DD251351A5 - Verfahren zur herstellung von pyrrolo/1,2-a/-azepinen-drivaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo(1,2-a)-azepinon-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antipsychotischer Wirkung. Erfindungsgemaess werden neue Pyrrolo(1,2-a)-azepinon-Derivate der allgemeinen Formel I hergestellt, worin beispielsweise bedeuten:R Benzyl oder Phenylthio, ggf. substituiert;R1und R2 gleich oder verschieden ein ggf. substituiertes Alkylradikal oderR1und R2 bilden einen Heterocyclus, ausgewaehlt unter Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin, ggf. substituiert durch Alkyl, Alkenyl (2 bis 4 C-Atome), Benzyl oder Phenethyl;R3Wasserstoff oder Halogen. Formel I

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo[1,2-a]-azepinon-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antipsychotischer Wirkung.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben bekannt über Verbindungen, welche antipsychotische Wirkung aufweisen.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo[1,2-a]-azepinon-Derivaten.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antipsychotischer Wirkung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.

Erfindungsgemäß werden neue Pyrrolo[1,2-a]-azepinon-Derivate der allgemeinen Formel I

(D

hergestellt sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.

In der allgemeinen Formel I stellt R₃ ein Wasserstoff-oder Halogenatom dar.

A) R ist entweder ein Benzyl- oder Phenylthio-Radikal, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio, und R₁ und R₂, gleich oder verschieden, bedeuten jeweils ein Alkyl radikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Dialkylaminoradikal, dessen Alkyl-Teile gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinyl-Ring bilden, substituiert durch ein Alkylradikal, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, ausgewählt unter Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin, substituiert durch ein Alkylradikal, Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl radikal oder Phenethyi radikal, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, TrifluormethyhTrifluormethyl-, Carboxy-, CarboxyalkyhAlkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können, oder

B) R ist ein Phenyl radikal, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio, und R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring, substituiert durch ein Hydroxyalkylradikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Alkinyl radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Benzyl- oder Phenethylradikal, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können, mit der Maßgabe, daß die oben genannten Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile, und die, die im folgenden noch genannt werden, außer bei spezieller Erwähnung, 1 bis 4 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthalten.

Erfindungsgemäß können die Produkte der wie vorstehend definierten allgemeinen Formel I, mit der Ausnahme derjenigen Produkte, in deren Formel R und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatomrah das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4,Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl-oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyanoradikal, durch Umlagerung eines Produktes der allgemeinen Formel Il

0—,

(II)

hergestellt werden, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind, UnClR₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, deren Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme für R₁ und R₂, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teile 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, und wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten wünscht, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Phenyl-Teile durch ein Carboxy-, Carboxyalkyl- oder Hydroxyalkyl-Radikal substituiert sind, gefolgt von der Umwandlung des entsprechenden Produktes der allgemeinen Formel i, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Phenyl-Teile durch ein Alkyloxycarbonyl- oder Alkyloxycarbonylalkyl-Radikal substituiert sind, und zwar nach einer zur Umwandlung eines Esters in die Säure oder den Alkohol bekannten Methode, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, und man anschließend gegebenenfalls den auf diese Weise erhaltenen Alkohol auf bekannte Weise acyliert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Alkyl-Teile durch ein Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sind.

Die Umlagerung des Produktes der allgemeinen Formel Il erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 19O⁰C und 250⁰C, ohne Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittel mit hohem Siedepunkt, wie beispielsweise 1,2,4-Trichlor-benzen.

Die Produkte der allgemeinen Formel II, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch ein Benzyl-oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, können durch Cyclisierung eines Produkts der allgemeinen Formel III

R-C=G-C _R

1?

erhalten werden, in der Rund R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält.

Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen mit Hilfe einer starken Mineralsäure, wie konzentrierter Schwefelsäure, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure oder Chloroform, oder mittels einer Mischung von Phosphorsäure-Anhydrid und Methansulfonsäure (VeVoI.) bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 2O⁰C, oder mit Hilfe von Polyphosphorsäure bei einer Temperatur zwischen 100⁰C und 120⁰C.

Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Reaktion eines Organometall-Derivates der allgemeinen Formel IV

R-C=C-Li ' (IV)

in der R wie vorstehend definiert ist, mit einem Produkt der allgemeinen Formel V

(V)

hergestellt werden, in der R₃ wie vorstehend definiert ist und Ri und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch einen Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Hexan, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -7O⁰C und +20⁰C.

Die Produkte der allgemeinen Formel I können durch Reaktion von N-(Dichlormethylen)-p-anisidin der allgemeinen Formel Vl

(Vl)

in der R₃ wie vorstehend definiert ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel VII

HIT''

(VIl)

hergestelltwerden, in der Ri und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von nahe 20⁰C.

In der Praxis ist es nicht erforderlich, das auf diese Weise erhaltene Produkt der allgemeinen Formel V zu isolieren, um die Produkte der allgemeinen Formel III herzustellen: Nachdem die Reaktion des Produktes der allgemeinen Formel Vl mit dem Produkt der allgemeinen Formel VII, wie soeben beschrieben, abgeschlossen ist, reicht es aus, das Organometall-Derivat der allgemeinen Formel IV in ausreichender Menge hinzuzufügen, entweder direkt zu der Reaktionsmischung, oder gegebenenfalls, wenn man es wünscht, nach Abfiltrieren des gebildeten Amin-Hydrochlorids.

Die Produkte der allgemeinen Formel Vl können durch Anwendung oder Anpassung einer der durch E. Kühle, Ang. Chem. Int. Ed., 1,647 (1962) beschriebenen Methoden hergestelltwerden.

Erfindungsgemäß können die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R₃ wie vorstehend definiert ist und die anderen Symbole wie vorstehend unter B) definiert sind, durch Reaktion eines Produktes der allgemeinen Formel VIII

R₄X (XIII)

in der R₄ ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl, Alkyloxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, und X ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Iod bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel [X j

(IX)

hergestelltwerden, in der η gleich 1 oder 2 ist und R und R₃ wie vorstehend definiert sind.

iMan führt die Reaktion im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel durch, wie einem chlorierten Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung und in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie 4-Dimethylamino-pyridin.

Die Produkte der allgemeinen Formel IX können durchDesallylierung eines Produktes der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Allyl-Radikal und die anderen Symbole wie vorstehend definiert sind, das heißt, eines Produktes der allgemeinen Formel U

CH₂CH=CH₂

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem hydro-organischen Lösungsmittel, wie einer Mischung aus Dioxan und Wasser, bei einer Temperatur zwischen 50°C und der Rückflußtemperaturder Reaktionsmischung und in Anwesenheit von Rhodiumtrichlorid oder eines Übergangsmetall-Derivats als Katalysator, wie sie zur Desallylierung von Aminen bekannt sind, beispielsweise diejenigen, die von D, PICQ, M. COTTIN, D.ANKER und H. PACHECO. Tetr. Letters, 1399 (1983) beschrieben oder

genannt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel U können durch Umlagerung eines Produktes der allgemeinen Formel II, wie schon

vorstehend beschrieben, hergestellt werden.

Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß es in Abhängigkeit von der Beschaffenheit der im Molekül befindlichen Radikale erforderlich sein kann, eine Funktion jeweils vorder Durchführung eines der erfindungsgemäßen Verfahren zu blockieren. Wenn daher R₁ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, so kann die Alkohol-Funktion in Form eines Tetrahydropyranyloxy-Radikals geschützt werden, das man in der Synthesestufe einführt, die man am günstigsten hält. Die Entblockierung, das heißt, die Abspaltung der Schutzgruppe, erfolgt anschließend gemäß dem Fachmann bekannten Mitteln, beispielsweise durch Einwirkung

einer wäßrigen Mineralsäure.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können nach üblichen bekannten Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie, schrittweise Extraktionen im sauren oder basischen Medium oder Bildung der Salze und

deren Rekristallisation.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können in Additionssalze mit Säuren umgewandelt werden, durch Einwirkung einer Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt aus, gegebenenfalls nach Konzentrieren seiner Lösung, es wird mittels Filtration oder

Dekantieren abgetrennt.

Wenn die Produkte der allgemeinen Formel I in ihrem Molekül eine Carbonsäure-Funktion besitzen, so können sie in Metallsalze oder in Additionssalze mit Aminen umgewandelt werden, indem man nach einer bekannten Methode arbeitet.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf, die sie als antipsychotische Mittel verwendbar machen. Sie erweisen sich bei der Ratte aktiv in Dosen zwischen 1 und 80 mg/kg auf oralem Wege, im Test der Inhibierung des durch eine geringe Dosis Apomorphin hervorgerufenen Gähnens, gemäß I.Dubuc, P.Protais.O.Colbocund J.Costentin, Neuropharmacology, Vol. 21, S. 1023-1206 (1982).

Besonders interessant sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt, und

A) R ist entweder ein Phenylthio-Radikal und Ri und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind einen Piperazin-Ring, substituiert durch ein Al kyl-Radikal, durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl-Radikal, dessen Phenyl-Teil gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Carboxy- oder Carboxyalkyl-Radikal substituiert sein kann, oder

B) R ist ein Phenyl-Radikal, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio und R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring oder Homopiperazin-Ring, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoff atome enthält oder durch ein Alkenyl- oder Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Phenylteile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können.

Noch interessanter sind die Produkte der allgemeinen Formel I, in der R₃ ein Wasserstoff- oder-Halogenatom darstellt, und

A) R ist entweder ein Phenylthio-Radikal und R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin-Ring, substituiert durch ein Al kyl-Radikal oder durch ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder

B) R ist ein Phenyl-Radikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Hydroxy-, Alkyl- oder Alkyloxy-Radikal und R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkenyl- Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Aikinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl-Radikal, dessen Phenyl-Teil gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch ein Alkyl-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy- oder Alkyloxycarbonyl-Radikal substituiert sein kann.

Von ganz besonderem Interesse sind die folgenden Produkte der allgemeinen Formel I:

-S-^-W-Methyl-benzyO-i-piperazinylH-phenyl^H-pyrrolo-II^-aj^-azepinon, -1-(4-Hydroxy-phenyl)-3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon, -3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-(4-methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon, -3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon, -3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-methoxy-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon, -3-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperanzinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon,

-3-(4-Benzyl-1-piperanzinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-azepinon,

-S-^-O-Trifluormethyl-benzylj-i-piperanzinyn-i-phenyl^H-pyrroloti^-al^-azepinön, -3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-(2-methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon,

-3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylthio-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon,

-S^-Allyl-i-piperanzinyO-i-phenylthio^H-pyrrolon^-aJ^-azepinon, -S^-W-Carboxy-benzyO-i-piperazinylJ-i-phenyl^H-pyrrolo-II^-al^-azepinon.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I weisen eine geringe Toxizität auf. Ihre DL₅₀ liegt zwischen 100 und 900 mg/kg auf oralem Weg bei der Maus.

Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze können die Additionssalze mit Mineralsäuren (wie die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder organischen Säuren (wie die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthaleinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder die Sübstitutions-Derivate dieser Verbindungen genannt werden, oder auch die Salze mit Alkalimetallen, wie die Natrium-, Kaliumoder Lithium-Salze, oder die Additionssalze mit Basen, wie die Ammonium-, Ethanolamin- oder Lysin-Salze.

Ausführungsbeispiel

Die folgenden, nicht einschränkend gegebenen Beispiele zeigen, wie die Erfindung in der Praxis angewendet werden kann.

Beispiel 1

Man erhitzt 40g 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on 10 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe220°C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe20°C wird der Rückstand in 500 cm³ Methylenchlorid gelöst und über 1 kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 6,5cm Durchmesser. Man eluiert nacheinander mit 1 Liter reinem Methylenchlorid, 1 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat (90/10VoI.) und 1 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat (80/20, Vol.). Die entsprechenden Eluate werden verworfen, Anschließend eluiert man mit 3 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat (70/30, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält nach Rekristallisation des Rückstandes in 200cm³ Acetonitril 28g 3-(4-AIIyI-I-piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 125⁰C.

Das 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4.5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man gibt innerhalb von 10 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 0⁰C 200 cm³ konzentrierte Schwefelsäure zu 49,3 g 3-(4-AIIyI-I-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin und rührt die Reaktionsmischung 12 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20⁰C. Dann gießt man die Reaktionsmischung innerhalb von 10 Minuten auf 500g zerstoßenes Eis. Anschließend gibt man unter Rühren 800cm³ 10 N-Natriumhydroxid-Lösung hinzu und dann noch 200cm³ destilliertes Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit dreimal 500cm³ Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt, mit zweimal 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Derauf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 1 Liter Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 1 kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 6,2cm Durchmesser. Man eluiert mit 1 Liter einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (95/5,VoI.) und anschließend mit 1 Liter einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.). Diese Eluate werden verworfen. Dann eluiert man mit 2 Liter einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (80/20, Vol.); das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält nach Rekristallisation des Rückstandes in 100cm³ Ethylacetat 9,8g 2-(4-AIIyI-I-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekätetraen-8-on vom Schmelzpunkt 171⁰C.

Das 3-(4-AIIyI-I -piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 59 g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in 600 cm³ Ethylether fügt man bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C und innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 72g 1-Allyl-piperazin in 450cm³Tetrahydrofuran und setzt das Rühren noch weitere 30; Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20⁰C fort. Der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird mittels Filtration abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird innerhalb von 3 Minuten und bei ainer Temperatur von nahe -65⁰C zu einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium in 600cm³ Tetrahydrofuran gegeben, die erhalten wurde durch Reaktion von 30,6g Pftenyl-acetylen, gelöst in 600cm³ Tetrahydrofuran, mit 187cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man läßt die Temperatur auf nahe 20⁰C ansteigen und gießt die Reaktionsmischung dann auf 500g zerstoßenes Eis. Die wäßrige Phase wird dekantiert und mit dreimal 500 cm³ Ethylether gewaschen. Die etherischen Fraktionen werden vereinigt, mit 250cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (2ßmmHg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 2kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 8cm Durchmesser. Man eluiert mit viermal 1 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Ethylacetat/die jeweils 10%, 20%, 30% und 40% Ethylacetat enthält. Die entsprechenden Eluate werden verworfen. Dann eluiert man mit3 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Efhylacetat (50/50, Vol.), und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 175cm³ siedendem Acetonitril gelöst und diese Lösung gibt man zu einer Lösung von 35g Maleinsäure in 350 cm³ siedendem Acetonitril. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20SC wird der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in 550 cm³ Acetonitril 58,3g 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin-dirnaleat vom Schmelzpunkt 180⁰C. Das N-(Dichlormethylen)-p-anisidin kann nach der von G.M.DYSON und T.HARRINGTON, J. Chem. Soc, 191 (1940) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 2

Eine Lösung von 3g 1-Phenyl-3-(piperazinyl)-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon, 2,5g a-Chlor-paraxylen und 1,46g 4-Dimethylaminopyridin in 100cm³ Chloroform wird 48 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 60⁰C erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand wieder in 250cm³ Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über 100g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 3cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter reinem Chloroform und dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95/5, Vol.), diese Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (90/10, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C biszurTrockne eingedampft. Der entsprechende Rückstand wird in 10cm³siedendem Acetonitril gelöst. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,6g Oxalsäure in 5cm³ siedendem Ethanol hinzu. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt.

Nach Rekristallisation des Rückstandes in einer Lösung von 20cm³ Ethanol und 10cm³ destilliertem Wasser erhält man 1,2g 3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-al-7-azepinon-Oxalatvom Schmelzpunkt 150⁰C (Zersetzung). Das 1 -Phenyl-3-(1 -piperazinyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden: Man erhitzt eine Lösung von 60,8g 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon, 5,1 gRhodium-trichlorid und 9,9g 1,4-Diaza-[2,2,2]-bicyclo-octan (DABCO) in 2 Liter Dioxan und 200cm³ destilliertem Wasser 24 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 88°C. Nach Verdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 40°C wird der weiße Rückstand wieder in 2 Liter Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 1,5 kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 7,5cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 2 Liter Chloroform, dann mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95/5, Vol.), dann mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (90/10, Vol.) und anschließend mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (85/15, Vol.). Die entsprechenden Eluate werden verworfen. Man eluiert dann mit 4 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (80/20, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) eingedampft. Man erhält auf diese Weise 36g 1-Phenyl-3-(1-piperazinyl)-7-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon in Form einer kastanienbrauen Meringe, die ohne weitere Reinigung bei den späteren Synthesen verwendet wird

Das3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon kann wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 2, jedoch ausgehend von 3,05g 1-Phenyl-3-(1-piperazinyl)-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon, 2,35 g a-Brom-p-tolunitril und 1,48g 4-Dimethylaminopyridin in Lösung von 80cm³ Chloroform, und erhält nach Rekristallisation in 25cm³ Ethanol 0,54g 3-[4-(4-Cyanobenzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 196°C.

Beispiel 4

Man erhitzt 14,6g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on 10 Minuten lang auf eine Temperatur von nahe 200⁰C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20⁰C wird der erhaltene Rückstand in 500cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 300g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,2 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 4 Liter reinem Methylenchlorid und das entsprechende Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 3 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (90/10, Vol.) und das Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C biszurTrockne eingedampft. Nach Rekristallisation des Rückstandes in 200 cm³ Acetonitril erhält man 10,5g 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 157⁰C. Das2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu 110cm³ konzentrierter Schwefelsäure, gekühlt auf eine Temperatur von nahe 0⁰C, gibt man unter Rühren 35,5 g 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin und rührt noch weitere 12 Stunden, indem man die Temperatur wieder auf nahe 20⁰C ansteigen läßt. Die Reaktionsmischung wird dann in 500cm³ Eiswasser gegossen. Man setzt 400 cm³ einer wäßrigen 10N-Natriumhydroxid-Lösung hinzu und wäscht dreimal mit insgesamt 1500cm³ Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 1 000cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 600g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 5,4cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 5 Liter Ethylacetat, dieses Eluat wird verworfen. Dann eluiert man mit 5 Liter einer Mischung aus Ethylacetat und Methanol (90/10, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C biszurTrockne eingedampft. Nach Rekristallisation in 250cm³ Ethanol erhält man 20g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 190⁰C.

Das3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenyl-imino)-1-pheftyl-1-propion kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 51 g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 500cm³Ethyiether gibt man bei einer Temperatur von nahe 20⁰C und innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 97g 1-Benzyl-piperazin in 300cm³Tetrahydrofuran und setzt das Rühren noch weitere 30 Minuten lang bei einer Temperatur von nahe 20°C fort. Der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird mittels Filtration abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und bei einer Temperatur von nahe -65°Czu einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium in 500cm³ Tetrahydrofuran gegeben, erhalten durch Reaktion einer Lösung von 28g Phenylacetylen in 500cm³Tetrahydrofuran mit 172cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man läßt die Temperatur wieder auf nahe 20⁰C ansteigen und gießt die Reaktionsmischung dann auf 500g zerstoßenes Eis. Die wäßrige Phase wird dekantiert und dreimal mit insgesamt 1500cm³ Ethylether gewaschen. Die etherischen Fraktionen werden vereinigt, mit 250cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 500 cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 2 kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 8,0 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 3 Liter Methylenchlorid und das entsprechende Eluat wird verworfen. Dann eluiert man mit 5 Liter Methylenchlorid und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 53 g 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin vom Schmelzpunkt 104⁰C.

Beispiel 5

Man erhitzt eine Lösung von 21,4g 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in 500cm³1,2,4-Trichlorbenzen4 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 210⁰C. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (1mm Hg; 0,13kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 500cm³ Chloroform gelöst und die Lösung über 400 g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,7 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Chloroform und dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (99,1, Vol.), und die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (98/2, Vol.), und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne eingedampft. Nach Rekristallisation des Rückstandes in 180cm³ einer Lösung aus Ethanol und Dimethylformamid (85/15, Vol.) erhält man 10,5g 3-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 194⁰C. Das 2-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,8g3-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin und 25cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Nach Rekristallisation in 30cm³ Acetonitril erhält man 2,6g 2-[4-(4-Fluorbenzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 188⁰C. Das 3-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 20,4g N-(Dichlorrnethylen)-p-anisidin in Lösung von 150cm³ Ethylether, 38,8g 4-(4-Fluorbenzyl)-piperazin in Lösung von 150cm³Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 11,2g Phenylacetylen in Lösung von 200cm³ Tetrahydrofuran mit 68cm³ einer 1,6M-Lösung von rt-Butyllithium in Hexan. Nach Rekristallisation in 150cm³ Isopropylether erhält man 23g 3-[4-(4-Fluor-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxyphenylimino)-1-phenyl-1-propin vom Schmelzpunkt 98°C.

Beispiel 6

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 8g 4-Phenyl-2-[4-(3-Trifluormethylbenzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 150cm³1,2,4-Trichlorbenzen, und erhält nach Rekristallisation in 75cm³ Ethanol, 2,5g 1-Phenyl-3-[4-(3-trifluor-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 154⁰C. Das 4-Phenyl-2-[4-(3-Trifluormethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,8 g 3-(4-Methoxyphenylimino)-1-phenyl-3-[4-(3-trifluormethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin und 35cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Nach Rekristallisation in 120cm³ Isopropylether erhält man 2,3g 4-Phenyl-2-[4-(3-trifluormethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 135°C.

Das 3-(4-Methoxy-phenylimino)-1-phenyl-3-[4-(3-trifluor-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 9,4g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 100cm³ Ethylether, 22,5 g 1-(3-Trifluormethyl-benzyl)-piperazin in Lösung von 50cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 5,1g Phenylacetylen in Lösung von 100cm³ Tetrahydrofuran mit 31 cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Derauf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 250 cm³ Chloroform gelöst und die Lösung über 400 g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,7 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter reinem Chloroform, dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (99/1, Vol.), dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (98/2, Vol.), und die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (97,5/2,5, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm³ siedendem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 7,2g Maleinsäure in Lösung von 150cm³ siedendem Ethanol. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt und mit 40cm³ Ethanol sowie mit 50cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise 13,6g 3-(4-Methoxy-phenylimino)-1-phenyl-3-[4-(3-trifluormethyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin Dimaleat vom Schmelzpunkt 175⁰C.

Beispiel 7

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 5,8g 2-[4-(2-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 50cm³1,2,4-Trichlor-benzen und erhält macn Rekristallisation in einer Mischung von Isopropylether und Ethylacetat (50/50, Vol.) 2,3g 3-[4-(2-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 133°C.

Das2-[4-(2-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Man gibt 14,2g 3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(2-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin-Maleat in kleinen Portionen und innerhalb von 10 Minuten bei einer Temperatur von naheO°Czu 60 cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Dann rührt man 24 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 20⁰C. Anschließend gießt man die Reaktionsmischung auf 200 g zerstoßenes Eis und gibt 130cm³ wäßrige 10 N-NatriumhydVoxid-Lösung hinzu.

Die wäßrige Lösung wird dekantiert u mfm it dreimal 500 cm³ Chloroform gewaschen. Die Chloroform-Fraktionen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 300 cm³ Chloroform gelöst und diese Lösung über 300g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,2cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Chloroform und dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95/5, Vol.). Diese Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95/5, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 5,8g 2-[4-(2-Methylbenzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 193°C.

Das 3-{4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(2-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 20,4g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 200cm³ Ethylether, 38g 1-(2-Methyl-benzyl)-piperazin in Lösung von 400cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 66cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan mit 10,7g Phenylacetylen in Lösung von 200cm³ Tetrahydrofuran, Das Maleat wird ausgehend von 8,7g Maleinsäure hergestellt. Nach Rekristallisation in 200cm³ Ethanol erhält man das 3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(2-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin-Maleat vom Schmelzpunkt 188⁰C.

Beispiel 8

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 34,8g 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 500cm³1,2,4-Trichlor-benzen und erhält nach Rekristalisation in 150cm³ Acetonitril 12,4g 3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 143⁰C. Das 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,2g 3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin und 25cm³ konzentrierte Schwefelsäure. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in 60cm³ einer Mischung aus Acetonitril und Isopropyloxid (50/50, Vol.) 2,1 g 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 135⁰C.

Das 3-(4-Methoxy-penylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 41 g N-{Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 200cm³ Ethylether, 76 g 1-(4-MethylbenzyO-piperazin in Lösung von 450cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 21,5g Phenylacetylen in Lösung von 400 cm³Tetrahydrofuran mit 130cm³ einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 400cm³ siedendem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 37,3g Maleinsäure in Lösung von 400 cm³ siedendem Ethanol. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20 ⁰C wird der gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt und anschließend in 1600cm³ Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 67,7g 3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin-Maleat vom Schmelzpunkt 182⁰C.

Beispiel 9

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,2g 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 100cm³1,2,4-Trichlorbenzen, und erhält nach Rekristallisation in 20cm³ Isopropyloxid 0,9g 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-1-phenylthio-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 120⁰C.

Das 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7 g 3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenylthio-1-propin und 50 cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in 80 cm³ einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropyloxid (50/50, Vol.)1,1g2-(4-Methyl-1-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza[4,5]spiro-1,3,6,9-dikatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 142⁰C.

Das3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-(4-methyl-1 -piperazinyl)-1 -phenylthio-1 -propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 10,2g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 50cm³ Ethylether, 10g4-Methyl-piperazin in Lösung von 50cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylthioethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 6,7 g Phenylthio-acetylen in Lösung von 50 cm³ Tetrahydrofuran mit 31 cm³ einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Derauf diese Weise erhaltene Rückstand wird in 100cm³ siedendem Ethanol gelöst. Zu dieser Lösung fügt man 8,3g Maleinsäure in Lösung von 150 cm³ siedendem Ethanol. Nach Abkühlung auf einer Temperatur von nahe 20°C wird die gebildete Niederschlag mittels Filtration abgetrennt und in 350cm³ Ethanol rekristallisiert. Man erhält auf diese Weise 10,3g 3-(4-Methoxyphenylimino)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-phenylthio-1-propin-Maleatvom Schmelzpunkt 160⁰C.

Das Phenylthioacetylen kann gemäß der von R. C. COOKSON und R-COPALAN₁J. Chem. Soc. Chem. Comm., 924 (1978) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 10

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 10,5g 7-Chlor-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 200cm³1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält einen Rückstand, den man wieder in 60cm³ siedendem Acetonitril löst. Zu dieser Lösung gibt man 3,3g Maleinsäure in Lösung von 60cm³ siedendem Acetonitril. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 2O⁰C wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Nach Rekristallisation des Rückstandes in einer Mischung von 50cm³ Methylethylketon und 10cm³ Isopropyloxid erhält man 2,3g 6-Chlor-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 183°C.

Das7-Chlor-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyI]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 31,6g 3-(3-Chlor-4-methoxy-phenylimino) 3^t[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1 -propin und 150cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Nach Rekristallisation des Rückstandes in 220cm³ Ethanol erhält man 7,3g 7-Chlor-2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 161⁰C.

Das 3-(3-Chlor-4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methylbenzyl)-1 -piperazinyl]-1 -phenyl-1 -propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 44,8g N-IDichlormethylenJ-S-chlor^-methoxy-anilin in Lösung von 375cm³ Ethylether, 71,5g 4-(4-Methyl-benzyl)-piperazin in Lösung von 188cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylethinyllithium, erhalten durch Reaktion von 23,97g Phenylacetylen in Lösung von 470cm³Tetrahydrofuran mit 141 cm³ . einer 1,6 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man erhält auf diese Weisenach Rekristallisation in 45cm³ Acetonitril, 5 g 3-(3-Chlor-4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-1-propin vom Schmelzpunkt 113°C.

Beispiel 11

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 13g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 250cm³ 1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält nach Rekristallisation in 150cm³ Acetonitril, 8,7g 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 155⁰C. Das2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer gerührten Lösung von 13g3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-propin in 60 cm³ Essigsäure gibt man innerhalb von 5 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 15⁰C 10cm³ konzentrierte Schwefelsäure und läßt weitere 48 Stunden lang bei einerTemperatur von nahe 20"C rühren. Die Reaktionsmischung wird dann unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 40cm³ einer 11 N-Ammoniak-Lösung aufgenommen und die Mischung mit dreimal 250cm³ Methylenchlorid extrahiert.

Die Methylenchlorid-Fraktionen werden vereinigt, mit zweimal 100cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von 4O⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 13g 2-(4-Benzyl-1 -piperazinyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-1 -aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 19O⁰C.

Das3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-(4-rnethoxy-phenyl-imino)-1-(4-methoxy-phenyl-1-propin kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 41 g N-(DiCh lormethylen)-p-anisidin in 450 cm³ Ethy lether gibt man bei einer Temperatur von nahe 5⁰C und innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 71 g 4-Benzyl-piperazin in 550 cm³ Tetrahydrofuran und rührt 2 Stunden lang bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C. Dann wird der unlösliche Anteil, der sich gebildet hat, mittels Filtration abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird innerhalb von 30 Minuten und bei einer Temperatur von nahe -65⁰C zu einer Lösung von 2-(4-Methoxy-phenyO-ethinyl-Lithium gegeben, die dadurch erhalten wurde, daß man 310cm³ einer 1,6 M-Lösung von -Butyllithium in Hexan bei einer Temperatur von nahe -7O⁰C und innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 73g 4-Methoxy-/3,/3-dibromstyren in 750 cm³Tetrahydrofuran gibt und man dann die Temperatur wieder auf nahe 20⁰C ansteigen läßt, wonach man noch 1 Stunde lang bei dieser Temperatur rührt.

Die Temperatur der Reaktionsmischung läßt man wieder auf nahe 2O⁰C ansteigen und rührt weitere 12 Stunden bei dieser Temperatur, dann gießt man die Reaktionsmischung auf 1 kg zerstoßenes Eis. Die wäßrige Lösung wird mit 1 Liter Ethylether und anschließend zweimal mit 500cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit 250cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird 10 Minuten lang mit 800cm³ Ethylacetat bei einer Temperatur von nahe 2O⁰C gerührt. Danach wird der sich nicht lösende Rückstand mittels Filtration abgetrennt. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in 550cm³ Acetonitril 25 g 3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxyphenylimino)-1-(4-rnethoxy-phenyl)-1-propion vom Schmelzpunkt 161⁰C. Das4-Methoxy-/3,/3-dibromstyren kann gemäß der von J. J. BESTMANN und K. Ll, Chem. Ber., 115,828 (1982) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 12

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,8g 2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-hydroxy-phenyl)-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 100cm³1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält nach Rekistallisation in 30 cm³ einer Mischung aus Acetonitril und Dimethylformamid (70/30, Vol.), 1,9g3-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 186°C.

Das2-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-hydroxy-phenyl)-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Man erhitzt 6,3g 2-(Benzyl-1-piperazinyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in Lösung von 150cm³ Essigsäure und 100cm³ einer 48%igen Bromwasserstoffsäure-Lösung 12 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100⁰C.

Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20°C wird die Lösung unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne eingedampft.

Zu dem Rückstand gibt man 200g zerstoßenes Eis und anschließend 500cm³ wäßrige 11 N-Ammoniak-Lösung. Die wäßrige Lösung wird mit zweimal 300cm³ Chloroform gewaschen. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit 200cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7kPa) bei einerTemperaturvon40°CbiszurTrockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200cm³ Chloroform gelöst und die Lösung über 120g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 3,2cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Chloroform und das entsprechende Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95/5, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft.

Man erhält auf diese Weise 3,8g 2-(4-Beniyl-1-piperazinyl)-4-(4-hydroxy-phenyl)-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in Form einer kastanienbraunen Meringe.

Rf = 0,19, Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde;

Eluant: Chloroform-Methanol (90/10, Vol.)

Massenspektrum: m/z = 411 (M⁺).

Das2-(4-Benzyl-1-piperazinyl}-4-(4-methoxy-phenyl)-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 13

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 15,2g 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 150 cm³1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält einen Rückstand, den man wieder in 300 cm³ Chloroform löst. Die erhaltene Lösung wird über 300g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 4,2cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Chloroform und dieses Eluat wird verworfen. Dann eluiert man mit 3 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (90:10, VoI), und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zurTrockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 15 cm³ Aceton gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 1,9g Oxalsäure in Lösung von 15cm³ Aceton. Der gebildete Niederschlag wird mittels Filtration abgetrennt und mit 10cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise 2,45g 3-(4-AIIyI-I-piperazinyl)-1-phenylthio-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 225⁰C.

Das 2-(4-AIIyI-I-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 25g 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenylthio-1-propin und 125cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält auf diese Weise 15,2g 2-(4-Allyl-1-piperazinyl)-4-phenylthio-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 175⁰C.

Das 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenylthio-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 54g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 500cm³ Ethylether, 67g 4-Allyl-piperazin in Lösung von 450cm³ Ethylether und einer Lösung von Phenylthioethinyl-Lithium, erhalten durch Reaktion von 34,4g Phenylthioacetylen in Lösung von 250cm³Tetrahydrofuran mit 154cm³ einer 1,6M-Lösüng von n-Butyllithium in Hexan. Man erhält auf diese Weise nach Rekristallisation in 150cm³ Acetonitril, 32g 3-(4-Allyl-1-piperazinyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenylthio-1-propin vom Schmelzpunkt 75°C.

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 3g 3-(1-Piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon und 1,46g 4-Dimethylarhino-pyridin in 100cm³ Chloroform gibt man 1,45g Propargylbromid in Lösung von 5cm³ Chloroform. Dann wird die Lösung 12 Stunden lang unter Rühren auf eine Temperatur von nahe 55⁰C erhitzt. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20⁰C wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 4O⁰C bis zur Trockne eingedampft und der erhaltene Rückstand in 100cm³ Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird über 80g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 2,7 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 200 cm³ Chloroform und das entsprechende Eluat wird verworfen. Dann eluiert man mit 500cm³ einer Mischung aus Chloroform und Methanol (95:5, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 20cm³ Acetonitril gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 690mg Fumarsäure in Lösung von 5cm³ siedendem Ethanol. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 0⁰C wird der Niederschlag, der sich gebildet hat, mittels Filtration abgetrennt. Man erhält nach Rekristallisation in 12cm³ siedendem Acetonitril 0,40g 3-(4-Propargyl-1-piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[T,2-a]-7-azepinon-Fumaratvom Schmelzpunkt 202⁰C

Das 3-(1-Piperazmyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-azepinon kann wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 15

Zu einer Lösung von 1,5g 1-Phenyl-3-[4-(2-tetrahydropyranyloxyethyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo [1,2-a]-7-azepinon in 15cm³ Chloroform und 15cm³ Methanol gibt man 1cm³11,5M-Salzsäureund rührt 12 Stunden lang bei einer Temperatur von 20⁰C. Die Lösungsmittel werden verdampft und der erhaltene Rückstand in 50cm³ Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird mit 25cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat in Anwesenheit von Entfärbungs-Kohle getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20mmHg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 0,28g 3-[4-(2-Hydroxy-ethyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon in Form eines blaßgelben ÖJs. _

3MR-Spektrum (250 mHz, CDOiU, cfin ppm, J in Hz)= 2,7 = Triplett,

CJa = s wiir) —

2,8 = Singulett, 4H .) . __{QH deQ Piperazins} 3,10= Triplett, 4HJ^

3,70= Multiplett, 3H: -CH₂-OH _CH

5,95= Doppel-Doublett : J ~11 und 2 ) 0 = C ^ ~~ 6,15= Doppel-Doublett : J = 12,5 und 2 J ^CH

6,25 : Singulett, 1H : -CH = des Pyrrols ~~ —_._

7,30: Double«, 1 H, J = 12,5 ·

oder

7.45 : massiv, 5 H : aromatische Protonen 7,65 : Doublett, 1 H : J = 11

oder -=.CH

uCH'

Das i1iPhenyl-3-[4-(2-tetrahydropyranyloxy-ethyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon kann wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 6,8g 1-Phenyl-3-(1-piperazinyl)-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon, 5,12g i-Brom-2-tetrahydropyranyl-oxy-ethan und 3g 4-Dimethylaminopyridin in 150cm³ Chloroform. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von 40 ⁰C bis zurTrockne wird der erhaltene Rückstand in 150 cm³ Chloroform gelöst und die Lösung über 500g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 5cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Chloroform, dann mit 1 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol (98:2, Vol.) und die entsprechenden Etuate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit2 Liter einer Mischung aus Chloroform und Methanol 96:4, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (200 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40^cC bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 1,5g 1-Phenyl-3-[4-(2-tetrahydropyranyl-oxy-ethyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon in Form eines orangefarbenen Öls, das so, wie es ist, bei der späteren Synthese verwendet wird. Däs:1-Brom-2-tetrahydropyranyloxy-ethan kann gemäß der von W. E. PARHAM und E.L.ANDERSON, J.Ann. Chem. Soc, 70, 4187/(1948) beschriebenen Methode hergestellt werden

Däs.3r(1-Piperazinyl)-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-azepinon kann wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 16

Mamverfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,6g 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-homopiperazinyl]-4-phenyl-1-azai{4i5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 55cm³1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält 2,5g eines Öles, das man in 10cm³ Ethylacetat löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man 0,70 g Maleinsäure, und das auskristallisierende Produkt wird mittels Filtration abgetrennt und mit 25cm³ Ethylether gewaschen. Man erhält auf diese Weise 2g 3-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-honropiperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-azepinon-Maleatvom Schmelzpunkt 165⁰C.

Däs&[4-(4-Methyl-benzyl)-1-homopiperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 7g 3-(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-hbmopiperazinyl]-1-phenyl-1-propin und 35cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Nach Rekristallisation in einer Mischung von Isopropyloxid und Acetonitril (50:50, Vol.) enthält man 1,8g 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-homopiperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4;5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 122⁰C.

Däs:3r(4-Methoxy-phenylimino)-3-[4-methyl-benzyl)-1-homopiperazinyl]-1-phenyl-1-propin kann wie in Beispiel 4 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 12g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in Lösung von 120cm³ Ethylether, 23,4g 1-(4-Methyl,benzyl)-homopiperazin in Lösung von 25cm³ Tetrahydrofuran und einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium, erhalten dürchJReaktion von 6,2g Phenylacetylen in Lösung von 100cm³Tetrahydrofuran mit 38cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Nach Rekristallisation in 50cm³ Petrolether erhält man 4,8g 3-(4-Methoxyphenylimino)-3-[4-(4-methylbenzyl)-1-homopiperazinyl]-1-phenyl-1-propin vom Schmelzpunkt 66°C

Beispiel 17

Ma ή'verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 3,9g 4-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 100cm³ 1,2,4-Trichlor-benzen, und erhält nach Rekristallisation in 3Gcm?2-Butanon2,3g 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 153°C.

D"äs4-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methoxy-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 5,1 g 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin, 50cm³ Essigsäure und 2cm³ konzentrierter Schwefelsäure. Man erhält auf diese Weise naehrRekristallisation in 30cm³ Isopropylether 3,9g 4-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methoxy-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4.5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 142°C.

DHssl-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von4g(N-(Dichlormethylen)-p-anisidin, 7,6g 1-(4-Methyl-benzyl)-piperazin, 16cm³1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 5,8g 4-Methoxy-/3,ß-dibromstyren. Man erhält nach Rekristallisation in 50cm³ Acetonitril 5,1 g 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-propin vom Schmelzpunkt 107°C.

Beispiel 18

Manrverfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, jedoch ausgehend von 2,8g 4-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on und 80cm³1,2,4-Trichlor-benzen, und erhalt nach Rekristallisation in 40cm³2-Butanon 1,3 g 1-(4-Hydroxyphenyl)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 206°C.

Däs4-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann auf die folgende Art und Weise erhalten werden:

Mai3:erhitzt8,1g1-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in Lösung νοηΊ 50cm³ Essigsäure und 80 cm³ einer 48%igen Bromwasserstoffsäure-Lösung 8 Stunden lang auf eine Temperatur von nahe 100?C. Nach Abkühlung auf eine Temperatur von nahe 20⁰C wird die Lösung unter vermindertem Drück (20 mg Hg; 2,7 kPa) bei eiriefiTemperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Zu dem Rückstand gibt man 200 g zerstoßenes Eis und anschließend 110cm³ wäßrige 11 N-Ammoniak-Lösung. Die wäßrige Lösung wird viermal mit insgesamt 400cm³-Chloroform extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit 50cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (200mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zurTrockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 120g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 3,2cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1,6 Liter Methylenchlorid und das

entsprechende Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 1,4 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (95:5, Vol.) und das entsprechende Eluat wird untervermindertem Druck (20mm Hg; 2,7kPa) bei einer Temperatur von 40°C bis zur Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 2,8g 4-(4-Hydroxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in Form eines kristallinen Feststoffes vom Schmelzpunkt 140⁰C.

Das 1-(4-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on wie in Beispiel 17 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 19

Man erhitzt eine Lösung von 2,8g 4-(2-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in 80cm³1,2,4-Trichlor-benzen 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 210⁰C. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 50 cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 60g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 2cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 200cm³ einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (99:1, Vol.) und die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 450cm³ einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (99:1, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Nach Rekristallisation des Rückstandes in 75cm³ Acetonitril erhält man 1,8g 1-(2-Methoxy-phenyl)-3-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinyl]-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 186°C.

Das 4-(2-Methoxy-phenyl)-2-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einer gerührten Lösung von 4,6g 1-(2-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-propin-1 und 15cm³ Essigsäure, zu der man 25cm³ Schwefelsäure hinzusetzt. Dann rührt man noch weitere 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur. Nach Verreiben in Isopropylether erhält man 2,8g 2-[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-(2-methoxy-phenyl)-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 147⁰C.

Das 1-(2-Methoxy-phenyl-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-propin-1 kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von einer Lösung von 20,6g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in 200cm³ Ethylether, zu der man eine Lösung von 38,4g 4-(4-Methyl-benzyl)-piperazin in 150cm³ Tetrahydrofuran gibt. Die erhaltene Lösung wird nach Filtration innerhalb von 30 Minuten und bei einer Temperatur von -70°Czu einer Lösung von 2-(2-Methoxyphenyl)-ethinyl-Lithium gegeben, erhalten durch Zugabe von 126cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan bei einer Temperatur von nahe -7O⁰C und innerhalb von 20 Minuten zu einer Lösung von 29,5g 2-Methoxy-/3,/3-dibromstyren in 300 cm³ Tetrahydrofuran. Man erhält auf diese Weise 30,6g 1-(2-Methoxy-phenyl)-3-(4-methoxy-phenylimino)-3-[4-(4-methyl-benzyl)-1-piperazinyl]-propin-1 vom Schmelzpunkt 83°C.

Beispiel 20

Man erhält eine Lösung von 12,4g 2-[4-(4-Ethoxycarbonyl-Benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]-spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on in 250cm³1,2,4-Trichlor-benzen 11 Stunden lang auf eine Temperatur von 210⁰C. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck(1 mm Hg; 0,13 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne wird der erhaltene Rückstand in 250 cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 400g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 6cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 2 Liter Methylenchlorid und die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 5 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (99:1, Vol.), und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C zur Trockne eingedampft. Nach Rekristallisation des Rückstandes in 120 cm³ Ethanol erhält man 5,7g 3-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo-[1,2-a]-7-azepinon vom Schmelzpunkt 129°C.

Das2-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on kann wie in Beispiel 11 beschrieben hergestellt werden, jedoch ausgehend von 135cm³ Schwefelsäure und einer gerührten Lösung von 21,4g 3-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxy-phenyl-imino)-1-phenyl-propin-1 in 80cm³ Essigsäure. Nach Verreiben in Isopropylether erhält man 12,4g 2-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-4-phenyl-1-aza-[4,5]spiro-1,3,6,9-dekatetraen-8-on vom Schmelzpunkt 199⁰C.

Das3-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxyphenylimino)-1-phenyl-propin-1 kann auf die folgende Art und Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 31,4g N-(Dichlormethylen)-p-anisidin in 200cm³Tetrahydrofuran gibt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 15 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 15⁰C eine Lösung von 38,2 g 4-Ethoxycarbonyl-benzyl-piperazin in 250cm³ Tetrahydrofuran und setzt das Rühren noch 1 Stunde lang bei einer Temperatur von nahe 20⁰C fort. Der Niederschlag, der sich gebildet hat, wird mittels Filtration abgetrennt. Die auf diese Weise erhaltene Lösung wird dann innerhalb von 30 Minuten und bei einer Temperatur von nahe -7O⁰C zu einer Lösung von Phenylethinyl-Lithium in 200cm³ Tetrahydrofuran gegeben, erhalten durch Reaktion von 64,1 g Phenylacetylen, gelöst in 200cm³ Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von nahe —70⁰C mit 385cm³ einer 1,6M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan. Man läßt noch 1 Stunde 30 Minuten lang bei einer Temperatur von -7O⁰C und dann 2 Stunden lang bei einer Temperatur von -20⁰C weiterreagieren und anschließend die Temperatur wieder auf nahe 20⁰C ansteigen. Dann dampft man unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne ein. Der erhaltene Rückstand wird in 700 cm³ destilliertem Wasser aufgenommen und mit viermal 500cm³ Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Fraktionen werden vereinigt, mit 500cm³ destilliertem Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (20mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 200 cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 2 kg Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 8cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 1 Liter Methylenchlorid, dann mit 1 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (99:1, Vol.), und die entsprechenden Eluate werden verworfen. Anschließend eluiert man mit 15 Liter einer Mischung aus Methylenchlorid und Methanol (99:1, Vol.) und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperatur von 40⁰C bis zu'r Trockne eingedampft. Man erhält auf diese Weise 21,4g 3-[4-(4-Ethoxycarbonyl-benzyl)-1-piperazinyl]-3-(4-methoxy-phenylimino)-1-phenyl-propin-1 in Form eines braunen Öls

Rf = 0,36 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde; Eluat: Methylenchlorid-Methanol [96:4, Vol.]).

Beispiel 21

Zu einer gerührten Suspension von 1,2g S-W-W-Ethoxycarbonyl-benzyll-i-piperazinyll-i-phenyl^H-pyrrolo-II^-aJ^-azepinon, hergestellt wie in Beispiel 30 beschrieben, und 30cm³ Ethylalkohol, gibt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 5 Minuten und bei einer Temperatur von nahe 20°C eine Lösung von 0,2g Kaliumhydroxid in 3cm³ Wasser. Dann wird die Reaktionsmischung 4 Stunden lang auf eine Temperatur von 60⁰C erhitzt. Nach Abkühlung der Lösung setzt man 10 cm³ wäßrige 1 N-Kaliumhydroxid-Lösung hinzu und wäscht dreimal mit insgesamt 150 cm³ Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einer Temperatur von 40⁰C bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5cm³ Methylenchlorid gelöst und die Lösung über 40 g Kieselerde gegeben, enthalten in einer Kolonne von 1 cm Durchmesser. Man eluiert zuerst mit 2,5 Liter einer Mischung aus Cyclohexan und Ethylacetat (50:50, Vol.) und das entsprechende Eluat wird verworfen. Anschließend eluiert man mit 1 Liter Methanol und das entsprechende Eluat wird unter vermindertem Druck (20 mm Hg; 2,7 kPa) bei einerTemperaturvon40°Cbis zurTrockne eingedampft. Nach Rekristallisation in 2-Methyl-2-butanol erhält man 0,6g 3-[4-(4-Carboxy-benzyl)-1-piperazinyl]-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon in Form seines Kaliumsalzes.

Rf= 0,30 (Dünnschichtchromatographie auf Kieselerde; Eluant: Chloroform-Methanol [98:2, Vol.]).

Die vorliegende Erfindung betrifft gleichfalls die Medikamente, bestehend aus einem Produkt der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Form eines Additionssalzes mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung, wo sie mit einem anderen pharmazeutisch verträglichen Produkt verbunden ist, das inert oder physiologisch aktiv sein kann.

Die erfindungsgemäßen Medikamente können auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege angewendet werden.

Als feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung können Tabletten, Pillen, Pulver (insbesondere in Gelatine-Kapseln oder Briefchen) oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit /j einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln gemischt, wie Stärke, Zellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Stoffe, als diese Verdünnungsmittel, enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talkum, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder eine Glasur. Als flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser, Ethanol, Glycerol, Pflanzenöle oder Päraffinöl, enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls noch andere Stoffe, als diese Verdünnungsmittel, enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.

Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung können vorzugsweise in Form wäßriger oder nicht-wäßriger Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Füllstoff kann man Wasser, Propylenglykol, ein Pölyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere geeignete organische Lösungsmittel verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren, Dispergatoren und Stabilisatoren, enthalten. Die Sterilisierung kann auf verschiedene Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische Filtration, durch Inkorporation sterilisierender Mittel in die Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können gleichfalls in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt ihrer Anwendung in einem sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden.

Die Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff noch Füllstoffe, wie Kakaobutter, halb-synthetische Glyceride oder Polyethylenglykole, enthalten.

In der Human-Therapeutik sind die erfindungsgemäßen Produkte insbesondere bei der Behandlung von psychischen Störungen verwendbar, und ganz besonders bei Psychosen, wie der Schizophrenie oder den Delirien. Die angewendeten Dosen richten sich nach der gewünschten Wirkung und der Dauer der Behandlung, sie betragen im allgemeinen zwischen 25 und 250 mg pro Tag auf oralem Wege beim Erwachsenen, in einer oder in mehreren Einzelgaben.

Im allgemeinen wird der Arzt die Dosierung festlegen, die er für die geeignetste hält, und zwar in Abhängigkeit von Alter, Gesundheit und allen anderen Faktoren, die der zu behandelnde Patient aufweist.

Die folgenden, als nicht einschränkend gegebenen Beispiele veranschaulichen erfindungsgemäße Zusammensetzungen.

Beispiel A

Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit 25mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung besitzen:

-3r[4-(4-Methyl-benzyl-1-piperazinyl-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon 25 mg

— Stärke 60 mg

— Lactose 50 mg

— Magnesiumstearat 2 mg

Beispiele

Man stellt eine injizierbare Lösung mit 25 mg Wirkstoff her, die die folgende Zusammensetzung besitzt: -3?[4-(4-Methyl-benzyl)-1-piperazinyl-1-phenyl-7H-pyrrolo[1,2-a]-7-azepinon 25mg

— wäßrige 0,1 N-Methansulfonsäure-Lösung 1,23cm³

— Injektionslösung ad 12,5cm³

Claims (1)

1. in der R₃ ein Wasserstoff- oder Halogenatom darstellt,

   A) R ist entweder ein Benzyl- oder Phenylthio-Radikal, deren Phenylteile gegebenenfalls substituiert sein können durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio, und Ri und R₂, gleich oder verschieden, bedeuten jeweils ein Alkylradikal, gegebenenfalls substituiert durch ein Dialkylaminoradikal, dessen Alkyl-Teile gegebenenfalls zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinyl-Ring bilden, substituiert durch ein Alkylradikal, oder R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus, ausgewählt unter Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin und Piperazin, substituiert durch ein Alkylradikal, Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzylradikal oder Phenethylradikal, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyioxy-, Alkylthio-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können, oder

   B) R ist ein Phenylradikal, gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder die Radikale Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy oder Alkylthio, und R₁ und R₂ bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring, substituiert durch ein Hydroxyalkylradikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkenylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Alkinylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch ein Benzyl- oder Phenethylradikal, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonyl-alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können,

   mit der Maßgabe, daß die genannten Alkyl-Radikale und Alkyl-Teile in den obigen Definitionen, außer bei spezieller Erwähnung, 1 bis 4 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten, sowie seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man — zur Herstellung eines Produktes der allgemeinen Formel I, in der die Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme eines Produktes, in dessen Formel R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinylradikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyanoradikal, die Umlagerung eines Produktes der allgemeinen_Formel[Il

   (ID

   durchgeführt, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind, und R-i und R₂ wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 12 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten, deren Symbole wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme für R₁ und R₂, daß sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, keinen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Hydroxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, substituiert durch ein Cyano-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkyl-carbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, daß man das erhaltene Produkt isoliert und anschließend, wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhalten wünscht, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Phenyl-Teile durch ein Carboxy-, Carboxyalkyl- oder Hydroxyalkyl-Radikal substituiert sind, das entsprechende Produkt der allgemeinen Formel I, in der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Phenyl-Teile durch ein Alkyloxycarbonyl- oder Alkyloxycarbonylalkyl-Radikal substituiert sind, umwandelt, und zwar nach einer zur Umwandlung eines Esters in die Säure oder den Alkohol bekannten Methode, ohne den Rest des Moleküls zu beeinflussen, und man anschließend gegebenenfalls den auf diese Weise erhaltenen Alkohol auf bekannte Weise acyliert, um ein Produkt der allgemeinen Formel I zu erhaltenen der R und R₃ wie vorstehend definiert sind und R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazin- oder Homopiperazin-Ring bilden, substituiert durch ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal, deren Alkyl-Teile durch ein Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sind, man dann das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt, oder daß man

   Zur Herstellung eines Produktes der allgemeinen Formel I, in der R₃ wie vorstehend definiert ist und die anderen Symbole wie vorstehend unter B) definiert sind, ein Produkt der allgemeinen Formel VIII

   R₄X (VIII)

   in der R₄ ein Hydroxyalkyl radikal, dessen Alkyl-Teil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, ein Alkenyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Alkinyl-Radikal mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Benzyl- oder Phenethyl-Radikal darstellt, deren Phenyl-Teile gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder ein Alkyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Cyano-, Trifluormethyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Alkyloxycarbonyl-, Al kyloxycarbonylalkyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylcarbonyloxyalkyl-Radikal, dessen Alkylcarbonyl-Teil 2 bis 18 Kohlenstoff atome in gerader oder verzweigter Kette enthält, substituiert sein können, und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel IX

   (IX)

   zur Reaktion bringt, in der η gleich 1 oder 2 ist, R₃ wie vorstehend definiert ist und R wie vorstehend unter B) definiert ist, anschließend das erhaltene Produkt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch akzeptables Salz umwandelt.