CZ291205B6 - Deriváty rapamycinu a způsob indukce imunosuprese - Google Patents
Deriváty rapamycinu a způsob indukce imunosuprese Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291205B6 CZ291205B6 CZ1996358A CZ35896A CZ291205B6 CZ 291205 B6 CZ291205 B6 CZ 291205B6 CZ 1996358 A CZ1996358 A CZ 1996358A CZ 35896 A CZ35896 A CZ 35896A CZ 291205 B6 CZ291205 B6 CZ 291205B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- alkyl
- group
- rapamycin
- halogen
- Prior art date
Links
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical class C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title abstract description 13
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 title abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 23
- 230000006698 induction Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 176
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 82
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- -1 triethylsilyl Chemical group 0.000 claims description 58
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 8
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonylformonitrile Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C#N)C=C1 JONIMGVUGJVFQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000021235 carbamoylation Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical group NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000918728 Monotes Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-1,1,2,3,3,3-hexafluoropropan-1-amine Chemical compound CCN(CC)C(F)(F)C(F)C(F)(F)F BNTFCVMJHBNJAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(tritiooxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-OFKYTIFKSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl LHJGJYXLEPZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 101100234002 Drosophila melanogaster Shal gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010039792 Seborrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000015076 Shorea robusta Nutrition 0.000 description 1
- 244000166071 Shorea robusta Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F UVECLJDRPFNRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004407 fluoroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N lithium;di(propan-2-yl)azanide;oxolane Chemical compound [Li+].C1CCOC1.CC(C)[N-]C(C)C YTJXGDYAEOTOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
e en poskytuje rapamycinov deriv ty, substituovan na uhl ku 22, vzorc (Ia) i (Ib), nebo jejich farmaceuticky p°ijatelnou s l, nebo jejich prolinov² analog, nebo farmaceuticky p°ijatelnou s l jejich prolinov ho analogu, kter jsou vhodn k indukov n imunosuprese a ovlivn n odm tnut transplant tu, reakce p° jemce v i t pu, autoimunitn ch onemocn n , z n tliv²ch onemocn n , pevn²ch n dor , infekc p soben²ch houbami, T-bun n²ch leukemi /lymfom u dosp l²ch a hyperproliferativn ch c vn ch poruch.\
Description
Vynález se týká stabilizovaných derivátů rapamycinu s kruhovou strukturou 22 atomů uhlíku (C-22), nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, které lze použít k indukování imunosuprese (snížení imunity) a ovlivnění odvržení transplantátu, reakce příjemce vůči štěpu, autoimunitních onemocnění, zánětlivých onemocnění, tumorů, houbovitých infekcí, T-buněčných leukémií/lymfomů u dospělých a hyperproliferativních cévních obtíží.
Dosavadní stav techniky
Rapamycin je makrocyklické trienové antibiotikum, produkované kmenem Streptomyces hygroscopicus, u něhož byla zjištěna protihoubovitá aktivita, působící zejména vůči kmenu Candida albicans, a to jak v podmínkách in vivo, tak i in vitro [C. Vezina se spoluautory, J. Antibiot. 28, 721,1975; S. N. Seghal se spoluautory, J. Antibiot. 28.727,1975, H. A. Baker se spoluautoiy, J. Antibiot. 31, 539, 1978; patent US 3 929 992 a patent US 3 993 749].
U rapamycinu samotného (patent US 4 885 171), nebo v kombinaci spicibanilem (patent US 4 401 653) byla prokázána protinádorová aktivita. R. Martel se spoluautory [Can. J. Physiol. Pharmacol. 55, 48, 1977] udává, že rapamycin je účinný u pokusného modelu alergické encefalomyelitidy, modelu roztroušené sklerózy, u modelu adjuvantní arthritidy, modelu revmatoidní arthritidy a účinně inhibuje vytváření protilátek na bázi IgE.
Imunosupresivní působení rapamycinu bylo uvedeno ve FASEB 3, 3411, 1989. Rovněž u cyklosporinu A a FK.-506, jiných makrocyklických molekul, byla prokázána jejich účinnost jako imunosupresivních látek a tím i vhodnost pro prevenci odvržení transplantátu [FASEB 3, 3411, 1989; FASEB 3, 5256, 1989; R. Y. Calne se spoluautory, Lancet 1183, 1978 a patent US 5 100 899].
Bylo rovněž prokázáno, že rapamycin je užitečný v prevenci nebo léčbě systémového lupus eiythematodes [patent US 5 078 999], plicních zánětů [patent US 5 080 899], na inzulínu závislé cukrovky [Fifth Int. Conf. Inflamm. Res. Assoc. 121 (abstrakt), 1990] a proliferace buněk hladkého svalstva a intimálního ztluštění po cévním poškození [R. J. Morris, Heart Lung Transplant. 11 (část 2), 197, 1992],
U mono- a diacetylovaných derivátů rapamycinu (esterifíkovaných v poloze 28 a 43) byla prokázána jejich využitelnost jako činidel, působících proti houbám (patent US 4 316 885), a byly použity vytvoření vodou rozpustných prekurzonů rapamycinu (patent US 4 650 803). Nedávno byla u rapamycinu změněna konvence číslování, takže podle názvosloví v Chemical Abstract budou výše uvedené estery v poloze 31 a 42. Patent US 5 118 678 předkládá karbamáty rapamycinu, které jsou využitelné jako imunosupresivní, protizánětlivá, protinádorová činidla a činidla působící proti houbám. Patent US 5 100 883 předkládá fluorované estery rapamycinu. Patent US 5 118 677 předkládá amidové estery rapamycinu. Patent US 5 130 307 předkládá aminoestery rapamycinu. Patent US 5 117 203 předkládá sulfonáty a sulfamáty rapamycinu. Patent US 5 194 447 předkládá sulfonalkarbamáty rapamycinu.
-1CZ 291205 B6
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů rapamycinu, substituovaných na C-22, které vykazují aktivitu imunosupresivní, a/nebo aktivitu vůči houbám, a/nebo protizánětlivou aktivitu v podmínkách in vivo, a/nebo inhibují proliferaci thymocytů in vitro. Tyto sloučeniny jsou tedy využitelné k léčbě infekcí způsobených kmenem Candida albicans, zánětlivých onemocnění a reakcí odvržení transplantátu, autoimunitních onemocnění, včetně lupus, revmatoidní arthritidy, cukrovky, roztroušené sklerózy a podobně.
Konkrétněji se předkládaný vynález týká rapamycinových derivátů, které jsou stabilizovány substitucí v poloze 22 a všech jejich farmaceuticky přijatelných solí. Takové deriváty mají složení:
kde
R1 je C]-C6 alkyl, C2-C7 acyl, C]-Ce alkylthioskupina, kyanskupina, Cj-Cg fluoralkyl; a
R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle:
a) vodík, nebo
b) triethylsilyl, nebo
c) o
II
C(CH2)aCH(CH2)bN
Ř5 R6
CO2R7, c
kde
R5 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1—4 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, -(CH2)dCO2R8, -(CH2)eNR9CO2R10, karbamoylalkyl o 2-3 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1-4 atomech uhlíku, guanylalkyl o 2—4 atomech uhlíku, merkaptoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2-6 atomech uhlíku, indolylmethyl, hydroxyfenylmethyl, imidazolylmethyl či fenyl, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové kyseliny.
R6 a R9 jsou každý nezávisle alkylem o 1-6 atomech uhlíku, aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku.
R7, R8 a R10 jsou každý nezávisle alkylem o 1-6 atomech uhlíku, aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku fluorenylmethylem nebo fenylem, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylové skupiny, aminoskupiny nebo karboxylové kyseliny;
a je 0-4;
b je 0-4;
c je 1-2;
d je 0-4;
e je 0-4;
kde R5, R6, a i b jsou nezávislé v každé podjednotce
O
II
C(CH,).CH(CH,)bN
R5 R6 kde c = 2; nebo
d) -CONH(CRnR12)r-X, kde
R11 a R12 jsou každý nezávisle vodíkovým atomem, alkylem o 1-6 atomech uhlíku, nebo aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylem o 3-8 atomech uhlíku, halogenem nebo trifluormethylem;
X je vodík, nižší alkyl o 1-6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, trifluormethyl, nitroskupina, alkoxyl o 1-6 atomech uhlíku, karbalkoxyl o 2-7 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, halogen, dialkylaminoskupina o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, thioalkyl o 1-6 atomech uhlíku, nebo Y;
Y je fenylová skupina, která může být volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituována skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, aralkyíu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H či CO2H;
f = 0-5;
stou výhradou, že substituenty R2, R3 a R4 nejsou všechny vodíkovým atomem a pokud f = 0, X je nižší alkyl o 1-6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, nebo Y; nebo
-3CZ 291205 B6
e)
O il -CR13 , kde Rlj je mono-, di-, póly- nebo perfluorovaná alkylová skupina o 1-10 atomech uhlíku, s tou výhradou, že substituenty R2, R3 a R4 nejsou všechny vodíkovým atomem; alkyl o 1-10 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-10 atomech uhlíku, nebo aryl, u něhož může být arylová skupina volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituovaná skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, arvlalkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxyskupiny o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H a CO2H; nebo
f)
O o
JI
-C-X-C-NR14R15 , kde X1 je -(CH2)g- nebo -Ar-;
R14 a R15 jsou každý nezávisle vodík, alkyl o 1-12 atomech uhlíku, -(CH^h-Ar, -(CH2)í-NR16R17, či -<CH2),-N+RI6R17R18Y'-;
R16 a R17 jsou každý nezávisle vodík, alkyl o 1-12 atomech uhlíku, nebo -(CH2)h-Ar;
Ar je volitelně jedno- nebo dvojnásobně substituovaná skupina, zvolená z
u nichž jsou volitelné substituenty vybrány ze skupiny, skládající se z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, aralkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, nebo z perfluoralkylu o 1-6 atomech uhlíku;
R18 je alkyl o 1-6 atomech uhlíku;
-4CZ 291205 B6
Y' je halogenidový, sulfátový, fosfátový nebo p-toluensulfonátový anion;
g =1-6 h =1-6;
i =1-6; nebo
g) -CONHSO2-Ar’ kde
Ar1 je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalyl, thienyl, thionaftyl, furyl, benzofuryl, benzodioxanyl, benzoxazolyl, benzoizoxazolyl nebo benzodioxolyl; přičemž skupina Ar1 může být volitelně jedno-, dvoj- či trojnásobně substituována skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, arylalkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H a CO2H;
s tou výhradou, že R2, R3 a R4 nejsou všechny vodíkovým atomem; nebo farmaceuticky přijatelná sůl takové látky, pokud skupina Ar1 obsahuje bazický dusík, nebo pokud je skupina Ar1 substituována dialkylaminoskupinou o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, SO3H, PO3H či CO2H;
h) -SO2R19, kde
R19 je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, obsahující 1-6 atomů uhlíku; nebo aromatická struktura, zvolená ze skupiny, skládající se z fenylu a naftylu, nebo heterocyklická struktura, zvolená ze skupiny, zahrnující thienyl a chinolyl či NHCO2R20, kde R20 je nižší alkyl, obsahující 1-6 atomů uhlíku;
li
-C(CH2)jNR21R22 , kde
R21 a R22 jsou každý nezávisle vodík či alkyl o 1-3 atomech uhlíku nebo R21 a R22 tvoří dohromady s dusíkem, na který jsou navázané, nasycený heterocyklický kruh o 4-5 atomech uhlíku; a j = 1-3;
nebo R2 a R3 brány dohromady představují také dvojvazný zbytek vzorce:
-5CZ 291205 B6
0o
II IIII
-C(CH2)kCH(CH2),[CNH(CH2)nCH(CH2)JmCII
NHR23R kde
R24 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-10 atomech uhlíku, (CH2)PNR25R26, aminoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1-4 atomech uhlíku, guanylalkyl o 2-4 atomech uhlíku, merkaptoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2-6 atomech uhlíku, indolmethyl, hydroxyfenylmethyl, imidazolylmethyl či fenyl, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny nebo karboxylové kyseliny;
R25 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, nebo aralkyl o 7-10 atomech uhlíku;
R23 a R26 jsou každý nezávisle vodíkový atom, formyl, alkanoyl o 2-7 atomech uhlíku, aiylalkanoyl o 8-11 atomech uhlíku, aryloyl či CO2R27;
R27 je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-10 atomech uhlíku, allyl, fluorenylmethyl, nebo fenyl, kteiý je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny nebo karboxylové kyseliny;
k m n o
P je 0-4; je 0-4;
je 0-1;
je 0-4; je 0-4; a je 0-4
-6CZ 291205 B6 nebo jde o farmaceuticky přijatelnou sůl takové látky, nebo prolinový analog takové látky vzorce 2a či 2b,
nebo farmaceuticky přijatelnou sůl výše zmíněného prolinového analogu.
Ze substituentů, uvedených výše jako R1, se největší přednost dává Ci-Ce nižším alkylovým skupinám. Z nich jsou nejvíce upřednostňovanými methylové a ethylové substituenty. Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že výše uvedené substituenty R1 mohou být přímé nebo rozvětvené a mohou zahrnovat takové, které jsou navíc substituovány. Substituenty na těchto skupinách R1 mohou zahrnovat ne však výhradně, hydroxyskupiny, ketoskupiny, kyanoskupiny a halogenové skupiny. Pokud se jedná o aminoestery, popsané výše v odstavci (c), přednost se dává takovým sloučeninám, u nichž a=0, b=0 a c=l; a=0, b=0 a c=2; b=0 a R5 je -(CFDdCChR7; a=0, b=0 a R5 je ~(CH2)eNR9CO2R10; a a=0, b=0 a R5 je vodík. Z Ci-C6 fluoroalkylových sloučenin, uváděných jako R1, se největší přednost dává trifluormethylovým a trifluorethylovým substituentům.
Pro účely tohoto objevu odpovídá „nižší alkyl“, ať už používaný samostatně nebo v kombinaci, strukturám, majícím 1-6 atomů uhlíku v uhlíkovém řetězci. Výraz „acyl“ odpovídá substituentům s obecným vzorcem
O
kde R odpovídá uhlovodíku o 1-6 atomech uhlíku, např. acetylu nebo propionylu.
Výrazem „aryl“, jak je zde používán pro skupinu nebo část skupiny, jako u arylalkylu nebo aryloxyskupiny, se míní (i) jakýkoli jednomocný karbocyklický radikál, mající aromatický charakter a zahrnuje skupiny o 6-10 atomech uhlíku, jako je fenyl a naftyl a (ii) heterocyklické skupiny, mající aromatický charakter, s 5-10 atomy kruhu a jedním či s více (např. 2 či 3) heteroatomy, zvolenými z kyslíku, dusíku a síry. Příkladem takových skupin jsou furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, chinolyl, benzimidazolyl, thiazolyl a imidazolyl. Tyto skupiny mohou být volitelně substituovány, čímž je míněna volitelná substituce jedním nebo více substituenty. Takovými substituenty mohou být ty, které se běžně používají ve farmaceutické chemii, jako halogen (např. Cl, Br, F), C]-C6 alkyl, C]-C6 alkoxyl, halogen(C]-C6)alkyl, (např. CF3, CF3CH2-), nebo halogen(Ci-C6)alkoxyl (např. CHF2O, CF3CH2O-), NO2, NH2, CN, Ci-Ce alkylaminoskupina, di-(Ci-C6alkyl)aminoskupina, karboxyl, (C]-C6 alkoxy)karbonyl, acyl (např. C)-C6 alkyl)karbonyl, arylkarbonyl), acylaminoskupina, např. (C]-C6alkyl)CONH, aryl(např. fenyl), nebo amino(C]-C6)alkyl.
Výraz „arylalkyl“ odpovídá aromatickým substituentům, majícím přibližně mezi 7 a 16 atomy uhlíku, s jednoduchou vazbou, umístěnou na postranním řetězci. K příkladům takových arylalkylových substituentů patří benzylové, tolylové, benzethylové, fenethylové a styrylové skupiny. Výrazy „alky lthio“, „arylthio“ a „arylalkylthio“ se vztahují k substituentům, majícím vzorec -SR, kde R odpovídá „nižším alkylovým“, „arylovým“ a „arylalkylovým“, právě zmíněným skupinám. Výraz „halogenová“ skupina se týká fluoru, chlóru, brómu a jódu.
Farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin, které obsahují bazickou skupinu, jako je aminoskupina, mohou být vytvářeny z anorganických kationtů, jako je sodík, draslík a podobně a z organických kyselin, jako je octová, mléčná, citrónová, vinná, jantarová, maleinová, malonová, glukonová kyselina a podobně.
Takové aminoestery mohou být připraveny acylací výše uvedené sloučeniny vzorce la nebo lb, kde jeden nebo více ze substituentů R2 4 tvoří vodík, acylačním činidlem o obecném vzorci:
R5 R8
CO2R7 kde X je skupina OH, v přítomnosti vazného činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid. Aminoestery mohou být rovněž připravovány za použití směsného anhydridu výše popsané karboxylové kyseliny jako acylačního činidla. Alternativně může být acylačním činidlem kyselý halogenid, kde X může být Cl, Br či I. Acylační skupiny, používané k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny metodami, popsanými v literatuře.
Z karbamylovaných sloučenin, uvedených výše v odstavci (d), se přednost dává takovým zástupcům, u nichž je R3 vodíkovým atomem; takovým, u nichž je R2 vodíkovým atomem; takovým, u nichž je R4 vodíkovým atomem; takovým, u nichž f=O a X je Y; takovým, u nichž je R3 vodíkovým atomem, f=0 a X je Y; a takovým, u nichž f=0, XjeYaYje fenyl, 4-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-nitrofenyl či 4-methylfenyl.
Jako příklad těchto sloučenin mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu, karbamylované v poloze 31, připraveny chráněním alkoholu v poloze 42 na rapamycinu chránící skupinou, jako terciární butyldimethylsilylovou skupinou, a následnou karbamylací polohy 31 izokyanátem o obecném vzorci:
OCN-C(RR12)nX.
Odstranění chránící skupiny poskytuje sloučeniny, karbamylované v poloze 31. V případě t-butyldimethylsilylové chránící skupiny se může její odstranění provádět v mírně kyselém prostředí.
Pokud je poloha 31 karbamylována a poloha 42 je zbavena ochranné skupiny, může dojít v poloze 42 k reakci s odlišným izokyanátem a poté k reakci s alkoholem v poloze 31 za vzniku sloučenin, které mají odlišné karbamáty v polohách 31 a 42. Jinou možností je reakce sloučenin, karbamylovaných v poloze 42, které byly připravené výše popsaným postupem, s odlišným izokyanátem rovněž k poskytnutí sloučenin s odlišnými karbamáty v polohách 31 a 42.
-8CZ 291205 B6
Izokyanáty, používané k přípravě těchto karbamylovaných sloučenin, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny zveřejněnými metodami.
Farmaceuticky přijatelné sole těchto karbamylovaných rapamycinových sloučenin jsou ty, které jsou odvozené od organických a anorganických kyselin, jako kyseliny octové, mléčné, citrónové, vinné, jantarové, maleinové, malonové, glukonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, methansulfonové a podobně známých přijatelných kyselin.
Upřednostňovanými fluorovanými estery ze skupiny, uvedené výše v odstavci (e), jsou ty, u nichž je R3 vodíkový atom; ty, u nichž je R13 mono-, di—, póly- či perfluorovaná alkylová skupina o 1-6 atomech uhlíku a ty, u nichž je R3 vodíkový atom a R13 je mono-, di-, póly- či perfluorovaná alkylová skupina o 1-6 atomech uhlíku.
Pokud ostatní acylované sloučeniny z odstavců (c) - (j) obsahují arylovou nebo arylalkylovou strukturu, přednost se dává tomu, aby arylovou částí byla fenylová, nafitylová, pyridylová, chinolylová, izochinolylová, chinoxalylová, thienylová, thionaftylová, furylová, benzofurylová, benzodioxanylová, benzoxozolylová, benzoizoxazolylová nebo benzodioxolylová skupina, která může být volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituovaná skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, arylalkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H a CO2H. Větší přednost se dává tomu, aby arylovou strukturou byla fenylová skupina, volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituovaná skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, arylalkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H a CO2H.
Acylované sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny acylací rapamycinu s acylačním činidlem obecného vzorce
O
II
XCR13 kde X je OH, v přítomnosti vazného činidla, jako je CMC (l-cyklohexyl-3-(2-morfolinoethyl)karbodiimid methoparatoluensulfonátu). Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být rovněž připraveny za použití anhydridu výše uvedené karboxylové kyseliny jako acylačního činidla. Kromě toho může být acylačním činidlem kyselý halid, kde X může být Cl, Br či J. Jinou možností je použití reagencií, jako je Ishikawovo činidlo (N,N-diethyl-l,l-2,3,3,3-hexafluoropropylamin), jako acylačního činidla k vytvoření sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, acylované v každé z poloh 27, 31 a 42, mohou být připraveny výše popsanými metodami zvýšením proměnných, jako je reakční doba, teplota a množství acylačního činidla.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, acylované v poloze 31, mohou být například připraveny chráněním alkoholu v polohách 27 a 42 rapamycinu chránícími skupinami, jako t-butyldimethylsilylovou skupinou v přítomnosti báze, jako je imidazol a následující acylací polohy 31 acylačním činidlem o výše uvedeném obecném vzorci. Odstraněním chránících skupin vzniknou sloučeniny, acylované v poloze 31. V případě použití t-butyldimethylsilylové chránící skupiny
-9CZ 291205 B6 může být její odstranění provedeno v mírně kyselém prostředí, jako za přítomnosti směsi vodné kyseliny octové a tetrahydrofuranu (THF).
Pokud je poloha 31 acylována a poloha 42 není chráněna, může v poloze 42 docházet k reakci s požadovaným acylačním činidlem k poskytnutí sloučenin, majících rozdílné acylové struktury v polohách 31 a 42. Podobně sloučeniny s acylovanou polohou 42, připravené jak bylo výše uvedeno, mohou reagovat s acylačním činidlem o odlišné struktuře k umístění odlišné acylové skupiny do polohy 31. Acylační činidla, používaná k přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou komerčně dostupná, nebo mohou být připravena metodami, uvedenými v literatuře.
Upřednostňovanými amidovými estery rapamycinu z těch, které jsou uvedeny výše v odstavci (f), jsou takové, z nichž X je -(CH2)g-; takové, u nichž X je -(CH2)g- a R14 a R13 jsou alkylem o 1-6 atomech uhlíku; a takové, u nichž X je -(CH2)g-, R14 je vodík a R15 je Ar. v podobě -(CH2)h-Ar.
Farmaceuticky přijatelné sole těchto sloučenin mohou být vytvářeny, pokud R14 či R1: je -(CH2)í -NRI6R17 nebo pokud Ar je volitelně jedno- či dvojnásobně substituovaná pyridylová nebo chinolylová skupina. Farmaceuticky přijatelné sole jsou odvozeny od organických a anorganických kyselin, jako kyseliny octové, mléčné, citrónové, vinné, jantarové, maleinové, malonové, glukonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, methansulfonové a podobně.
Výroba amidových esterů rapamycinu je předložena v patentu US 5 118 677, jenž je zde začleněn jako odkaz.
Farmaceuticky přijatelné sole sulfonylkarbamátu rapamycinových sloučenin, popsaných výše v odstavci (g), jsou takové, jenž jsou odvozeny od anorganických kationtů jako je sodík, draslík a podobně; organických bází jako jsou mono-, di- a trialkylaminy o 1-6 uhlíkových atomech na alkylovou skupinu, dále mono-, di- a trihydroxyalkylaminy o 1-6 uhlíkových atomech na alkylovou skupinu a podobně; a organických a anorganických kyselin, jako kyseliny octové, mléčné, citrónové, vinné, jantarové, maleinové, malonové, glukonové, chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné, dusičné, sírové, methansulfonové a podobně známých přijatelných kyselin.
Z těchto sloučenin se dává přednost takovým, kde Ar je podle volby jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituovaný fenyl. Pokud je skupina Ar substituována arylalkylem o 7-10 atomech uhlíku, přednost se dává tomu, aby arylovou částí arylalkylové struktury byla fenylová skupina.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, karbamylované v jedné z poloh alkoholu 27, 31 nebo 42, anebo ve všech těchto polohách, mohou být připraveny reakcí rapamycinu s izokyanátem o obecném vzorci
O=C=N-SO2-Ar v neutrálních podmínkách nebo v přítomnosti báze, jako je pyridin.
Karbamylované sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny chráněním alkoholových skupin, které nemají reagovat, ochrannými skupinami, jako t-butyldimethylsilylovou skupinou a následnou karbamylací nechráněných poloh izokyanátem o výše uvedeném obecném vzorci. Odstranění chránících skupin poskytne požadované karbamylované sloučeniny. V případě t-butyldimethylsilylové chránící skupiny se může odstranění chránících skupin uskutečnit v mírně kyselém prostředí.
Pokud jsou jedna nebo dvě polohy karbamylované a jiná poloha je zbavena chránící skupiny, může v nyní nechráněné poloze docházet k reakci s odlišným izokyanátem než jaký reagoval s prvním alkoholem, za vzniku sloučenin, majících různé karbamáty v příslušných polohách.
-10CZ 291205 B6
Izokyanáty, používané k přípravě sloučenin podle vynálezu, jsou komerčně dostupné, anebo mohou být připraveny metodami, uvedenými v literatuře March [Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, str. 391, 452 a 479, 1985] popisuje obecný způsob přípravy arylsulfonylizokyanátů, který lze použít, pokud není arylsulfonylizokyanát komerčně dostupný. Následující schéma dokresluje způsob, vycházející z arylové částice. Z literatury jsou známé i jiné metody přípravy ary lsulfony 1 izokyanátů.
H2SO4 či
Ar-H —-----> ArSO20H
Rapamycinové 27-, 31- a 42-sulfonáty podle tohoto vynálezu, viz výše uvedený odstavec (h), mohou být připraveny standardním postupem podle literatury, jak je vyjádřeno níže obecným schématem reakce:
oo iia
R-OH + Cl-S-R -------> R-O-S-R
IIII oo
Tvorba sulfonátu mezi alkoholem a sulfonylovým halogenidem již byla popsána [J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydání, str. 444, 1985]. Specifické reakční podmínky, používané v tomto vynálezu, byly vyvinuty S. Rakhitem z Ayerst Laboratories a byly uvedeny v patentu US 4 316 885 (23. únor 1982).
27-, 31- a 42-(N-karboalkoxy)sulfamáty podle tohoto vynálezu mohou být rovněž připraveny reakcí rapamycinu s inertní solí hydroxidu alkyl(karboxysulfamoyl)triethylamonia (Burgessovy sole, viz G. M. Atkins jr. a E. M. Burgess, J. Am. Chem. Soc. 90, 4744, 1968; E. M. Burgess, H. R. Penton jr. a E. A. Taylor, J. Org. Chem. 38,26,1978).
-11 CZ 291205 B6
r.t. = teplota místnosti kde R1 a R2 odpovídají dřívější definici.
Aminoalkylesterové sloučeniny výše uvedeného odstavce (i) mohou být připraveny acylací požadované polohy (poloh) vhodným acylačním činidlem, jak bylo popsáno v patentu US 4 650 803, jehož objev je zde uváděn jako odkaz, při současném chránění zbývajících z poloh 27, 31 či 42, například triethylsilylovou skupinou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu s obsahem aminodiesteru, uvedené výše v odstavci (i), mohou být připraveny acylací rapamycinu pomocí acylačního činidla obecného vzorce:
OOO
II IIII
X -C(CH2)kCH(CH2),[CNH(CH2)nCH(CH2)XC- X
II
NHR23R kde R23, R24, k, 1, m, n a také o odpovídají dřívější definici a X je OH, v přítomnosti vazebného činidla jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo vodou rozpustný karbodiimid. Sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny také za použití směsného anhydridu, nebo aktivovaného esteru výše uvedené karboxylové kyseliny (s p-nitrofenolem, pentachlor- nebo pentafluorfenolem, 2,4,5-trichlorfenolem, N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem či 1-hydroxy-lHbenzotriazolem) jako acylačních činidel. Jinou možností je, že se jako acylačního činidla použije kyselého halidu, kde X může představovat Cl, Br či F (kromě případu, kdy R23 či R27 = t-Bu), azidového nebo imidazolidového derivátu uvedené kyseliny.
Acylační skupiny, používané k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny postupy, uvedenými v literatuře. Aminokyseliny, používané k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu, mohou mít uspořádání R nebo S a opticky aktivní uhlík uchovává jejich relativní uspořádání při přeměně na sloučeniny podle vynálezu. Pokud m=l, mohou být acylační činidla typicky připravována kondenzací dvou aminokyselin k vytvoření dipeptidu, který je převeden na výše udaná acylační činidla standardními chemickými postupy.
Z těchto aminodiesterových sloučenin se dává přednost takovým, u nichž m=0; a takovým, u nichž m=0 a 1=1-2. Jedním z více upřednostňovaných aminodiesteru podle tohoto vynálezu je C-22-methyl—42-dimethylglycin rapamycinu. Údaje o synthese této sloučeniny jsou uvedeny níže jako Příklad 7.
-12CZ 291205 B6
Odborníkovi v oboru bude zřejmé, že rapamycinové deriváty podle vynálezu, substituované na uhlíku 22, mohou zahrnovat takové, u nichž je každým substituentem R2, R3 a R4 vodík, nebo jeden či dva ze substituentů R2, R3 a R4 tvoří vodík a zbylý (zbylé) představuje (-jí) skupinu, uvedenou výše v odstavcích (b) - (j). Předkládaný vynález také zahrnuje takové sloučeniny rapamycinu, substituovaného na uhlíku 22, u nichž je každým ze substituentů R2, R3 a R4 skupina, zvolená z výše uvedených odstavců (a) - (j), včetně derivátů u nichž R2, R3 a R4 nejsou vybrány ze stejných odstavců, uvedených výše jako (b) - (j). Bude rovněž zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné sole, analogy, racemáty a jednotlivé enantiomery takových sloučenin.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu, substituované na uhlíku 22, mohou být připraveny nejprve ochranou hydroxylových míst 31 a 42 a poté dokončením substituce na uhlíku v poloze 22. Příklad takové substituce je znázorněn pomocí methylace uhlíku v poloze 22 na Schématu 1, viz níže.
Na Schématu 1, které dokresluje synthesu α-methylovaných sloučenin, jsou hydroxylové skupiny v polohách 31 a 42 nejprve chráněny vhodnou chránící skupinou, jako je triethylsilylová (TES) chránící skupina. Poté reaguje bis-TES-rapamycin s díizopropylamidem lithia (LDA) a následně je alkylován pomocí methyltrifluoromethansulfonátu (MeOTf). Podle tohoto schématu dochází k alkylaci výhradně na uhlíku v poloze 22. Ochranné skupiny TES pak mohou být odstraněny reakcí s komplexem HF Pyr. Poté mohou být hydroxylové polohy 31 a 42 substituovány, jak bylo popsáno výše. Jinou možností je redukce TES-chráněného materiálu, substituovaného na uhlíku 22, pomocí L-selectridu k získání C-27-hydroxy-C-22-methylového chráněného derivátu. Dále mohou být dříve popsaným způsobem obnoveny funkce v polohách 31 a 42.
-13CZ 291205 B6
Schéma 1
OMe
ch2ci2
-14CZ 291205 B6
Jiné alkylace mohou být připraveny obdobným způsobem. Schéma 2, viz níže, dokládá ethylaci uhlíku v poloze 22 rapamycinu.
Schéma 2
Odborníkovi v oboru by mělo být zřejmé, že mohou být snadno připraveny deriváty předkládaných sloučenin. Odborník může například připravit C-42-acylované deriváty, jako je io C-42-glycyl-C-22-methylrapamycin. Funkční skupiny mohou být podobně zavedeny do poloh 27 a 31. Navíc, vzhledem ktomu, že je známý prolinový analog rapamycinu, je možné připravit odpovídající alkylovaný prolinový analog, jak je znázorněno na Schématu 3, viz níže:
-15CZ 291205 B6
Schéma 3
kde substituovaná methylová skupina ilustruje požadovanou alkylovou skupinu. Připraveny mohou být také deriváty C-22-alkylovaného prolinového analogu, které mají funkční skupiny na 5 uhlíku v polohách 42 a 31. Podobně, jako v postupu, znázorněném na Schématu 1, může být připraven analog prolinu, redukovaný na uhlíku v poloze 27. Do této polohy lze rovněž zavést funkční skupiny tak, jak bylo popsáno.
Odborník snadno pochopí, že alkylace uhlíku v poloze 22 může být prováděna postupy, dobře 10 doloženými v literatuře. Takové alkylace budou zahrnovat postupy, využívající aldehydy typu:
nebo kyselé chloridy typu:
Cl
- 16CZ 291205 B6 nebo alkylhalidu typu:
X kde X označuje chlor, brom či jod. U každého ze vzorců aldehydu, kyselého chloridu a alky lhalidu má R udávat část výše uvedeného substituentu R1, substituovaného na uhlíku v poloze 22.
Rovněž bude zřejmé, že alkylace na uhlíku v poloze 22 mohou být prováděny za použití sulfonylchloridu, RSCI, jako ty, kde R=nižší allyl či fenyl, nebo tosylkyanid (TsCN). Dále bude zřejmé, že předpokládané thioalkylace mohou být prováděny podobnými metodami. Příkladem může být ochrana hydroxylových skupin pomocí TES, reakce s LDA a thioalkylace dimethyldisulfidem či fenyl-a-bromidem.
Imunosupresivní působení zástupců sloučenin podle tohoto vynálezu bylo stanoveno ve standardním farmakologickém testu in vitro. měřícím proliferaci lymfocytů (LAF) a ve standardním farmakologickém testu in vivo, který hodnotí dobu přežívání kožních štěpů. Proliferace thymocytů (LAF), indukovaná pomocným mitogenním činidlem, byla použita jako měřítko imunosupresivního působení zástupců sloučenin v podmínkách in vitro. Krátce, thymové buňky normálních myší BALB/c se pěstují po 72 hodin s PHA a IL-1 a během posledních 6 hodin se označí tritiovaným thymidinem. Buňky se pěstují v přítomnosti a v nepřítomnosti různých koncentrací rapamycinu, cyklosporinu A nebo testované sloučeniny. Buňky se shromáždí a stanoví se jimi začleněná radioaktivita. Inhibice lymfoproliferace se stanovuje jako procentní změna v množství rozpadů za minutu vzhledem ke kontrolám, neovlivněným aktivní látkou. Výsledky se vyjadřují jako IC50.
Representativní sloučeniny podle tohoto vynálezu byly v podmínkách in vivo hodnoceny rovněž testovacím postupem, určujícím dobu přežívání kožního štěpu, odebraného samčím donorům kmene DBA/2 a přeneseného na samčí příjemce kmene BALB/c u myší. Metoda je upravena podle práce R. E. Billinghama a P. B. Medawara vJ. Exp. Biol. 28, 385-402, 1951. Ve stručnosti, kožní štěp donoru je přenesen na hřbetní část příjemce jako homograft (homoimplantát) a jako kontroly se ve stejné oblasti používá allograft (alloimplantát). Příjemci jsou ovlivňováni buď různými koncentracemi cyklosporinu A jako kontrolní látky testu, nebo testovanými sloučeninami, podávanými do břišní dutiny (intraperitoneálně). Neovlivňovaní jedinci slouží jako kontroly odvržení štěpu. Štěp je denně sledován a pozorování jsou zaznamenávána, dokud se štěp nestane suchým a nevytvoří zčernalý stroupek. To ie považováno za den odvržení štěpu. Střední den přežívání štěpu (počet dní ± směrodatná odchylka) skupiny ovlivňované léčivem se srovnává s kontrolní skupinou.
Kromě toho byla pomocí HPLC (vysoce účinné kapalinové chromatografie) testována stabilita zástupců sloučenin v 0,1 M fosfátovém pufru (pH 7,4, 37 °C).
Výsledky každého z těchto testů LAF, kožního štěpu a stability jsou uvedeny v následující tabulce:
-17CZ 291205 B6
| sloučenina | LAF (nM) IC50 | kožní štěp (dny) (4 mg/kg) | stabilita (h) pufr 0 pH 7,4 |
| rapamycin | 0,4-9,4 | 12,01 ±0,52 | 12-13 |
| 22-methylrapamycin | 23,5 | 9,33 ± 0,52 9,00 ± 0,63 10,17 ±0,55* | 38 |
| 22-methyl-27hydroxyrapamycin | 9,9 | netestováno | 21,8 |
| 22-ethylrapamycin | 140,0 | netestováno | netestováno |
| 22-methyl-42-dimethylglycyl rapamycin | 19,95 | netestováno | 13,5 |
* testováno při dávce 16 mg/kg
Výsledky těchto standardních farmakologických testovacích postupů ilustrují jak v podmínkách in vivo, tak in vitro, imunosupresivní aktivitu sloučenin podle tohoto vynálezu. Výsledky testu LAF ukazují, že stabilizované rapamycinové deriváty indukují potlačení (supresi) proliferace T-buněk. Vzhledem ktomu, že transplantované kožní štěpy jsou bez použití imunosupresivní látky typicky odvrhovány za 6-7 dní, zvýšená doba přežívání, pozorovaná za použití 10 22-methylrapamycinu, dále potvrzuje užitečnost předkládaného vynálezu pro imunosupresi (snížení imunity).
Vzhledem k tomu, že sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou strukturně podobné rapamycinu a mají podobou křivku účinku jako rapamycin, jsou rovněž považovány za látky, mající 15 protinádorové účinky, účinky působící proti houbovým onemocněním a účinky, snižující proliferaci. Jako takové jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu vhodné k léčbě odvržení transplantátu, jako jsou transplantáty srdce, ledvin, jater, kostní dřeně a kožní transplantáty; autoimunitních onemocnění jako je lupus, revmatoidní arthritida, cukrovka (diabetes mellitus), těžká svalová ochablost (myastenie) a roztroušená skleróza; zánětlivých onemocnění jako je 20 lupenka, dermatitida, ekzém, mazotok, zánětlivé střevní onemocnění a oční uveitida; pevných nádorů; houbových infekcí a hyperproliferativních cévních onemocnění, jako je restenóza.
Výsledky testu stability v 0,1 M fosfátovém pufru ukazují, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají zvýšenou stabilitu ve srovnání s rapamycinem. Jak bylo ukázáno výše, 22-methylrapamycin 25 a 22-methyl-27-hydroxyrapamycin vykazovaly poločasy 38 a 21,8 hodiny. Tyto výsledky mohou být srovnány s 12-13 hodinovým poločasem, naměřeným za stejných podmínek u rapamycinu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být upravovány a poskytovány buď čisté, nebo 30 společně s farmaceutickým nosičem savci, který je potřebuje. Farmaceutický nosič může být pevný, nebo kapalný.
Pevný nosič může zahrnovat jednu nebo více látek, které mohou působit také jako ochucovací činidla, maziva, solubilizační činidla (napomáhající rozpouštění), činidla napomáhající vzniku 35 suspenze, plniva, kluzné látky, látky napomáhající stlačení, pojivá nebo činidla napomáhající rozpadu tablet; mohou být také zapouzdřovacím materiálem. U prášků je nosičem jemně dělená pevná látka, která je smísena s jemně dělenou aktivní složkou. U tablet je aktivní složka smísena s nosičem, majícím vlastnosti nezbytné pro stlačování, ve vhodných poměrech a je stlačena do požadovaného tvaru a velikosti. Prášky a tablety s výhodou obsahují nejvýše 99 % aktivní složky. 40 K vhodným pevným nosičům patří například fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, methylcelulóza, sodná karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, nízko tající vosky a iontově výměnné pryskyřice.
-18CZ 291205 B6
Kapalné nosiče se používají při přípravě roztoků, suspenzí, emulzí, sirupů, tinktur a stlačených (lisovaných) prostředků. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo suspendována ve farmaceuticky přijatelném kapalném nosiči, jakým je voda, organické rozpouštědlo, směs obou anebo farmaceuticky přijatelné oleje či tuky. Kapalné rozpouštědlo může obsahovat jiné vhodné farmaceutické přídavné látky, jako jsou solubilizační činidla, emulgační činidla, pufry, konzervační látky, sladidla, ochucovací činidla, látky napomáhající vzniku suspenze, zahušťovací činidla, barviva, regulátory viskozity, stabilizační činidla či osmotické regulátory. K vhodným příkladům kapalným nosičů pro orální nebo parenterální podávání patří voda (částečně obsahující přídavné látky, jak byly uvedeny výše, např. deriváty celulózy, s výhodou roztok sodné karboxymethylcelulózy), alkoholy (včetně jednosytných alkoholů a vícesytných alkoholů, např. glykolů) a jejich deriváty, a rovněž oleje (např. frakcionovaný kokosový olej a arašídový olej). Pro parenterální podávání může být nosič také olejovitým esterem, jako je ethyloleát a izopropylmyristát. Sterilní kapalné nosiče jsou užívané u prostředků ve sterilní kapalné formě k parenterálnímu podávání. Kapalným nosičem pro stlačené prostředky může být halogenovaný uhlovodík, nebo jiné farmaceuticky přijatelné propelantní látka.
Kapalné farmaceutické prostředky, které jsou sterilními roztoky nebo suspenzemi, mohou být používány například k injikaci do svalu, do břišní dutiny nebo podkožně. Sterilní roztoky mohou být podávány také nitrožilně. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány také orálně (ústy) buď v kapalné, nebo v pevné formě prostředku.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány rektálně, to je ve formě běžných čípků nebo mazání.
Pro podávání intranasální nebo intrabronchiální inhalací nebo insuflací mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu upraveny do vodných nebo částečně vodných roztoků, které pak mohou být používány ve formě aerosolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány také transdermálně (přes pokožku) prostřednictvím transdermálních náplastí, obsahujících aktivní sloučeninu a nosič, který je inertní (netečný) k aktivní sloučenině, netoxický vůči kůži a umožňuje prostřednictvím kůže uvolňování činidla pro systematickou absorpci do krevního oběhu. Nosič může mít jakékoli množství forem, jako jsou krémy a mazání, pasty, gely a okluzní zařízení. Krémy a mazání mohou být viskózní kapalinou nebo polopevnými emulzemi typu olej ve vodě, nebo typu voda v oleji. Rovněž vhodné mohou být pasty, obsahující absorpční prášky, rozptýlené ve vazelíně či hydrofilní vazelíně s obsahem aktivní složky. K uvolňování aktivní složky do krevního oběhu může být použito množství okluzivních zařízení, jako je polopropustná membrána, kryjící zásobník, který obsahuje aktivní složku s nosičem nebo bez něho, anebo základní látku (matrix), obsahující aktivní složku. Z literatury jsou známa i jiná okluzivní zařízení.
Kromě toho mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu, po úpravě s farmaceuticky přijatelnými vehikuly (pojidly), používány jako roztoky, krémy, nebo emulze (lotiony), obsahující 0,1-5 % a lépe 2 % aktivní složky, které mohou být nanášeny na plochy postižené houbovou infekcí.
Požadavky na dávkování se liší podle použitého prostředku, způsobu podávání a závažnosti příznaků, vyskytujících se u jednotlivého subjektu, který má být léčen. Vzhledem k výsledkům, získaným ve standardních farmakologických testech jiných rapamycinových sloučenin, navržené denní nitrožilní dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu by mělo činit 0,001 - 25 mg/kg, lépe 0,005 - 5 mg/kg a ještě lépe 0,01 - 0,5 mg/kg. Navrhované denní orální dávkování sloučenin podle tohoto vynálezu by měly činit 0,005- 75 mg/kg, lépe 0,01 - 50 mg/kg a ještě lépe 0,05 -10 mg/kg.
Léčení bude obecně zahájeno malými dávkami, nižšími, než je optimální dávka sloučeniny. Poté se dávkování zvyšuje až do dosažení optimálního účinku v dané situaci; přesné dávkování pro orální, parenterální, intranasální, intrabronchiální, transdermální či rektální podávání bude určeno
-19CZ 291205 B6 podávajícím lékařem na základě zkušeností s jednotlivým léčeným subjektem. Obecně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu nejlépe podávány v takové koncentraci, která bude obecně poskytovat účinné výsledky, aniž by působila jakékoli škodlivé nebo zhoubné vedlejší účinky.
Předpokládá se, že pokud jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu používány jako imunosupresivní nebo protizánětlivé činidlo, mohou být podávány ve spojení s jedním nebo více z jiných imunoregulačních činidel. Taková další chemoterapeutika, působící proti odvržení štěpu, zahrnují, ne však výhradně, azathioprin, kortikosteroidy, jako je prednizon a methylprednizolon, cyklofosfamid, rapamycin, cyklosporin A, FK-506, OK.T-3 a ATG. V kombinaci jednoho nebo více z léčiv podle tohoto vynálezu s takovými dalšími léčivy nebo činidly pro indukování imunosuprese či léčbu zánětlivých stavů jsou potřebná menší množství každého z činidel k dosažení požadovaného účinku. Základ takové kombinační léčby byl poskytnout Stepkowskim, jehož výsledky ukázaly, že použití kombinace rapamycinu a cyklosporinu A v dávkách nižších než léčebných významně prodloužilo dobu přežití alloimplantátu srdce [Transplantation Proč. 23, 507, 1991].
Tento vynález rovněž poskytuje způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu, zahrnující jeden z následujících způsobů:
(i) alkylaci nebo acylaci na uhlíku v poloze 22 sloučeniny o vzorci:
nebo jejího prolinového analogu, kde R2 a R3 jsou každý triethylsilylovou skupinou, s acylačním činidlem o vzorci RaCHO či R COhal, Rchal, RdShal, tosylkyanidu nebo ReS-SRe, kde Ra je alkyl o 1-5 atomech uhlíku, aryl nebo fluoraryl o 1-5 atomech uhlíku, Rb je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, Rc je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-16 atomech uhlíku nebo fluoralkyl o 1-6 atomech uhlíku, Rd je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl nebo aryl, Re je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, aiyl nebo arylalkyl a „hal“ je chlor nebo brom; k zisku sloučeniny o výše uvedeném vzorci, kde R2 3 jsou triethylsilylové skupiny, a pokud je to žádoucí, odstranění jedné nebo více chránících skupin;
-20CZ 291205 B6 (ii) redukci sloučeniny o vzorci
nebo jejího prolinového analogu, kde R2 a R3 odpovídají předchozí definici, k poskytnutí sloučeniny o vzorci Ia, kde R a R3 jsou trimethylsilylové skupiny a R4 je vodík, a pokud je to žádoucí, odstranění jedné nebo více chránících skupin; nebo (iii) acylaci sloučeniny o výše uvedeném vzorci, kde R2“3 odpovídají předchozí definici za předpokladu, že alespoň jeden substituent z R2“3 je vodík, sloučeninu vzorce
HOA nebo jejím reaktivním derivátem, kde A odpovídá jedné z definic, uvedených pod (c), (e), (f), (i) nebo (j), jak byly definovány výše pro R , k poskytnutí odpovídající sloučeniny o vzorci Ia či Ib, kde jeden nebo více ze substituentů R2 4 má hodnotu uvedenou výše pod (c) až (j), a pokud je to žádoucí, odstranění kterékoli přítomné triethylsilylové skupiny; nebo (iv) karbamylaci sloučeniny výše uvedeného vzorce, kde R2 4 odpovídají předchozí definici za předpokladu, že alespoň jeden substituent z R2-4 je vodík, sloučeninu vzorce
OCN-SO2Ar či OCN-ÍCR1 *R12)nX k poskytnutí odpovídající sloučeniny vzorce Ia či Ib, a pokud je to žádoucí, odstranění kterékoli přítomné triethylsilylové skupiny; nebo (v) sulfonaci sloučeniny o výše uvedeném vzorci, kde R2*4 odpovídají předchozí definici za předpokladu, že alespoň jeden substituent z RM je vodík, sloučeninou vzorce
R,9SO2hal či (R19SO2)2O či R20OCONSO2N+(alkyl)3 kde „hal“ je halogen jako chlor nebo brom a alkyl je alkylová skupina, např. alkyl o 1-6 atomech uhlíku a R19 a R2“ odpovídají výše uvedené definici, a pokud je to žádoucí, odstranění kterékoli přítomné triethylsilylové skupiny; nebo
-21 CZ 291205 B6 (vi) přeměnu bazické sloučeniny o výše uvedeném vzorci na farmaceuticky její přijatelnou sůl, nebo opačně (yice versa).
Pokud jde o způsob (i), alkylace (včetně thioalkylace) nebo acylace mohou být výhodně prováděny v přítomnosti silné báze, např. diizopropylamidu lithia (LDA). Pokud má činidlo vzorec RaCHO, produkt o vzorci Ic nese R1, který představuje alkyl nebo fluoralkyl o 1-6 atomech uhlíku, substituovaný hydroxylem v poloze 1. Pokud jde o způsob (ii), produkt má alkylový substituent o 1-6 atomech uhlíku substituovaný ketoskupinou v poloze 1; produkt způsobu (iii) je podobně substituován alkylem o 1-6 atomech uhlíku, arylalkylem či fluoralkylem o 1-6 atomech uhlíku; produkty způsobů (iv) a (v) mají alkylové substituenty o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl či aryl o poloze 1 v uspořádání „S“.
Následující postupy synthesy jsou uvedeny k ukázání metod výroby, vhodných k přípravě sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto příklady jsou pouze ilustrativní povahy a neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
C-22-Methyl-bis-TES-rapamycin
Bis-TES-rapamycin (0,50 g, 0,483 mmol) byl rozpuštěn v THF (4,4 ml, 0,1 mohl'1) a ochlazen na -78 °C. Roztok byl míchán 10 minut. Komplex LDA«THF (l,5mol.r’ v cyklohexanu, 0,73 ml, 1,1 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku a míchán 45 minut. Do reakce byl přidán trifluormethansulfonát methylnatý (0,18 g, 1,1 mmol) a míchán 1,5 hodiny při -78 °C. Reakce byla zastavena při -78 °C pomocí NaHCO3 (5 ml). Poté byla reakční směs ponechána se ohřát na teplotu místnosti. Směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solným roztokem, vysušena na Na2SO4 a zahuštěna ve vakuu k poskytnutí žluté pěny. Zbytek byl chromatografován za použití soustavy hexan-ethylacetát (9:1, poté 4:1) jako eluentu k poskytnutí 22-methylovaného bis-TES-rapamycinu (0,138 g, 27 % výtěžku) jako bílé pěny.
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,50 (komp. m,. 9 H), 0,71 (m, 1 H), 0,82-1,59 (komp. m, 38 H), 1,65 (s, 3H), 1,78 (m, 2 H), 1,81 (s, 3 H), 1,85-1,95 (komp. m, 4 H), 2,05 (m,2 H), 2,32
-22CZ 291205 B6 (m, 3 H), 2,36 (s, 1 H), 2,39 (s, 1 H), 2,61 (m, 2H), 2,89 (m, 1 H), 3,14 (s, převrstvené na m, 1H), 3,14 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,38 (m, 1 H), 3,40 (s, převrstvené na m, 3 H), 3,40 (m, 2 H), 3,51 (m, 1 H), 3,53 (m, 1 H), 3,67 (dd, J = 5,71, 9,47 Hz, 1 H), 3,79 (d, J= 5,57 Hz, 1 H), 3,82 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 5,35 Hz, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 5,15 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 5,42 (dd, J = 9,01, 14,2 Hz, 1 H), 6,08 (d, J= 10.9 Hz, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 6,23 (m, 1 H), 6,42 (dd, J = 11,01, 14,01 Hz, 1 H), hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 1155,7 [(M-H); počítané pro C54H108NO13Si2: 1155,7],
Příklad 2
C-22-Methylrapamycin
C-22-Methyl-bis-TES-rapamycin (0,489 g, 0,42 mmol) byl rozpuštěn v THF (4 ml) a převeden do nalgenové testovací zkumavky, obsahující několik molekulárních sít o hustotě 4Ε. V oddělené nalgenové zkumavce byl komplex HF/pyridin (lml) přidán k suchému pyridinu (lml) při 0 °C. Výše zmíněný roztok (1,8 ml) byl přidán k substrátu při 0 °C. Při této teplotě reakce probíhala 15 minut, poté byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a míchána 2 hodiny. Pak byla ochlazena na 0 °C a pomalu zastavena pomocí NaHCO3. Směs byla extrahována EtOAc, poté promyta 0,1 N HC1, NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena na Na2SO4 a odpařena ve vakuu. Směs byla chromatografována za použití nejprve 2,5% a pak 5% soustavy MeOH/CH2Cl2 jako eluentu k získání C-22-methylrapamycinu (0,36 g, 93 % výtěžku. Infračervené spektrum:
(KBr) 3440 (s), 2940 (s), 1725 (s), 1650 (m), 1455 (w), 1380 (w), 1240 (w), 1195 (w), 1090 (s), 995 (m), 915 (w), 735 (w); *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,67 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 6,38 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 6,32 Hz, 3 H), 1,01 (d, J= 6,56 Hz, 3 H), 1,05 d, J= 7,24 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 6,95 Hz, 3 H), 1,11-1,48 (komp. m, 15 H), 1,63 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,75 (s,3 H), 1,58-2,06 (komp. m, 10 H), 2,63 (s, 1 H), 2,65 (m, 3 H), 3,00 (m, 2 H), 3,14 (s,3 H), 3,34 (m, 1 H), 3,36 (s, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 3,63 (m, 1 H), 3,76 (m, 3 H), 4,21 (d, J = 4,47 Hz, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 5,43 (m,2 H), 6,05 (d, J= 10,1 Hz, 1 H), 6,13 (m, 1 H), 6,25 (m, 1 H), 6,41 (m, 1H);
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 027 [(M-H); počítané pro C52H80NOi3: 927].
-23CZ 291205 B6
Příklad 3
C-22-Methyl-C-27-hydroxy-bis-TES-rapamycin
C-22-Methyl-bis-TES-rapamycin (0,27 g, 0,23 mmol) byl rozpuštěn v THF (1,5 ml) a ochlazen na -78 °C a poté byl rychle přidán L-selektrid (1,0 mokl1). Reakční směs byla míchána 30 minut a poté bylo přidáno dalších 0,5 ekvivalentu L-selektridu (0,05 ml). Reakční směs byla pomalu zahřívána v průběhu 2 hodin na teplotu místnosti. Reakce byla zastavena pomocí H2O, reakční směs byla extrahována EtOAc, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na2SO4 a odpařena ve vakuu. Směs byla chromatografována za použití 20% a poté 40% soustavy EtOAc/hexan jako eluentu. Materiál byl dále čištěn pomocí HPLC, za použití 20% EtOAc a hexanu na sloupci oxidu křemičitého (21 mm) k získání C-22-methyl-C-27-hydroxy-bis-TES-rapamycinu (0,08 g, 30 % výtěžku).
’H NMR (400 MHz, CDC13) 8 0,0-0,3 (komp. m, 18 H), 0,40 (m, 1 H), 0,89-0,94 (komp. m, 36 H), 1,55 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 1,10-2,10 (komp. m, 13 H), 1,93-2,02 (komp. m, 6 H), 2,65 (m, 3 H), 2,88 (m, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,24 (m, 1 H), 3,26 (s, převrstveno na m, 3 H), 3,26 (m, 1 H), 3,40 (s, převrstveno na m, 3 H), 3,40 (m, 1 H), 3,51 (m, 1 H), 3,53 (m, 2 H), 3,63 (app. t, J = 7,16 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 5,19 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 0,62 Hz, 1 H), 4,82 (m, 2 H), 5,37 (m, 1 H), 5,48 9m, 1 H), 5,98 (přibl. t, J = 0,62 Hz, 1 H), 6,15 (m, 2 H), 6,38 (m, 1 H);
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 1157 [(M-H): počítané pro CmHhoNObSÍz: 1157].
-24CZ 291205 B6
Příklad 4
C-22-Methyl-C-2 7-hydroxyrapamyc in
Redukovaný methylovaný bis-TES-rapamycin (0,055 g, 0,047 mmol) byl rozpuštěn v THF (0,5 ml) a převeden do nalgenové testovací zkumavky, obsahující několik molekulových sít o velikosti 4l. V oddělené nalgenové zkumavce byl k vysušenému pyridinu (1 ml) přidán při 10 teplotě 0 °C komplex HF/pyridin (lml) a 1 ml výše uvedeného roztoku byl při teplotě 0 °C přidán k substrátu. Reakční směs byla míchána 15 minut při 0 °C a poté byla ponechána míchat 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak byla ochlazena na 0 °C a pomalu zastavena pomocí NaHCO3. Reakční směs byla extrahována EtOAc, promyta 0,1 N HC1, NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a odpařena ve vakuu. Směs byla chromatografována na bleskovém 15 oxidu křemičitém a eluována 2,5% a poté 5% soustavou MeOH/CH2Cl2 k získání
C-22-methyl-C-27-hydroxyrapamycinu (0,016 g, 36% výtěžku). Infračervené spektrum (KBr) 3440 (s), 2920 (s), 1720 (s), 1645 (m), 1455 (m), 1375 (w), 1235 (w), 1190 (w), 1085 (s), 995 (m), 915 (wO, 735(w); 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,77 (m, 1 H), 0,87 (d, J = 6,64 Hz, 20 3 H), 0,90 (d, J = 6,85 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,64 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,423 Hz, 3 H), 1,04 (m. 1 H), 1,18-1,42 (komp. m, 15 H), 1,61 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,53-2,06 (komp m, 10 H), 2,28 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,92 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 3,32 (s. 3 H), 3,36 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,51 (m, 2 H), 3,61 (přibl. t, J = 7,37 Hz, 1 H), 3,78 (d, J = 5,19 Hz, 1 H), 3,87 (m, 1 H), 4,29 (m, 1 H), 4,30 (s, 1 H), 4,81 25 (m, 1 H), 5,40 (m, 2 H), 6,00 (d, J = 10,2, 1 H), 6,09 9m, 1 H), 6,22 (dd, J = 10,4, 14,7 Hz, 1 H),
6,37 (dd, J = 11,0,14,73 Hz, 1 H);
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 929 [(M+H); počítané pro C52H82NO13: 929].
-25CZ 291205 B6
Příklad 5
C-22-Ethyl-bis-TES-rapamycin
Bis-TES-rapamycin (2,0 g, 1,75 mmol) byl rozpuštěn v THF (17,6 ml) a ochlazen na -78 °C. Komplex LDA· THF (1,5 mol.T1 v cyklohexanu, 2,9 ml, 4,38 mmol) byl po kapkách přidán k roztoku a míchán 45 minut. K reakční směsi byl přidán trifluormethansulfonát ethylnatý (0,78 g, 4,38 mmol) a směs byla míchána 2 hodiny při -78 °C. Při této teplotě byla reakce zastavena nasyceným roztokem NaHCC>3 (5 ml) a ponechána zahřát na teplotu místnosti. Reakční směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solným roztokem, vysušena pomocí Na2SC>4 a odpařena ve vakuu za vzniku žluté pěny. Směs byla chromatografována za použití 10% a poté 20% soustavy ethylacetát/hexan jako eluentu. Materiál byl dále purifikován pomocí HPLC v 20% · EtOAc/hexanu na sloupci oxidu křemičitého (41 mm) k získání C-22-ethyl-bis-TES-rapamycinu (0,25 g, 13 % výtěžku).
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 1169,7 [(M-H); počítané pro C65HhiNO]3SÍ2: 1169,7].
-26CZ 291205 B6
Příklad 6
C-22-Ethylrapamycin
C-22-Ethyl-bis-TES-rapamycin (0,25 g, 0,21 mmol) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a převeden do nalgenové testovací zkumavky, obsahující několik molekulárních sít o hustotě 4Ξ. V oddělené nalgenové zkumavce byl komplex HF/pyridin (lml) přidán k suchému pyridinu (lml) při 0 °C. Výše zmíněný roztok (1,8 ml) byl přidán k substrátu při 0 °C. Při této teplotě reakce probíhala 15 minut, poté byla ponechána zahřát na teplotu místnosti a míchána 2 hodiny. Pak byla ochlazena na 0 °C a pomalu zastavena pomocí NaHCO?. Směs byla extrahována EtOAc, poté promyta 0,1 N HC1, NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena na Na2SO4 a odpařena ve vakuu. Směs byla chromatografována za použití nejprve 2,5% a pak 5% soustavy MeOH/CH2C12 jako eluentu k získání C-22-ethylrapamycinu (0,13 g, 64% výtěžku. Infračervené spektrum:
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 941 [(M-H); počítané pro 30 C53H82NOi3: 941].
-27CZ 291205 B6
Příklad 7
Synthesa C-22-methyl-42-dimethylglycyl-rapamycinu
HFPyr
44%
O (a) zbavení jedné ochranné skupiny u 22-methylovaného bis-TES
Methylovaný bis-TES-rapamycin (0,42 g, 0,036 mmol) byl rozpuštěn v soustavě HOAc:THF:H2O (3:1:1). Reakce byla provedena během 10 minut pomocí TLC (tenkovrstevné
-28CZ 291205 B6 chromatografie), pak byla zastavena působením NaHCO3 a reakční směs byla míchána 10 minut. Poté byla extrahována EtOAc, vysušena pomocí Na2SO4, zfíltrována a odpařena ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu s 2,5% MeOH/CH2Cl2 jako eluentem k získání mono-TES-methylovaného rapamycinu (0,37 g, 99 % výtěžku).
’H NMR (300 MHz, CDC13) δ 0,47 (m, 6 H), 0,68 (m, 1 H), 0,79-1,0 (komp m. 30 H), 1,01-1,83 (komp m, 13 H), 1,60 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H). 1,92 (m, 2 H), 2,10 (m, 3 H). 2,31 (m, 2 H), 2,65 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 H), 3,16 (s, 3 H), 3,21 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3.36 (s. 3 H), 3,53 (m, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,78 (m, 1 H), 3,81 (m, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 5,13 (m, 1 H), 5,4 (m, 1 H), 6,07 (m, 1 H), 6,2 (m, 2 H), 6,4 (m, 1 H).
(b) Acylace 22-methylovaného mono-TES
Methylovaný mono-TES-rapamycin (0,36 g,0,35 mmol) byl rozpuštěn v methylenchloridu (8 ml). Dimethylglycin (3 ekviv., 0,11 g), hydrochlorid (3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (4 ekviv., 0,27 g) a DMAP v množství na špičku špátle byly postupně přidány do reakční směsi, která pak byla ponechána míchat přes noc. Poté byla reakční směs naředěna chloridem methylnatým a promyta vodou. Vodná fáze byla extrahována chloridem methylnatým. Spojené organické fáze byly ještě jednou promyty vodou a vysušeny pomocí Na2SO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu. Směs byla chromatografována na silikagelu, eluována 1% a pak 2,5% soustavou MeOH/CH2Cl2 k poskytnutí 42-glycinát mono-TES-rapamycinu (0,12 g, 30 % výtěžku).
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,73-1,06 (komp m, 30 H), 1,18-1,81 (komp m, 23 H), 1,62 (s, 3 H), 1,67 (s, 3 H), 1,82 (s, 3 H), 1,87-2,1 (komp m, 4 H), 2,41 (s, 6 H), 2,63 (m, 2 H), 3,16 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H), 3,36 (s, 2 H), 3,21-3,37 (komp m, 2 H), 3,53 (m, 2 H), 3,68 (přibl. t, J = 7,41 Hz, 1 H), 3,89 (m, 2 H), 4,18 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,74 (m, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,92 (m, 1 H), 5,20 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 5,40 (dd, J = 7,0, 7,1 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 6,22 (m, 2 H), 6,42 (dd, J = 7,1,7,2 Hz, 1 H);
hmotové spektrum o vysokém rozlišení (negativní ion FAB) m/z 1126,5 [(M-); počítané pro C62Hio2N014Si: 1126,5],
-29CZ 291205 B6 (c) zbavení ochranné skupiny u 42-glycinátu mono-TES
42-Glycinát mono-TES-rapamycinu (0,11 g, 0,1 mmol) byl rozpuštěn v THF (2 ml) a převeden do nalgenové testovací zkumavky, obsahující několik molekulárních sít o hustotě 4Γ. V oddělené nalgenové zkumavce byl komplex HF/pyridin (lml) přidán k suchému pyridinu (lml) při 0 °C. 1 ml tohoto roztoku byl přidán k substrátu při 0 °C. Reakce byla míchána 15 minut, poté byla ledová lázeň odstraněna, reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny. Pak byla ochlazena na 0 °C a pomalu zastavena pomocí NaHCO3. Směs byla extrahována EtOAc a poté postupně promyta 0,1 N HC1, NaHCO3 a solným roztokem. Organická fáze byla vysušena pomocí Na2SO4 a odpařena ve vakuu. Směs byla chromatografována na silikagelu, eluovaném nejprve 2,5% a pak 5% soustavou MeOH/CH2Cl2 k získání C-22-methyl-42-glycinátu rapamycinu (0,043 g, 44 % výtěžku). Infračervené spektrum:
(KBr) 3440 (s), 2940 (s), 1730 (s), 1650 (m), 1460 (m), 1375 (w), 1290 (w), 1240 (w), 1190 (w), 1135 (w), 1100 (m), 990 (w), 730 (w); *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,84 (dd, J = 12,1, 12,2 Hz, 1 H), 0,89 (d, J = 5,26 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 5,32 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,56 Hz, 3 H), 1,05 (d, J= 1,7 Hz, 3 H), 1,07 (d, J = 1,73 Hz, 3 H), 0,87-1,45 (komp m, 15 H), 1,46-2,08 (komp m, 10 H), 1,61 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H), 1,75 (s, 3 H), 2,35 (s, 6 H), 2,65 (m, 2 H), 2,95 (s, 1 H), 3,14 (s, 3 H), 3,15 (m, 1 H), 3,17 (s, 2 H), 3,32 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,36 (s, 3 H), 3,37 (m, 1 H), 3,50 (m, 2 H), 3,64 (přibl. t, J = 7,4 Hz, 1 H), 3,79 (m, 2 H), 4,22 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 5,04 (m, 1 H), 5,41 (d, J = 9,92 Hz, 1 H), 5,44 (dd, J = 4,2, 7,1 Hz, 1 H), 6,05 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 6,13 (dd, J = 10,4, 12,6 Hz, 1 H), 6,26 (dd, J = 12,6, 12,7 Hz, 1 H), 6,38 (dd, J = 7,2, 7,3 Hz, 1 H); ,3CNMR(100 MHz, CDC13) δ 10,15, 13,31, 14,02, 15,72, 16,01, 16,08, 17,17, 19,67, 21,81, 22,50, 26,96, 29,77, 30,91, 31,10, 32,88, 32,96, 33,71, 33,77, 35,80, 36,28, 38,84, 39,66, 39,98, 40,64, 41,32, 42,44, 45,21, 46,25, 55,93, 57,21, 59,09, 60,85, 67,32, 75,14, 76,33, 76,69, 77,00, 77,21, 77,32, 80,79, 83,68, 85,43, 98,66, 126,85, 128,93, 130,59, 133,03, 135,75, 136,49, 139,94, 167,86, 170,19, 172,36, 194,84, 207,97,214,39;
hmotové spektrum o vysokém stupni rozlišení (negativní ion FAB) m/z 1012,6 [(M-); počítané pro C52Hio2N014Si: 1012,6],
Claims (7)
1. Deriváty rapamycinu vzorce Ia, Ib
OMe (Μ,
R1 je Ci-C6 alkyl, C2-C7 acyl, C]-C6 alkylthioskupina, kyanskupina, Ci-Cé fluoralkyl: a
R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle:
a) vodík, nebo
b) triethylsilyl, nebo
CO2R7, kde
R5 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, aminoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, -(CH2)dCO2R8, -(CH2)eNR9CO2R10, karbamoylalkyl o 2-3 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1-4 atomech uhlíku, guanylalkyl o 2-4 atomech uhlíku, merkaptoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2-6 atomech uhlíku, indolylmethyl, hydroxyfenylmethyl, imidazolylmethyl či fenyl, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylové skupiny nebo aminoskupiny.
R6 a R8 jsou každý nezávisle vodíkovým atomem, alkylem o 1-6 atomech uhlíku, nebo aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku.
-31 CZ 291205 B6
R7, R8 a R10 jsou každý nezávisle alkylem o 1-6 atomech uhlíku, aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku, fluorenylmethylem nebo fenylem, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylové skupiny nebo aminoskupiny;
a b c d e kde R5, R6, a i b jsou nezávislé v každé podjednotce kde c = 2; nebo
d) -CONHÍC^R^f-X kde
R11 a R12 jsou každý nezávisle vodíkovým atomem, alkylem o 1-6 atomech uhlíku, nebo aralkylem o 7 až 10 atomech uhlíku, cykloalkylem o 3-8 atomech uhlíku, halogenem nebo trifluormethylem;
X je vodík, nižší alkyl o 1-6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, trifluormethyl, nitroskupina, alkoxyl o 1-6 atomech uhlíku, karbalkoxvl o 2-7 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, halogen, dialkylaminoskupina o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, thioalkyl o 1-6 atomech uhlíku, nebo Y;
Y je fenylová skupina, která může být volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituována skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, aralkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H či CO2H;
f = 0-5;
s tou výhradou, že pokud f = 0, X je nižší alkyl o 1-6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3-8 atomech uhlíku, aralkyl o 7-10 atomech uhlíku, nebo Y;
nebo e)
O II -CR13 ,
-32CZ 291205 B6 kde R13 je mono-, di-, póly- nebo perfluorovaná alkylová skupina o 1-10 atomech uhlíku, nebo
O O
11 4II -C-X-C-NR14R15 , kde X1 je -(CH3)g- nebo -Ar-;
R14 a Rb jsou každý nezávisle vodík, alkyl o 1-12 atomech uhlíku, -<CH2)h-Ar, -ÍCH2)í-NR16R17, či -(CH2),-N+R16R17R18Y'-;
R16 a R17 jsou každý nezávisle vodík, alkyl o 1-12 atomech uhlíku, nebo -(CH2)h-Ar;
Ar je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituovaná skupina, zvolená z u nichž jsou volitelné substituenty vybrány ze skupiny, skládající se z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, aralkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, nebo z perfluoralkylu o 1-6 atomech uhlíku;
R18 je alkyl o 1-6 atomech uhlíku;
Y1 je halogenidový, sulfátový, fosfátový nebo p-toluensulfonátový anion;
g =1-6 h = 1-6;
i = 1-6; nebo
g) -CONHSO2-Ar’, kde
Ar1 je fenyl, naftyl, pyridyl, chinolyl, izochinolyl, chinoxalyl, thienyl, thionaftyl, furyl, benzofurvl, benzodioxanyl, benzoxazolyl, benzoizoxazolyl nebo benzodioxolyl; přičemž skupina Ar1 může být volitelně jedno-, dvoj- či trojnásobně substituována skupinou, zvolenou z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, arylalkylu o 7-10 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluor
-33CZ 291205 B6 methylu, aminoskupiny, dialkylaminoskupiny o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, alkylthioskupiny o 1-6 atomech uhlíku, SO3H, PO3H a CO2H;
nebo farmaceutická sůl takové látky, pokud skupina Ar1 obsahuje bazický dusík, nebo pokud je skupina Ar1 substituována dialkylaminoskupinou o 1-6 atomech uhlíku na alkylovou skupinu, SO3H, PO3H, či CO2H;
h) -SO2R19.
kde
R19 je alkyl, alkenyl nebo alkynyl, obsahující 1-6 atomů uhlíku; nebo aromatická struktura, zvolená ze skupiny, skládající se z fenylu a naftylu, nebo heterocyklická struktura, zvolená ze skupiny, zahrnující thienyl a chinolyl či NHCO2R20, kde R20 je nižší alkyl, obsahující 1-6 atomů uhlíku; nebo
i)
O
I
-CÍCH^NR^R22 , kde
21 27 · 21 22
R a R- jsou každý nezávisle vodík či alkyl o 1-3 atomech uhlíku nebo R a R tvoří dohromady s dusíkem, na který jsou navázané, nasycený heterocyklický kruh o 4-5 atomech uhlíku; aj = 1 až 3;
nebo R2 a R3 brány dohromady představují také dvoj vazný zbytek vzorce:
J) o oo
II II ,I!
^(CHACH(CHJI[CNH(CHJ)„CH(CHJJ.C- ,
1I
NHR23R” kde
R24 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-10 atomech uhlíku, (CH2)pNR25R26, aminoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, hydroxyalkyl o 1-4 atomech uhlíku, guanylalkyl o 2-4 atomech uhlíku, merkaptoalkyl o 1-4 atomech uhlíku, alkylthioalkyl o 2-6 atomech uhlíku, indolylmethyl, hydroxyfenylmethyl, imidazolylmethyl či fenyl, kteiý je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny, kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu nebo aminoskupiny;
R25 je vodík, alkyl o 1-6 atomech uhlíku, nebo aralkyl o 7-10 atomech uhlíku;
23 26 ·
R a R jsou každý nezávisle vodíkový atom, formyl, alkanoyl o 2-7 atomech uhlíku, arylalkanoyl o 8-11 atomech uhlíku, aryloyl či CO2R27;
R27 je alkyl o 1-6 atomech uhlíku, arylalkyl o 7-10 atomech uhlíku, allyl, fluorenylmethyl, nebo fenyl, který je volitelně jedno-, dvoj- nebo trojnásobně substituován substituentem, zvoleným z alkylu o 1-6 atomech uhlíku, alkoxylu o 1-6 atomech uhlíku, hydroxyskupiny,
-34CZ 291205 B6 kyanskupiny, halogenu, nitroskupiny, karbalkoxylu o 2-7 atomech uhlíku, trifluormethylu nebo aminoskupiny;
k je0-4;
1 je0-4;
m je0-1;
n je0-4;
o je 0-4; a p je 0-4 a Me je methyl nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jeho prolinový analog vzorce 2a či 2b kde všechny substituenty R1 až R4 mají výše uvedený význam nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Derivát rapamycinu podle nároku 1, kterým je C-22-methyl^2-dimethylglycyl rapamycinu.
3. Deriváty rapamycinu podle nároku 1 vzorce Ia nebo Ib, kde R1 odpovídá definici, uvedené v nároku 1, a R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vodík nebo triethylsiíyl nebo farmaceuticky přijatelná sůl takových sloučenin, nebo prolinový analog takových sloučenin o vzorci 2a nebo 2b podle nároku 1, anebo farmaceuticky přijatelná sůl výše zmíněného prolinového analogu.
4. Derivát rapamycinu podle nároku 3, kterým je C-22-methylrapamycin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou solí.
5. Derivát rapamycinu podle nároku 3, kterým je C-22-ethylrapamycin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. 6
6. Derivát rapamycinu podle nároku 3, kterým je C-22-methyl-C-27-hydroxyrapamycin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
-35CZ 291205 B6
7. Derivát rapamycinu podle nároku 3, kterým je C-22-ethyl-C-27-hydroxjTapamycin, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/105,090 US5387680A (en) | 1993-08-10 | 1993-08-10 | C-22 ring stabilized rapamycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ35896A3 CZ35896A3 (en) | 1996-09-11 |
| CZ291205B6 true CZ291205B6 (cs) | 2003-01-15 |
Family
ID=22303982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1996358A CZ291205B6 (cs) | 1993-08-10 | 1994-08-10 | Deriváty rapamycinu a způsob indukce imunosuprese |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5387680A (cs) |
| EP (1) | EP0713490B1 (cs) |
| JP (1) | JPH09501436A (cs) |
| KR (1) | KR100330799B1 (cs) |
| CN (1) | CN1132512A (cs) |
| AT (1) | ATE163420T1 (cs) |
| BR (1) | BR9407236A (cs) |
| CA (1) | CA2169277A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ291205B6 (cs) |
| DE (1) | DE69408678T2 (cs) |
| DK (1) | DK0713490T3 (cs) |
| ES (1) | ES2115255T3 (cs) |
| GR (1) | GR3026586T3 (cs) |
| HU (1) | HUT74675A (cs) |
| NZ (1) | NZ271822A (cs) |
| PL (1) | PL178625B1 (cs) |
| RU (1) | RU2152946C1 (cs) |
| SG (1) | SG47977A1 (cs) |
| UA (1) | UA45318C2 (cs) |
| WO (1) | WO1995004738A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) * | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) * | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| WO1996006847A1 (en) * | 1994-08-31 | 1996-03-07 | Pfizer Inc. | Process for preparing demethylrapamycins |
| US20030083733A1 (en) * | 1997-10-10 | 2003-05-01 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5837313A (en) * | 1995-04-19 | 1998-11-17 | Schneider (Usa) Inc | Drug release stent coating process |
| US6099562A (en) * | 1996-06-13 | 2000-08-08 | Schneider (Usa) Inc. | Drug coating with topcoat |
| US20020091433A1 (en) * | 1995-04-19 | 2002-07-11 | Ni Ding | Drug release coated stent |
| US6187757B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-02-13 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Regulation of biological events using novel compounds |
| EP0833828B1 (en) * | 1995-06-09 | 2002-11-20 | Novartis AG | Rapamycin derivatives |
| US6984635B1 (en) | 1998-02-13 | 2006-01-10 | Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Dimerizing agents, their production and use |
| US6331547B1 (en) | 1999-08-18 | 2001-12-18 | American Home Products Corporation | Water soluble SDZ RAD esters |
| US7067526B1 (en) | 1999-08-24 | 2006-06-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | 28-epirapalogs |
| AU783158B2 (en) * | 1999-08-24 | 2005-09-29 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | 28-epirapalogs |
| US6277983B1 (en) | 2000-09-27 | 2001-08-21 | American Home Products Corporation | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| TWI256395B (en) * | 1999-09-29 | 2006-06-11 | Wyeth Corp | Regioselective synthesis of rapamycin derivatives |
| US20050002986A1 (en) * | 2000-05-12 | 2005-01-06 | Robert Falotico | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| US8236048B2 (en) | 2000-05-12 | 2012-08-07 | Cordis Corporation | Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease |
| AU9486901A (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-08 | Cordis Corp | Coated medical devices |
| CZ20031695A3 (en) * | 2001-01-12 | 2004-03-17 | Société De Conseils De Recherches Et D'application | Pharmaceutical compositions which inhibit vascular proliferation and method of use thereof |
| PL409579A1 (pl) * | 2001-02-19 | 2015-03-02 | Novartis Ag | Leczenie raka |
| US6613083B2 (en) * | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
| JP4547911B2 (ja) * | 2002-02-01 | 2010-09-22 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | リン含有化合物およびその用途 |
| CA2492153C (en) * | 2002-07-16 | 2012-05-08 | Biotica Technology Limited | Production of polyketide fkbp-ligand analogues |
| WO2004060283A2 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| EP2181704B1 (en) | 2002-12-30 | 2015-05-06 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| US7349971B2 (en) * | 2004-02-05 | 2008-03-25 | Scenera Technologies, Llc | System for transmitting data utilizing multiple communication applications simultaneously in response to user request without specifying recipient's communication information |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| US7812032B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-10-12 | Abbott Laboratories | Crystalline forms of rapamycin analogs |
| CN103330694A (zh) * | 2006-11-14 | 2013-10-02 | 阿里亚德医药股份有限公司 | 口服制剂 |
| US8414525B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8430055B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-04-30 | Lutonix, Inc. | Methods and apparatuses for coating balloon catheters |
| US8998846B2 (en) | 2006-11-20 | 2015-04-07 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414526B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids |
| US8425459B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-23 | Lutonix, Inc. | Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent |
| US9700704B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-07-11 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for balloon catheters |
| US8414909B2 (en) * | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US8414910B2 (en) | 2006-11-20 | 2013-04-09 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US9737640B2 (en) | 2006-11-20 | 2017-08-22 | Lutonix, Inc. | Drug releasing coatings for medical devices |
| US20080276935A1 (en) | 2006-11-20 | 2008-11-13 | Lixiao Wang | Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs |
| US8440185B2 (en) | 2006-12-26 | 2013-05-14 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders |
| EP2109455A2 (en) | 2006-12-27 | 2009-10-21 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for stimulating an immune response |
| US7989173B2 (en) | 2006-12-27 | 2011-08-02 | The Johns Hopkins University | Detection and diagnosis of inflammatory disorders |
| WO2009089549A1 (en) | 2008-01-11 | 2009-07-16 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Conditional-stop dimerizable caspase transgenic animals |
| WO2011026122A2 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Amplimmune, Inc. | B7-h4 fusion proteins and methods of use thereof |
| US9603800B2 (en) | 2012-04-12 | 2017-03-28 | Yale University | Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders using nanolipogels |
| AU2013361275B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-11-24 | Amplimmune, Inc. | Anti-human B7-H4 antibodies and their uses |
| CA2912801A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-20 | Medimmune, Llc | Receptors for b7-h4 |
| US9593356B2 (en) | 2013-06-11 | 2017-03-14 | Takara Bio Usa, Inc. | Protein enriched microvesicles and methods of making and using the same |
| CA2997442C (en) | 2015-09-04 | 2021-01-26 | Yale University | Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon |
| WO2017173453A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications |
| AU2017330346C1 (en) | 2016-09-21 | 2025-03-06 | Nextcure, Inc. | Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof |
| IL300091A (en) * | 2018-05-01 | 2023-03-01 | Revolution Medicines Inc | C40-, c28-, and c-32-linked rapamycin analogs as mtor inhibitors |
| CN112368289B (zh) | 2018-05-01 | 2024-02-20 | 锐新医药公司 | 作为mtor抑制剂的c26-连接的雷帕霉素类似物 |
| WO2019217552A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Particles for spatiotemporal release of agents |
| WO2019217661A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Yale University | Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof |
| WO2021258042A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-12-23 | Yale University | Polymeric bile acid ester nanoparticles comprising an immunomodulator agent to induce antigen-specific tolerance |
| AU2023275778A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-12-12 | Revolution Medicines, Inc. | Methods of treating cancer with an mtor inhibitor |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA737247B (en) * | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| US3993749A (en) * | 1974-04-12 | 1976-11-23 | Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. | Rapamycin and process of preparation |
| US4885171A (en) * | 1978-11-03 | 1989-12-05 | American Home Products Corporation | Use of rapamycin in treatment of certain tumors |
| US4316885A (en) * | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4401653A (en) * | 1981-03-09 | 1983-08-30 | Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. | Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors |
| US4650803A (en) * | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| IE60038B1 (en) * | 1986-06-30 | 1994-05-18 | Univ Princeton | 4(3H)-oxo-5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido-[2, 3-d]pyrimidine derivatives |
| US4975372A (en) * | 1989-01-13 | 1990-12-04 | Merck & Co., Inc. | Microbial transformation product of L-683,590 |
| US5100899A (en) * | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5130307A (en) * | 1990-09-28 | 1992-07-14 | American Home Products Corporation | Aminoesters of rapamycin |
| US5080899A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-14 | American Home Products Corporation | Method of treating pulmonary inflammation |
| US5078999A (en) * | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) * | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| IL101353A0 (en) * | 1991-04-03 | 1992-11-15 | American Home Prod | Pharmaceutical compositions for treating diabetes |
| US5100883A (en) * | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) * | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5194447A (en) * | 1992-02-18 | 1993-03-16 | American Home Products Corporation | Sulfonylcarbamates of rapamycin |
| US5091389A (en) * | 1991-04-23 | 1992-02-25 | Merck & Co., Inc. | Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant |
| US5138051A (en) * | 1991-08-07 | 1992-08-11 | American Home Products Corporation | Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals |
| US5102876A (en) * | 1991-05-07 | 1992-04-07 | American Home Products Corporation | Reduction products of rapamycin |
| US5118677A (en) * | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| WO1992021341A1 (en) * | 1991-05-31 | 1992-12-10 | Pfizer Inc. | Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents |
| ATE135583T1 (de) * | 1991-06-18 | 1996-04-15 | American Home Prod | Verwendung von rapamycin zur behandlung von t- zellen lymphom/leukämie bei erwachsenen |
| US5169851A (en) * | 1991-08-07 | 1992-12-08 | American Home Products Corporation | Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals |
| US5162333A (en) * | 1991-09-11 | 1992-11-10 | American Home Products Corporation | Aminodiesters of rapamycin |
| US5151413A (en) * | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| US5516781A (en) * | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5177203A (en) * | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
-
1993
- 1993-08-10 US US08/105,090 patent/US5387680A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-10 UA UA96020492A patent/UA45318C2/uk unknown
- 1994-08-10 JP JP7506598A patent/JPH09501436A/ja not_active Ceased
- 1994-08-10 DE DE69408678T patent/DE69408678T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 KR KR1019960700698A patent/KR100330799B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-10 EP EP94925809A patent/EP0713490B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-10 HU HU9600298A patent/HUT74675A/hu unknown
- 1994-08-10 NZ NZ271822A patent/NZ271822A/en unknown
- 1994-08-10 CA CA002169277A patent/CA2169277A1/en not_active Abandoned
- 1994-08-10 SG SG1996005836A patent/SG47977A1/en unknown
- 1994-08-10 PL PL94312991A patent/PL178625B1/pl unknown
- 1994-08-10 CZ CZ1996358A patent/CZ291205B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 WO PCT/US1994/009041 patent/WO1995004738A1/en not_active Ceased
- 1994-08-10 DK DK94925809.9T patent/DK0713490T3/da active
- 1994-08-10 AT AT94925809T patent/ATE163420T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 RU RU96107113/04A patent/RU2152946C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-08-10 BR BR9407236A patent/BR9407236A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-08-10 CN CN94193603A patent/CN1132512A/zh active Pending
- 1994-08-10 ES ES94925809T patent/ES2115255T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-10 GR GR980400775T patent/GR3026586T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2152946C1 (ru) | 2000-07-20 |
| BR9407236A (pt) | 1996-09-24 |
| GR3026586T3 (en) | 1998-07-31 |
| AU676086B2 (en) | 1997-02-27 |
| ATE163420T1 (de) | 1998-03-15 |
| DE69408678D1 (de) | 1998-04-02 |
| UA45318C2 (uk) | 2002-04-15 |
| SG47977A1 (en) | 1998-04-17 |
| ES2115255T3 (es) | 1998-06-16 |
| KR100330799B1 (ko) | 2002-10-18 |
| EP0713490B1 (en) | 1998-02-25 |
| NZ271822A (en) | 1998-05-27 |
| CA2169277A1 (en) | 1995-02-16 |
| PL178625B1 (pl) | 2000-05-31 |
| JPH09501436A (ja) | 1997-02-10 |
| US5387680A (en) | 1995-02-07 |
| CZ35896A3 (en) | 1996-09-11 |
| DK0713490T3 (da) | 1998-05-11 |
| HUT74675A (en) | 1997-01-28 |
| HU9600298D0 (en) | 1996-04-29 |
| DE69408678T2 (de) | 1998-06-18 |
| PL312991A1 (en) | 1996-05-27 |
| CN1132512A (zh) | 1996-10-02 |
| AU7560194A (en) | 1995-02-28 |
| EP0713490A1 (en) | 1996-05-29 |
| WO1995004738A1 (en) | 1995-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ291205B6 (cs) | Deriváty rapamycinu a způsob indukce imunosuprese | |
| US5252579A (en) | Macrocyclic immunomodulators | |
| US5489595A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| US5541192A (en) | Rapamycin amidino carbamates | |
| US5385909A (en) | Heterocyclic esters of rapamycin | |
| US5516780A (en) | Carbamates of rapamycin | |
| US5389639A (en) | Amino alkanoic esters of rapamycin | |
| US5302600A (en) | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof | |
| HUT73418A (en) | Process for preparing rapamycin carbonate esters and pharmaceutical compositions of immunosuppressive activity containing said compounds | |
| SK281787B6 (sk) | Hydroxyestery rapamycínu, ich použitie, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a spôsob ich prípravy | |
| US5260299A (en) | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-Carboalkoxy)Sulfamates Useful as Immunosuppressive Agents | |
| JPH05112573A (ja) | ラパマイシンのカルバミン酸エステル類 | |
| JPH08501084A (ja) | ２７−ヒドロキシラパマイシンおよびその誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030810 |