CZ290898B6 - Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ290898B6
CZ290898B6 CZ19972274A CZ227497A CZ290898B6 CZ 290898 B6 CZ290898 B6 CZ 290898B6 CZ 19972274 A CZ19972274 A CZ 19972274A CZ 227497 A CZ227497 A CZ 227497A CZ 290898 B6 CZ290898 B6 CZ 290898B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
piperidin
hydroxy
formula
methylbenzyl
compound
Prior art date
Application number
CZ19972274A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ227497A3 (cs
Inventor
Alexander Alanine
BERND BüTTELMANN
Neidhart Marie Paule Heitz
Emmanuel Pinard
René Wyler
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ227497A3 publication Critical patent/CZ227497A3/cs
Publication of CZ290898B6 publication Critical patent/CZ290898B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Deriv t 4-hydroxypiperidinu obecn ho vzorce I, kde znamen X -O-, -NH-, -CH.sub.2.n.-, -CH=, -CO.sub.2.n.-, -CONH-, -CONC.sub.1-4.n.alkyl, R.sup.1.n. a R.sup.4.n. H, halogen, OH, amino, -NO.sub.2.n., C.sub.1-4.n.alkylsulfonylamido, 1- nebo 2-imidazolyl nebo 1- (1,2,3-triazolyl), R.sup.5.n., R.sup.6.n. na sob nez visle H, C.sub.1-4.n.alkyl, OH, C.sub.1-4.n.alkoxy nebo oxo, R.sup.7.n. a R.sup.10.n. na sob nez visle H, C.sub.1-4.n.alkyl, halogen, CF.sub.3.n. nebo C.sub.1-4.n.alkoxy, n 0 nebo 1, a jeho farmaceuticky vhodn adi n soli s kyselinou jsou N-methyl-D-aspart tov receptorov podtypov selektivn blok tory s kl ovou funkc p°i modulaci neuron ln aktivity a jsou proto vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk proti odum r n neuronov²ch bun k.\

Description

(57) Anotace:
Derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X -Ο-, -NH-, -CH2-, -CH=, -CO2-, -CONH-, -CONCMalkyl, R' až R4 H, halogen, OH, amino, -NO2, CMalkylsulfonylamido, 1- nebo 2-imidazolyl nebo 1- (1,2,3triazolyl),
R5, R6 na sobě nezávisle H, CMalkyl, OH, CMalkoxy nebo oxo,
R7 až R10 na sobě nezávisle H, CMalkyl, halogen, CF3 nebo CMalkoxy, nOnebo 1, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou jsou Nmethyl-D-aspartátové receptorové podtypové selektivní blokátory s klíčovou funkcí při modulaci neuronální aktivity a jsou proto vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků proti odumírání neuronových buněk.
(11) Číslo dokumentu:
290 898 (13) Druh dokumentu: B6 (51) Int. Cl7:
C07D 211/48
A61K 31/445
(I)
Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 4-hydroxypiperidinu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují a způsobu výroby takových farmaceutických prostředků, které jsou vhodné pro předcházení a pro ošetřování nemocí, zvláště nemocí a poruch souvisejících s neurodegenerativní nadměrnou aktivací (N-methyl-D-aspartát)receptorové (NMDA) receptorů jako jsou akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicovým a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi.
Dosavadní stav techniky
Jakkoliv jsou známy účinné látky, které jsou vhodné pro předcházení a léčení neurodegenerativních stavů, věnuje se výzkumu takových sloučenin stálá pozornost. Vynález se takových účinných látek týká.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I
kde znamená
X atom kyslíku, skupinu -NH-, -CH2-, -CH=, -CO2~, -CONH-, nebo -CONalkylovou skupinu,
R1 až R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu, skupinu 1-imidazolylovou, 2-imidazolylovou nebo l-(l,2,3-triazolyl)ovou skupinu,
R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo oxoskupinu,
R7 až R10 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou nebo alkoxyskupinu,
-1 CZ 290898 B6 η 0 nebo 1, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli mají hodnotné farmaceutické vlastnosti. Jsou to (N-methyl-D-aspartát)receptorové (NMDA) podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci, při modulaci neuronální aktivity a plasticity, čímž se podílejí na zprostředkovávání procesů ovlivňujících vývoj CNS jakož také vytváření schopnosti učení a vytváření paměti.
Vedle patologických stavů akutních a chronických forem neurodegenerativní je nadměrná aktivace NMDA receptorů klíčovou okolností pro spouštění odumírání neuronálních buněk. NMDA receptoiy jsou složeny ze členů dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (což je 8 různých spojených variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. Členy dvou subjednotkových rodů vykazují výrazné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromemí kombinace členů NR-1 s různými podjednotkami NR-2 vedou kNMDA receptorům majícím různé farmaceutické vlastnosti. Možné terapeutické indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnují akutní formy neurodegenerace, způsobené například mrtvicovým a mozkovým traumatem a chronickými formami neurodegenerace, jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotrofická laterální skleróza (ALS) a neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi.
Výrazem „alkyl“ se zde vždy míní nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina. Případným výrazem „nižší“ v této souvislosti se míní skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výrazem „alkoxy“ se vždy míní shora definovaná alkylová skupina, vázaná prostřednictvím atomu kyslíku.
Výrazem „uvolňovaná skupina“ se vždy míní obecně pro takový účel používaná skupina, například atom halogenu, alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina. Nejvýhodnější uvolňovanou skupinou podle vynálezu je atom halogenu.
Výrazem „farmaceuticky vhodná sůl“ se vždy míní sůl s anorganikou nebo organickou kyselinou, jako jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, citrónová, mravenčí, fumarová, maleinová, octová, jantarová, vinná, methansulfonová a p-toluensulfonová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých buď symbol R5, nebo R6 nebo oba tyto symboly neznamenají atom vodíku a znamenají hydroxyskupinu nebo nižší alkylovou skupinu, obsahují alespoň jeden asymetrický atom uhlíku. Je proto možné vytváření dvou diastereomerů. Vynález zahrnuje racemické směsi a jejich odpovídající enantiomery.
Jakožto příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku, se uvádějí l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
4-(4-fluorbenzyl-l-[2-{4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol,
N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
-2CZ 290898 B6
N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid,
N-(4-{ 3-[4-(4-fluorbenzy l)-4-hydroxypiperidin-1 -y 1] propoxy} feny l)methansulfonamid, (RS)-1 -[2-(4-hydroxyfenoxy)-1 -methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
Jakožto příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH-, se uvádějí
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
2-[4-hydroxy-4-(4-methyIbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid.
Jakožto další příklady výhodných derivátů 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená X methylenovou skupinu, se uvádějí (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol, (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol.
Způsob přípravy derivátu 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R1 až R10 a X mají shora uvedený význam, n znamená 1, R uvolňovanou skupinu a R6 oxoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, nebo
-3CZ 290898 B6 (IV)
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(V) kde R1 až R10 a n mají shora uvedený význam, R znamená uvolňovanou skupinu a X1 atom kyslíku, skupinu -NH-, N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom síry, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI
(VI) se sloučeninou obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce Ia
(Ia) kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, a Y znamená skupinu -XCH2- nebo -CH2- nebo
-4CZ 290898 B6
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) za získání sloučeniny obecného vzorce la, kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, nebo
e) se debenzyluje sloučenina obecného vzorce VIII
(VIII), kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemž však žádný ze symbolů R7 až R10 neznamená atom halogenu,
f) nechává se reagovat derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 alkylsulfonylhalogenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku za získání derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená Rl až R4 alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
g) se redukuje derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo R6 karbonylovou skupinu za získání odpovídající hydroxysloučeniny, nebo
h) se odštěpuje skupina chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto substituenty skupin R1 až R4 a
i) popřípadě se převádí získaný derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Při způsobu podle varianty a) se směs sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, například 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, a sloučeniny obecného vzorce II, například N-[4-(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamid, rozpuštěné v 2-butanonu, vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Reakce se provádí v přítomnosti zásady, například uhličitanu draselného. Sloučenina obecného vzorce I se pak oddělí o sobě známými způsoby. Pokud jeden ze symbolů R1 až R4 znamená hydroxylovou skupinu, chrání se taková skupina skupinami běžně používanými pro takový účel.
Příklady takových chránících skupin popsal Green T., Protective groups in Organic Synthesis, kapitola 7, John Wiley and Sons, lne. (1981), str. 218 až 287. Jakožto nejvýhodnější pro tento účel se uvádějí benzyloxyskupina, terc.-butyldimethylsilyloxyskupina nebo ethyloxykarbonylová skupina. Taková reakce se může provádět o sobě známými způsoby.
Při způsobu podle varianty b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV a sloučenina obecného vzorce V. Výhodnou sloučeninou obecného vzorce IV pro tento účel jsou odpovídající fenoly a aminy. Tato reakce se provádí v přítomnosti zásady. Výhodnou zásadou je uhličitan
-5CZ 290898 B6 draselný. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin ve vhodném rozpouštědle, jako je například 2-butanon, a získaná sloučenina obecného vzorce I se odděluje o sobě známými způsoby.
Při způsobu podle varianty c) se odpovídající oxiranylfenylový derivát obecného vzorce VI zpracovává sloučeninou obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce Ia. Tato reakce se provádí ve vhodném rozpouštědle, jako je například methanol nebo ethanol.
Při způsobu podle varianty e) se získá sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 hydroxylovou skupinu. Tento způsob se provádí debenzylací sloučeniny obecného vzorce VIII, za podmínky, že žádný ze symbolů R7 až R10 neznamená atom halogenu. Debenzylace se provádí o sobě známým způsobem. Například se sloučenina obecného vzorce VIII rozpustí ve vhodném rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, jako jsou ethanol a ethylacetát a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí.
Při způsobu podle varianty f) se může získat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 nižší alkylsulfonylaminoskupinu. Reakce se provádí zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená jeden ze symbolů R1 až R4 aminoskupinu, například (RS)-l-[3-(4aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu, nižším alkylsulfonylhalogenidem, například methansulfonylchloridem, ve vhodném rozpouštědle jako v dichlormethanu, v přítomnosti pyridinu při teplotě místnosti.
Při způsobu podle varianty g) se redukuje sloučenina obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo R6 karbonylovou za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde odpovídající symboly znamenají hydroxyskupinu. Reakce se provádí v přítomnosti kovového hydridu, například lithiumaluminiumhydridu, o sobě známým způsobem.
Vhodné chránící skupiny a způsoby jejich odstraňování jsou pracovníkům v oboru dobře známy. Mohou se samozřejmě používat jen takové chránící skupiny, které se mohou odštěpovat za podmínek, které nenarušují ostatní konstrukční prvky sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu.
Adiční soli s kyselinami sloučenin obecného vzorce I jsou obzvláště vhodné pro farmaceutické účely.
Výchozí látky pro přípravu sloučenin obecného vzorce I jsou známy, nebo se mohou připravovat známými způsoby, například podle následujících reakčních schémat 1 až 5. Podrobně jsou tyto reakce popsány v příkladu 34 až 70.
-6CZ 290898 B6
Schéma 1
kde R7 až R10 mají shora uvedený význam, R11 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R12 atom chloru, bromu nebo jodu.
Schéma 2
kde R znamená uvolňovanou skupinu, R1 až R5 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, R6 znamená atom kyslíku nebo hydroxylovou skupinu, η 1 a X1 atom kyslíku, skupinu -NH- nebo atom síty.
Schéma 3
(XV) kde R, R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam.
-8CZ 290898 B6
Schéma 4
(Ial) kde R, R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam.
-9CZ 290898 B6
Schéma 5
kde R, R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam.
Jak shora uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou mají hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Jsou NMDA receptorové podtypové selektivní blokátory, které mají klíčovou funkci při modulování neuronální aktivity a plasticity,
-10CZ 290898 B6 pro které mají klíčovou úlohu při zprostředkovávání procesů podléhajících vývoji CNS jakož také vytváření schopnosti učení a paměti.
Sloučeniny se zkoušejí způsobem podle následujících testů
Test 1
Vazba 3H-Ro 25-6981 (Ro 25-6981 je [R-(R*,S*)]-a-(4-Hydroxyfenyl)-b-methyl-4-(fenylmethyl)-l-piperidinpropanol)
Použije se bílých krysích samců Fullinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku zbaveného cerebellum a medulla oblongata Polytronem (počet otáček 10000/min, 30 sekund) ve 25 objemech studeného pufru Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH7,l. Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje pomocí Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se peleta homogenizuje v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na dobu nejméně 16 hodin, avšak ne dále než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát ve studeném pufru Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v tomtéž pufru a použije se s konečnou koncentrací 200 mg proteinu na mililitr.
Zkoušky vazby 3H-Ro 25-6981 se provádějí s pufrem Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. Pro zkoušky vytěsnění se používá 5 nM 3H-RO 25-6981 a nespecifická vazba se měří pomocí 10 mM tetrahydroisochinolinu a obvykle činí 10 % celku. Inkubační doba je 2 hodiny při 4 °C a zkouška se ukončí filtrací na skleněných filtrech Whatman GF/B (Unifilter-96, Packard Ziirich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se zjišťuje scintilačním čítačem Packard-Top-count microplate scintillation counter po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S. A. Ziirich, Švýcarsko).
Účinek sloučenin se měří pomocí nejméně 8 koncentrací a nejméně jednou opakovaných. Shromážděné normované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje IC50 sjejich relativní horní a dolní 95% konfídenční mezí (RS1, BBN, USA).
Test 2
Vazba 3H-Prazosin
Použije se bílých krysích samců Fullinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Membrány se připraví homogenizací celého mozku zbaveného cerebellum a medulla oblongata Polytronem (počet otáček 10000/min, 30 sekund) ve 25 objemech studeného pufru Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, pH7,l. Homogenizát se odstřeďuje při 48000 g 10 minut při teplotě 4 °C. Peleta se resuspenduje pomocí Polytronu ve stejném objemu pufru a homogenizát se inkubuje 10 minut při teplotě 37 °C. Po odstředění se peleta homogenizuje v tomtéž pufru a zmrazí se na teplotu -80 °C na dobu nejméně 16 hodin, avšak ne dále než 10 dní. K vazební zkoušce se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát ve studeném pufru Tris-HCl 5 mM, pH 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v tomtéž pufru a použije se s konečnou koncentrací 200 mg proteinu na mililitr.
Zkoušky vazby 3H-Prazosinu se provádějí s pufrem Tris-HCl 50mM, pH 7,4. Pro zkoušky vytěsnění se používá 0,2 nM 3H-Prazosinu a nespecifická vazba se měří pomocí 100 mM chlorpromazinu. Inkubační doba je 30 minut při teplotě místnosti a zkouška se ukončí filtrací na skleněných filtrech Whatmann GF/B (Unifilter-96, Canberra Packard S. A. Ziirich, Švýcarsko).
-11 CZ 290898 B6
Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se zjišťuje scintilačním čítačem Packard-Top-count microplate scintillation counter po přidání 40 ml mikroscintu (Canberra Packard S. A. Zurich, Švýcarsko).
Účinek sloučenin se měří pomocí nejméně 8 koncentrací a nejméně jednou opakovaných. Shromážděné normované hodnoty se analyzují pomocí nelineárního regresního výpočetního programu, který poskytuje IC50 sjejich relativní horní a dolní 95% konfidenční mezí (RS1, BBN, USA).
Test 3
Elektrofyziologie na rekombinantních receptorech NMDA
Klony cDNA kódující podjednotky NMDAR1C a NMDAR2A receptorú NMDA (názvosloví receptorových podjednotek: Hollmann a Heinemann, 1994, Annu. Rev. Neurosci. 17:31) se izolují z krysích mozků lgtll cDNA knihovny (Sigel a kol., 1994, J. Biol. Chem., 269: 8204). Klon pro subjednotku NMDAR2B receptorú NMDA krysího mozku se získá od S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko). cDNA se transkribují, začepičkují a dělí poly(A*) (Malherbe a kol. 1990, Mol. Brain, Res., 8:199). K expresi buď kombinace podjednotek NMDAR1C a NMDAR2A, nebo NMDAR1C a NMDAR2B se použije oocytů jihoafrických žab (Xenopus laevis). Do každého oocytu se nainjektuje přibližně 3 fmol směsi 1:1 příslušných druhů mRNA. Po čtyřech až pěti dnech se měří proud iontů kanály receptorú nMDA měřením potlačení napětí (Methfessel a kol. 1986, Pflůgers Arch. 407:577 pro způsob exprese oocytů a potlačení napětí). Membránový potenciál byl potlačen na -80 mV a receptory byly aktivovány aplikací modifikovaného Ringerova roztoku, obsahujícího agonisty L-aspartátu (Asp) receptorú NMDA a glycin (Gly). Pro každou kombinaci podjednotek způsobujících různé sensitivity agonistu dvou typů receptorú (2,5 mM Gly pro NMDAR1C-NMDAR2A a 15mM Asp plus 0,2 mM Gly pro NMDAR1C-NMDAR2B) byly zvoleny různé koncentrace agonistu. Agonisty se aplikovaly v 15-sekundových intervalech jednou každých 2,5 minut rychlou superfusí oocytu sagonistem obsahujícím roztok a měřila se amplituda agonistem navozeného proudu bezprostředně před koncem každé aplikace. Po řadě počátečních kontrolních aplikací se měřený antagonist přidal do jak bazálního Ringerova roztoku, tak o roztoku obsahujícího agonist. Koncentrace antagonistů aplikovaná na oocyty expresující podjednotku NR2A byla 10 mmol/1, zatímco 0,1 mmol/1 bylo aplikováno na NR2B expresující oocyty. Pro každý receptorový subtyp sloučeniny aNMDA bylo testováno 4 až 8 oocytů. Oocyty byly vystaveny působení sloučenin po dobu 5 až 30 minut v závislosti na době potřebné k dosažení rovnovážného bloku receptorového proudu NMDA. Pro každý oocyt je pokles amplitudy proudu vyjádřen jako procento kontrolního proudu měřeného před aplikací sloučeniny. Čísla v tabulce jsou aritmetický průměr těchto percentuálních hodnot. Aktivita některých sloučenin podle vynálezu tudíž vyplývá z následující tabulky I.
Sloučeninami v sloupci I této tabulky, kde se uvádí sloučenina písmenovým znakem a pod lomítkem číslo příkladu, jsou:
A (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
B (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyI]piperidin-4-ol,
C 1 -[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
D 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol,
E N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, F N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, G N-(4-{2-[4—(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, H N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]propoxy}fenyl)methansulfonamid, I l-[2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
J 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
K 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid,
L (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol,
-12CZ 290898 B6
M (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
N (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol,
O 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidm-l-yl]ethylester kyseliny 4-hydroxybenzoové,
P 3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester kyseliny 4-hydroxybenzo5 ové,
Q N-[2-(4-benzyl^l-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid,
R 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamid,
S N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-hydroxybenzamid,
T 4-hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyl]benzamid, ίο V (E)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)allyl]^4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
Tabulka I
I 3H-Ro 25-6981 vazbaIC50 (μΜ) 3H-prazosinová vazba IC50 (μΜ) Elektrofyziologie % blokování
vlivem vlivem
10 μΜ NR1C+NR2A 0,1 μΜ NR1C+NR2B
A/l 0,015 1,5 29 90
B/5 0,060 4,0
C/9 0,010 3,5 31 88
D/10 0,040 3,0
E/ll 0,030 5,0 27 91
F/12 0,060 6,0
G/13 0,030 9,0
H/14 0,040 1,8
1/22 0,040 2,5
J/23 0,070 20,0
K/24 0,040 30,0 10 83
L/30 0,060 7,4
M/31 0,020 9,7 10 89
N/32 0,040 9,2 19 81
0/34 0,010 0,8
P/35 0,003 0,26
Q/36 0,010 5,0
R/37 0,006 5,3 8 42
S/38 0,016 7,3
T/39 0,009 2,3
V/41 0,008 3,0
Skrínováním jsou sloučeniny obecného vzorce I identifikovány jako selektivní blokátory subtypu receptoru NMDA -au vybraných sloučenin bylo možno prokázat elektrofyziologickou charakterizaci přednost pro podjednotky NMDAR-2B za použití expresovaných oocytů subtypů klonovaného receptoru NMDA.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli podle vynálezu mohou být začleněny do farmaceutických dávkovačích forem, například pro orální nebo parenterální aplikaci s obvyklým farmaceutickým adjuvantem, například s organickými nebo s anorganickými inertními nosiči, jako jsou voda, želatina, laktóza, škrob, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny, 25 polyalkylenglykoly a podobné sloučeniny. Farmaceutické prostředky mohou být použity v pevné formě, například v podobě tablet, čípků, kapslí, nebo v tekuté formě jako roztoky, suspenze nebo emulze. Farmaceutické adjuvanty lze přidávat a mohou obsahovat ochranné stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k měnění osmotického tlaku nebo jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat také další terapeuticky účinné látky.
-13CZ 290898 B6
Denní podávaná dávka sloučenin podle obecného vzorce I se mění podle příslušné použité sloučeniny, zvolené cestě podání a příjemce. Reprezentativní způsob podávání sloučenin obecného vzorce I je orální nebo parenterální způsob podávání. Dospělým se orálně podávají sloučeniny obecného vzorce I s výhodou v dávce 150 mg až 1,5 g denně. Parenterálně se podávají sloučeniny obecného vzorce I dospělým v dávce 5 až 500 mg denně.
Následující příklady vynález blíže objasňují. Teploty jsou ve stupních Celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-
4-olu
Ve směsi ethanolu (20 ml) a ethylacetátu (20 ml) se rozpustí (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (0,75 g, 1,6 mmol) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (30 ml) a ethylacetátu (20 ml). Přidá se 1,1-ekvivalent ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,38 g, 58 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných izomerů E/Z o teplotě tání 93 až 96 °C a MS: m/e = 372,5 (M+H4).
Obecným způsobem podle příkladu 1 se připraví sloučeniny podle příkladu 2 až 5.
Příklad 2
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Ze (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 89 až 91 °C a MS: m/e = 358,4 (M+H ).
Příklad 3
Hydrochlorid (RS)-4-(4-fluorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4olu
Ze (RS)-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-4-(4-fluorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 199 až 202 °C a MS: m/e = 376,4 (M+H)+.
Příklad 4
Hydrochlorid (R)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Ze (R)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (R)-4-(4-benzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 77 až 80 °C, [a]20 365 = +48,8° (c = 1,0, methanol) a MS: m/e = 358,5 (M+H+).
-14CZ 290898 B6
Příklad 5
Hydrochlorid (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Z (S)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (S)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenoxy)-propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 122 až 125 °C, [a]20365 = -48,0° (c = 1,0, methanol) a MS: m/e = 358,5 (M+PT)·
Příklad 6
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperidin-4-olu
V ethanolu (20 ml) se rozpustí [(4-nitrofenoxy)methyl]oxiran (1,9 g, 9,7 mmol) a 4-benzyMhydroxypiperidin (2,0 g, 10,7 mmol) a vaří se 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol, 98:2). Surový olejnatý produkt se rozpustí ve směsi ethylacetát/ethanol (80 ml, 7:1) a přidá se 1,1 ekvivalent ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-mtrofenoxy)propyl]piperidin-4-olu (3,4 g, 83 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných izomerů E/Z o teplotě tání 104 až 106 °C a MS: m/e = 387,4 (M+lT).
Příklad 7
Hydrochlorid (RS)-N-[4-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]fenylmethansulfonamidu
Do suspenze hydrochloridu (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-
4-olu (0,5 g, 1,3 mmol) v dichlormethanu (10 ml) a pyridinu (5 ml) se při teplotě místnosti přidá methansulfonylchlorid (0,105 ml, 1,4 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se voda (15 ml) a solanka (15 ml) a směs se extrahuje dichlormethanem (5 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetátu/methanol, 96:4), čímž vznikne bezbarvý olej, který se rozpustí v ethanolu (2 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové a terc.-butylmethylether (50 ml), čímž vznikne hydrochlorid (RS)-N-{4-[3-(4benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-2-hydroxypropoxy]fenylmethansulfonamidu (0,24 g, 38 % teorie) v podobě bezbarvé směsi pevných izomerů. E/Z o teplotě tání >230 °C (za rozkladu) a MS: m/e = 435,4 (M+H+).
Příklad 8
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-olu
Ve směsi methanolu (75 ml) a ethylacetátu (75 ml) se rozpustí 4-benzyl-l-[2-(4~hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin—4-ol (1,35 g, 3,2 mmol) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (2 ml) a ethylacetátu (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-olu (0,85 g, 72 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 161 až 163 °C a MS: m/e =
328,3 (M+H+).
- 15CZ 290898 B6
Obecným způsobem podle příkladu 8 se připraví sloučeniny podle příkladu 9 a 10.
Příklad 9
Fumarát l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (1:0,5)
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví fumarát l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-olu (1:0,5) o teplotě tání 216 až 218 °C a MS: m/e = 341 (M+).
Příklad 10
Hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-olu
Ze l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid
4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-piperidin-4-olu o teplotě tání 153 až 155 °C a MS: m/e = 345 (M+).
Příklad 11
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Směs 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4~ohi (0,35 g, 1,7 mmol), N-[4—(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamidu (0,5 g, 1,7 mmol) a uhličitanu draselného (0,25 g, 1,8 mmol) ve 2-butanonu (20 ml) se udržuje přes noc na teploty zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 95:5), čímž vznikne zažloutlá pěna, která se rozpustí v ethanolu (5 ml) a ethylacetátu (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne hydrochlorid N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu (0,32 g, 41 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání >75 až 78 °C (za rozkladu) a MS: m/e = 419,5 (M+H*).
Obecným způsobem jako podle příkladu 11 se připraví sloučeniny podle příkladu 12 až 14.
Příklad 12
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu a z N-[4-(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamidu se připraví hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-ethoxy} fenyl)methansulfonamidu o teplotě tání 131 až 134 °C a MS: m/e = 423,4 (M+H*).
-16CZ 290898 B6
Příklad 13
Hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu a z N-[4-(2-bromethoxy)fenyl]methansulfonamidu se připraví hydrochlorid N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-1 -yl]-ethoxy} fenyl)methansulfonamidu o teplotě tání 74 až 77 °C a MS: m/e = 439,4 (M+H*).
Příklad 14
Hydrochlorid N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]propoxy}fenyl)methansulfonamidu
Z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu a zN-[4-(2-brompropoxy)fenyl]methansulfonamidu se připraví hydrochlorid N-(4-{3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-propoxy}fenyl)methansulfonamidu MS: m/e = 437,4 (M+H+).
Příklad 15
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-[ 1,2,4]triazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin-
4-olu
Směs 4-benzyl-l-(3-chlor-2-hydroxypropyl)piperidin-4-olu (0,5 g, 1,8 mmol), 4'-(lH-l,2,4triazol-l-yl)fenolu (0,5 g, 1,8 mmol) a uhličitanu sodného (0,36 g, 2,6 mmol) ve 2-butanonu (20 ml) se udržuje přes noc na teplotě zpětného toku. Směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se promyjí 2N roztokem hydroxidu sodného a spojí se. Roztok se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu (10 ml) a ethylacetátu (50 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž vznikne hydrochlorid (RS)4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)-propyl]-piperidin-4-olu (0,69 g, 86 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 198 až 200 °C a MS: m/e = 409,5 (M+H*).
Příklad 16
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-imidazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Obecným způsobem podle příkladu 15 se připraví (RS)-4-benzyl--l-[2-hydroxy-3-(4-imidazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu hydrochlorid z (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4imidazol-l-ylfenoxy)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 104 až 108 °C a MS: m/e= 408,6 (M+H*).
Příklad 17
Hydrochlorid 4—benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol (0,432 g, 1 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v tetrahydrofuranu (3 ml) a v etheru (10 ml). Přidá se 1,1 ekvivalentu ethanolické kyseliny chlorovodíkové, čímž se získá
-17CZ 290898 B6 hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)-propyl]piperidin-4-olu (0,30 g, 88 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 64 °C a MS: m/e = 342,3 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 17 se připraví sloučeniny podle příkladu 18 až 22.
Příklad 18
Hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl-l-[3-(4-hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu
Ze l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid 4-(4-fluorbenzyl)-l-[3-(4—hydroxyfenoxy)propyl]piperidin-4-olu. MS: m/e = 360,4 (Μ+1Γ).
Příklad 19
Hydrochlorid l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu
Z l-[3-(3-benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[3-(3-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu. MS: m/e =356,4 (M+H+).
Příklad 20
Hydrochlorid l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu
Z l-[3-(2-benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[3-(2-hydroxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)-piperidin-4-olu. MS: m/e = 356,4 (M+H+).
Příklad 21
Hydrochlorid l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-olu
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)-piperidin-4-olu. MS: m/e = 358,3 (M+lT).
Příklad 22
Hydrochlorid l-[2-(4-hydroxyfenoxy)-l-methyIethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu
Z l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)-l-methylethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid l-[2-(4-hydroxy-fenoxy)-l-methylethyl]-4-(4~methylbenzyl)-piperidin-4^-olu. MS: m/e = 356,3 (M+H+).
-18CZ 290898 B6
Příklad 23
Hydrochlorid 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu
V tetrahydrofuranu (6 ml) se rozpustí 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]acetamid (0,454 g, 1 mmol) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti systému tetra-n-butylamoniumfluoridu/oxid křemičitý (1 g, 1,1 mmol,
1,1 mmol/g). Reakce se ukončí přidáním 20% chloridu amonného (20 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3x5 ml). Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1, pak ethylacetát), čímž vznikne pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,9 ml). Roztok se zkoncentruje a zbytek se vaří pod zpětným chladičem 2 hodiny v přítomnosti acetonitrilu, čímž vznikne po vychladnutí hydrochlorid 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu (0,27 g, 72 % teorie) v podobě bezbarvé směsi izomerů E/Z o teplotě tání 222 až 225 °C a MS: m/e = 341,5 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 23 se připraví sloučeniny podle příkladu 24 až 27.
Příklad 24
Hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu
ZN-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy—4-(4-methylbenzyl)piperidin-lyl]acetamidu se připraví hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4hydroxyfenyl)acetamidu o teplotě tání 242 až 243 °C a MS: m/e = 355,4 (M+H+).
Příklad 25
Hydrochlorid 2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamidu
ZN-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]acetamidu se připraví hydrochlorid 2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]-N-(4hydroxyfenyl)acetamidu o teplotě tání 205 až 210 °C a MS: m/e = 375,3 (M+Ef).
Příklad 26
Hydrochlorid 2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)propionamidu
ZN-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-lyljpropionamidu se připraví hydrochlorid 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N(4-hydroxyfenyl)propionamidacetamidu o teplotě tání 257 °C a MS: m/e = 369,3 (M+H+).
Příklad 27
Hydrochlorid 3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl)propionamidu
Z 3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yI)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propionamidu se připraví hydrochlorid 3-(4-benzyl—4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-(4-hydroxyfenyl}propionamidu o teplotě tání 140 až 145 °C a MS: m/e = 355,4 (M+H*).
-19CZ 290898 B6
Příklad 28
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenylaniino)ethyl]piperidin-4-olu
Roztok 2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]acetamidu (0,97 g, 2,13 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) se přikape při teplotě místnosti do suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,162 g, 4,26 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Po 20 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zahříváním udržuje 3 hodiny na teplotě zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a zpracuje se postupně vodou (0,2 ml), 5N roztokem hydroxidu sodného (0,2 ml) a vodou (0,6 ml). Po odpaření tetrahydrofuranu se výsledná pevná látka zfiltruje a promyje se dichlormethanem. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (5 ml) a míchá se v přítomnosti systému tetra-n-butylamoniumfluorid/oxid křemičitý (0,5 g, 0,55 mmol, 1,1 mmol/g). Po 4 hodinách při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním 20% roztoku chloridu amonného (15 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2x5 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodnýma zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1 pak 4:1), čímž se získá pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,6 ml). Zbytek se zkoncentruje a rozpustí se v ethanolu. Přidáním etheru se získá hydrochlorid 4-benzyl-l-[2-(4-hydroxyfenylamino)ethyl]piperidin-4-olu (0,045 g, 5,3 % teorie) v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 130 až 140 °C a MS: m/e = 327,4 (M+H+).
Příklad 29
Hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenylamino)propyl]piperidin-4-olu
Roztok 3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsiIanyloxy)fenyl]propionamidu (0,71 g, 1,51 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml) se přikape při teplotě 0°C do suspenze lithiumaluminiumhydridu (0,115 g, 3,02 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs se zahříváním udržuje 30 minut na teplotě zpětného toku, ochladí se na teplotu 0 °C a opatrně se přidá voda (5 ml). Po zředění vodou (20 ml) se reakční směs zpracuje postupně 2N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3x10 ml), spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1 pak 4:1), čímž se získá pěna, která se rozpustí v methanolu a zpracuje se systémem IN kyselina chlorovodíková/ether. Zbytek se zkoncentruje a rozpustí se v ethanolu. Přidáním etheru se získá hydrochlorid 4-benzyl-l-[3-(4-hydroxyfenylamino)ethyl]-piperidin-4-olu (0,160 g, 26 % teorie) v podobě béžové pevné látky o teplotě tání 213 až 216 °C a MS: m/e = 341,5 (M+H4).
Příklad 30
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-olu (RS)~4-Oxiranylmethylfenol (0,12 g, 0,8 mmol) se rozpustí v methanolu (3 ml) a udržuje se zahříváním 3 hodiny na teplotě zpětného toku v přítomnosti 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,19 g, 1,0 mmol). Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se podrobí chromatografíi na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 19:1, pak 9:1 pak 4:1), čímž se získá bílá pěna, která se rozpustí v methanolu (3 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Roztok se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v methanolu (2 ml).
-20CZ 290898 B6
Přidáním etheru se získá hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-olu (0,112 g, 37% teorie) v podobě směsi bílých pevných E/Z izomerů o teplotě tání 135 až 136 °C a MS: m/e = 341 (M+).
Obecným způsobem podle příkladu 30 se připraví sloučeniny podle příkladu 31 a 32.
Příklad 31
Hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4olu
Z (RS)-4-oxiranylmethylfenolu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu o teplotě tání 196 až 197 °C a MS: m/e = 355 (M+).
Příklad 32
Hydrochlorid (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4olu
Z (RS}-4-oxiranylmethylfenolu a 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu se připraví hydrochlorid (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxy-fenyl)propyl]piperidin-4-olu o teplotě tání 172 až 174 °C a MS: m/e = 376,4 (M+Ff).
Příklad 33
Hydrochlorid l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propan-2-onu l-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propan-2-on (0,400 g, 0,88 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (4 ml) a míchá se 16 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti lN-tetra-n-butylamoniumfluoridu (1 ml, 1 mmol). Do reakční směsi se přidá 20% roztok chloridu amonného (15 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla ethylacetátu), čímž se získá žlutý olej, který se rozpustí v methanolu (2 ml) a zpracuje se IN kyselinou chlorovodíkovou (0,5 ml). Roztok se zkoncentruje, zbytek se rozpustí v isopropanolu a přidá se ether, čímž vznikne hydrochlorid l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-(4-hydroxy-fenyl)propan-2onu (0,120 g, 36 % teorie) v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 180 až 181 °C a MS: m/e = 340,3 (M+FT).
Příklad 34
2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1)
2-[4-Hydroxy-4-(4—methylbenzyl)piperidin-l-yl]-ethylester kyseliny 4-benzyloxybenzoové (0,63 g, 1,37 ml) se rozpustí v tetrahydrofuranu (12 ml) a udržuje se 8 hodin na teplotě zpětného toku v přítomnosti palladia na uhlí (10%) (31 mg) za atmosférického tlaku vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření rozpouštědla se zbytek překrystaluje z ethylacetátu (15 ml). Bílá pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu a přidá se nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru, čímž se získá 2-[4-hydroxy—4—(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylester-21 CZ 290898 B6 hydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1) (0,2 g, 37 % teorie) v podobě směsi E/Z isomerů o teplotě tání 151 až 152 °C a MS: m/e = 370,3 (M+FT)·
Obecným způsobem podle příkladu 34 se připraví sloučenina podle příkladu 35.
Příklad 35
3-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1)
Ze 3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylesteru kyseliny 4-benzyloxybenzoové se připraví 3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylesterhydrochlorid kyseliny 4-hydroxybenzoové (1:1) teplotě tání 178 až 179 °C a MS: m/e = 384,3 (M+FF).
Příklad 36
N-[2-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]benzamidu (500 mg, 1,12 mmol) v octové kyselině (20 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 150 mg). Hydrogenace se ukončí po 3 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Výsledkem přidání hydrogenuhličitanu sodného (10% vodný roztok, 2 ml) a extrakce dichlormethanem je N-[2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)ethyl]-4-hydroxybenzamid (399 mg, 95 % teorie) v podobě světle žluté pevné látky.
Příklad 37
Hydrochlorid 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamidu (1:1)
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l -yl)ethyl]benzamidu (780 mg, 1,7 mmol) v octové kyselině (20 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 145 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a přidá se nasycený roztok kyseliny chlorovodíkové v etheru. Sraženina se odfiltruje, čímž vznikne hydrochlorid 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methyIbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamidu (1:1) (460 mg, 67 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 369 (M+FF).
Příklad 38
N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-hydroxybenzamid
Do roztoku N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-benzyloxybenzamidu (185 mg, 0,40 mmol) v octové kyselině (5 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-hydroxybenzamid (130 mg, 87 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 369 (M+H+).
-22CZ 290898 B6
Příklad 39
4-Hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyl]benzamid
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[3-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl)propyl]benzamidu (220 mg, 0,46 mmol) v octové kyselině (5 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitanu sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne 4-hydroxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyl]benzamid (178 mg, 73 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 383 (M+H+)·
Příklad 40
4-Hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid
Do roztoku 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl)ethyl]-Nmethylbenzamidu (226 mg, 0,48 mmol) v octové kyselině (6 ml) se přidá palladium na uhlí (10%, 50 mg). Hydrogenace se ukončí po 4 hodinách. Katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se hydrogenuhličitan sodný (10% vodný roztok, 2 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž vznikne 4-hydroxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]N-methylbenzamid (135 g, 74 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 383 (Μ+ΕΓ).
Příklad 41 (E)-l-[3-(4-Hydroxyfenyl)allyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Do suspenze lithiumaluminiumhydridu (324 mg, 3,0 ekv.) a tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě místnosti pomalu přidá v prostředí argonu roztok (E)-l-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-hydroxyfenyl)propenonu (1,0 g, 2,85 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Po 5-hodinovém míchání se opatrně přidá 20% roztok chloridu amonného (20 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří. Olejnatý zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu, (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (140:10:1), čímž se získá (E)-l-[3-(4-hydroxyfenyl)allyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (474 mg, 49 % teorie) v podobě bílé pěny. MS: m/e = 338 (M+Ef).
Příprava meziproduktů
Příklad 42
4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl]piperidinethylester kyseliny 1-karboxylové
Roztok l-ethoxykarbonyl-4-piperidonu (39 ml, 0,26 mol) v diethyletheru (150 ml) se přikape při teplotě místnosti do roztoku připraveného rozpuštěním 4-methylbenzylbromidu (237 g, 1,28 mol) a hořčíku (31,2g, 1,28 mol) v diethyletheru (300 ml). Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po dobu 45 minut za stálého míchání a směs se pak udržuje zahříváním 5 hodin na teplotě zpětného toku. Ochladí se na teplotu 0 °C, zředí se diethyletherem (700 ml) a hydrolyzuje se nasyceným roztokem hydrochloridu amonného (200 ml) a vodou (350 ml).
-23CZ 290898 B6
Nerozpustný materiál se odstraní filtrací celitem a zbytek se promyje dvakrát diethyletherem (2x500 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje diethyletherem, spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 2:1), čímž se získá 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl]piperidinethylester kyseliny 1-karboxylové (70,5 g, 99 % teorie) v podobě zažloutlého oleje MS: m/e = 278 (M+H+).
Obecným způsobem podle příkladu 42 se připraví sloučenina příkladu 43.
Příklad 43
Ethylester 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny
Ethylester 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny se připraví z 1ethoxykarbonyl-4-piperidonu a z 4-fluorbenzylbromidu.
Příklad 44
4-(4-Methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs ethylesteru 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny (70,5 g, 0,25 mol) a hydroxidu sodného (26 g, 0,65 mol) v ethanolu (350 ml) a vody (50 ml) se 25 zahříváním udržuje 2 dny na teplotě zpětného toku. Přidá se hydroxid sodný (20 g, 0,50 mol) a před ochlazením na teplotu místnosti a odpařením rozpouštědla se započne s udržováním na teplotě zpětného toku zahříváním po další den. Zbytek se vyjme do dichlormethanu (700 ml) a vody (1 1), organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek vykrystaluje z n-hexanu, 30 čímž se získá 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (34 g, 66 % teorie) v podobě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 118 až 121 °C a MS: m/e = 206 (M*).
Obecným způsobem podle příkladu 44 se připraví sloučenina podle příkladu 45 až 46.
Příklad 45
4-(4-Fluorbenzyl)piperidin-4-ol
4-(4-Fluorbenzyl)-piperidin-4-ol se připraví z ethylesteru 4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny.
Příklad 46
4-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-ol
4-(4-Methoxybenzyl)piperidin-4-ol se připraví z ethylesteru 4-(4-methoxybenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-karboxylové kyseliny.
-24CZ 290898 B6
Příklad 47 (R)- {[4-Feny lmethoxy)fenoxy] methyl} oxiran
Směs hydrochinonmonobenzyletheru (1,7 g, 8,5 mmol) a tetramethylamoniumchloridu (0,19 g,
1,7 mmol) v (S)-epichlorhydrinu (2,0 ml, 25,4 mmol) se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Přidá se voda (30 ml) a dichlormethan (50 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát dichlormethanem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylether, 3:1), čímž se získá (R)-{[4-fenylmethoxy)fenoxy]methyl}oxiran (1,1 g, 50% teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 70 až 73 °C, [a]20 D = -8,1° (c = 1,0, methanol) a MS: m/e = 256 (M+).
Příklad 48 (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs (RS)-l-chlor-[3-(4-(benzyloxy)fenoxy]-2-propanolu (1,0 g, 3,4 mmol), 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,70 g, 3,4 mmol) a uhličitanu draselného (0,50 m, 3,6 mmol) ve
2-butanonu se udržuje zahříváním 2 dny na teplotě zpětného toku. Ochladí se na teplotu místnosti, přidá se 50 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol, 98:2), čímž se získá (RS)-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4(4-methyl-benzyl)piperidin-4-ol (0,75 g, 48 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky, MS: m/e = 462,5 (M + H+).
Obecným způsobem podle příkladu 48 se připraví sloučenina podle příkladu 49 a 50.
Příklad 49 (RS)-4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol (RS)-4-benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol se připraví z (RS)l-chlor-[3-(4-benzyloxy)fenoxy]-2-propanolu a z 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu.
Příklad 50 (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol (RS)-l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]—4-(4-fluorbenzyl)-piperidin-4-ol, MS: m/e = 466,5 (M + H+), se připraví z (RS)-l-chlor-[3-(4-benzyloxy)fenoxy]-2-propanolu a z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu. (příklad 37).
Příklad 51 (R)-4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-o!
(R)-{[3-(4-Fenylmethoxy)fenoxy]methyl}oxiran (0,55 g, 2,2 mmol) a 4-benzyl-4—hydroxypiperidin (0,49 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití jako
-25CZ 290898 B6 elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá (R)-4-benzyl-l-[3-(4benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin—4-ol (0,85 g, 88 % teorie) v podobě bezbarvého oleje, MS: m/e = 448,5 (M+H+).
Příklad 52 (S)-4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol (S)-{[3-(4-fenylmethoxy)fenoxy]methyl}oxiran (0,55 g, 2,2 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidin (0,49 g, 2,4 mmol) se rozpustí v ethanolu (10 ml) a vaří se pod zpětným chladičem 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá (S)-4-benzyl-l-[3-(4benzyloxyfenoxy)-2-hydroxypropyl]piperidin-4-ol (0,89 g, 92 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. MS: m/e = 448,5 (M+řT).
Příklad 53
Hydrochlorid (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu
Hydrochlorid (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-nitrofenoxy)propyl]piperidin-4-olu (3,0 g,
7,1 mmol) se rozpustí ve směsi ethanolu (250 ml) a methanolu (80 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti za tlaku okolí. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek rozpustí v ethanolu (20 ml) a v ethylacetátu (40 ml), čímž se získá hydrochlorid (RS)-l-[3-(4-aminofenoxy)-2-hydroxypropyl]-4-benzylpiperidin-4-olu (2,5 g, 90 % teorie) v podobě béžové směsi pevných E/Z isomerů o teplotě tání 93 až 95 °C a MS: m/e = 357,4 (M+H+).
Příklad 54
4-Benzyl-l-(3-chlor-2-hydroxypropyl)piperidin-4-ol (rac)-Epichlorhydrin (2,5 ml, 31 mmol), rozpuštěný v diethyletheru (10 ml) se přidá při teplotě místnosti do suspenze 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (6,0 g, 31 mmol) v diethyletheru (40 ml) a dichlormethanu (40 ml). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, přidá se voda (50 ml) a dichlormethan (50 ml) a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému ethylacetát/methanol, 9:1), čímž se získá 4-benzyl-(l-3-chlor-2-hydroxypropyl)piperidin-4-ol (1,0 g, 13 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 194 až 195 °C a MS: m/e = (M+Ff).
Příklad 55
4-Benzyl-l-[2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]piperidin—4-ol
Směs 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,62 g, 3,3 mmol), l-(2-bromethoxy)-4-(fenylmethoxy)benzenu (1,0 g, 3,3 mmol) a uhličitanu draselného (0,9 g, 6,5 mmol) v 2-butanonu (15 ml) se vaří pod zpětným chladičem přes noc. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se 30 ml vody a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4-benzyl-l-[2(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol (1,35 g, 99 % teorie) v podobě nažloutlé pevné látky. 195 °C a MS: m/e = 418,4 (M+Ff).
-26CZ 290898 B6
Obecným způsobem podle příkladu 55 se připraví sloučenina podle příkladu 56 až 63.
Příklad 56 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidinA-ol, MS: m/e = 432,6 (M+H+), se připraví z l-(2-bromethoxy)-4-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 57 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 436,5 (M+Hf) se připraví z l-(2-bromethoxy)-4-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 58
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol
4-Benzyl-l-[3-(4-benzyloxyfenoxy)propyl]piperidin-4-ol, MS: m/e = 432,6 (M+1T), se připraví z l-(2-brompropoxy)-4-(benzyloxy)benzenu a z 4-benzylpiperidin—4-olu.
Příklad 59 l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol l-[3-(4-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 460,5 (M+pT), se připraví z l-(3-brompropoxy)-4-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-fluorbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 60 l-[3-(3-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol l-[3-(3-Benzyloxyfenoxy)propyl]—4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-oI, MS: m/e = 446,5 (M+H+), se připraví z l-(3-brompropoxy)-3-(fenylmethoxy)benzenu a z 4—(4—methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 61 l-[3-(2-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol l-[3-(2-Benzyloxyfenoxy)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 446,5 (M+H*), se připraví z l-(3-brompropoxy)--2-(benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
-27CZ 290898 B6
Příklad 62 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxylbenzyl)piperidin-4-ol l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 448,5 (M+H4-), se připraví z l-(2-bromethoxy)-4-benzyloxy)benzenu a z 4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 63 l-[2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ol
1- [2-(4-Benzyloxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methoxybenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e = 446,4 (M+H4), se připraví z 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-l-methylethylesteru kyseliny methansulfonové a z 4-benzyloxyfenolu.
Příklad 64
2- (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxyfenyl]acetamid
N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamid (1,14 g, 3,8 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (12 ml) a míchá se po dobu 19 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti triethylaminu (0,79 g, 5,7 mmol) a 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,87 g, 4,56 mmol). Reakční směs se zkoncentruje, rozpustí se v dichlormethanu a promyje se vodou (2 x 30 ml). Organická fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1a pak ethylacetátu), čímž se získá
2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxyfenyl]acetamid (1,32 g, 78% teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 105 až 108 °C a MS: m/e =
455,5 (Μ+1Γ).
Obecným způsobem podle příkladu 63 se připraví sloučenina podle příkladu 65 až 68.
Příklad 65
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]acetamid
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]acetamid o teplotě tání 136 až 138 °C a MS: m/e = 468 (M+H) se připraví zN-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamidu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 66
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]acetamid
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]acetamid o teplotě tání 135 až 136 °C a MS: m/e = 489,4 (M+) se připraví z N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamidu a z 4-(4-chlorbenzyl)piperidin-4-olu.
-28CZ 290898 B6
Příklad 67 (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinl-yl]propionamid (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyi)piperidinl-yl]propionamid o teplotě tání 134 až 138 °C a MS: m/e = 483,3 (Μ+Ι-Γ) se připraví z (RS)-N[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chlorpropionamidu a z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu.
Příklad 68
3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyl-dimethylsilanyloxy)fenyl]propionamid
3- (4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-N-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propionamid MS: m/e = 468(M+) se připraví zN-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionamidu a z 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu.
Příklad 69
N-[4-(terc.-ButyIdimethylsilanyloxy)fenyl]-2-<;hloracetamid
4- terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenylamin (2,23 g, 10 mmol) se rozpustí v acetonu (25 ml). Přidá se po kapkách uhličitan sodný (3,2 g, 30 mmol), chloracetylchlorid (0,96 ml, 12 mmol). Po jedné hodině při teplotě místnosti se reakce ukončí přidáním vody (100 ml) a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1 a pak systému hexan/ethylacetát 4:1), čímž se získá N-[4-(tercbutyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chloracetamid (2,55 g, 71 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 107 až 108 °C a MS: m/e = 299 (M+).
Obecným způsobem podle příkladu 69 se připraví sloučenina podle příkladu 70 a 71.
Příklad 70 (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chlorpropionamid (RS)-N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-chlorpropionamid o teplotě tání 74 až 75 °C a MS: m/e = 313 (M+) se připraví z 4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenylaminu a z (RS)-2-chlorpropionylchloridu.
Příklad 71
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionamid
N-[4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-3-chlorpropionamid o teplotě tání 126 °C a MS: m/e = 313 (M+) se připraví z 4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenylaminu a z 3-chlorpropionylchloridu.
-29CZ 290898 B6
Příklad 72
4-(terc.-Butyldimethylsilanyloxy)fenylamin terc.-Butyldimethyl-(4-nitrofenoxy)silan (7,3 g, 2,9 mmol) se rozpustí v methanolu (75 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí (10%, E 101, N/D) při teplotě místnosti za tlaku okolí po dobu jedné hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenylamin (6,4 g, 99 % teorie) v podobě lehce žlutého oleje, MS: m/e = 223 (M+).
Příklad 73 terc.-Butyldimethyl-(4-nitrofenoxy)silan
4-Nitrofenol (5,6 g, 40 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (200 ml) a míchá se při teplotě místnosti v přítomnosti terc.-butyldimethylsilylchloridu (7,8 g, 52 mmol), 4-dimethylaminopyridinu (1,1 g, 0,8 mmol) a triethylaminu (7,2 ml, 52 mmol). Udržuje se po dob u30 minut na teplotě místnosti, reakční směs se promyje vodou (2 x 200 ml) a vzniklá vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ether 9:1), čímž se získá terc.-butyldimethyl-(4-nitrofenoxy)silan (10 g, 100 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 36 až 38 °C a MS: m/e = 253 (M+).
Příklad 74 l-{4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propan-2on
Do roztoku oxalylchloridu (0,28 ml, 3,3 mmol) v dichlormethanu (4 ml) se při teplotě -78 °C přidá po kapkách dimethylsulfoxid (0,47 ml, 6,6 mmol). Po 3é minutách se přidá roztok (RS)-4-benzyl-l-{3-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4olu (0,75 g, 1,65 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Udržuje se po dobu jedné hodiny na teplotě -78 °C, přidá se triethylamin (1,8 ml, 13,2 mmol) a reakční směs se nechá ohřát pomalu na teplotu místnosti. Po jedné hodině se přidá 20% roztok chloridu amonného (15 ml), získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1a pak ethylacetát), čímž se získá l-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-[4-(terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]propan-2-on (0,4 g, 54 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 454,5 (M + Ef).
Příklad 75 (RS)-l-(4-Benzyl-l-{3-[4-terc.-butyldimethylsilyloxy)fenyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4ol (RS)-terc.-Butyldimethyl-(4-oxiranylmethylfenoxy)silan (0,62 g, 2,34 mmol) se rozpustí v methanolu (8 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti v přítomnosti 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,9 g, 4,68 mmol). Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 1:1a pak dichlormethan/methanol 19:1), čímž se získá (RS}-l-(4-Benzyl-l-{3-[4-terc.-butyldimethylsilanyloxy)fenyl]-2-hydroxypropyl}piperidin-4-ol (0,95 g, 90 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 456,5 (M + H+).
-30CZ 290898 B6
Příklad 76 (RS)-terc.-Butyldimethyl-(4-oxiranylmethylfenoxy)silan (RS)-4-Oxiranylmethylfenol (1 g, 6,66 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a míchá se při teplotě místnosti v přítomnosti terc.-butyldimethylsilylchloridu (1,3 g, 8,66 mmol), 4—dimethylaminopyridinu (0,018 g, 0,15 mmol) a triethylaminu (1,2 ml, 8,66 mmol). Udržuje se po dobu 22 hodin na teplotě místnosti, reakční směs se promyje vodou (2 x 100 ml) a vzniklá vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1), čímž se získá (RS)-terc.-butyldimethyl-(4-oxiranylmethylfenoxy)silan (1,44 g, 82 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e - 264 (M+).
Příklad 77 (RS)-4-Oxiranylmethylfenol
4-Allylfenol (8,9 g, 66,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (180 ml). Přidá se hydrogenuhličitan sodný (8,4 g, 99,5 mmol), m-chlorperoxybenzoová kyselina (70% (18 g, 73 mmol) po částech, další hydrogenuhličitan sodný (8,4 g, 99,5 mmol) a m-chlorperoxybenzoová kyselina 70% (18 g, 73 mmol). Po 17 hodinách se reakční směs promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem thiosíranu sodného (2 x 100 ml), vysuší se síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1, pak 1:1), čímž se získá (RS)-4-oxiranylmethylfenol (3,77 g, 38 % teorie) v podobě žluté pevné látky o teplotě tání 54 až 57 °C. MS: m/e = 150 (M+).
Příklad 78
4-Allylfenol
Do roztoku 4-allylanisolu (14,6 ml, 95 mmol) v dichlormethanu (300 ml) o teplotě -78 °C se přidá po kapkách bromid boritý (100 ml, 0,1 mmol, 1 mol/1) v dichlormethanu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po jedné hodině se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a pomalu se přidá voda (90 ml). Získaná vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan/ethylacetát 9:1), čímž se získá 4-allylfenol (11,3 g, 89 % teorie) v podobě purpurového oleje. MS: m/e = 134 (Mj.
Příklad 79
2-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylester-4-benzyIoxybenzoové kyseliny
Kyselina 4-benzyloxybenzoová (0,685 g, 3 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (6 ml) a po částech se přidá Ι,Γ-karbonyldiimidazol (0,58 g, 3,6 mmol). Reakční směs se zahříváním udržuje na teplotě 55 až 60 °C po dobu 20 minut a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se roztok l-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu (0,78 g, 3,3 mmol) v dimethylformamidu (2 ml). Reakční směs se míchá po dobu 23 hodin při teplotě místnosti a 4 hodiny při teplotě 60 °C. Přidá se voda (50 ml) a pak dichlormethan. Organická fáze se promyje nasyceným
-31 CZ 290898 B6 roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol
19:1), čímž se získá 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethylester 4-benzyloxybenzoové kyseliny (0,65 g, 47 % teorie) v podobě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 102 °C.
MS: m/e = 460,3 (M+H*).
Obecným způsobem podle příkladu 79 se připraví sloučenina podle příkladu 80.
Příklad 80
3-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester 4-benzyloxybenzoové kyseliny
3-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propylester 4-benzyloxybenzoové kyseliny MS: m/e = 474,4 (M+H+) se připraví z l-(3-hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4olu.
Příklad 81 l-(2-Hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs obsahující 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (5,1 g, 25 mmol), 2-bromethanol (1,8 ml, 25 mmol) a uhličitan draselný (5,2 g, 37,5 mmol) ve 2-butanonu (120 ml) se vaří pod zpětným chladičem po dobu 22 hodin. Přidá se voda (30 ml) a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 9:1 + hydroxid amonný (1 %)), čímž se získá l-(2-hydroxyethyl)-4-(4-methylbenzyl)pÍperidin-4-ol (4,3 g, 73 % teorie) v podobě žlutého oleje. MS: m/e = 235,3 (M*).
Obecným způsobem podle příkladu 81 se připraví sloučenina podle příkladu 82.
Příklad 82 l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol l-(3-Hydroxypropyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, MS: m/e= 263,3 (M+) se připraví z 4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-olu a z 3-brom-l-propanolu.
Příklad 83
4-Benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid
Roztok 4-benzyloxybenzoové kyseliny (20 g, 87,6 mmol), Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (14,9 g,
91,8 mmol) a dimethylformamidu (80 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu 0°C a přidá se ethanolamin (25% roztok ve vodě, 81,2 g). Po 45 minutách se vytvořená sraženina odfiltruje, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamid (22,49 g, 94,5 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 271 (M+).
-32CZ 290898 B6
Příklad 84
4-Benzyloxy-N-(2-chlorethyl)benzamid
Fosgen se probublává suspenzí 4-benzyloxy-N-(2-hydroxyethyl)benzamidu (22,49 g,
82,8 mmol) vdioxanu (130 ml) až do rozpuštění veškeré pevné látky. Nadbytek fosgenu se odstraní proudem oxidu uhličitého. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se suší po dobu jedné hodiny při teplotě 100 °C. Surový produkt se překrystaluje z ethylacetátu, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(2-chlorethyl)benzamid (16,3 g, 68 % teorie).
Příklad 85
4-Benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]benzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(2-chlorethyl]benzamÍdu (2,1 g, 7,25 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (1,386 g, 7,25 mmol), uhličitanu draselného (2,0 g, 14,5 mmol) a 2-butanonu (40 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethanu/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-(4-hydroxy-4-fenylpiperidin-l-yl)ethyl]benzamid (680 mg, 21 % teorie) v podobě žluté pevné látky. MS: m/e = 445 (M+H+).
Příklad 86
4-Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]benzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(2-chlorethyl]benzamidu (2,0 g, 6,9 mmol), 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinu (1,06 g, 5,18 mmol), uhličitanu draselného (1,43 g, 10,35 mmol) a 2-butanonu (40 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 15 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyljbenzamid (445 mg, 19 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky. MS: m/e = 459 (M+H4).
Příklad 87
4-Benzyloxy-N-(3-chlorpropyl)benzamid
Roztok 4-benzyloxybenzoové kyseliny (5,0 g, 21,9 mmol), Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (3,6 g, 1,05 ekv.) a dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 3-chlorpropylaminhydrochlorid (3,4 g,
26,1 mmol) a uhličitan sodný (3,5 g, 32,0mmol) a vmíchání se pokračuje po dobu 45 minut. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá 4-benzyloxy-N-(3-chlorpropyl)benzamid (5,44 g, 85 % teorie) v podobě bílé pevné látky. MS: m/e = 304 (M+H4).
-33CZ 290898 B6
Příklad 88
N-[3-(4-Benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-benzyloxybenzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(3-chlorpropyl)benzamidu (0,5 g, 1,64 mmol), 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu (0,315 g, 1,65 mmol), uhličitanu draselného (0,45 g, 3,29 mmol) a2-butanonu(10 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 48 hodin. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá N-[3-(4-benzyl-4-hydroxypiperidin-l-yl)propyl]-4-benzyloxybenzamid (185 mg, 25 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky. MS: m/e = 459 (M+H+).
Příklad 89
4-Benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyl]benzamid
Směs 4-benzyloxy-N-(3-chlorpropyl)benzamidu (0,5 g, 1,64 mmol), 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinu (0,34 g, 1,65 mmol), uhličitanu draselného (0,45 g, 3,29 mmol) a 2-butanonu (10 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 48 hodin. Po přidání vody se směs extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému dichlormethan/methanol 95:5 až 9:1), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[3-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]propyljbenzamidu (220 mg, 28 % teorie) v podobě lehce žluté pevné látky. MS: m/e = 473 (M+H4).
Příklad 90 l-(2-Methylaminoethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol
Směs 4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidinu (1,56 g, 7,6 mmol), uhličitanu sodného (0,89 g,
8,4 mmol), N-methylchloracetamidu a acetonu (14 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Po odpaření rozpouštědla se do suspenze přidá voda. Vodná vrstva se extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se odpaří se, čímž se získá zbytek, který po triturování s etherem poskytuje 1,3 g bílé krystalické látky. Tato látka se přidá po částech do míchané suspenze lithiumaluminiumhydridu (350 mg, 9,2 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) při teplotě 0 °C. Míchá se přes noc při teplotě místnosti a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu jedné hodiny, reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a pečlivě se přidá voda, 15% roztok hydroxidu sodného a opět voda (vždy 1 ml). Reakční směs se zfiltruje, rozpouštědlo se odpaří, přidá se voda a extrakcí dichlormethanem se po vysušení (síranem sodným), filtrací a odpaření získá l-(2-methylaminoethyl)-4-(4--methylbenzyl)piperidin-4-ol (480 mg), MS: m/e = 263 (M+H4).
Příklad 91
4~Benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid
Směs 4-benzyloxybenzoové kyseliny (265 mg, 1,16 mmol), l,l'-karbonyldiimidazolu (197 mg, 1,21 mmol) a dimethylformamidu (7 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se l-(2-methylaminoethyl)-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol (335 mg, 1,27 mmol) a v míchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému
-34CZ 290898 B6 dichlormethan/methanol 95:5), čímž se získá 4-benzyloxy-N-[2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethyl]-N-methylbenzamid (226 mg) v podobě bledě žlutého oleje.
MS: m/e = 473 (M+Ff).
Příklad 92 (E)-l-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-methoxyfenyl)propenon
Směs 4-methoxyskořicové kyseliny (3,0 g, 16,8 mmol), Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (2,78 g, 1,05 ekv.) a dimethylformamidu (50 ml) se míchá při teplotě 50 °C po dobu jedné hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 4-(4—methylbenzyl)-4-hydroxypiperidin (3,63 g, 1,05 ekv.) a vmíchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Po přidání vody se směs extrahuje etherem. Organická vrstva se vysuší (síranem sodným), zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá (E)-l-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-methoxyfenyl)propenon (5,87 g, 95 % teorie) v podobě bílé pěny. MS: m/e = 365 (M+).
Příklad 93 (E)-l-[4-Hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-hydroxyfenyl)propenon
Do roztoku (E)-l-[4-hydroxy—4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-methoxyfenyl)propenonu (1,68 g, 4,6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) o teplotě 0 °C se přidá 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (9,2 ml, 2,0 ekv.). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dob čtyř hodin, přidá se voda (50 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se, čímž se získá (E)-l-[4—hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-3-(4-hydroxyfenyl)propenon (1,423 g, 88 % teorie) v podobě bílé pěny. MS: m/e = 351 (M+).
Přípravu farmaceutických prostředků objasňují následující příklady:
Příklad 94
Příprava tablet (formulace za mokra)
Číslo Složka mg/tableta
5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
1 sloučenina obecného vzorce I 5 25 100 500
2 bezvodá laktóza DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5 stearát hořečnatý 1 1 1 1
celkem 167 167 167 835
Způsob výroby
1. Smísí se složky 1,2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou.
2. Granulát se suší při teplotě 50 °C.
3. Granulát se vede vhodným mlecím zařízením.
5. Přidá se složka 5, tři minuty se mísí a směs se slisuje na tablety.
-35CZ 290898 B6
Příklad 95
Příprava kapslí
Číslo 1 Složka mg/kapsle 500 mg 500
sloučenina obecného vzorce I 5 mg 5 25 mg 25 100 mg 100
2 bezvodá laktóza DTG 159 123 148 —
3 kukuřičný škrob 25 35 40 70
4 mastek 10 15 10 25
5 stearát hořečnatý 1 2 2 5
celkem 200 200 300 600
Způsob výroby ίο 1. Mísí se složky 1,2 a 3 ve vhodném mixeru po dobu 30 minut.
2. Přidá se složka 4 a 5 a mísí se tři minuty.
3. Směs se plní do vhodných kapslí.
Výsledky testů účinnosti reprezentativních sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu jsou doloženy v připojené tabulce.
Tabulka
Příklad jH-RO 25-6981 vazba ICso(pM) H-prazosinová vazba IC50(pM)
1 0,015 1,5
2 0,20 3,0
3 0,06 2,0
4 - —
5 0,06 4,0
6 0,40 —
7 0,06 31,0
8 0,04 4,0
9 0,01 3,5
10 0,04 3,0
11 0,03 5,0
12 0,06 6,0
13 0,03 9,0
14 0,04 1,8
15 1,00 —
16 0,25 7,0
17 0,05 0,7
18 0,035 0,4
19 0,09 0,6
20 0,04 0,3
21 0,20 6,0
22 0,04 2,5
-36CZ 290898 B6
Tabulka - pokračování
Příklad 3H-RO 25-6981 vazba IC5o(pM) 3H-prazosinová vazba IC50(pM)
23 0,07 20,0
24 0,04 30,0
25 0,04 -
26 0,07 —
27 0,30 16,0
28 0,10 5,0
29 0,20 -
30 0,06 7,4
31 0,02 9,7
32 0,04 9,2
33 - -
34 0,01 0,8
35 0,003 0,26
36 0,010 5,0
37 0,006 5,3
38 0,016 7,3
39 0,009 2,3
40 - -
41 0,008 3,0
„ - “ znamená, že nejsou dosažitelné žádné hodnoty
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-hydroxypiperidinu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků pro ošetřování nemocí, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegenerací, například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (14)

1. Derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I (D,
-37CZ 290898 B6 kde znamená
X atom kyslíku, skupinu -NH-, -CH2-, -CH=, -CO2-, -CONH-, nebo -CONalkylovou skupinu,
R1 až R4 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylamidoskupinu, skupinu 1-imidazolylovou, 2-imidazolylovou nebo l-(l,2,3-triazolyl)ovou skupinu,
R5, R6 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu nebo oxoskupinu,
R7 až R10 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu alkylovou, atom halogenu, skupinu trifluormethylovou nebo alkoxyskupinu, n 0 nebo 1, přičemž alkyl a alkoxy jako skupina nebo podíl mají vždy 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
2. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X atom kyslíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího
1- [2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol,
4-(4-fluorbenzyl-l-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethyl]piperidin-4-ol, N-(4-{2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, N-(4-{2-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, N-(4-{2-[4-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l-yl]ethoxy}fenyl)methansulfonamid, N-(4-{ 3-[4-(4-fluorbenzyl)-4-hydroxypiperidin-l -yljpropoxy} fenyljmethansulfonamid,
1 -[2-(4-hydroxyfenoxy)-1 -methy lethyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol.
4. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -NH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
5. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího
2- (4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1 -yl)-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid, 2-[4-hydroxy-4-(4-methylbenzyl)piperidin-l-yl]-N-(4-hydroxyfenyl)acetamid.
6. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu —CH2— a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
7. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1, volený ze souboru zahrnujícího (RS)-4-benzyl-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol, (RS)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]-4-(4-methylbenzyl)piperidin-4-ol, (RS)-4-(4-chlorbenzyl)-l-[2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propyl]piperidin-4-ol.
8. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CH= a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
-38CZ 290898 B6
9. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CO2- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
10. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CONH- a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
11. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X skupinu -CONalkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
12. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci NMDA receptorového podtypu specifických blokátorů, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegenerací, například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, •amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená sbakteriálními a virovými infekcemi, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, a farmaceuticky inertní nosič.
13. Způsob přípravy derivátu 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, vyznačující se tím, že
a) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (ID, se sloučeninou obecného vzorce ΠΙ kde R1 až R10 a X mají shora uvedený význam, n znamená 1, R uvolňovanou skupinu a R6 oxoskupinu nebo hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV (IV),
-39CZ 290898 B6 se sloučeninou obecného vzorce V kde R1 až R10 a n mají shora uvedený význam, R znamená uvolňovanou skupinu a X1 atom kyslíku, skupinu -NH-, N-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo atom síry, nebo
c) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce VI (VI), se sloučeninou obecného vzorce III za získání sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia),
10 kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, a Y znamená skupinu -XCH2- nebo
-CH2- nebo
d) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII (VII), za získání sloučeniny obecného vzorce Ia kde R1 až R4 a R7 až R10 mají shora uvedený význam, nebo
-40CZ 290898 B6
e) se debenzyluje sloučenina obecného vzorce VIII kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, přičemž však žádný ze symbolů R7 až R10 neznamená atom halogenu,
f) nechává se reagovat derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 je aminoskupina s alkylsulfonylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu, za získání derivátu sulfonamidu obecného vzorce I, kde znamená R1 až R4 alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
g) se redukuje derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I, kde znamená R5 a/nebo R6 karbonylovou skupinu za získání odpovídající hydroxysloučeniny, nebo
h) se odštěpuje skupina chránící hydroxyskupinu nebo aminoskupinu jakožto substituenty skupin R1 až R4 a
i) popřípadě se převádí získaný derivát 4-hydroxypiperidinu obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
14. Derivát 4-hydroxypiperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I jako léčivo pro ošetřování nemocí založených na terapeutické indikaci NMDA receptorového podtypu specifických blokátorů, které zahrnují akutní formy způsobené neurodegenerací, například mozkovou mrtvicí a mozkovým traumatem a chronické formy neurodegenerace jako jsou Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc, amyotropní laterální skleróza a neurodegenerace spojená s bakteriální sklerózou a neurodegenerace spojená s bakteriálními a virovými infekcemi.
CZ19972274A 1996-07-19 1997-07-17 Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ290898B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96111660 1996-07-19
EP97105366 1997-04-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ227497A3 CZ227497A3 (cs) 1998-02-18
CZ290898B6 true CZ290898B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=26142078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972274A CZ290898B6 (cs) 1996-07-19 1997-07-17 Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5889026A (cs)
EP (1) EP0824098B1 (cs)
JP (1) JP3179050B2 (cs)
KR (1) KR100235804B1 (cs)
CN (1) CN1120154C (cs)
AR (2) AR007897A1 (cs)
AT (1) ATE207899T1 (cs)
AU (1) AU719352B2 (cs)
BR (1) BR9704031A (cs)
CA (1) CA2210044C (cs)
CO (1) CO4900064A1 (cs)
CZ (1) CZ290898B6 (cs)
DE (1) DE69707782T2 (cs)
DK (1) DK0824098T3 (cs)
ES (1) ES2164967T3 (cs)
HR (1) HRP970394A2 (cs)
HU (1) HUP9701194A3 (cs)
ID (1) ID19632A (cs)
IL (1) IL121299A (cs)
MA (1) MA24274A1 (cs)
MX (1) MX9705387A (cs)
NO (1) NO308657B1 (cs)
NZ (1) NZ328330A (cs)
PE (1) PE86398A1 (cs)
PL (1) PL321201A1 (cs)
PT (1) PT824098E (cs)
RU (1) RU2178412C2 (cs)
SG (1) SG60085A1 (cs)
TR (1) TR199700659A2 (cs)
TW (1) TW498067B (cs)
UY (1) UY24625A1 (cs)
YU (1) YU30197A (cs)
ZA (1) ZA976224B (cs)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
YU76100A (sh) * 1998-06-02 2003-12-31 Osi Pharmaceuticals Inc. Pirolo(2,3-d) pirimidin preparati i njihova primena
CO5150201A1 (es) * 1998-09-07 2002-04-29 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina
CA2351631A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine quaternary salts-ccr-3 receptor antagonists
TWI254043B (en) * 1999-06-08 2006-05-01 Hoffmann La Roche Ethanesulfonyl-piperidine derivatives having good affinity to N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor
US6432985B2 (en) 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
PE20020291A1 (es) * 2000-08-21 2002-04-17 Hoffmann La Roche Profarmacos para ligandos del receptor nmda
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
EP1436258A4 (en) * 2001-03-08 2005-03-23 Univ Emory PH VALVE DEPENDENT NMDA RECEPTOR ANTAGONISTS
ES2312603T3 (es) * 2001-07-24 2009-03-01 Richter Gedeon Nyrt Derivados de piperidina como antagonistas del receptor nmda.
AU2002360436A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
US6951884B2 (en) * 2002-06-12 2005-10-04 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorobenzamides and uses thereof
EP1666464A4 (en) * 2003-09-25 2008-12-10 Shionogi & Co PIPERIDINE DERIVATIVE HAVING ANTAGONIST ACTIVITY OF THE NDMA RECEPTOR
BRPI0415842A (pt) * 2003-10-23 2007-01-02 Hoffmann La Roche derivativos de benzapepina como inibidores de mao-b
HUP0401522A2 (en) * 2004-07-29 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet New 4-benzylidene-piperidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation
US7485637B2 (en) * 2005-01-04 2009-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Benzoyl-tetrahydropiperidine derivatives
KR20100045983A (ko) 2007-06-29 2010-05-04 에모리 유니버시티 신경보호를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항물질
US7869022B2 (en) 2007-07-18 2011-01-11 Asml Netherlands B.V. Inspection method and apparatus lithographic apparatus, lithographic processing cell, device manufacturing method and distance measuring system
NZ589764A (en) * 2008-05-09 2012-10-26 Univ Emory NMDA receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders
US7874106B2 (en) * 2009-02-13 2011-01-25 Ykk Corporation Of America Sill flashing and end dam assembly
SI2490532T1 (sl) * 2009-10-19 2017-03-31 Amicus Therapeutics, Inc. Novi sestavki za preventivo in/ali zdravljenje degenerativnih motenj centralnega živčnega sistema
WO2011049737A1 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
WO2016100940A1 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10752588B2 (en) 2014-12-19 2020-08-25 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU61061A1 (ru) * 1940-11-27 1941-11-30 И.И. Петров Прибор дл увлажнени и дезодорации воздуха
US3850935A (en) * 1971-10-16 1974-11-26 Sumitomo Chemical Co Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts
HU222726B1 (hu) * 1990-02-06 2003-09-29 Pfizer, Inc., Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2672286B1 (fr) * 1991-01-31 1994-11-18 Synthelabo Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2681319B1 (fr) * 1991-09-12 1995-02-17 Synthelabo Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
TW281670B (cs) * 1993-09-02 1996-07-21 Hoffmann La Roche
CN1048247C (zh) * 1994-01-31 2000-01-12 美国辉瑞有限公司 神经保护的苯并二氢吡喃化合物
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
ZA9610736B (en) * 1995-12-22 1997-06-27 Warner Lambert Co 2-Substituted piperidine analogs and their use as subtypeselective nmda receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
JP3179050B2 (ja) 2001-06-25
IL121299A0 (en) 1998-01-04
TW498067B (en) 2002-08-11
CA2210044C (en) 2006-02-14
CN1171396A (zh) 1998-01-28
AU719352B2 (en) 2000-05-04
HUP9701194A3 (en) 1999-06-28
KR100235804B1 (ko) 1999-12-15
ATE207899T1 (de) 2001-11-15
MX9705387A (es) 1998-01-31
AU2875697A (en) 1998-01-29
EP0824098B1 (en) 2001-10-31
ES2164967T3 (es) 2002-03-01
CN1120154C (zh) 2003-09-03
PL321201A1 (en) 1998-02-02
HK1009124A1 (en) 1999-05-28
RU2178412C2 (ru) 2002-01-20
JPH1067742A (ja) 1998-03-10
IL121299A (en) 2001-12-23
NO973337L (no) 1998-01-20
HRP970394A2 (en) 1998-06-30
AR007898A1 (es) 1999-11-24
NO973337D0 (no) 1997-07-18
MA24274A1 (fr) 1998-04-01
DE69707782T2 (de) 2002-06-20
PE86398A1 (es) 1998-12-10
SG60085A1 (en) 1999-02-22
US5889026A (en) 1999-03-30
CZ227497A3 (cs) 1998-02-18
EP0824098A1 (en) 1998-02-18
ZA976224B (en) 1998-01-19
TR199700659A2 (xx) 1998-02-21
DK0824098T3 (da) 2002-02-18
BR9704031A (pt) 1998-12-29
NO308657B1 (no) 2000-10-09
HU9701194D0 (en) 1997-09-29
PT824098E (pt) 2002-04-29
ID19632A (id) 1998-07-23
UY24625A1 (es) 2000-12-29
YU30197A (sh) 1999-12-27
HUP9701194A2 (hu) 1999-05-28
NZ328330A (en) 1998-05-27
KR980009244A (ko) 1998-04-30
DE69707782D1 (de) 2001-12-06
AR007897A1 (es) 1999-11-24
CO4900064A1 (es) 2000-03-27
CA2210044A1 (en) 1998-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290898B6 (cs) Derivát 4-hydroxypiperidinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
MXPA97005387A (en) Derivatives of the 4-hidroxi-piperid
US5411971A (en) N-alkylenepiperidino compounds, their enantiomers and pharmaceutical compositions
AU717185B2 (en) 4-substituted piperidine analogs and their use as subtype selective NMDA receptor antagonists
US6506901B2 (en) Substituted 2-(S)-hydroxy-3-(piperidin-4-yl-methylamino)-propyl ethers and substituted 2-aryl-2-(R)-hydroxy-1-(piperidin-4-yl-methyl)-ethylamine β-3 adrenergic receptor agonists
CZ177898A3 (cs) 4-substituované piperidinové analogy a jejich použití jako selektivních antagonistů podjednotek NMDA receptorů
RU2184112C2 (ru) Производные пиперидина и фармацевтический препарат на их основе
EP0846683A1 (en) 4-Hydroxy-piperidine derivatives
CZ299483B6 (cs) Ethansulfonyl-piperidinové deriváty, zpusob jejich prípravy a použití a léciva s jejich obsahem
US20090170901A1 (en) Benzoyl Urea Derivatives
HK1009124B (en) 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6040316A (en) 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
JP2000119251A (ja) 複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20030717