DD216925A5

DD216925A5 - Verfahren zur herstellung von sulfoximinen

Info

Publication number: DD216925A5
Application number: DD83258010A
Authority: DD
Inventors: Erich Mueller
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-12-18
Filing date: 1983-12-15
Publication date: 1985-01-02
Also published as: CA1201123A; AT383593B; ATA437183A; DK570583A; HU190515B; FI834578L; DK570583D0; FI834578A7; PT77837B; KR840006964A; ES8502423A1; ES528093A0; GR78783B; PT77837A; FI834578A0; NO834648L

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allgemeinen Formel I, in der A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Aethylengruppe, B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder trisubstituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein koennen, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass von einer Verbindung der allgemeinen Formel II,in der A, B und R1 wie eingangs definiert sind und R einen hydrolytisch abspaltbaren Acylrest darstellt, der Acylrest hydrolytisch abgespalten wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen. Formeln I und II

Description

Berlin, den 10.4.1984

AP C 07 D/258 010/7 63 212/11

Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antithrombotischer Wirkung, Dia erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel»

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

In der EP-Al - 0_#003«771 werden bereits Carbostyril« und Oxindolderivate beschrieben, welche aritithrombotische Wir«· kungen aufweisen«

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer wirkungs-„ ' stärkerer Verbindungen« die eine stärkere Wirkung im Blu~ , tungszeitverlängerungstest aufweisen«

Darlegung des Wesens der, Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und ein Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden«

Erfindungsgemä !^werden Sulfoximine der allgemeinen Formel

10_β4*ί984

AP C 07 D/258 010/7

63 212/11

,Ι welche wertvolle pharmakologisChe Eigenschaften

insbesondere antithrombotische und antimeta©ta<«

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet

A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Methylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,

B eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und

R, eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cyclohexyl-, Phenyl- oder Halogenphenylgruppe substituiert sein kann, eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und/oder Halogenatome di- oder tr!substituierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl- oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können, eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Naphthylgruppe, oder eine Pyridylgruppe.

Unter den bei der Definition des Restes R, erwähnten Halogenatomen ist insbesondere ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom zu verstehen.

Für die bei der Definition der Reste A, B und R, eingangs erwähnten Bedeutungen kommt beispielsweise

für A die Bedeutung der Methylen-, Methylmethylen-, Dirnethylmethylen-f Diäthylmethylen-, Dipropylmethylen-, Vinylen-, Methyl-vinylen- oder Äthylengruppe,

für B die der Äthylen-, n-Propylen-, n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexyien-, 1-Methyl-äthylen-, 2-Methyl-äthylen-, 1-Methyl-n-propylen-, 2,-Methyl-n-propylen-, 3-Methyl-n-propylen-, l-Methyl-n-butylen-, 2-Me- ^; thyl-n-butyleri-, 3-Methyl-n-butylen-·, 4-Methyl-nbutyien-, l-Methyl-n-pentylen~, 2-Methyl-n-pentylen-, 3-Methyl-n-pentylen-/ 4-Methyl-n-pentylen-, 5-Methyl-n-pentylen-, l,l-Dimethyl-äthylen-_r 1^2-Diroethyl-äthylen-, 2,2-Dimethyl-äthylen-, 1,1-Dimethyl-n-propylen-,, 2 ,2-Dimethyl-n-propylen-· / 3 ,3-Dimethyl-n-propylen-, 1,2-Dimethyl-n-propylen-i, 1,2- Dimethyl-n~propylen-, 1,1-Dimethyl-n-butylen-, 2 ^2~Diinethyl-n-butylen-, 3 yS-Dimethyl-n-butylen-y 4,4-Dimethyl-n--butylen-, 1 ^-Dimethyl-n-butylen-, l^-Dimethyl-n-butylen-, l_f4-Dimethyl-n-butylen-, 2 ,3-Dimethyl-n-butylenT·, 1-Äthyl-äthylen-, 2-Äthyl-äthlen-, l-Äthyl»n-propylen-_r 2-Äthyl-n-propylen-, 3-Äthyl-n-pröpylen-, 1-Äthyl-n-butylen-, 2"Äthyl-n-butylen-, 3-Äthyl-n-butylen-, 4-Äthyl-nbutylen-/ l-Methyl-2-äthyl-äthylen-, l-Methyl-2-äthyl-n-propylen-, l-Methyl-3-äthyl-n-propylen'-, l-Methyl-2-propyl-äthylen-, 1-Propyl-äthylen-, 1-Butyl-äthylen- oder 1-Propyl-n-propylengruppe und

für R-, die der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl~, tert.Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, ' tert..Pentyl-, .Hexyl-, Heptyl- , 'Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2~Phenyläthyl-, 1-Phenylpropyl-, 3-Phenylpropyl-, Fluorbenzyl-, Chlorbenzyl-, Brombenzyl-, Methylbenzyl-, Isopropylbenzyl-, Methoxybenzyl-, Äthoxybenzyl-, Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopen-... tyl-, -Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Phenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Methylphenyl-, Dimethylphenyl-, Isopropylphenyl-, tert.Butylphenyl-, Methoxyphenyl-, Äthoxyphenyl-, Propoxyphenyl-, Cyclohexylphenyl-, Biphenylyl-, Fluorphenyl-phenyl-., Chlorphenyl-phenyl-, Difluorphenyl-, Dichlorphe-

nyl-, Dibromphenyl-, Dimethoxyphenyl-, Methoxychlorphenyl-, Methoxy-bromphenyl-, Methyl-tert.butyl-phenyl-, Methyl-chlorphenyl-, Methyl-bromphenyl-, tert.Butyl-bromphenyl-, Dichlor-aminophenyl-, Dibrom-aminophenyl-, Dimethyl-aminophenyl-, Dichlor-hydroxyphenyl-, Dibrom-hydroxyphenyl-, Dimethyl-hydroxyphenyl-, Di-tert.butyl-hydroxyphenyl-, Trimethoxy-phenyl-, Naphthyl-, Methoxynaphthyl-— oder Pyridylgruppe in Betracht.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen

A eine Dimethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,

B · eine geradkettige Alkylengruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen und

R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Cyclohexyl-, Naphthyl-, Methoxy-naphthyl- oder Pyridylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Methoxy-, Cyclohexyl-, Phenyl- oder Fluorphenylgruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Methoxygruppen, Chlor- und/oder Bromatome disubstituierte Phenylgruppen, wobei die Substituenten des Phenylkerns gleich oder verschieden sein können,, oder eine durch zwei Chlor- oder Bromatome, zwei Methoxygruppen pder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Aminophenyl-, Hydroxyphenyl- oder Methoxyphenylgruppe bedeuten.

. Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in denen

_A ' eine Dirnethylmethylen-, Vinylen- oder Äthylengruppe,

B eine n-Butylengruppe. und

R, ,eine Methyl- oder Methoxynaphthylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, ein Fluoroder Chloratom substituierte PhenyIgruppe, eine . durch zwei Chlor- oder Bromatome substituierte Phenylgruppe, eine Methyl-bromphenyl-, 4-Amino-3,5-dibrom-phenyl- oder Di-tert.butyl-hydroxy-phenylgruppe bedeuten.

Erfindungsgemäß erhält man-die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

Ä„ B und R, wie eingangs definiert sind und R einen hydrolytisch abspaltbaren Acylrest darstellt.

Als Acylrest kommt beispielsweise der einer Carbonsäure oder eines Kohlensäurederivates wie die Acetyl-, Propionyl-f-Butanoyl-, Benzoyl-, Pinanoyl-, Nicotinoyl-, Äthoxycarbohyl-, Aminocarbonyl™ oder Dimethylamiriocarbonylgruppe in Betracht. '

i '

Die Hydrolyse wird in Gegenwart einer Säure oder Base, z.B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Natronlauge, Kalilauge oder Kaliumcarbonat, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Wasser, Methanol, Wasser/Methanol„ Wasser/Äthanol oder Wasser/Tetrahydrofuran bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z.B. bei Temperaturen zwischen 50 und 90⁰C, durchgeführt.

10_#4_#1984

AP G 07 D/258 010/7 ~ 6 " 63 212/11

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II erhält man nach literaturbekannten Verfahren, beispielsweise durch Umsetzung einer entsprechenden Hydroxyverbindung mit einem entsprechenden Halogenid vor« zugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels und einer Alkaiibaee» Das hierfür erforderliche Halogenid erhält man durch Oxydation eines entsprechenden Thioether», anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden O-Mesityleneulfonylhydroxylamin und anschließende Acylierung·

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigen» schäften auf, insbesondere antithrombotische Wirkungen» Diese steigern die Synthese des aggregationshemmenden Prostaglandins I₂, außerdem weisen sie eine Hemmwirkung auf die Tumormetastasierung auf«

Ausführungsbeispiel Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher er«

läutern: Be ₁ I ₁ SPJeI ₁ A

dihy dro-ca rbost vril

3,4-Dichlorphenylsulfinyl-4-brombutan wird mit O^Mesitylen*» sulfonylhydroxylamin zu 3,4-Dichlor«phenylsulfoximino«4-brombutan umgesetzt und anschließend mit Acetanhydrid In

10_β4_β1984

AP C 07 D/258 010/7 «· 6a '-. 63 23.2/11

3_t4*.Dichlorphenyl««(N»acetylwsulfoximino)=»'4»'bron!butan über» führt.

Schmelzpunkt: 17Q«173 °C

Ausbeute: 98 % der Theorie*

163*2 mg (0^001 Mol) 6»Hydroxycarbostyrir_s gelöst in 2 ml Dimethyleulfoxide! werden mit 448 mg (0^0013 Mol) 3^4«-Di«.

und 276^3 mg

(0,002 Mol) wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird por- ! tionsweise in kleinen Anteilen mit Wasser versetzt, worauf ' das Reaktionsprodukt in weißen Nadeln auskristallisiert. j. Schmelzpunkt: 149-151°C, j Ausbeute: 267,1 mg (62,5 % der Theorie).

! ' . . .. '

! - ' ..

Analog lassen sich folgende Verbindungen herstellen:

6-[4-(N-Carbamoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-"**-' dihydrocarbostyril

Schmelzpunkt: 148-15O°C

6-[4-(N-Butyryl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4- ; dihydrocarbostyril

Schmelzpunkt: 133-135°C

6-[4-(N-Pivaloyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydr©carbostyril Schmelzpunkt: 158-16O°C

6-[4-(N-(2-Methoxyacetyl)-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-I butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril i Schmelzpunkt: 1O3-1O5°C

; 6-[4-(N-Benzoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-di-' hydrocarbostyril

[ Schmelzpunkt: HO-Hl⁰C

i 6-[4-(N-(4-Methoxybenzoyl)-3,4-dichlorphenylsulfoximinö)-but-

oxy]-3,4-dihydrocarbostyril ; Schmelzpunkt: 101-103⁰C

6-[4-(N-Nicotinoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 101-103⁰C

L-131

6-[4-(N-(2-Acetoxy-pheny!acetyl)-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril R_f-Wert: 0,2 {Kieselgelplatte, Äthylenchlorid)

5-[4-(N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino) -butoxy] -3,3-dimethyl-indolin-2-on

R_f-Wert: 0,3 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol =

5-[4-(N-Butyryl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin-2-on

R_fWert: 0,35 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid = 1:1)

5-[4- (N-Pivaloyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin-2-on

R_f-Wert: 0,45 (Kieselgelplatte, Essigester/Methylenchlorid

5-[4-(N-Carbamoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy] 3,3-dimethyl-indolin-2-on

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol =

5-[4-(N -Dimethylaminocarbonyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino) -butoxy] -3 ,3-dimethyl-indolin-2-on R_f-Wert: 0,3 (Kieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol = 9:1)

5-[4~(N-(4-Chlorbenzoyl)-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy] -3,3-dimethyl-indolin-2-on Schmelzpunkt: 174-177⁰C

5-[4-(N-Nicotinoyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indoiin-2-on

R_f-Wert: 0,25 iKieselgelplatte, Äthylenchlorid/Äthanol =

9:1) ,-'

6- [4- (N-Benzoyl-4-,f luorphenylsulfoximino) -butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril

; Schmelzpunkt: 64-68⁰G ι , .

6-[4-(N-(4-Chlorbenzoyl)-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-j 3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 134-138°C

r~6— [4-(N-2-Thenoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]^3,4- ", dihydrocarbostyril

^v .: Schmelzpunkt: 100-102⁰C

> 6-[4- (N- (+)-Pinanoyl-3_r4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy] 3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 69-74°C

6-[4-(N-(-)-Pinanoyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 69-74°C

6-[4-(N-Acetyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydro- ; carbostyril

j R_f-Wert: 0,65 (Kieselgel, Laufmittel: Äthylenchlorid/ ! Äthanol * 85:15)

6-[4-(N-Butyroyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihy-' drocarbostyri.l f

R_f-Wert: 0,70 (Kieselgel, Laufmittel: Äthylenchlorid/ Äthanol 85:15)

: - ίο -

: 6-[4-(N-(+)-Pinanoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3 ,4-dihydrocarbostyril ' ; Schmelzpunkt: 116-120⁰C ;

: 6-[4-(N-(-)-Pinanoyl-4-fluoiphenylsuifoximino)-butoxy]-3,4-di· ! hydrocarbostyril

^; Schmelzpunkt: 122-123⁰C

Beispiel 1

6-[4-(4-Fluorphenyisulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

108 mg (0,0002 MoI) 6-[4-(N-(+)-Pinanoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril werden mit 2 ml 2n wässrig/äthanölischer Kalilauge (84,5 % Äthanol enthaltend) 2 Stunden lang im Ölbad auf 8O°C erhitzt. Man neutralisiert mit 5n Salzsäure, engt im Vakuum bis zur Troekne «in und extrahiert den erha'ltenen Salzkuchen mit Methylenchlorid. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert

Schmelzpunkt: 170-173⁰C Ausbeute: 64,5 mg (86 % der Theorie). Die Hydrolyse kann auch mit 2,5 η Salzsäure durchgeführt werden. ^£

^

Beispiel 2

6-[4-(3,4-Dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-[4-(N-Acetyl-3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocar-

'. bostyril mit methanolischer Kalilauge. ; Schmelzpunkt: 163-165⁰C : Ausbeute: 89 % der Theorie.

Beispiel 3 . 6-[4-(4-Fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-[4-(N-Benzoyl-4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbo-

i ' ι ·

: styril mit athanolischer Kalilauge. ^x

Schmelzpunkt:.170-173⁰C ! Ausbeute: 88 % der Theorie. .

Beispiel 4 . . ..

6-[4-(4^Fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril

I Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 6-[4-(N-' Benzoyl-4-fluorphenvlsulfoximino)-butoxy]-carbostyril mit >· . , athanolischer Kalilauge.

I Schmelzpunkt: 176-178⁰C _

! Ausbeute: 67 % der Theorie.

ι .

I . .' ' j ,

Beispiel 5 '

I 5-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl- indolin-2-on

i . · ' .

! »- '

\ Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-[4-(N- , Nicotinoyl-3 ,4-dimethoxyphenylsulfoximino) -butoxy] -3,3-dime--

• - 12 -..

thyl-indolin-2-οη mit äthanolischer Kalilauge Schmelzpunkt: 107-109⁰C Ausbeute: 58 % der Theorie

IR-Spektrum: -CO-NH 3430 cm"¹ =N-H 3330 cm"¹

Beispiel 6 -

5-[4-(3 ^-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3 ,S-

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-[4-(N-Acetyl-3,4-dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethylindolin-2-on mit wässrig-äthänolischer Salzsäure. Schmelzpunkt: 108-109⁰C Ausbeute: 83 % der Theorie.

Beispiel 7

5-[4-(3,4-Dimethoxyphenylsulfoximino)-butoxy]~3,3-dimethylindolin-2-on

Hergestellt analog Beispiel 1 durch Hydrolyse von 5-[4-(N-Carbamoyl-3,4-dimethoxyphehylsulfoximino)-butoxy]-3,3-dimethyl-indolin-2-on und äthanolischer Kalilauge. Schmelzpunkt: 107-108⁰C

Die Hydrolyse kann auch mit wässrig-äthanolischer Salzsäure durchgeführt werden. .. ''

Analog den vorstehenden Beispielen lassen sich folgende Verbindungen herstellen: ^f

6-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 127-129⁰C

- 13 -

6-[4- (4-tert.Butylphenylsulfoximino) -butoxy] -3,4-dihydrocarbosytyril . /

Schmelzpunkt: 201-203°C

6-[4-(3,5-Di-tert.butyl-4-hydroxyphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ' Schmelzpunkt: 110-112 ⁰C '

~&-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril !Schmelzpunkt: 174-176°C

6-[4-(4-Biphenylylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 184-186⁰C

6-[4-(Naphthyl-(2)-sulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostril Schmelzpunkt: 151-152°X:

6-[4-(4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril ! Schmelzpunkt: 150-151⁰C

6-[4-(3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyr il ) Schmelzpunkt: 15O-152°C

V 6-[4-(3,S-Dibrom^-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihy-,dr ©carbostyril

Schmelzpunkt: 11O-113°C

t j ' . '

^/ '

• 6-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 161-162°C

6-[4- (4^/-'tert.Butylphenylsulfoximino) -butoxy] -carbostyril Schmelzpunkt: 208-210⁰C

- 14 -

6-[4-(3,S-Di-tert.butyl^-hydroxyphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril

Schmelzpunkt: 205-207°C

"6-[4-(4-Cyclohexylphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 195-197°C

6-[4-(4-Biphenylylsulfoximino)-butoxy] carbostyril Schmelzpunkt: 236-238⁰C

6-(^-Cyelohexylsulfoximino-butoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 145-147⁰C

6-[4-(4-Chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 201-203⁰C

6~[4-(4-Bromphenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 211-2:13°C

6-[4-(3 ,4-Dichlorphenylsulfoxiinino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 214-216°C

6-[4~(3-Methyl-4-bromphenylsulfoximino)-butöxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 193-194°C

6-[4-(2'-Fluor-4-biphenylylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 191-193⁰C

6-[4-(3 _r5-Dibrom-4-aminophenylsulfoximino)-butoxy]-carbostyril Schmelzpunkt: 130-135⁰C

3,S-Dimethyl-S-[4-(4-methylphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-

Schmelzpunkt: 146-147°C ,

- 15 -

3,3-Dimethyl-S-[4-(4-tert.butylphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-on

Schmelzpunkt: 195-197°C

• 3,3-Dimethyl-S-[4-(2-methyl-4-tert.butylphenylsulfoximino)-'.' butoxy]-indolin-2-on ; Schmelzpunkt: 149-150⁰C

: 3_,3-Dimethyl-5-[4-(3,S-di-tert.butyl-^-hydroxyphenylsulfox-/' !. imino)-butoxy]-indolin-2-on , ,

R_f-Wert: 0,25 (Kieselgelplatte, Laufmittel: Essigester/ : Methylenchlorid =1:1)

^. -

,: 3,3-Dimethyl-S-(4-cyclohexylphenylsulfoximino-butoxy)-indoli-

2-on Γ Schmelzpunkt: 162-163°C

3,3-Dimethyl-S-[4-(2-naphthylsulfoximiho)-butoxy]-indolin-2-on 'schmelzpunkt: 120-121⁰C

; 3,3-pimethyl-5-(4-cyclohexylsulfoximino-butoxy)-indolin-2-on : Schmelzpunkt: 108-109⁰C

| 3 ,3-Dimethyl-S- (4-benzylsulfoximino-butoxy) -indolin-2-on ^ j Schmelzpunkt: 98-99°C

'· 3,3-Dimethyl-5-[4-(4-fluorphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-

-2-on i Schmelzpunkt: 101-102°C

..^.i 3,3-Dimethyl-5-[4- (4-chlorphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-on .· '/, Schmelzpunkt: 136-137⁰C .

- 16 -

3,3~Dimethyl~5-[4-(4-bromphenyisulfoximino)-butoxy]-indolin-2-on Schmelzpunkts 16O-161°C

3,S-Dimethyl-S-[4-(3,4-dichlorphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2~on

Schmelzpunkt: 147-148⁰C

3,3-Dimethyl-5-[4-^,S-dichlorphenylsulfoximinoJ-butoxyl-indolin^-dn · ' ' «- R -Wert:.0,3 (Kieselgelplatte, Laufmittel: Essigester/ Methylenchlorid - 1:1) ..·...

3„3-Dimethyl~5-[4-(S-methyl-^-brom-phenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-on'

Schmelzpunkt: 131-132⁰C

3 ,3~D.imethyl-5- [4- (2 '-fluor-4-biphenylylsulfoximino) -butoxy] indolin-2-on

Schmelzpunkt: 177-178°C

'. '' /

3>3"Dimethyl-5-[4-(3,5-dibrom-4-aminoρhenylsulfoximino)-butoxy] -indolin-2-on ' m Schmelzpunkt: 202-204⁰C ^v

3,S-Dimethyl-S-[4-(4-methoxyphenylsulfoximino)-butoxy]-indoiin-2-on ♦

Schmelzpunkt: 140-141⁰C ®

3_r3-Dimethyl-5-[4·- (2-methoxyphenylsulfoximino)-butoxy] -indolin-2-on

R'_fWert·: 0^35 (Kieselgel, Laufmittel: Äthylenchlorid/

Äthanol =9:1) -

3 _p3-Dimethyl-5-[4-(6-methoxy-naphth-2-yl-sulfoximino)-butoxy] -indolin-2~on . Schmelzpunkt: 174-175⁰C

3 , 3-Dimethyl-5·- (4-phenylsulfoximino-butoxy) -indolin-2-on Schmelzpunkt: 111-112°C

6- [4- (3 ,4-Dimethoxyphenylsulfoxirnino) -butoxy] -3 _r4~dihydrocarbostyril . · _t

Schmelzpunkt: 154-156⁰C

6-[3-(3,4~Dichlorphenylsulfoximino)-propoxy]-3,4-dihydrocar-"bostyril Schmelzpunkt: 144-146⁰C

β- [5- (3 ^-Dichlorphenylsulfoximino) -pentoxy] -3,4-dihydrocar-

''·. ' bostyril

Schmelzpunkt: 154-155⁰C

6-(3-Äthylsulfoximino-propoxy)-3,4-dihydrocarbostyril . Schmelzpunkti 107-109°C

6-(3-Äthylsulfoximino-propoxy)-carbostyril Schmelzpunkt: 166-167°C

3,3-Dimethyl-5-[4-(3,4-dimethylphenylsulfoximino)-butoxy]-indolin-2-on

Schmelzpunkt: 153-154⁰C

3,3-Dimethyl-5-(4-methylsulfoximino-butoxy)-indolin-2-on Schmelzpunkt: 123-124°C ,

θ · ?· "

6-(4-n-Hexylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 111-113⁰C

6-[4-(2-Phenyläthylsulfoximino)-butoxy]-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 158-159⁰C

-• .-J1

- 18 -

5-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 159-16O⁰C

7-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 137-139⁰C

8-(4-Phenylsulfoximino-butoxy)-3,4-dihydrocarbostyril Schmelzpunkt: 78-80⁰C

Claims

10*4,1984 AP C 07 D/258 010/7 - 19 - 63 212/11 E rf indung san ep ruch

1« Verfahren zur Herstellung von Sulfoximinen der allge« meinen Formel

in der

A eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Alkylgruppen mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte

ι .

Methylen-, Vinylene oder Äthylengruppe,

R₁ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe, wobei der Phenylkern jeweils durch

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen« eine Cyclohexyl-, Phenyl» oder Halogenphenyl«» gruppe substituiert sein kann'« eine Alkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine durch Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlen« stoff atomen und/oder Halogenatome di« oder trisubstitu*»

10*4*1984

AP C 07 D/258 010/7 '* 20 - 63 212/11

ierte Phenyl- oder disubstituierte Hydroxyphenyl«· oder Aminophenylgruppe, wobei die Substituenten des Phenyl» kerne gleich oder verschieden sein können« eine gegebenenfalls durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlen« stoffatomen substituierte Naphthylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten» gekennzeichnet dadurch» daß ein Acyl· rest von einer Verbindung der allgemeinen Formel

in der

A, B und R^ wie eingangs definiert sind und R einen hydrolytisch abspaltbaren Acylrest darstellt« hydrolytisch abgespalten wird«

2.1 AP C 07 D/258 010/7

- &ag « 63 212/11

2„ Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch« daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem wäßrigen Lösungsmittel, durchgeführt wird«

3· Verfahren nach den Punkten 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung in Gegenwart ein@r Säure oder Base durchgeführt wird»

4« Verfahren nach den Punkten 1 bis 3« gekennzeichnet da« durchj, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zur Siede» temperatur, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi« sehen 50 und 90 ⁰C, durchgeführt wird*

5* Verfahren nach den Punkten 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß als Acylrest ein Acylrest einer Carbonsäure oder eines Kohlensäurederivates verwendet wird«