DD237655A1 - PROCESS FOR PREPARING 3-CYAN-2- (OXAALKOXY) -5- (PYRID-4-YL) -PYRIDINES - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen, wobei als Oxaalkoxysubstituenten Hydroxyalkoxy, Alkoxyalkoxy oder Polyhydroxyalkoxy in Frage kommen. Das Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen. Diese Aufgabe wird in der Weise geloest, dass 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Polyalkoholen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart von starken Basen umgesetzt werden. Die Verbindungen sind moegliche Kardiotonika und Vasodilatatoren. Anwendungsgebiet der Erfindung ist die pharmazeutische Industrie.The invention relates to a process for preparing 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines, hydroxyalkoxy, alkoxyalkoxy or polyhydroxyalkoxy being suitable as oxaalkoxy substituents. The aim of the invention is to produce novel biologically active 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines. This object is achieved by reacting 3-cyano-2-halo-5- (pyrid-4-yl) -pyridines with polyhydric alcohols or alkoxyalkanols in the presence of strong bases. The compounds are possible cardiotonics and vasodilators. Field of application of the invention is the pharmaceutical industry.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen der Formel IThe invention relates to a process for the preparation of 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines of the formula I.
in der R Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Polyhydroxyalkyl bedeutet.in which R is hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or polyhydroxyalkyl.
Die Verbindungen zeigen kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen. Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar.The compounds show cardiotonic and vasodilatory effects. The invention is applicable in the pharmaceutical industry.
Bekannt sind die Darstellung und die kardiotonische Wirkung von 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-onThe illustration and the cardiotonic effect of 3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -1,2-dihydro-pyrid-2-one are known
(s.z.B.G.Y.Lesher,Ch.J.Opalka US-PS 4199586, US-PS 4264609).(See, for example, G. Y. Lee, Ch. J. Octpala, U.S. Patent 4,195,586, U.S. Patent 4,264,609).
Die Herstellung von 2-Methoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin durch Umsetzung von 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin mitThe preparation of 2-methoxy-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine by reacting 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine with
Natriummethylat oder 3-(Dimethyl-amino)-2-(pyrid-4-yl)-acrolein mit Malodinitril und Natriummethylat in Methanol wurde vonSodium methylate or 3- (dimethylamino) -2- (pyrid-4-yl) -acrolein with malononitrile and sodium methylate in methanol was used
P. Nantka-Namirski und L. Kaczmarek [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30,707 (1978)] beschrieben.P. Nantka-Namirski and L. Kaczmarek [Pol. J. Pharmacol. Pharm. 30,707 (1978)].
Über die Herstellung von 6-unsubstituierten und 6-alkyl-substituierten 2-Methoxy- und 2-Ethoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridin-Derivaten einschließlich des 2-Methoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridins nach analogen Verfahren und ihre kardiotonische WirkungFor the preparation of 6-unsubstituted and 6-alkyl substituted 2-methoxy and 2-ethoxy-5- (pyrid-4-yl) -pyridine derivatives including 2-methoxy-3-cyano-5 (pyridine) 4-yl) -pyridine by analogous methods and their cardiotonic action
berichteten G. Y. Lesher, Ch.J.Opalka und B.Singh (US-PS 4463008).reported G. Y. Lesher, Ch.J. Octpala and B. Singh (U.S. Patent 4,463,008).
3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine sind bisher nicht bekannt.3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines are not yet known.
Die erfindungsgemäß hergestellten 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine weisen überraschend gute kardiotonische und teilweise zusätzlich vasodilatatorische Eigenschaften auf. Einige der erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen zeigen anThe 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines prepared according to the invention have surprisingly good cardiotonic and partly additionally vasodilatory properties. Some of the compounds shown in the invention indicate
den aufgeführten Testmodellen eine deutlich höhere kardiotonische Aktivität als entsprechende 2-Alkoxy-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine bei teilweise auffallend geringer Beeinflussung der Herzfrequenz.the test models listed a significantly higher cardiotonic activity than corresponding 2-alkoxy-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine with sometimes strikingly low influence on the heart rate.
Die Erfindung stellt sich das Ziel, neue biologisch aktive 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine herzustellen.The invention aims to produce novel biologically active 3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridines.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zu entwickeln. Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine hergestellt werden.The invention has for its object to develop a process for the preparation of new 3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridines. The object has been achieved by preparing 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines.
Erfindungsgemäß werden Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit Dioder Polyhydroxy lalkanen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart von Basen erwärmt. Als Basen können beispielsweise vorteilhaft wasserfreie KOH oder NaOH eingesetzt werden. Die Darstellung der 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine gelingt auch durch Erwärmen von 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridinen mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Alkalimetallalkoholate in dem jeweiligen Alkohol oder geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln. Die 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine lassen sich mit anorganischen und organischen Säuren in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in die entsprechenden Salze überführen. Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze sind biologisch aktiv. Insbesondere wurden kardiotonische und vasodilatatorische Wirkungen gefunden.According to the invention, compounds of the formula I are prepared by heating 3-cyano-2-halo-5- (pyrid-4-yl) -pyridines with diioder polyhydroxyalkanes or alkoxyalkanols in the presence of bases. For example, anhydrous KOH or NaOH can advantageously be used as bases. The preparation of 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines is also possible by heating 3-cyano-2-halo-5- (pyrid-4-yl) -pyridines with equimolar Amounts of the corresponding alkali metal alcoholates in the respective alcohol or suitable inert organic solvents. The 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridines can be converted into the corresponding salts with inorganic and organic acids in water or organic solvents. Both the free bases and their salts are biologically active. In particular, cardiotonic and vasodilatory effects were found.
So zeigt beispielsweise 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridin am isolierten Vorhofpräparat des Meerschweinchens eine ausgeprägte und dosisabhängige positiv inotrope Wirkung ohne Beeinflussung der Chronotropie. Die gute positiv inotrope Wirkung sowie eine periphere vasodilatatorische Wirkung konnte auch durch den Anstieg von dp/dtmax sowie durch die Senkung des diastolischen Blutdruckes nach i.v. Injektion am narkotisierten Hund nachgewiesen werden. Die Erfindung soll anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.For example, 3-cyano-2- (2-methoxy-ethoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine on the isolated guinea pig atrial preparation shows a marked and dose-dependent positive inotropic effect without affecting the chronotropia. The good positive inotropic effect as well as a peripheral vasodilatory effect could also be demonstrated by the increase of dp / dt max as well as by the reduction of the diastolic blood pressure after iv injection in the anesthetized dog. The invention will be explained in more detail with reference to embodiments.
Beispiel 1 3-Cyan-2-(2-methoxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinExample 1 3-Cyano-2- (2-methoxy-ethoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine
0,7 g Natrium werden mit 60 ml Methylglykol versetzt und nach dem Auflösen werden 6,47 g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugegeben. Es wird 0,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 6,1g (79,6% der Theorie). Schmp.: 160-10C60 ml of methyl glycol are added to 0.7 g of sodium and, after dissolution, 6.47 g of 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine are added with stirring. It is refluxed for 0.5 hours, cooled, treated with water, the precipitated solid is filtered off with suction and recrystallized from ethanol with the addition of activated carbon. Yield: 6.1 g (79.6% of theory). Mp .: 160-1 0 C.
Beispiel 2 3-Cyan-2-(2-hydroxy-ethoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinExample 2 3-Cyano-2- (2-hydroxy-ethoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine
Zu einer Suspension von 2,24g KOH in 150ml Ethylenglykol werden 8,62g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yi)-pyridin unter Rühren gegeben. Es wird 0,5 Stunden b'ei 90-100X gerührt, mit Aktivkohle versetzt, filtriert, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol umkristallisiert. Ausbeute: 8,2g (85,0% der Theorie). Schmp.: 185-90CTo a suspension of 2.24 g of KOH in 150 ml of ethylene glycol is added 8.62 g of 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine with stirring. It is stirred for 0.5 hours at 90-100X, treated with activated carbon, filtered, cooled, treated with water, the precipitated solid is filtered off and recrystallized from methylene glycol / ethanol. Yield: 8.2 g (85.0% of theory). M .: 185-9 0 C
Beispiel 3 3-Cyan-2-{3-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinExample 3 3-cyano-2- {3-hydroxy-propoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine
230 mg Natrium werden mit 30ml Propandiol-(1,3) versetzt und nach dem Auflösen werden 2,15g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin unter Rühren hinzugefühgt. Es wird 1 Stunde bei 1000C gerührt, abgekühlt, mit Wasser versetzt, der ausfallende Feststoff abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert230 mg of sodium are mixed with 30 ml of 1,3-propanediol and, after dissolving, 2.15 g of 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine are added with stirring. It is stirred for 1 hour at 100 0 C, cooled, treated with water, the precipitated solid is filtered off with suction and recrystallized from ethanol
Ausbeute: 1,68g (65,8% der Theorie). Schmp.: 134-80CYield: 1.68 g (65.8% of theory). M .: 134-8 0 C
Beispiel 4 3-Cyan-2-(2-hydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinExample 4 3-Cyano-2- (2-hydroxy-propoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine
560 mg KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Propandiol-(1,2) gelöst. Anschließend werden 2,15g 2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt, es wird 0,5 Stunden bei 14O0C gerührt, das überschüssige Propandiol-(1,2) im Vakuum zur Wiedergewinnung abdestilliert, mit Wasser versetzt, abgesaugt und aus Methylglykol/Ethanol/Wasser unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert560 mg of KOH are dissolved in 30 ml of propanediol (1,2) with warming. Subsequently, 2.15 g of 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine are added, it is stirred for 0.5 hours at 14O 0 C, the excess propanediol (1.2) in vacuo for Distilled off distilled off, mixed with water, filtered off and recrystallized from methyl glycol / ethanol / water with addition of activated carbon
Ausbeute: 1,9g (74,4% der Theorie). Schmp.: 203-70CYield: 1.9 g (74.4% of theory). M .: 203-7 0 C
Beispiel 5 3-Cyan-2-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridinExample 5 3-cyano-2- (2,3-dihydroxy-propoxy) -5- (pyrid-4-yl) -pyridine
560g KOH werden unter Erwärmen in 30 ml Glycerin gelöst und anschließend werden 2,15g2-Chlor-3-cyan-5-(pyrid-4-yl)-pyridin hinzugefügt. Es wird 0,5 Stunden bei 80-900C gerührt, die Suspension abgekühlt, mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril ausgezogen und aus Ethanol/Methylglykoi unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,7g (62,7% der Theorie). Schmp.: 207-11°C560 g of KOH are dissolved in 30 ml of glycerol with heating and then 2.15 g of 2-chloro-3-cyano-5- (pyrid-4-yl) -pyridine are added. It is stirred for 0.5 hours at 80-90 0 C, the suspension was cooled, treated with water, the precipitate was filtered off with suction, extracted with acetonitrile and recrystallized from ethanol / methyl glycoate with the addition of activated charcoal. Yield: 1.7 g (62.7% of theory). M.p .: 207-11 ° C
Beispiel 6 Langendorff-Herz in vitroExample 6 Langendorff heart in vitro
Für die Versuche wurden männliche Meerschweinchen mit einer Körpermasse von 300-35Og eingesetzt. An isolierten, mit carbogenbegasterTyrodelösung von 370C durchströmt, frei schlagenden Herzen wurden unter konstantem Druck die Kontraktionskraft (Inotropie), die Frequenz (Chronotropie) und der Koronardurchfluß unter dem Einfluß der 3-Cyan-2-(oxaalkoxy)-5-(pyrid-4-yl)-pyridine untersucht. Dazu wurden jeweils 0,1 ml der entsprechend molaren Substanzlösungen als Bolus direkt in den Aortenstumpf appliziert. Die 3-Cyan-2-oxaalkoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine zeigten eine teilweise beträchtliche und konzentrationsabhängige positiv inotrope und koronardilatatorische Wirkung. Beispielsweise zeigen die Verbindungen von Beispiel 2,3 und 4 bei Applikation von je 0,1 ml einer 10~2 molaren Stammlösung in die Aorta eine Erhöhung der Inotropie um 51, 38 und 31 % sowie eine Erhöhung des Koronardurchflusses um 59,99 bzw. 88%.For the experiments male guinea pigs with a body mass of 300-35Og were used. Isolated, free-flowing hearts perfused with carbogenbegasterTyrodel solution of 37 0 C under constant pressure, the contraction force (inotropy), the frequency (chronotropy) and the coronary flow under the influence of 3-cyano-2- (oxaalkoxy) -5- (pyrid 4-yl) pyridines. For this purpose, in each case 0.1 ml of the corresponding molar substance solutions were applied as a bolus directly into the aortic stump. The 3-cyano-2-oxaalkoxy-5- (pyrid-4-yl) -pyridines showed a partially considerable and concentration-dependent positive inotropic and coronary dilatory effect. For example, the compounds of Examples 2, 3 and 4 show an increase in inotropy by 51, 38 and 31% and an increase in the coronary flow by 59.99, respectively, when 0.1 ml of a 10 ~ 2 molar stock solution are introduced into the aorta. 88%.
Beispiel 7 Narkotisierter Hund i. v.Example 7 Anesthetized dog i. v.
Die Untersuchungen wurden an Bastardhunden in Chloralose-Urethan-Narkose bei Prämedikation mit Morphinhydrochlorid unter spontaner Atmung durchgeführt.The studies were conducted on bastard dogs in chloralose-urethane anesthesia when premedicated with morphine hydrochloride under spontaneous respiration.
Der linksventrikuläre Druck wurde mittels Tipmanometer und der arterielle Druck wurde über Herzkatheter via A. brachialis gemessen [vgl. K. Femmer et al., Pharmazie 30, 642 (1975)].The left ventricular pressure was measured by means of a tip manometer and the arterial pressure was measured via cardiac catheter via the brachial artery [cf. K. Femmer et al., Pharmacy 30, 642 (1975)].
Unter dem Einfluß der 3-Cyan-2-oxaalkoxy-5-(pyrid-4-yl)-pyridine wurde teilweise eine beträchtliche Steigerung der Kontraktionskraft des Herzens sowie teilweise eine signifikante Senkung des peripheren Gesamtwiderstandes beobachtet.Under the influence of the 3-cyano-2-oxaalkoxy-5- (pyrid-4-yl) -pyridines, a considerable increase in the contraction force of the heart and, in part, a significant reduction in the peripheral total resistance were observed.
Beispielsweise zeigt die Verbindung von Beispiel 1 bei einer Dosis von 5 mg/kg eine Steigerung des Kontraktilitätsparameters dp/dtmax um 126% sowie eine Senkung desdiastolischen Blutdruckes als relevantes Maß der Abnahme des peripheren Gesamtwiderstandes um 37%.For example, the compound of Example 1 at a dose of 5 mg / kg shows an increase in the contractility parameter dp / dt max by 126% and a decrease in diastolic blood pressure as a relevant measure of the decrease in total peripheral resistance by 37%.
Claims (2)
Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Cyan-2-halogen-5-(pyrid-4-yl)-pyridine mit den entsprechenden Dioder Polyhydroxyalkanen bzw. Alkoxyalkanolen in Gegenwart äquimolarer Mengen starker Basen umgesetzt werden und
man die Verbindungen der Formel I gegebenfalls mit entsprechenden pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt.
Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Basen vorzugsweise wasserfreies KOH oder NaOH eingesetzt
werden.R is hydroxyalkyl, alkoxyalkyl or polyhydroxyalkyl and, if appropriate, the corresponding pharmaceutical
Administration form, characterized in that 3-cyano-2-halo-5- (pyrid-4-yl) -pyridines are reacted with the corresponding diioder polyhydroxyalkanes or alkoxyalkanols in the presence of equimolar amounts of strong bases, and
if appropriate, the compounds of the formula I are mixed with appropriate pharmaceutical carriers.
Process according to item 1, characterized in that the bases used are preferably anhydrous KOH or NaOH
become.
entsprechenden Alkalialkoholaten umgesetzt werden.Process according to item 1, characterized in that the 3-cyano-2-halogeno-5- (pyrid-4-yl) -pyridines react directly with the
corresponding alkali metal alkoxides are reacted.
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