.sub.3.n. má stejný význam jako R.sub.2.n., s alkylaminem obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku.
ŕ
Description
Diazabicyklické deriváty a způsob jejich přípravy.
Oblast techniky
Vynález se týká diazabicyklických derivátů, konkrétně 2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptanů, které se používají jako meziprodukty pro přípravu chinolonů s antibiotickými účinky, jak je to uváděno v patentovém spisu Spojených států amerických č. 4 775 668, a dále do rozsahu uvedeného vynálezu náleží způsob přípravy těchto diazabicyklických derivátů.
Dosavadní stav techniky
Způsob syntézy 2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptanů je z dosavadního stavu techniky znám například z publikace: Portoghese a kol., J. Org. Chem., 31, 1059 (1966). Podle tohoto postupu se hydroxy-L-prolin převede na tritosyl-hydroxy-L-prolinol, který se nejprve podrobí reakci s benzylaminem a potom s jodovodíkem, fosforem a kyselinou octovou, za vzniku 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptan-dihydrojodidu. V patentovém spisu Spojených států amerických č. 3 947 445 se popisuje analogický postup a následující převedení dihydrojodidu třístupňovým postupem na 2-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]-heptan.
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří diazabicyklické deriváty obecného vzorce IA
XR2 (IA) ve kterém znamená:
X skupinu SO2 nebo CO2,
R2 je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina, která je případně substituována jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze skupiny zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinu, metoxyskupinu a trifluormetylovou skupinu, a
R^ je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a dále enantiomery nebo racemát a adiční soli s kyselinami, odvozené od těchto sloučenin.
Postup přípravy těchto diazabicyklických derivátů obecného vzorce IA nebo enantiomeru, racemátu nebo adičních solí s kyseli-1CZ 279947 B6 námi, které jsou odvozené od této sloučeniny obecného vzorce IA, probíhá podle uvedeného vzorce III,
R3O2SO,Z/ * l
CH2R4 (m) nebo enantiomer nebo racemát, odvozený od této sloučeniny, ve kterém znamená:
X skupinu S02 nebo C02,
R2 a R3 každý představuje nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinu, metoxyskupinu nebo trifluormetylovou skupinu, a
R4 je atom halogenu nebo skupina OSO2R3, ve které substituent R3 má již shora uvedený význam, s alkylaminem, obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA.
Ve výhodném provedení tohoto postupu podle uvedeného vynálezu je uvedeným alkylaminem, obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku metylamin, substituentem X je skupina S02 a substituentem R2 je p-tolylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce IA obsahují optická centra a mohou se tudíž vyskytovat ve dvou odlišných stereoizomerních konfiguracích, tedy v S,S~konfiguraci a R,R-konfiguraci. Vynález zahrnuje jak stereoizomery sloučenin obecného vzorce IA, tak jejich racemickou směs. V obecných vzorcích v tomto textu jsou výše uváděné konfigurace vyznačeny písmeny R, resp. S.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu S02 nebo C02 a substituent R2 má shora uvedený význam, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce IV,
(IV)
-2CZ 279947 B6 ve kterém X představuje skupinu S02 nebo C02 a substituent R2 má již shora uvedený význam, nebo enantiomer nebo racemát této sloučeniny, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce V,
R3SO2XX (V) ve kterém znamená
R3 alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinami, metoxyskupinami nebo trifluormetylovými skupinami, a
X1 znamená atom halogenu nebo skupinu OSO2R3, ve které R3 má již shora uvedený význam.
Podle výhodného provedení výše uvedeného postupu se použije sloučenina obecného vzorce IV, ve které substituentem R2 je p-tolylová skupina a substituentem X je zbytek S02.
Strukturně příbuzné sloučeniny sloučeninám podle uvedeného vynálezu jsou R,R-stereoizomery obecného vzorce IB
Y
Rs ve kterém znamená:
R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Y znamená atom vodíku nebo skupinu XR2,
X představuje skupinu S02 nebo C02 a
R2 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinami, metoxyskupinami nebo trifluormetylovými skupinami , a jejich adiční soli s kyselinami.
Tyto sloučeniny obecného vzorce IB se připraví tak, že se v prvním stupni sloučenina obecného vzorce VIII
-3CZ 279947 B6
(VIII) ve kterém má Y již shora uvedený význam, uvádí do reakce s alkylaminem, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo s amoniakem, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IB, ve kterém Y představuje zbytek XR2, a X, R2 a R5, mají shora uvedený význam, načež se popřípadě ve druhém stupni získaná sloučenina obecného vzorce IB, ve kterém představuje Y zbytek XR2, kde uvedené symboly mají shora uvedený význam, podrobí redukci nebo hydrolýze, přičemž se získá odpovídající sloučenina obecného vzorce IB, ve kterém Y znamená atom vodíku.
Podle výhodného provedení shora uvedeného postupu se jako alkylaminu, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, použije metylamin, a v prvním stupni se jako sloučeniny obecného vzorce VIII použije této sloučeniny, ve které Y představuje p-toluensulfonylovou skupinu.
Strukturně příbuznými sloučeninami vzhledem k výše uvedeným sloučeninám obecného vzorce VIII jsou sloučeniny obecného vzorce IX,
XR2 (IX) ve kterém znamená:
X skupinu S02 nebo CO2, a
R2 představuje alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, obsahujícími 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenů, nitroskupinami, metoxyskupinami nebo trifluormetylovými skupinami .
Sloučeniny obecného vzorce VIII, ve kterých substituentem
Y je skupina XR2, to znamená sloučeniny obecného vzorce IX, se připraví tak, že se sloučenina obecného vzorce, X
-4CZ 279947 B6
(X) ve kterém má R2 již shora uvedený význam, zahřívá s tosylchloridem v pyridinu.
Výše uvedeným termínem alkylová skupina, použitým v souvislosti s definováním substituentů Rlz R2, R3, R4 a R5 se míní nasycené jednovazné přímé nebo rozvětvené alifatické uhlovodíkové zbytky, jako je například metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, terč, butylová skupina, hexylová skupina a podobně. Termínem halogen se míní fluor, chlor, brom nebo jod.
V následujícím reakčním schématu A se popisuje postup přípravy sloučenin podle uvedeného vynálezu obecného vzorce IA, přičemž tento postup je doplněn přípravou S,S-stereoizomeru sloučeniny obecného vzorce I, tzn. sloučeniny, příbuzné vzhledem ke sloučenině obecného vzorce IA podle uvedeného vynálezu, ve které je skupinou XR2 atom vodíku, z trans-4-hydroxy-L-prolinu, včetně réakčních stupňů, popsaných výše. Přesná konfigurace stereoizomerů je v každém z obecných vzorců vyznačena symboly R a S na centrech asymetrie. R,R-stereoizomer sloučeniny obecného vzorce IA podle uvedeného vynálezu, a rovněž tak i sloučeniny obecného vzorce I, je možno připravit analogickým způsobem z enantiomeru sloučeniny obecného vzorce IV, který je možno připravit za použiti allo-4-hydroxy-D-prolinu jako výchozího materiálu [viz Baker a spol., J. Org. Chem., sv. 46, 2955 (1981)].
-5CZ 279947 B6
COOH
COOH
reakčním schématu a v celém dalším v tomto s přijatou konvencí, týkající se označování
II IIHIHI
II
Vzorce, uvedené textu, jsou v souladu stereizomerů, to znamená, že symbol ........ označuje polohu atomu v rovině papíru (α-orientace) symbol označuje polohu atomu nad rovinou papíru (β-orientace) a tedy nad rovinou samotné molekuly.
Shora ilustrovaný postup výroby sloučenin obecného vzorce I (zahrnující postup přípravy sloučenin obecného vzorce IA podle vynálezu, přičemž uvedený obecný vzorec I se liší od obecného vzorce IA pouze tím, že skupina XR2 představuje atom vodíku), spočívající v redukci nebo hydrolýze sloučenin obecného vzorce IA podle vynálezu se výhodně provádí reakci sloučeniny obecného vzorce IA podle uvedeného vynálezu s vodným nebo bezvodým halogenovodíkem, jako je například chlorovodík, jodovodík nebo bromovodík, v kyselém rozpouštědle, jako je například kyselina octová nebo kyselina sírová. Reakce s chlorovodíkem je reakce hydrolytická, reakce s bromovodíkem nebo jodovodíkem je reakce redukční,
-6CZ 279947 B6 jak je to popisováno v literatuře podle dosavadního stavu techniky, viz Searles a kol., Chem. Review, 1077-1103 (1959). Jako kyselého rozpouštědla je možno použít organické kyseliny, jako je například kyselina octová, nebo anorganické kyseliny, jako je například kyselina sírová. Ve výhodném provedení se tato reakce provádí za použití vodného nebo nevodného bromovodíku v kyselině octové. Reakce se obecně provádí při teplotě, pohybující se v rozmezí přibližně od teploty místnosti do 100 °C, ve výhodném provedení tohoto postupu při teplotě přibližně okolí.
V alternativním provedení je možno sloučeniny obecného vzorce I připravit ze sloučenin obecného vzorce IA podle vynálezu elektrochemickým redukčním štěpením ve směsi vody a organického rozpouštědla v přítomnosti elektrolytu. Jako příklady vhodných organických rozpouštědel je možno uvést acetonitril a kyselinu octovou. Jako příklad vhodného organického elektrolytu je možno uvést tetraalkylamoniumhalogenid, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, jako je například tetraetylamoniumbromid. Teplota této reakce se obvykle pohybuje v rozmezí od teploty místnosti do přibližně 50 °C.
Shora popsaný postup výroby sloučenin obecného vzorce IA podle uvedeného vynálezu ze sloučenin obecného vzorce III se obecně provádí za použití nadbytku alkylaminu, ve výhodném provedení je to nejméně přebytek 3 molárních ekvivalentů alkylaminu. Tato uvedená reakce se obvykle provádí v zatavené nebo jinak pevně uzavřené reakční nádobě, což závisí na použitém konkrétním alkylaminu. Tak například metylamin a etylamín jsou při reakční teplotě v plynném stavu a reakci je tedy nutno provádět v uzavřené reakční nádobě. Obecně je možno uvést, že se do výše uvedené reakce provádí v alkoholickém rozpouštědle nebo ve vodě, ve výhodném provedení se tato reakce provádí v metanolu nebo ve vodě. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí přibližně od 50 do 130 °c, obvykle se tato reakce podle vynálezu provádí při teplotě přibližně 90 °C.
Postup výroby sloučenin obecného vzorce III, při kterém se vychází ze sloučenin obecného vzorce IV, se vhodně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodnými rozpouštědly jsou nepolární rozpouštědla, jako například toluen a benzen. Tato uvedená reakce se provádí v přítomnosti bázické látky. Vhodnými bázickými sloučeninami jsou alifatické organické bázické sloučeniny, jako jsou například terciární alkylaminy, které obsahují v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, jako jsou například trietylamin, nebo aromatické organické bázické sloučeniny, jako je například 2,6-lutidin, pyridin, pyridin substituovaný alkylovou skupinou, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo N,N-dimetyl-4-aminopyridin. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tato reakce provádí v pyridinu, který působí jak jako bázická látka, tak rovněž jako rozpouštědlo. Sloučenina obecného vzorce IV je v reakční směsi přítomna v nadbytku 2 molových ekvivalentů, ve výhodném provedení v množství přibližně 3 molových ekvivalentů. Reakční teplota pro tuto reakci se pohybuje v rozmezí přibližně od 0 ’C do 50 °C, obvykle se pohybuje v rozmezí okolo 15 °C.
Redukce sloučeniny obecného vzorce VI na sloučeninu obecného vzorce IV se provádí působením hydridu kovu, který je z 3. skupiny periodické soustavy prvků, jako je například lithiumaluminium-7CZ 279947 B6 hydrid, nebo je možno použít diboranu. Tato redukce se provádí v přítomnosti rozpouštědla éterového typu. Vhodnými rozpouštědly jsou dialkylétery, obsahující v každé alkylové části vždy 1 až 6 atomů uhlíku, dimetyléter etylenglykolu, dimetyléter dietylenglykolu a ve výhodném provedení se používá tetrahydrofuran. Výše uvedený diboran se ve výhodném provedení připraví in sítu reakcí natriumborohydridu s bortrifluoridéterátem. Tato výše uvedená redukce se provádí při teplotě přibližně od 0 °C do 45 °C, obvykle se provádí při teplotě přibližně okolí.
Reakce, při které se připravuje sloučenina obecného vzorce VI z hydroxy-L-prolinu a sloučeniny obecného vzorce
R^X1, ve kterem uvedene symboly R2, X a Xx mají shora uvedený význam, se obecně provádí v polárním rozpouštědle, jako například ve vodě. Při tomto postupu se pracuje v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, ve výhodném provedení uhličitanu sodného. Reakční teplota tohoto postupu se pohybuje přibližně v rozmezí od 10 °c do 50 °C, přičemž obvykle se reakce provádí při teplotě místnosti .
R,R-Stereoizomery sloučenin obecného vzorce IA je možno připravit z allo-4-hydroxy-D-prolinu postupem, ilustrovaným na následujícím reakčním schématu B. Poslední reakční stupeň tohoto reakčního schématu B je totožný s posledním reakčním stupněm ve schématu A s tím rozdílem, že je zde odlišná stereochemie sloučenin obecných vzorců I a IA.
Schéma B
(XI)
-8CZ 279947 B6
•2HBr
Podle tohoto schématu se R,R-stereoiozomery sloučenin obecného vzorce IA podle vynálezu připraví reakcí sloučenin obecného vzorce IX s alkylaminem, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, nebo s amoniakem. Tato reakce se obecně provádí za použití nadbytku alkylaminu, ve výhodném provedení za použití alespoň 3 molových ekvivalentů tohoto alkylaminu. V obvyklém provedení se pracuje v uzavřené reakční nádobě (což závisí na použitém alkylaminu, jak již bylo výše vysvětlováno). Tak například metylamin a etylamin jsou při používaných reakčních teplotách plynné a reakci je tedy nutno provádět v uzavřené reakční nádobě. Obecně se reakce provádí v alkoholickém rozpouštědle nebo ve vodě, ve výhodném provedení se provádí v metanolu nebo ve vodě. Reakční teplota se pohybuje přibližně v rozmezí od 50 do 130 °C, obecně při teplotě okolo 90 ’C.
Sloučeniny obecného vzorce IX se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce X s tosylchloridem v pyridinu. Tato reakce se provádí při teplotě přibližně v rozmezí od 70 do 115 °C, vhodně při teplotě okolo 90 °C. Za těchto reakčních podmínek se R,Rstereoizomery obecného vzorce X převedou na R,S-stereoizomery sloučenin obecného vzorce IX.
R,R-stereoizomery obecného vzorce X se připravují stejným způsobem jako R,S-sloučeniny obecného vzorce IV ve schématu A, tzn. redukcí R,R-derivátů obecného vzorce XI hydridem v přítomnosti éterového rozpouštědla, jako je to uvedeno výše.
Uvedené R,R-deriváty obecného vzorce XI se připravují analogickým způsobem, jako R,S-stereoizomery obecného vzorce VI ve schématu A reakcí allo-4-hydroxy-D-prolinu se sloučeninou obecného vzorce
R^X1, ve kterém R2, X a X1 mají již shora uvedený význam, v polárním rozpouštědle, jako je například voda, v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu, ve výhodném provedení uhličitanu sodného, při teplotě pohybující se v rozmezí od přibližně 10 °C do asi 50 °C, v obvyklém provedení při teplotě přibližně místnosti.
-9CZ 279947 B6
Příklady provedení
V následujícím budou uvedeny konkrétní příklady sloučenin podle uvedeného vynálezu a postup jejich přípravy, přičemž tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah uvedeného vynálezu.
Příklad 1
1-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-L-prolin
K roztoku 100 g (763 mmol) 4-hydroxy-L-prolinu v 750 ml vody se při teplotě 0 ’C přidá 169,9 g (1 602 mmol) uhličitanu sodného spolu se 174,5 g (916 mmol) 4-toluensulfonylchloridu, který se přidá během 1 hodiny ve třech podílech. Výsledná suspenze se zahřeje na teplotu místnosti, 48 hodin se míchá, pak se roztokem chlorovodíku okyselí na pH 2 a produkt se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje pufrem o pH 2 a 16 hodin se suší ve vakuové sušárně při teplotě 60 °C. Získá se 215,3 g (výtěžek 99 %) produktu ve formě bílé krystalické látky o teplotě tání 149 až 151 °C.
Příklad 2 (2S,4R)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidin
Do 2 litrů tetrahydrofuranu se vnese 57,6 g (1 523 mmol) natriumborohydridu, směs se ochladí na 10 °C a během 1 hodiny se k ní přikape 250 ml (1 980 mmol) bortrifluoridéterátu, načež se k ní opatrně přidá 215,3 g (755,4 mmol) l-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-L-prolinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 16 hodin míchá, pak se reakce přeruší přidáním metanolu a 10% vodného roztoku chlorovodíku, výsledná směs se 1 hodinu mírně zahřívá na 60 ’C, pak se zfiltruje a pH filtrátu se 50% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na neutrální hodnotu. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku, produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje vodou. Po dvanáctihodinovém sušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá 164 g (výtěžek 85 %) produktu o teplotě tání 132 až 133 ’C.
Příklad 3 (2S,4R)-1-(4-toluensulfonyl)-2-(4-toluensulfonyloxymetyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidin
K ledem chlazenému roztoku 170 g (626,5 mmol) (2R,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(p-toluensulfonyl)pyrrolidinu v 0,5 litru pyridinu se během 1 hodiny tak, aby se teplota udržela pod 15 °C, přidá ve 3 podílech 250 g (1,32 mol) 4-toluensulfonylchloridu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, po 12 hodinách se přidá dalších 125 g (656 mmol) p-toluensulfonylchloridu a výsledná směs se ještě 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí v ledu a opatrně se k ní přidají 3 litry 10% vodného roztoku chlorovodíku. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, vyjme se 1 litrem etanolu a 30 minut se zahřívá k varu pod
-10CZ 279947 B6 zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 213 g (výtěžek 80 %) produktu o teplotě tání 134 až 135 °C.
Příklad 4 (2S,4R)-1-(4-toluensulfonyl)-2-(chlormetyl)-4-(4-toluensulfonyloxyjpyrrolidin
K ledem chlazenému roztoku 170 g (626,5 mmol) (2R,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidinu v 0,5 litru pyridinu se v jediné dávce přidá 250 g (1,32 mol) p-toluensulfonylchloridu a směs se zahřeje na 50 ”C. Po 6 hodinách se reakční směs ochladí v ledu a opatrně se k ní přidají 3 litry 10% vodného roztoku chlorovodíku. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje, vyjme se 1 litrem etanolu a 30 minut se zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se ochladí, pevný materiál se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 195 g (výtěžek 70 %) produktu o teplotě tání 145 až 146 °C.
Příklad 5 (1S,4S)-2-(4-toluensulfonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Do Parrova autoklávu se předloží 115 g (198,4 mmol) (2S,4R)-1-(4-toluensulfonyl)-2-(p-toluensulfonyloxymetyl)-4-(4-toluensulf onyloxy)pyrrolidinu a 690 ml metanolu, autokláv se odváží a do metanolického roztoku se uvádí plynný metylamin tak dlouho, až se v něm rozpustí 62 g (2 mol) plynu. Autokláv se uzavře a zahřívá se na 90 °C. Po šestnáctihodinovém zahřívání se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se roztřepe mezi 500 ml metylenchloridu a 400 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje dalšími 400 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu se získá 47,5 g (výtěžek 90 %) žádaného produktu uvedeného v názvu, o teplotě tání 87 až 88 ’C.
Příklad 6 (1S4S)-2-(4-toluensulfonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Do Parrova autoklávu se předloží 3,8 g (8,56 mmol)(2S,4R)-1-(4-toluensulfonyl)-2-(chlormetyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidinu a 25 ml metanolu, autokláv se odváží a do metanolického roztoku se tak dlouho uvádí plynný metylamin, až se v roztoku rozpustí 2,65 g (85,6 mmol) plynu. Autokláv se uzavře a zahřeje se na 90 “C. Po šestnáctihodinovém zahřívání se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný odparek se roztřepe mezi 50 ml metylenchloridu a 40 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje dalšími 30 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla za sníženého
-11CZ 279947 B6 tlaku se získá 1,73 g (výtěžek 76 %) žádaného produktu o teplotě tání 87 až 88 “C.
Příklad 7 (1S,4S)-2-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptan-dihydrobromid g (225 mmol) (lS,4S)-2-(4-toluensulfonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptanu se suspenduje v 900 ml 30% bromovodíku
| v kyselině octové a hodinách se kyselina původního objemu a | směs se míchá při teplotě místnosti. Po 6 octová odpaří ve vakuu vodní vývěvy na 1/4 k odparku se přidá 1 800 ml etylacetátu. |
Vyloučený pevný materiál se odfiltruje v inertní atmosféře a překrystaluje se tak, že se za varu pod zpětným chladičem rozpustí v minimálním množství metanolu, roztok se ochladí a přidá se k němu 400 ml izopropylalkoholu. Vyloučená bílá sraženina se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 48 g (výtěžek 81 %) produktu o teplotě tání 258 až 259 °C (při teplotě 234 °C se produkt zbarví) a optické rotaci [a]D = +13,21 ° (c = 0,946, metanol).
Příklad 8
Hydrochlorid etylesteru allo-4-cis-hydroxy-D-prolinu g (0,61 mol) 4-cis-hydroxy-D-prolinu se suspenduje v 500 ml bezvodého etanolu a do směsi se až do zhomogenizování uvádí plynný bezvodý chlorovodík. Reakční směs se 5 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaří na poloviční objem, k odparku se přidá 100 ml dietyléteru a směs se nechá přes noc stát v chladničce. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se dietyléterem a vysuší se za sníženého tlaku. Získá se 111 g (výtěžek 93 %) produktu o teplotě tání 152 až 153 °C.
Příklad 9
Etylester allo-1-(4-toluensulfony1)-4-(4-toluensulfonyloxy)-D-prolinu
K 110 g (562 mmol) hydrochloridu etylesteru allo-4-hydroxy-D-prolinu se při teplotě 0 °C přidá 1 litr pyridinu a 79 ml trietylaminu. Směs se 10 minut míchá, načež se k ní za udržování teploty na 0 až 5 °C po malých dávkách přidá 242,1 g (1,24 mol) p-toluensulfonylchloridu a reakční směs se přes noc míchá při teplotě 0°C. Následující den se výsledná směs vnese do 750 ml vody s ledem a vzniklá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pevný materiál se odfiltruje a 48 hodin se suší ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C. Získá se 243,9 g (výtěžek 92 %) produktu o teplotě tání 122 až 123 °C.
-12CZ 279947 B6
Příklad 10
Etylester 4-(acetyloxy)-1-(4-toluensulfonyl)-D-prolinu
K 218 g (466 mmol) etylesteru allo-l-(4-toluensulfonyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)-D-prolinu v 1 500 ml toluenu se přidá 81 g (606 mmol) tetrametylamoniumacetátu a směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, promyje se dvakrát vždy 500 ml vody a vysuší se síranem sodným. Po odpaření rozpouštědla a vysušení odparku přes noc ve vakuové sušárně při teplotě 30 °C se získá 120,6 g (výtěžek (72 %) produktu o teplotě tání 82 až 83 “C.
Příklad 11
1-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin
K 127,9 g (359,9 mmol) etylesteru 4-(acetyloxy)-1-(4-toluensulf onyl ) -D-prolinu v 640 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C přidá 100 g (1,8 mmol) hydroxidu draselného, rozpuštěného v 640 ml vody. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, 2 hodiny se míchá, pak se organické rozpouštědlo odpaří ve vakuu a pH zbytku se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na neutrální hodnotu. Vyloučená sraženina se odfiltruje a přes noc se suší ve vakuové sušárně při teplotě 25 °C. Získá se 86,2 g (výtěžek 84 %) produktu o teplotě tání 147 až 149 °C.
Příklad 12 (2R,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidin
Do 900 ml tetrahydrofuranu se vnese 21,75 g (574,9 mmol) natriumborohydridu, směs se ochladí na 10 °C a během 1 hodiny se k ní přikape 97,92 ml (776,2 mmol) bortrifluoridéterátu. Pak se při teplotě 0 °C opatrně přidá 82 g (287,4 mmol) N-(4-toluensulfonyl-4-hydroxy-D-prolinu ve 330 ml tetrahydrofuranu, směs se ohřeje na teplotu místnosti a 16 hodin se míchá. Reakční směs se ochladí na 0 C, reakce se přeruší přidáním metanolu, pak se přidá 10% vodný roztok chlorovodíku a výsledná směs se 1 hodinu mírně zahřívá na 60 °C. Hodnota pH se 50% vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na neutrál a těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se izoluje filtrací, filtrační koláč se promyje vodou a 12 hodin se suší ve vakuu při teplotě 60 “C. Získá se 78 g (výtěžek 100 %) produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 131 až 132 °C.
Příklad 13 (2R,4S)-1-(4-toluensulfonyl)-2-(4-toluensulfonyloxymetyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidin
Sloučenina, uvedená připraví ze sloučeniny, popsaným v příkladu 3.
v názvu, tající při 125 až 130 °C, se uvedené v názvu příkladu 12 postupem,
-13CZ 279947 B6
Příklad 14 (2R,4S)-1-(4-toluensulfonyl)-2-chlormetyl-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolin
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze sloučeniny, uvedené v příkladu 13 postupem, popsaným v příkladu 4. Produkt taje při 141 až 143 °C.
Příklad 15 (IR,4R)-2-)4-toluensulfonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze sloučeniny, uvedené v příkladu 14 postupem, popsaným v příkladech 5 a 6. Produkt taje při 82 až 87 °C.
Příklad 16 (IR,4R)-2-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-dihydrobromid
Sloučenina, uvedená v názvu, se připraví ze sloučeniny z příkladu 15 postupem, popsaným v příkladu 7. Produkt taje při 260 až 262 °C (při 240 °C dochází k zbarvování) a má optickou rotaci [a]D = -13,0 ° (c = 0,972, metanol).
Příklad 17
1-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-D-prolin
K 10 g (76,30 mmol) 4-hydroxy-D-prolinu v 75 ml vody se přidá 17,45 g (91,6 mmol) 4-toluensulfonylchloridu a 17 g (160,2 mmol) uhličitanu sodného a směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se opatrným přidáváním 10% vodného roztoku chlorovodíku okyselí na pH 1 a produkt se odfiltruje. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 18,5 g (výtěžek 85 %) produktu o teplotě tání 145 až 146 °C.
Příklad 18 (2S,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidin
4,14 g (109,5 mmol) natriumborohydridu se při teplotě 0 °C suspenduje ve 150 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se během 10 minut přikape 17,6 ml (142,2 mmol) bortrifluoridéterátu. K směsi se po částech přidá 15,6 g (54,7 mmol) 1-(4-toluensulfonyl)-4-hydroxy-D-prolinu, reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 0 °C a reakce se přeruší přidáním metanolu. Po přidání 10% vodného roztoku chlorovodíku se směs 1 hodinu mírně zahřívá na 60 C, pak se zneutralizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku. Produkt se odfiltruje a filtrační koláč se promyje vodou. Po dvanáctihodinovém sušení ve vakuu při teplotě 60 °C se získá
-14CZ 279947 B6
10,2 g (výtěžek 69 %) žádaného produktu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 103 až 105 °C.
Příklad 19 (2R,4S)-2-chlormetyl-4-chlor-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidin
K 1 g (3,68 mmol) (2S,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidinu v 6 ml pyridinu se přidá 1,76 g (9,21 mmol) p-toluensulfonylchloridu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se ještě 2 hodiny zahřívá na 95 C. Reakce se přeruší přidáním 10% vodného roztoku chlorovodíku a reakční směs se extrahuje metylenchloridem. Po odpaření metylenchloridu se olejovitý zbytek chromátografuje na silikagelu za použití směsi etylacetátu a hexanu (25 : 75) jako elučního činidla. Získá se 0,75 g (výtěžek 53 % produkt o teplotě tání 103 až 105 °C.
Příklad 20 (IR,4R)-2-(4-toluensulfonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Do Parrova autoklávu se předloží 0,5 g (1,29 mmol) (2R,4S)-2-chlormetyl-4-chlor-l-(4-toluensulfonyl)pyrrolidinu a 6 ml metanolu, autokláv se odváží a do metanolického roztoku se uvádí plynný metylamin až do pohlcení 0,4 g (12,9 mol) plynu. Autokláv se pak uzavře a zahřeje se na 110 °C. Po šestnáctihodinovém zahřívání se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se roztřepe mezi 50 ml metylenchloridu a 40 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí, organická vrstva se promyje dalšími 40 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 309 mg (výtěžek 90 %) žádaného produktu o teplotě tání 82 až 87 °C a optické rotaci [a]D = -16,8 ° (c = 1,038, metanol).
Příklad 21
1-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolin
K 20 g (152,5 mmol) 4-hydroxy-L-prolinu ve 35 ml vody se přidá 36,7 g (436,8 mmol) hydrogenuhličitanu sodného, směs se ochladí na 10 °C a přikape se k ní 32,5 g (190,5 mmol) benzyl-chlorformiátu. Chladicí lázeň se odstraní, reakční směs se 24 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se její pH koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou upraví na hodnotu 1 a směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml metylenchloridu. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Získá se 36,4 g (výtěžek 90 %) produktu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform): 7,30 (m, 5H, aromatické protony),
5,12 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,6 (m, 2H) 2,38 (m, 2H).
-15CZ 279947 B6
Příklad 22 (2S,4R)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-l-(benzyloxykarbonyl)pyrrolidin
K 200 ml (0,2 mol) komplexu boran - tetrahydrofuran se při teplotě 0 ’C přidá 27,8 g (0,1 mol) l-(benzyloxykarbonyl)-4-hydroxy-L-prolinu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po šestnáctihodinovém míchání při teplotě místnosti se opatrné přidá nejprve 100 ml vody a pak 12 ml 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje třikrát vždy 100 ml metylenchloridu, spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 22,6 g (výtěžek 90 %) produktu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform): 7,40 (m, 5H), 5,10 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 3,60 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 1,70 (m, 1H).
Příklad 23 (2S,4R)-1-(benzyloxykarbonyl)-2-(4-toluensulfonyloxymetyl)-4-(4-toluensulfonyloxy)pyrrolidin
K ledem chlazenému roztoku 150 g (596,9 mmol) (2R,4S)-2-hydroxymetyl-4-hydroxy-N-(benzyloxykarbonyl)pyrrolidinu v 0,5 litru pyridinu se za udržování teploty pod 15 ’C během 1 hodiny ve třech podílech přidá 250 g (1,32 mol) 4-toluensulfonylchloridu. Směs se ohřeje na teplotu místnosti, po 12 hodinách se k ni přidá dalších 125 g (656 mmol) p-toluensulfonylchloridu a směs se při teplotě místnosti míchá ještě dalších 16 hodin. Výsledná směs se ochladí v ledu, opatrně se k ní přidají 3 litry 10% vodného roztoku chlorovodíku a směs se extrahuje dvakrát vždy 250 ml metylenchloridu. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 274 g (výtěžek 82 %) produktu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform): 7,70 a 7,40 (m, 9H, aromatické protony), 5,0 (m, 3H), 4,43 (dd, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,02 (m, H), 3,70 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,42 (m, 6H), 2,15 (m, 2H).
Příklad 24 (1S,4S)-2-(benzyloxykarbonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan
Do Parrova autoklávu se předloží 22 g (40,2 mmol) (2S,4R)-1-(benzyloxykarbonyl)-2-(p-toluensulfonyloxymetyl)-4-(4-toluensulf onyloxy )pyrr o lid inu se 100 ml metanolu, autokláv se odváží a do metanolického roztoku se uvádí plynný metylamin až do pohlcení 12,4 g (402 mmol) plynu. Autokláv se uzavře a zahřeje se na 80 °C. Po šestnáctihodinovém zahřívání se reakční směs ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se roztřepe mezi 200 ml metylenchloridu a 150 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje dalšími 100 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Po vysušeni
-16CZ 279947 B6 síranem sodným se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 9,0 g (výtěžek 91 %) žádaného produktu ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform): 7,32 (aromatické protony, 5H),
5,1 (d, 2H), 4,4 (d, 1H), 3,58 (dd, 1H), 3,4 (d, 1H),
3,22 (m, 1H) 2,88 (m, 1H), 2,7 (d, 1H), 2,52 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,86 (d, 1H), 1,7 (m, 1H).
Příklad 25 (1S,4S)-2-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptan
3,0 g (12,19 mmol) (lS,4S)-2-(benzyloxykarbonyl)-5-metyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptanu se rozpustí ve 30 ml metanolu, přidá se 600 mg (0,2 % hmotnostní) 10% palladia na uhlí a směs se 16 hodin hydrogenuje za tlaku 350 kPa. Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a nahradí se 30 ml metylenchloridu. Směs se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se. Získá se 1,25 g (výtěžek 92 %) žádaného diaminů.
NMR (deuterochloroform): 4,5 (široký signál, 1H), 3,43 (široký signál, 1H), 3,12, (široký signál, 1H), 3,05 (d, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,32 (d, 1H), 2,21 (s, 3H) 1,65 (d, 1H), 1,44 (d, 1H).
C-NMR (deuterochloroform): 62,33, 57,30, 47,18, 40,70,
35,98, 35,35.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
1. Diazabicyklické deriváty obecného vzorce IA
XR2 ve kterém znamená:
X skupinu S02 nebo C02,
R2 je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylová skupina, benzylová skupina nebo fenylová skupina, která je případně substituována jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinu, metoxyskupinu a triflufořmetylovou skupinu, a
-17CZ 279947 B6
Rx je alkylová skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • a enantiomer nebo racemát a adiční soli, odvozené od výše uvedené sloučeniny.
2. Způsob přípravy diazabicyklických derivátů obecného vzorce IA nebo enantiomeru, racemátu nebo adičních solí s kyselinami, které jsou odvozené od uvedené sloučeniny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí sloučenina obecného vzorce III
CH2R4 (III) nebo enantiomer nebo racemát, odvozený od této sloučeniny, ve kterém znamená:
X skupinu S02 nebo C02,
R2 a R3 každý představuje nezávisle alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormetylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována jednou nebo dvěma skupinami, vybranými ze skupiny, zahrnující alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, nitroskupinu, metoxyskupinu nebo trifluormetylovou skupinu, a
R4 je atom halogenu nebo skupina OSO2R3, ve které substituent R3 má již shora uvedený význam, s alkylaminem, obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IA.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že uvedeným alkylaminem, obsahujícím v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, je metylamin, substituentem X ve sloučenině obecného vzorce III je skupina S02 a substituentem R2 je p-tolylová skupina.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35042389A | 1989-05-11 | 1989-05-11 | |
| US07/423,063 US5036153A (en) | 1989-05-11 | 1989-10-18 | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ227990A3 CZ227990A3 (en) | 1995-04-12 |
| CZ279947B6 true CZ279947B6 (cs) | 1995-09-13 |
Family
ID=26996610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS902279A CZ279947B6 (cs) | 1989-05-11 | 1990-05-08 | Diazabicyklické deriváty a způsob jejich přípravy |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5036153A (cs) |
| EP (1) | EP0397351B1 (cs) |
| JP (1) | JPH035482A (cs) |
| KR (1) | KR920003560B1 (cs) |
| CN (1) | CN1025852C (cs) |
| AT (1) | ATE108795T1 (cs) |
| AU (1) | AU637099B2 (cs) |
| CA (1) | CA2016343C (cs) |
| CZ (1) | CZ279947B6 (cs) |
| DE (1) | DE69010761T2 (cs) |
| DK (1) | DK0397351T3 (cs) |
| ES (1) | ES2056381T3 (cs) |
| FI (1) | FI96682C (cs) |
| HU (1) | HU206718B (cs) |
| IE (1) | IE64185B1 (cs) |
| IL (1) | IL94303A (cs) |
| NO (1) | NO902072L (cs) |
| NZ (1) | NZ233624A (cs) |
| PT (1) | PT93986B (cs) |
| RU (1) | RU2024524C1 (cs) |
| YU (1) | YU48131B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5196548A (en) * | 1989-05-11 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Preparation of diazabicyclic Intermediates |
| US5128483A (en) * | 1989-07-19 | 1992-07-07 | American Cyanamid Company | Dibromovinyl and acetylene-1-pyrrolidinecarboxylic acid intermediates |
| DE4029054A1 (de) * | 1990-09-13 | 1992-03-19 | Bayer Ag | N-acylpyrrolidin-derivate |
| US5254696A (en) * | 1990-09-13 | 1993-10-19 | Bayer Aktiengesellschaft | N-acylpyrrolidine derivatives |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| US6589978B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-07-08 | Hoffman-La Roche Inc. | 1-sulfonyl pyrrolidine derivatives |
| JP4827154B2 (ja) * | 2001-07-25 | 2011-11-30 | 株式会社オーイズミ | 遊技装置 |
| TW200303742A (en) * | 2001-11-21 | 2003-09-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4631262B2 (ja) * | 2003-10-07 | 2011-02-16 | 東レ・ファインケミカル株式会社 | （シス）−４−ヒドロキシプロリン誘導体の製造方法 |
| JP2007244428A (ja) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Olympia:Kk | メダル貸出機 |
| JP4771416B2 (ja) * | 2006-03-22 | 2011-09-14 | サミー株式会社 | 遊技機 |
| CN102180824B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-11-14 | 华东理工大学 | 吡咯衍生物的制备方法 |
| CN103755710B (zh) * | 2014-01-14 | 2015-08-12 | 昆明理工大学 | 一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3083208A (en) * | 1961-05-11 | 1963-03-26 | Mead Johnson & Co | 1-acyl and 1-carbalkoxy-3-pyrrolidinols |
| NL124628C (cs) * | 1963-02-05 | |||
| US3459768A (en) * | 1966-05-24 | 1969-08-05 | Richardson Merrell Inc | Pyrrolidine-2,2-dimethanols and methods of preparing the same |
| US3905979A (en) * | 1974-05-09 | 1975-09-16 | Stanford Research Inst | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| US3947445A (en) * | 1974-05-09 | 1976-03-30 | Stanford Research Institute | Diazabicyclooctanes and diazabicycloheptanes |
| HU184960B (en) * | 1981-07-20 | 1984-11-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane |
| US4539411A (en) * | 1982-02-05 | 1985-09-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Rhodium complexes of chiral phosphines |
| JPS60190760A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | ピロリジン誘導体及びその製造法 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IN166416B (cs) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| JPS63162672A (ja) * | 1986-12-25 | 1988-07-06 | Ono Pharmaceut Co Ltd | 新規なプロリナ−ル誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する抗健忘症剤 |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| GB8800694D0 (en) * | 1988-01-13 | 1988-02-10 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
-
1989
- 1989-10-18 US US07/423,063 patent/US5036153A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-25 AT AT90304442T patent/ATE108795T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 EP EP90304442A patent/EP0397351B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-25 DE DE69010761T patent/DE69010761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-25 DK DK90304442.8T patent/DK0397351T3/da active
- 1990-04-25 ES ES90304442T patent/ES2056381T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-06 IL IL9430390A patent/IL94303A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 CZ CS902279A patent/CZ279947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 PT PT93986A patent/PT93986B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 NZ NZ233624A patent/NZ233624A/en unknown
- 1990-05-09 CA CA002016343A patent/CA2016343C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 AU AU54908/90A patent/AU637099B2/en not_active Ceased
- 1990-05-10 YU YU91390A patent/YU48131B/sh unknown
- 1990-05-10 KR KR1019900006578A patent/KR920003560B1/ko not_active Expired
- 1990-05-10 RU SU904743987A patent/RU2024524C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 HU HU902994A patent/HU206718B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 FI FI902334A patent/FI96682C/fi active IP Right Grant
- 1990-05-10 IE IE168990A patent/IE64185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 NO NO90902072A patent/NO902072L/no unknown
- 1990-05-10 CN CN90102798A patent/CN1025852C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 JP JP2122831A patent/JPH035482A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ279947B6 (cs) | Diazabicyklické deriváty a způsob jejich přípravy | |
| KR940005012B1 (ko) | 신규한 아제티딘, 그 제조공정 및 살균성 조성물의 제조를 위한 중간물질로의 이용 | |
| US5977381A (en) | Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives | |
| HU205116B (en) | Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane | |
| DK170667B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner | |
| US5196548A (en) | Preparation of diazabicyclic Intermediates | |
| US20080009637A1 (en) | Preparation of N-protected-3-pyrrolidine-lactam substituted phosphonium salts | |
| NO171848B (no) | Fremstilling av 4-alkoksy-3-pyrrolin-2-on-1-yl-eddiksyrealkylestere | |
| DK153547B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkoxypyrazoler eller salte deraf | |
| FI113859B (fi) | Uusia menetelmiä (S)-4-amino-hepta-5,6-dieenihapon ja sen välituotteiden valmistamiseksi sekä uudet välituotteet | |
| FI93547C (fi) | Menetelmä optisesti aktiivisten 2-alkyyli-2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanien valmistamiseksi | |
| FI94532C (fi) | 2,5-diatsabisyklo/2,2,1/heptaanijohdannaisia | |
| US5475117A (en) | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes | |
| FI92488C (fi) | Menetelmä 1,2-dihydro-3H-pyrrolo/1,2-a/pyrroli-1,7-dikarboksyylihapon ja sen di(alempi alkyyli)esterien valmistamiseksi | |
| US5095121A (en) | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes | |
| JPH07252258A (ja) | エナンチオマー的に純粋な２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０ノナン類の製造法 | |
| US4937368A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| US4849526A (en) | Process for preparing (±)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| ES2279093T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados imidazolicos y sus sales. | |
| US20090270637A1 (en) | Process for preparation of tetrasubstituted 5-azaspiro[2.4]- heptane derivatives and optically active intermediates thereof | |
| US4874872A (en) | Process for preparing (+)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[1,2-A]pyrrole-1,7-dicarboxylates | |
| DD294261A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazabicyclischen zwischenverbindungen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090508 |