DD291751A5 - Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxy-ketiminen und ihrenanorganischen Salzen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-ketiminen der allgemeinen Formel IV und ihrer anorganischen Salze. Beispielsweise dient das 1 -Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-N-methyl-ketimin-Hydrochlorid X als Ausgangssubstanz fuer die Synthese des wichtigen Narkotikums XI. Die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, das es ermoeglicht, die alpha-Hydroxy-ketimine IV in einer durchgehenden Synthese ohne Isolierung von Zwischenprodukten direkt aus den alpha-Halogen-ketonen I ueber die alpha-Hydroxy-ketone III unter Ausschaltung der bisher durchlaufenen Epoxidether-Synthesestufe II und unter Ausschaltung von unerwuenschten Nebenprodukten in wesentlich verbesserter Qualitaet und Ausbeute herzustellen, wird dadurch geloest, dasz man das alpha-Halogen-keton I in alkoholischer Loesung bei Temperaturen zwischen 10C bis 25C mit waeszriger Alkalihydroxid-Loesung in quantitativer Ausbeute zum alpha-Hydroxy-keton III umsetzt und letzteres in bekannter Weise mit einer konzentrierten waeszrigen Aminloesung reagieren laeszt. Das gebildete alpha -Hydroxy-ketimin IV kann in ueblicher Weise isoliert und in einer trockenen toluenischen Loesung beispielsweise durch Einleiten von HCl-Gas in das Hydrochloridueberfuehrt werden.

Description

Hierzu 3 Seiten Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-ketiminen der allgemeinen Formel IV und ihrer anorganischen Salze, wobei R' Wasserstoff oder eino Methylgruppe und R² Wasserstoff, Chlor oder die Methoxygruppe darstellen können.

Diese a-Hydroxy-ketimine sind wertvolle Zwischenprodukte für die Arzneimittelsynthese.

Beispielsweise erhält man aus dem a-Hydroxy-N-methyl-ketimin-Hydrochlorid X durch thermische Umlagerung das Hydrochlorid des a-Amino-ketons Xl.

Das a-Amino-keton Xl besitzt als Narkotikum große Bedeutung.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bekannt, daß α-Hydroxy-ketimine IV aus den a-Brom-ketonen I (X = Rr), den a-Hydroxy-ketonen III oder aus den Ketalen Il (bzw. Epoxidethern) mit Aminen nach dem angegebenen Syntheseschema hergestellt werden können.

Will man die a-Brom-ketone I (X = Br) direkt zu den a-Hydroxy-ketiminen IV umsetzen, so muß man bei sehr tiefen Temperaturen (bei -6O⁰C bis -3O⁰C) mit flüssigem Ammoniak bzw. mit verflüssigten Aminen arbeiten (siehe hierzu: GB-PS 1.202.834, DE-AS 1.293.761; C. L. STEVENS, T. A. TREAT, P. M. PILLAI, W. SCHMONSEES und M. D. GLICK, J. Amer. Chem. Soc. 95 (1973], 1978).

Diese Verfahrensweise ist aus technologischen und ökonomischen Gründen viel zu aufwendig.

Bei höheren Temperaturen oder in Lösungsmitteln erhält man bei der direkten Umsetzung der a-Brom-ketone I mit dem betreffenden Amin entweder das durch Substitution des angularen Brom-Atoms gebildete unerwünschte a-Amino-keton V oder ein Gemisch aus dem a-Amino-keton V und dem gewünschten a-Hydroxy-ketimin IV. Ein derartiges Gemisch aus IV und V ist auch über die Salze- nicht trennbar. Selbst wenn die Trennung gelänge, senkt die Bildung von V die Ausbeute an IV, wodurch die Kosten steigen.

Aus diesen Gründen versuchte man über den folgenden Umweg zum Erfolg zu gelangen. Durch Umsetzung des a-Brom-ketons I mit einer äquimolekularen Menge methanolischer Natriummethylatlösung wurde der Epoxidether Il synthetisiert und dieser dann mit einem Amin zum a-Hydroxy-ketimin IV umgesetzt. Diese Verfahrensweise erfordert jedoch höhere Temperaturen, und sie ist deshalb nur für höher siedende Amine geeignet. So wird von C. L. STEVENS, A.THUILLIER und F. A. DANIHER (J. Org.

Chsm. 30 (1965), 2962-2966) die Umwandlung von 2-Methoxy-2-phenyl-N-(p-tolyl)-ketimin beschrieben. Die Reaktion wird bei 110⁰C durchgeführt. Das gebildete Methanol wird während der Reaktion abdestilliert.

Mit leicht flüchtigen Aminen - wie z. B. NH₃ oder Monomethylamin - lassen sich die Epoxidether Il nur unter Druck in einem Autoklaven umsetzen. Dieser Syntheseweg führt jedoch erneut zu den unerwünschten a-Amino-ketonen V (siehe hierzu:

DE-AS 1.293.761, Beispiel 2).

Aus der Literatur ist bekannt, daß man a-Hydroxy-ketone in a-Hydroxy-ketimine umwandeln kann, wenn man die a-Hydroxyketone mehrere Tage bei Normaltemperatur im verschlossenen Reaktionsgefäß oder bei Temperaturen um 100⁰C mehrere Stunden oder Tage im Autoklaven mit dem jeweiligen Amin reagieren läßt (siehe hierzu: DE-AS 1,293.761; C. L, STEVENS, R.E.

ELLIOTT und B. L. WINCH, J. Amer. Chom. Soc. 85 [1963], 1464-1470; CL. STEVENS, H.T. HANSON und K. G. TAYLOR, ibid. 88 (1966], 2769-2774; CL. STEVENS, I.L. KLUNDT, M.E. MUNK und M.D. PILLAI, J. Org. Chem. 30 [1965], 2967-2972; CL.

STEVENS, A. B. ASH, A. THUILLIER, J. H. AMIN, A. BALYS, W. E. DENNIS, J. P. DICKERSON, R. P. GLINSKI, H.T. HANSON, M. D.

PILLAI und J. W. STODDARD, ibid. 31 (1966], 2593-2601; C. L. STEVENS, A. THUILLIER, K.G. TAYLOR, F. A. DANIHER, J. P.

DICKERSON, H.T. HANSDN, N.A. NIELSEN, N.A. TIKOTKAR und R.M. WEIER, ibid. 31 11966], 2601-2607; CL. STEVENS, T.A.

TREAT und P.A. PILLmI, ibid. 37 [1972], 2091-2097; C. L. STEVENS, T. A. TREAT, P. M. PILLAI, W. SCHMONSEES und M. D. GLICK,

J. Amer. Chem. Soc. 95 (1973), 1978-1986).

Die letztere Verfahrensweise erfordert einen erheblichen Überschuß an Amin, der nach der Reaktion aufgearbeitet, zurückgewonnen oder aus ökologischen Gründen entsorgt werden muß, Dieser Verfahrensweg verursacht folglich zusätzliche Kosten aufgrund des technischen Aufwandes.

Als günstigster Verfem ensweg erscheint daher die Synthese nach der Patentschrift DD 2.418.227. Nach diesem Verfahren sollten beispielsweise durch Umsetzung des a-Brom-ketons Vl b mit der äquimolekularen Menge methanolischer Natriummethylatlösung zum Epoxidether VII, dessen nachfolgender saurer Hydrolyse (mit verdünnter Salzsäure; 1:3) zum a-Hydroxy-keton VIII b sowie durch anschließende Umsetzung des a-Hydroxy-ketons mit wäßriger 40%iger Monomethylaminlösung in Methanol als Lösungsmittel 75-78% der Theorie an d-Hydroxy-ketimin-IX in Form des Hydrochlorides X isolierbar sein. In diese Ausbeute von ca. 75-78% der Theorie ist auch die Menge einbezogen, die man durch Aufarbeitung der Mutterlaugen erhält.

Die im Labor erhaltenen Ausbeuten an a-Hydroxy-N-methyl-ketimin-Hydrochlorid X sinken bei der Maßstabsvergrößerung (vom Labor über das Technikum bis zur Großproduktion) drastisch ab. Unter großtechnischen Bedingungen erhält man aus dem a-Brom-Keton Vl b nach der Patentschrift DD 2.418.227 (nach Beispiel 1-4) lediglich 47,7 % Ausbeute an a-Hydroxy-N-methylketimin-Hydrochlorid X, wobei in diesen 47,7% ebenfalls bereits die aus der Mutterlauge gewonnenen Mengen enthalten sind.

Die Ursachen für diese sehr niedrige Ausbeute blieben jahrelang unbekannt. Zahlreiche eigene Untersuchungen und Vorsuchsansätze führten zur Isolierung von Nebenprodukten, deren Struktur aufgeklärt werden konnte.

Aus den Mutterlaugen wurden beispielsweise das Cyclopentenon-Derivat XII und das 2-Hydroxy-2-aryl-cyclohexanon XIIIb isoliert. Daraus kann man schlußfolgern, daß im Syntheseverlauf unter sauren Bedingungen eine Dehydratisierung des a-Hydroxy-ketons VIII b oder des α-Hydroxy-N-methyl-ketimin-Hydrochlorides X erfolgt.

Außerdem läuft offensichtlich eine Isomerisierung bzw. Umlagerung des 5-Ring-a-hydroxy-ketons VIII b zum 6-Ring-a-Hydroxyketon XIIIb ab.

Das Verfahren nach der Patentschrift DD 2.418.227 hat in der Großproduktion über mehrere Jahre nicht das erhoffte ökonomische Ergebnis erbracht.

Ziel der Erfindung

Die Erfindung verfolgt das Ziel, a-Hydroxy-ketimine der allgemeinen Formel IV, vorzugsweise IX, ohne Isolierung von Zwischenprodukten unter äußerst milden und schonenden Reaktionsbedingungen unter Umgehung bzw. Ausschaltung der Epoxidether-Stufe Il bzw. VII in sehr hoher Ausbeute und in hervorragender Qualität herzustellen. Durch die direkte Synthese der a-Hydroxy-ketimine IV aus den a-Halogen-ketonen I über die a-Hydroxy-ketone III nach dem Syntheseweg B verkürzt sich die Reaktionszeit. Durch den Wegfall der Epoxidether-Synthesostufe werden unerwünschte Nebenreaktionen ausgeschaltet.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, a-Hydroxy-ketimine der Formel IV bei verkürzter Reaktionszeit unter Wegfall der bisherigen Epoxidether-Synthesestufe Il und unter Ausschaltung unerwünschter Nebenprodukte in wesentlich verbesserter Ausbeute und Qualität herzustellen. Außerdem sind die a-Hydroxy-ketone III bei Normaltemperatur aus den a-Halogen-ketonen I in nahezu quantitativer Ausbeute zu synthetisieren.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man ohne Isolierung von Zwischenprodukten das a-Halogen-keton I bei Raumtemperatur (10°C bis maximal 25°C) in alkoholischer Lösung mit wäßriger Alkalil luge, vorzugsweise mil 25%iger Lauge, in im Prinzip quantitativer Ausbeute zum a-Hydroxy-keton III umsetzt, wobei auch rohe a-Halogen-ketone einsetzbar sind, die eine nicht unerhebliche Menge Halogenwasserstoffgas-das aus ihrer Synthese stammt-enthalten können.

Die erforderliche Menge Lauge errechnet sich im letzteren Fall aus der für die Neutralisation des Halogenwasserstoffs benötigten Menge und aus der für die Reaktion (Substitution des angularen Halogenatoms durch OH") gebrauchten Menge.

Als Lösungsmittel für die Umsetzung der a-Halogen-ketone I in die a-Hydroxy-ketone III sind die niederen Alkohole Methanol, Ethanol und Isopropanol geeignet, w<~bei aus ökonomischen Gründen vorzugsweise Methanol verwendet wird.

Die Menge des Lösungsmittels wird so gewählt, daß durch den Zulauf der wäßrigen Lauge keine Entmischung auftritt, d.h. nach der Zugabe der Lauge muß eine homogene Reaktionsmischung vorliegen (Salz scheidet sich natürlich aus).

Nach dem im Prinzip 100%igen Umsatz zum α-Hydroxy-keton III wird die alkalische Reaktionsmischung zumindest neutralisiert.

Günstiger ist es, die neutralisierte Mischung mit etwas Salzsäure auf den pH-Wert 2-3 einzustellen. Diese Mischung wird auf ca.

50-55⁰C angewärmt und in bekannter Weise (DD-PS 2.344.354) mit dem jeweiligen Amin R¹ NH₂ umgesetzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem beendeten Umsatz zum a-Hydroxy-ketimin IV in üblicherweise aufgearbeitet. In die trockene toluenische Lösung des a-Hydroxy-ketimins IV wird HCI-Gas eingeleitet. Dao ausgefallene a-Hydroxy-ketimin-Hydrochlorid (z. B.

X) wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.

Die Salze anderer anorganischer Säuren können in ähnlicher Weise hergestellt werden.

Es ist völlig überraschend, daß der Umsatz der a-Halogen-ketone I mit wäßriger Alkalilauge in alkoholischer Lösung bei Temperaturen unter 25°C in 100%iger Auebeute zu den gewünschten a-Hydroxy-ketonen III führt.

Im HOUBEN-WEYL (Band Vll/2c, Seite 2236-2237) wird ausgeführt, daß „sekundäre und tertiäre a-Hydroxy-ketone unter dem Einfluß von Säuren, Basen und Lewis-Sauren Isomerisiert werden. Geeignete Katalysatoren für diese Reaktion sind z.B.

verdünnte Mineralsäuren, Alkalihydroxide, Aluminiumalkanolate, BF₃-Ätherat und gewisse sterisch gehinderte Grignard-Reagenzien. Die a-Hydroxy-ketone III bzw. VIII liefern so in der Regel, ebenso wie die a-Hydroxy-ketone der Cycloheptan-Reihe XIV 6-Ring-a-hydroxy-ketone XIII und XV.

6-Ring-a-hydroxy-ketone bleiben unter dem Einfluß der zur Isomerisierung geeigneten Reaktionsbedingungen praktisch unverändert."

Sie sind unter diesen Bedingungen stabil.

Im HOUBEN-WEYL (Band VII/2 a, Seite 1117) wird hierzi· weiter ausgeführt:

„a-Hydroxy-ketone stehen im allgemeinen im Gleichgewicht mit den ihnen isomeren a-Hydroxy-ketonen. Während bei der Isomerisierung sekundärer α-Hydroxy-ketone das Kohlenstoffgerüst erhalten bleibt, vollzieht sich die Umlagerung tertiärer a-Hydroxy-ketone unter Substituenten-Wanderung. Die Umlagerung wird durch verschiedene Klassen von Katalysatoren begünstigt und findet sowohl im homogenen als auch im heterogenen Medium statt. Wirksam sind Säuren (Schwefelsäure, Salzsäure), Basen (Kalilauge, Kaliumcarbonat), Lewis-Säuren (BF₃)...usw."

Im gleichen Band (Seite 1118) wird darauf hingewiesen, daß „unter den acyclischen a-Hydroxy-ketonen 6-Ring-Verbindungen begünstigt sind." Auf Seite 1123 (Tabelle) wird das Beispiel einer Umlagerung eines 5-Ring-a-hydroxy-ketons zum 6-Ring-ahydroxy-keton angegeben, d. h. VIIIa ergibt mit KOH in Ethanol XIII a.

Es ist daher außerordentlich überraschend, daß das sehr artverwandte 5-Ring-a-hydroxy-keton VIII b, das statt eines Phenylrestes eine o-Chlor-phenyl-gruppe besitzt, aus dem a-Halogen-keton Vl unter sehr milden Reaktionsbedingungen mit methanolischer Kalilauge bei maximal 25°C in 100%iger Ausbeute synthetisiert werden kann,-ohne daß eine Umlagerung bzw. Ringerweiterung zum entsprechenden 6-Ring-a-hydroxy-keton XIIIb zu beobachten ist.

Führt man'die gleiche Reaktion jedoch bei der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durch, so sinkt die Ausbeute an gewünschtem 5-Ring-a-hydroxy-keton VIIIb drastisch ab.

Die quantitative Umwandlung der a-Halogen-ketone I zu den entsprechenden a-Hydroxy-ketonen III gelingt auf direktem Weg bei Temperaturen unter 25°C sowohl mit konzentrierter als auch mit verdünnter Alkalilauge, wobei aus Sicherheitsgründen der halbkonzentrierten Lauge der Vorzug gegeben wird. Die gleiche Umsetzung gelingt aber auch mit Kaliumcarbonat- oder Natriumcarbonat-Lösung, wobei die Reaktion am Ende in der Siedehitze vervollständigt wird. Die letztere Variante stellt jedoch nicht den bevorzugten Weg dar.

Durch die Umgehung der Ketal-Stufe Il bzw. VII und den Wegfall der sauren Hydrolyse des Ketals erhält man unter wesentlich milderen Reaktionsbedingungen bei verkürzter Reaktionszeit in der Großproduktion reproduzierbar beispielsweise aus dem a-Brom-keton Vl b eine Ausbeute von 90% der Theorie (nahezu die doppelte Menge als nach DD 2.418.227) an a-Hydroxy-N-methyl-ketimin-Hydrochlorid X. Das Aufarbeiten der Mutterlauge bringt kein Produkt mehr. Der Destillationsrückstand kann der Entsorgung zugeführt werden.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

108kg (0,52kmol) Cyclopentyl-o-chlorphenyl-keton Vl (X = H) (100%ig laut GC) werden in einer Rührmaschine unter Rühren und Kühlen oei maximal 25⁰C (nach Möglichkeit bei 15-2O⁰C) mit 90kg Brom (0,56kmol) umgesetzt. Die Geschwindigkeit des Brom-Zulaufs wird so einreguliert, daß die Temperatur der Reaktionsmischung im angegebenen Bereich bleibt. Das Anspringen der Reaktion ist abzuwarten. Es erfolgt Entfärbung und kräftige HBr-Gasentwicklung. Die Reaktion ist exotherm. Das Gas wird über einen Absorber abges&ugt.

Nachdem Ende des Brom-Zulaufs wird 1 Stunde unterweiterer Kühlung verrührt. Das gebildete rohe Bromketon wird anschließend mindestens 1 Stunde unter Kühlung im Vakuum entgast, wobei ein trockener Stickstoffstrom in das Öl eingeleitet wird. Das Bromketon Vl b ist vor allem in der Wärme leicht zersetzbar und hydrolyseempfindlich. Nach der Entgasung wird eine Probe gezogen für die dünnschich;chromatographische Endpunktbestimmung. Das Cy-.lopentyl-o-chlorphenyl-keton muß 100%ig zum Bromkoton VIb umgesetzt sein. Ist dies nicht der Fall, so erfolgt eie Nachbromierung.

Bei nachgewiesenem 100%igem Umsatz wlrcfdas rohe entgaste Bromketon unter Kühlung in 6501 Methanol gelöst. Anschließend läßt man unter Rühren und Kühlen zur methanolischen Lösung des Bromketons innerhalb von ca. 2 Stunden 15Ol 25%ige Kalilauge zulaufen, wobei die Temperatur nicht über 25⁰C ansteigen darf.

Nach dem Lauge-Zulauf wird 30 Minuten verrührt. Anschließend wird dünnschichtchromatographisch der Umsatz kontrolliert. Nach dem vollständigen Umsatz des Bromketons zum a-Hyrfroxyketon VIII b wird die alkalische Reaktionsmuchung unter weiterer Kühlung mit ca. 20-301 Salzsäure neutralisiert. Mit weiteren 2-31 Salzsäure stellt man den pH-Wert 2-3 ein. Danach wird die Reaktionsmischung auf 50-55°C angewärmt. Bei ca. 50'C läßt man zügig 1301 ca. 40%ige wäßrige Monomethylaminlösung zulaufen. Anschließend verschließt man die Rührmaschine (Entlüftung geschlossen).

Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei 50-55⁰C geruhrc. Nach der Reaktionszeit wird die Mischung angekühlt, und es wird eine Probe für die Umsatzkontrolle entnommen. Nach dem vollständigen Umsatz des a-Hydroxy-ketons VIII b zum N-Methylketimin IX wird auf 20-25⁰C abgekühlt. Das Volumen der Reaktionsmischung wird ermittelt. Eine Hälfte der Mischung wird mit 9001 Wasser und 3501 Toluen 30 Minuten verrührt. Die wäßrige Pase wird abgetrennt und verworfen. Die zweite Hälfte wird in gleicher Weise aufgearbeitet. Die toluenischen Phasen beider Extraktionen werden vereinigt und danach zweimal mit je 4001 Wasser verrührt. Nach jeder Ausrührung wird die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Eventuell auftretende Emulsion verbleibt bei der Toluenphase. Nach der Entfernung des überschüssigen Methylamins wird die Toluenphase filtriert. Vom Filtrat wird das Restwasser scharf und sorgfältig abgetrennt. Die blanke Toluenlösung wird mit ca. 20-25 kg Natriumsulfat getrocknet und anschließend filtriert. In die trockene Toluenlösung der Methylimin-Base wird unter Rühren und unter Kühlung bei maximal 25⁰C HCI-Gas eingeleitet bis zum pH-Wert 2-2,5. Zur Vervollständigung der Kristallisation wird nach der Beendigung der Fällung 16 Stunden bei ca. 2O⁰C nachgerührt.

Das kristalline N-Methyl-ketimln-Hydrochlorid wird zentrifugiert. Das Produkt wird auf der Zentrifuge mehrmals mit Aceton

gewaschen (bis das Aceton kaum noch gefärbt abläuft, 4-5mal waschen).

Ausbeute: 122-125kg 1-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-N-mGthyl-ketimin-Hydrochlorid X, trocken.

90% der Theorie.

F. 165-18O⁰C (Zersetzung). Aus der Toluenmutterlauge ist kein Produkt mehr gewinnbar.

Beispiel 2

12,15g (0,05 mol) 1 -Chlor-cyclophentyl-o-chlorphenyl-keton Vl a werden in 62,5ml Methanol gelöst. Unter Rühren und unter Kühlung tropft man zu dieser Lösung 13ml 25%ige Kalilauge, wobei die Temperatur nicht über 25°C ansteigen darf. Das gebildete a-Hydroxy-keton VIIIb wird wie in Beispiel 1 weiter verarbeitet.

Ausbeute: 11,7-12,Og i-Hydroxy-cyclopentyl-o-chlorphenyl-N-methyl-ketimin-Hydrochlorid X, trocken. 90% der Theorie.

Beispiel 3

25,3g (0,10 mol) 1-Brom-cyclopentyl-phenyl-ketonl (X = Br, R² = H) werden in 130ml Methanol (oder Ethanol) gelöst.

Anschließend läßt man unter Rühren und Kühlen zur methanolischen Lösung des a-Brom-ketons 30ml 25%ige Kalilauge langsam zutropfen, wobei die Temperatur be! 15-25⁰C gehalten wird. Nach dem Lauge-Zulauf wird 30 Minuten verrührt. Nach dem vollständigen Umsatz zum a-Hydroxy-keton III (R² = H) wird die alkalische Reaktionsmischung nach Beispiel 1 auf den pH-Wert 2-4 eingestellt.

Danach wird die Reaktionslösung auf ca. 45-55°C angewärmt und mit 15 ml Ammoniakwasser (25%ig) versetzt. Anschließend rührt man die Mischung 15-18 Stunden im angegebenen Temperaturbereich.

Nach dem vollständigen Umsatz (DC-Kontrolle) wird die abgekühlte Reaktionsmischung in 600 ml Wasser unter Rühren eingegossen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt, zuerst an der Luft, später im Exsikkator getrocknet.

Ausbeute: 17-18g 1-Hydroxy-cyclopentyl-phenyl-ketimin, 90-95% der Theorie.

F. 88-9O⁰C.

Beispiel 4

143,8g (0,50mol) i-Bromcyclopentyl-p-chlorphenyl-keton I (X = Br, R² = p-CI) werden in 650ml Methanol gelöst. Anschließend läßt man unter Rühren und Kühlen zur Lösung des Bromketons langsam und gleichmäßig 150 ml 25%ige Kalilauge zutropfen. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird unter 25°C gehalten.

Die weitere Verarbeitung erfolgt nach Beispiel 1 und Ausbeute: 100-112g 1-Hydroxy-cyclopentyl-p-chlorphenyl-N-methyl-ketimin, 84-94% der Theorie.

F. 64-66°C.

Beispiele

141,6g (0,50mol) i-Brom-cyclopentyl-p-methoxy-phenyl-keton werden nach Beispiel 4 umgesetzt.

Ausbeute: 99-105g i-Hydroxy-cyclopentyl-p-methoxy-phenyl-N-methyl-ketimin IV(R¹ = CH₃, R² = p-OCH₃), 85-90% der Theorie.

F. 38-40⁰C.

Beispiel 6

In gleicher Weise erhält man aus i-Brom-cyclopentyl-o-methoxy-phenyl-ketonl (X = Br₁R² = O-OCH3) in 85%iger Ausbeute i-Hydroxy-cyciopentyl-o-methoxy-phenyl-N-mithyl-ketimin IV (R¹ - CH₃, R² - 0-OCH₃). F. 78-8O⁰C.

In analoger Weise kann das m-Methoxv-Derivat synthetisiert werden.

(D X = Cl , Br

WEG A

NaOCH,

(ID

HCl

OH

(IV) (III)

(V)

291? Si

(TTI)

a) X Td) X

Cl Br

Gl

NaOCiL

CH₃OH

(VII)

Y/BG \ B OH" /Xh₂OZCH₃OH £25 °C

Cl

OH

HCl

Cl"

Cl

(XI)

• HCl

(XII)

ZS17'Si

OH

(VIII b) R = o-Cl (VIII a) R² = H

EtOH

(XIII b) R² = o-Cl (XIII a) R² = H

(XIV)

(XV)

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung von a-Hydroxy-ketiminen der allgemeinen Formel IV, in der R¹ Wasserstoff oder eine Methylgruppe und R² Wasserstoff, Chlor oder eine Methoxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Halogen-keton der Formel I mit wäßrigen Alkalilaugen in ein α-Hydroxy-keton der Fornel III überführt, das erhaltene Reaktionsgemischmit einer Mineralsäure, vorzugsweise Salzsäure, versetzt und anschließend die Lösung des a-Hydroxyketons in an sich bekannter Weise mit einer wäßrigen Lösung eines Amins der allgemeinen Formel R¹NH₂ bei 20 bis 70⁰C umset.'t und die a-Hydroxy-ketimine der Formel IV in ihre anorganischen Salze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel niedere Alkohole, vorzugsweise jedoch Methanol, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß auf 1 mol a-Halogen-keton der allgemeinen Formel 11,0-1,7 mol wäßrige Alkalihydroxid-Lösung eingesetzt werden.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des a-Halogenketons zum α-Hydroxy-keton mit Alkalilauge bei 10⁰C bis maximal 25⁰C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Halogen-ketone sowohl a-Bromketone als auch a-Chlor-ketone einsetzbar sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Zulauf der Alkalilauge zur alkoholischen Lösung des a-Halogen-ketons langsam und kontinuierlich erfolgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß die alkalische Reaktionsmischung nach vollständiger Umsetzung des a-Halogen-ketons zum α-Hydroxy-keton mit einer wäßrigen Mineralsäure auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 zumindest jedoch neutral eingestellt wird.