DD295546A5

DD295546A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF A CARBAMAZEPINE MEDICAMENT WITH A SIMILARLY DELAYED ACTIVE INGREDIENT EXTRACTION

Info

Publication number: DD295546A5
Application number: DD30950387A
Authority: DD
Inventors: Udo Wenzel; Helmut Kala; Juergen Metzner; Werner Schmollack; Corrina Koehler; Ingrid Wielop; Eberhard Schubert
Original assignee: Univ Halle Wittenberg
Priority date: 1987-11-26
Filing date: 1987-11-26
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Retardarzneiformulierung des Carbamazepis, in der der Wirkstoff in einer hydrophilen Matrix, die aus einem Gemisch von Polyvinylalkoholen mit unterschiedlichen Vinylacetatgehalt und nichttoxischen Hilfsstoffen besteht, eingebettet ist; sie trägt wesentlich zur Verbesserung der Therapie von Epilepsien, insbesondere psychomotorischer und Grand-Mal-Anfällen sowie von Neuralgien, insbesondere der Trigminusneuralgie bei, indem sie über einen gewünschten Zeitraum gleichmäßige Blutspiegelwerte des Wirkstoffes gewährleisten, wodurch therapeutische Blutspiegel stabilisiert, die Verträglichkeit verbessert und die Einnahmehäufigkeit reduziert wird, und sie ist technologisch und ökonomisch vorteilhaft herzustellen.{Carbamazepin; Retardarzneimittel; hydrophile Matrix; Mischung von Polyvinylalkoholen; Therapie von Epilepsie und Neuralgien}The invention relates to a process for the preparation of a perorally administered prolonged-release pharmaceutical formulation of carbamazepis, in which the active ingredient is embedded in a hydrophilic matrix consisting of a mixture of polyvinyl alcohols having different vinyl acetate content and non-toxic adjuvants; it contributes significantly to the improvement of the therapy of epilepsy, in particular psychomotor and grand mal attacks and of neuralgias, in particular trigminal neuralgia, by ensuring uniform blood levels of the active ingredient for a desired period of time, thereby stabilizing therapeutic blood levels, improving tolerability and frequency of administration is reduced and it is technologically and economically advantageous to manufacture. {carbamazepine; Retardarzneimittel; hydrophilic matrix; Mixture of polyvinyl alcohols; Therapy of epilepsy and neuralgia}

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer peroral applizierbaren Arzneiform des Carbamazepins mit gleichmäßig verzögerter Wirkstofffreisetzung. Die ideale orale Retardform muß ähnlich wirken wie eine intravenöse Dauerinfusion, das heißt, durch die gleichmäßige und vollständige Freisetzung des Wirkstoffes aus der Arzneiform über einen bestimmten Zeitraum wird ein konstanter therapeutischer Blutspiegel eingestellt, der eine Langzeitwirkung des Arzneimittels bei gleichzeitiger Reduzierung der Nebenwirkungen garantiert.The invention relates to a method for producing a perorally administrable pharmaceutical form of carbamazepine with uniformly delayed release of active ingredient. The ideal oral sustained-release form must be similar to a continuous intravenous infusion, that is to say the consistent and complete release of the drug from the dosage form over a period of time will set a constant therapeutic blood level which will ensure a long-term effect of the drug while reducing side effects.

Die Erfindung ist in der pharmazeutischen Industrie anwendbar und dient zur Herstellung eines vorzugsweise in der Therapie von Epilepsien und Trigeminusneuralgien einsetzbaren Retardarzneimittels.The invention is applicable in the pharmaceutical industry and serves for the production of a prolonged-release medicament preferably used in the therapy of epilepsy and trigeminal neuralgia.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es ist bekannt, daß man die Freisetzung von Wirkstoffen aus Arzneiformen durch Umhüllungs- oder Überzugs-, Einbettungs- und/oder Matrix- und Gerüstverfahren verzögern kann.It is known that one can delay the release of drugs from drug forms by coating or coating, embedding and / or matrix and scaffold processes.

Die Anwendbarkeit aller dieser Verfahren ist vor allem abhängig von den physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirkstoffes und den klinisch-pharmakologischen Anforderungen an die Retardform.The applicability of all these methods is mainly dependent on the physico-chemical properties of the active ingredient and the clinical-pharmacological requirements for the sustained release form.

Es ist bekannt, daß hydrophobe Matrices ζ. B. aus PVC, Polyethylen oder Silikonharz als Gerüstsubstanz für die Retardierung schwer löslicher Arzneistoffe-wie beispielsweise Carbamazepin-wenig geeignet sind, weil die auf diese Weise retardierten, in Wasser schwer löslichen Wirkstoffe in vitro und in vivo nicht vollständig und gleichmäßig freigesetzt werden können. Eine andere Möglichkeit, Carbamazepin oder andere in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu retardieren, besteht in der Verwendung einer hydrophilen Matrix. Für derartige Arzneistoffe sind vor allem Zellulose-Matrices bekannt (US 4443428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 u.a.). Die von Süß beschriebenen hydrophilen Matrices auf der Basis von Polyvinylalkoholen sind für die Retardierung von in Wasser schwer löslichen Arzneistoffen - wie beispielsweise Carbamazepin - nicht geeignet. (Süß, W., Promotion B, Martin-Luther-Universität Halle 1979).It is known that hydrophobic matrices ζ. B. of PVC, polyethylene or silicone resin as a builder for the slow release of poorly soluble drugs such as carbamazepine-little suitable because the thus retarded, sparingly soluble in water active ingredients in vitro and in vivo can not be completely and evenly released. Another way to retard carbamazepine or other sparingly water-soluble drugs is to use a hydrophilic matrix. Cellulose matrices are above all known for such drugs (US Pat. No. 4,443,428, DE 3045634, DE 3246492, DE 3309516 and others). The hydrophilic matrices based on polyvinyl alcohols described by Süß are not suitable for the retardation of poorly water-soluble drugs, such as carbamazepine. (Sweet, W., PhD B, Martin Luther University Halle 1979).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer peroral applizierbaren Carbamazepin-Retardarzneiform, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg vollständig und gleichmäßig freigibt, wobei die Arzneistoff retardierung durch geeignete, industriell verfügbare, pharmazeutisch-technologisch gut zu verarbeitende Hilfsstoffe erfolgen soll.The aim of the invention is the preparation of a perorally administrable carbamazepine sustained-release pharmaceutical form, which completely and evenly releases the active ingredient over a desired period of time, wherein the drug retardation by suitable, industrially available, pharmaceutically-technologically easy to process auxiliaries to take place.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Liberation des Arzneistoffes durch Inkorporation desselben in ein hydrophiles, unter physiologischen Bedingungen quellfähiges und erodierbares Matrixgerüst zu verzögern, wobei die Steuerung der Freisetzung des Arzneistoffes durch die eingearbeiteten hydrophilen Hilfsstoffe erfolgen soll.The invention has for its object to delay the liberation of the drug by incorporating the same in a hydrophilic, swellable under physiological conditions and erodible matrix scaffold, the control of the release of the drug by the incorporated hydrophilic excipients should be made.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß man 10 bis 85% Carbamazepin mit einer Hilfsstoffmischung, bestehend aus 5 bis 95 Gewichtsteilen eines vollverseiften Polyvinylalkoholes mit 0 bis 3% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 40 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 60000 bis 80000 und einer Gesamtoberfläche von größer 0,1 m²/g und 95 bis 5 Gewichtsteilen eines teilverseiften Polyvinylalkoholes mit 10 bis 18% Vinylacetatgehalt, einem k-Wert von 50 bis 60, einer durchschnittlichen Molmasse von 80000 einer Gesamtoberfläche von größer 0,5 mVg und einem spezifischen Porenvolumen von größer 0,2cm³/g vereinigt, der bezogen auf die Gesamtmasse dieser Arzneistoff-Hilfsstoffmischung 0 bis 10% Talkum und 0 bis 15% Magnesiumstearat zugesetzt werden; die Arzneiform kann auch durch Direktverpressung hergestellt werden. Überraschenderweise wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäße Mischung zweier Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt die Nachteile der Retardierungsverfahren auf der Basis diffusionsgesteuerter hydrophober und hydrophiler Matrices überwunden werden, und daß man durch das erfindungsgemäße Verfahren eine Carbamazepin-Retardarzneiform erhält, die den Wirkstoff über einen gewünschten Zeitraum hinweg gleichmäßig und vollständig in vitro und in vivo freigibt.According to the invention this object is achieved by reacting 10 to 85% carbamazepine with an excipient mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol with 0 to 3% vinyl acetate content, a k value of 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area greater than 0.1 m ² / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average molecular weight of 80,000 a total surface area greater than 0.5 mVg and a specific pore volume of greater than 0.2 cm ³ / g combined, based on the total mass of this drug excipient mixture 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate are added; the drug form can also be prepared by direct compression. Surprisingly, it has been found that the disadvantages of the retardation processes based on diffusion-controlled hydrophobic and hydrophilic matrices are overcome by the inventive mixture of two polyvinyl alcohols with different vinyl acetate content, and that the method according to the invention gives a sustained release carbamazepine dosage form containing the active substance over a desired period of time evenly and completely releases in vitro and in vivo.

Überraschenderweise wurde weiterhin festgestellt, daß die Liberation des Carbamazepins aus der erfindungsgemäßen Retardarzneiform durch die abgestimmte Ausnutzung von Erosions- und Diffusionsvorgängen dem idealen „Sustained-release-Tyρ" sehr nahe kommt (siehe Abb. 1).Surprisingly, it was further found that the liberation of the carbamazepine from the sustained-release medicament according to the invention by the coordinated use of erosion and diffusion processes comes very close to the ideal "sustained-release type" (see FIG. 1).

Darüber hinaus ist es ein Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß die Freisetzung des inkorporierten Arzneistoffes sowohl über das Arzneistoff-Hilfsstoffverhältnis als auch über das Verhältnis der Polyvinylalkohole mit unterschiedlichem Vinylacetatgehalt untereinander in weiten Grenzen gesteuert werden kann.Moreover, it is a feature of the process of the invention that the release of the incorporated drug can be controlled within wide limits by both the drug-to-excipient ratio and the ratio of polyvinyl alcohols of varying vinyl acetate content.

embodiment

3 000 Gewichtsteile Carbamazepin werden mit2 016 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/12,864 Gewichtsteilen Polyvinylalkohol 55/03,60 Gewichtsteilen Talkum und 60 Gewichtsteilen Magnesiumstearat gemischt. Die Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse zu Tabletten von 11 mm Durchmesser und 600,0 mg Tablettenmasse verpreßt.3,000 parts by weight of carbamazepine are mixed with 2,016 parts by weight of polyvinyl alcohol 55 / 12,864 parts by weight of polyvinyl alcohol 55 / 03.60 parts by weight of talc and 60 parts by weight of magnesium stearate. The mixture is compressed on a rotary tablet press into tablets of 11 mm diameter and 600.0 mg tablet mass.

Abbildung 1illustration 1

In-vitro-Freisetzung von Carbamazepin aus der erfindungsgemäßen Arzneiform (·) im Vergleich zu einer eingeführten Carbamazepin-Arzneiform mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (O)In Vitro Release of Carbamazepine from the Dosage Form (·) of the Invention in Relation to an Initiated Carbamazepine Drug Form (0)

100-1100-1

50-50

Claims

A process for the preparation of a sustained release carbamazepine dosage form using a polyvinyl alcohol matrix characterized by comprising 10 to 85% carbamazepine with an adjuvant mixture consisting of 5 to 95 parts by weight of a fully saponified polyvinyl alcohol having 0 to 3% vinyl acetate content, a k value from 40 to 60, an average molecular weight of 60,000 to 80,000 and a total surface area of greater than 0.1 m ² / g and 95 to 5 parts by weight of a partially saponified polyvinyl alcohol having 10 to 18% vinyl acetate content, a k value of 50 to 60, an average Molar mass of 80,000 a total surface area of greater than 0.5 m ² / g and a specific pore volume of greater than 0.2 cm ³ / g combined and this mixture, based on the total mass of this drug excipient mixture; 0 to 10% talc and 0 to 15% magnesium stearate.

Field of application of the invention