DE10042060A1 - Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE10042060A1
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Elke Langkopf
Birgit Jung
Stefan Blech
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel DOLLAR F1 in der DOLLAR A R¶a¶, R¶b¶, R¶c¶ und n wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Hetero­ cyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe­ sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anor­ ganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal­ transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me­ thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me­ thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth­ oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy­ droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me­ thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me­ thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth­ oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy­ droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo­ lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino)-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
insbesondere diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra­ hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl­ gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo­ butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro­ furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Als besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende Verbindungen erwähnt:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te­ trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino)-7-[(tetra­ hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel
    Z1-CO-CH=CH-(CH2)n-Rb, (III)
    in der
    Rb und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylen­ chlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegen­ wart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenen­ falls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweck­ mäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchge­ führt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylen­ chlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid/Tetrahydrofuran oder Dioxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Triethylamin, Pyridin, 2-Dimethylaminopyridin, oder N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Tempe­ taturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl­ chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl­ disilazan, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar­ bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py­ ridin, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra­ chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
  • a) Umsetzung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebilde­ ten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine sub­ stituierte Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt, mit einer Verbindung der allge­ meinen Formel
    H-Rb (V)
    in der
    Rb wie eingangs erwähnt definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Acetonitril, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulf­ oxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylen­ glycoldiethylether oder Sulfolan oder in einem Lösungsmittel­ gemisch gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen Base, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid, oder einer tertiären organischen Base, z. B. Triethylamin oder N-Ethyl-diisopropyl­ amin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkalihalo­ genid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden.
Bedeutet Z2 in einer Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hydroxygruppe, dann wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegen­ wart eines aktivierenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Thio­ nylchlorid oder Phosphortrichlorid zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Acetonitril, Methylenchlorid, Tetrahydrofu­ ran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol oder Ethylenglycoldiethyl­ ether und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleu­ nigers wie Natriumjodid bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Die Verbindung der Formel IV kann auch in einem Eintopfverfah­ ren aus der Verbindung der Formel II und einem entsprechenden Carbonsäurederivat hergestellt und direkt weiter umgesetzt werden.
  • a) Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch ge­ bildeten Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und n wie eingangs erwähnt definiert sind und
    Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituier­ te 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-amino- oder N-(C1-4-Alkyloxycarbonylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminogruppe bedeutet.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Acetonitril, Dime­ thylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Benzol, Toluol, Chlorenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Di­ oxan zweckmäßigerweise in Gegenwart einer wasserfreien Säure wie Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/­ N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbo­ nyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpho­ lin-4-yl-Gruppe enthält, so kann dies mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt werden, die eine gegebenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxy­ ethyl)-aminogruppe enthält.
Die gegebenenfalls anschließende Hydrolyse erfolgt beispiels­ weise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofu­ ran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Ge­ genwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen­ falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Bu­ tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyran­ ylgruppe und
als Schutzreste für eine Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Di­ ethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy­ carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal­ ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi­ schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.Butyl- oder tert.Butyloxycarbonyl­ restes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera­ turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron­ lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te­ trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome­ ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei­ spielsweise cis-/trans-Gemische in ihre cis- und trans-Iso­ mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge­ mische durch Chromatographie in ihre cis- und trans-Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi­ scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die En­ antiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulen­ trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, ins­ besondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z. B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Wein­ säure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu­ re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin­ säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt bei­ spielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)- oder (-)-Menthyloxycar­ bonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern­ steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein­ säure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis VI sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VIII).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden­ bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z. B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3)abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktionellen huma­ nen EGF-R exprimiert. Die Proliferation dieser F/L-HERc ge­ nannten Zellen kann daher entweder durch murines IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al. in EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zell­ linie FDC-P1, deren Herstellung von Dexter, T. M. et al. in J. Exp. Med. 152, 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen ver­ wendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al. in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. in Cell 70, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al. in EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al. in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re­ kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al. in BioTechniques 2, 980-990 (1989)) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al. in J. Virol. 62, 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt:
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker), supplementiert mit 10% foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega), bei 37°C und 5% CO2 kulti­ viert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der er­ findungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 × 104 Zellen pro Ver­ tiefung in Triplikaten in 96-Loch-Platten in obigem Medium (200 µl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen ent­ weder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al. in Eur. J. Immunol. 18, 97-104 (1988)). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungs­ gemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell Titer 96™ AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O. D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera­ tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wur­ den folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen wer­ den. Das sind z. B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta­ sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel­ zellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vor­ beugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimpro­ duktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z. B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht­ allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1-An­ titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib­ rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Er­ krankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z. B. bei chronisch entzündlichen Verän­ derungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Ménétrier, sezernie­ rende Adenome und Proteinverlustsyndrome, desweiteren zur Behandlung von Nasenpolypen sowie von Polypen des Gastrointestinaltraktes unterschiedlicher Genese wie z. B. villöse oder adenomatöse Polypen des Dickdarms, aber auch von Polypen bei familiärer Polyposis coli, bei Darmpolypen im Rah­ men des Gardner-Syndroms, bei Polypen im gesamten Magen-Darm- Trakt bei Peutz-Jeghers-Syndrom, bei entzündlichen Pseudopoly­ pen, bei juvenilen Polypen, bei Colitis cystica profunda und bei Pneumatosis cystoides intestinales.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung von Nierenerkrankungen, insbesondere bei zystischen Veränderungen wie bei Zystennieren, zur Behandlung von Nierenzysten, die idiopathischer Genese sein können oder im Rahmen von Syndromen auftreten wie z. B. bei der tuberöser Sklerose, bei dem von- Hippel-Lindau-Syndrom, bei der Nephronophthisis und Mark­ schwammniere sowie anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z. B. epidermaler Hyperproliferation (Psoriasis), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc.
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit an­ deren pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet wer­ den, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispiels­ weise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Eto­ poside), Mitoseinhibitoren (z. B. Vinblastin), mit Nuklein­ säuren interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclo­ phosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z. B. sekre­ tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirk­ samen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti­ litäts- oder Sekretions-beeinflussenden oder entzündungs­ hemmenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsge­ mäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellu­ lose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylal­ kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspen­ sionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel I 6-Amino-4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
36.02 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropyl­ methoxy-6-nitro-chinazolin werden in einem Gemisch aus 1080 ml Ethanol, 144 ml Eisessig und 360 ml Wasser suspendiert und zum Rückfluß erhitzt, wobei die Substanz in Lösung geht. Nun wer­ den vorsichtig 20.70 g Eisenpulver portionsweise zugegeben. Nach 30 Minuten ist die Umsetzung vollständig und das Reak­ tionsgemisch wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in 1200 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) aufgenommen und mit 33%iger Ammoniak-Lösung alkalisch gestellt. Der Eisenschlamm wird abgesaugt und mit 500 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) nachgewaschen. Das braune Filtrat wird über eine Kiesel­ gelpackung filtriert, mit insgesamt 2000 ml Methylenchlorid/Methanol (9 : 1) nachgewaschen und eingeengt. Der Kolbenrück­ stand wird mit 140 ml Diethylether aufgeschlämmt, abgesaugt und an der Luft getrocknet.
Ausbeute: 29.70 g (89% der Theorie),
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 363, 365 [M+H]+
(2) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 238°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+
(3) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyl­ oxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+
(4) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (EI): m/z = 264 [M]+
(5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 375, 377 [M+H]+
(6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(S)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 373, 375 [M-H]-
(7) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro­ pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(8) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+
(9) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[(tetrahydro­ furan-2-yl)methoxy]-chinazolin
Schmelzpunkt-Wert: 162-164°C
Massenspektrum (ESI-): m/z = 387, 389 [M-H]-
(10) 6-Amino-4-[(R)-(1-phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-china­ zolin
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrier­ te, wäßrige Ammoniaklösung = 90 : 10 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 295 [M+H]+
Beispiel II 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin
29.36 g Cyclopropylmethanol werden in 310 ml N,N-Dimethyl­ formamid gelöst und im Eisbad auf ca. 10°C gekühlt. Dann werden portionsweise 41.58 g Kalium-tert.butylat zugegeben, wobei die Temperatur unter 15°C bleiben sollte. Anschließend wird das Reaktionsgemisch noch 30 Minuten bei 10°C gerührt, dann werden portionsweise 31.19 g 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)- amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin zugegeben, wobei die Tempe­ ratur wiederum 15°C nicht überschreiten sollte. Das tiefrote Reaktionsgemisch wird noch eine Stunde bei 15°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz auf 2.5 l Wasser gegossen und mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Der entstandene gelbliche Nieder­ schlag wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und bei 50°C im Trockenschrank getrocknet.
Ausbeute: 36.02 g (100% der Theorie),
Schmelzpunkt: 204°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-(2-methoxy-ethoxy)- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 208°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 393, 395 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclobutyloxy-6-nitro­ chinazolin
Schmelzpunkt: 235°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopentyloxy- 6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Schmelzpunkt: 244°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(S)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 405, 407 [M+H]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetrahydro­ pyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(7) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 363 [M-H]-
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-nitro-7-[(tetra­ hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 417, 419 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-methoxy-6-nitro-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Natriummethylat in Tetrahydrofuran durchgeführt)
Rf-Wert: 0.17 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 323 [M-H]-
Beispiel III (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
5.91 ml Bromessigsäure-tert.butylester werden unter Eisbad- Kühlung innerhalb von 30 Minuten zu einem Gemisch aus 15.00 g (S)-(+)-1-Amino-2-propanol und 6.97 ml Diisopropylethylamin in 100 ml N,N-Dimethylformamid getropft. Anschließend wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raum­ temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Kolbenrückstand in 50 ml Wasser ge­ löst und mit 15 g Natriumchlorid gesättigt. Die wäßrige Phase wird mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewa­ schen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das gelblich-ölige Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 7.80 g (103% der Theorie),
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
Analog Beispiel III werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) (R)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 190 [M+H]+
(2) (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-tert.butyl­ ester
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
Beispiel IV 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-nitro-chinazolin
Zu 9.00 g 4-Chlor-6-nitro-chinazolin in 70 ml Methylenchlorid wird unter Eisbad-Kühlung ein Gemisch aus 6.40 ml (R)-(1-Phe­ nyl-ethyl)amin und 8.70 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Me­ thylenchlorid getropft. Man läßt das Gemisch auf Raumtempera­ tur erwärmen, anschließend wird es noch etwa 48 Stunden ge­ rührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser, 10%iger Zitronensäure und nochmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und ein­ geengt. Der feste Eindampfrückstand wird mit ca. 100 ml Metha­ nol verrührt, abgesaugt und mit wenig Methanol nachgewaschen.
Ausbeute: 8.44 g (67% der Theorie),
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 293 [M-H]-
Analog Beispiel IV wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 311 [M-H]-
Beispiel V (2-Hydroxy-2-methyl-propylamino)-essigsäure-ethylester
Zu 50.00 g Glycinethylester-hydrochlorid in 100 ml gesättigter Kaliumcarbonat-Lösung werden unter Kühlung 100.00 g Natrium­ carbonat gegeben. Die entstandene Masse wird mehrmals mit ins­ gesamt ca. 600 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Es bleiben 28.60 g Glycinethylester zurück. Dieser wird mit 26.00 ml Isobutylenoxid und 40 ml absolutem Ethanol versetzt und in einer Roth-Bombe 6 Stunden auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktions­ gemisch zur Trockne eingeengt, wobei ein dünnflüssiges Öl zu­ rückbleibt.
Ausbeute: 45.80 g (73% der Theorie),
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) [N-Benzyl-N-(2-hydroxy-butyl)-amino]-essigsäure (durch Umsetzung von Benzylglycin mit 1,2-Epoxybutan in 1 N Natron­ lauge)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 236 [M-H]-
Beispiel VI (2-Hydroxy-butyl-amino)-essigsäure-methylester-hydrochlorid
2.85 g (2-Hydroxy-butyl-amino)-essigsäure in 100 ml Methanol werden in einem Eis-Aceton-Kühlbad abgekühlt, dann werden innerhalb von 20 Minuten 7.27 ml Thionylchlorid zugetropft. Man läßt das Reaktionsgemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen und engt dann zur Trockne ein. Der Rückstand wird mehrmals mit Methanol versetzt und eingeengt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 3.83 g (100% der Theorie),
Rf-Wert: 0.85 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Me­ thanol/5%ige Natriumchlorid-Lösung = 6 : 4)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 162 [M+H]+
Beispiel VII (2-Hydroxy-butyl-amino)-essigsäure
4.60 g [N-Benzyl-N-(2-hydroxy-butyl)-amino]-essigsäure werden in einem Gemisch aus Methanol und Wasser (7 : 1) gelöst und in Gegenwart von Palladium (10%ig auf Aktivkohle) als Katalysator ca. 2.5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert, bis die berechne­ te Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Zur Aufarbeitung wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum einge­ engt, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt.
Ausbeute: 2.77 g (97% der Theorie),
Rf-Wert: 0.86 (Reversed Phase DC-Fertigplatte (E. Merck), Ace­ tonitril/Wasser/Trifluoressigsäure = 50 : 50 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 146 [M-H]-
Beispiel VIII (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure-ethylester- hydrochlorid
63.00 g (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)-essigsäure- tert.butylester werden in 500 ml Ethanol vorgelegt. Dann werden unter Eisbad-Kühlung ca. 200 g Chlorwasserstoff über einen Zeitraum von etwa vier Stunden eingeleitet. Das Reak­ tionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird es eingeengt und mit Toluol verrührt. An­ schließend wird das Toluol abdestilliert. Es bleibt ein zähes Öl zurück, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
Rf-Wert: 0.16 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 176 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycar­ bonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo-2-bu­ ten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Zu 644 mg Bromcrotonsäure in 15 ml Methylenchlorid werden 0.67 ml Oxalylchlorid pipettiert, anschließend wird noch ein Tropfen N,N-Dimethylformamid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird ca. eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gas­ entwicklung beendet ist und anschließend zur Trockne einge­ engt. Das rohe Bromcrotonsäurechlorid wird in 10 ml Methylen­ chlorid aufgenommen und unter Eisbad-Kühlung innerhalb von fünf Minuten zu einer Lösung aus 1.00 g 6-Amino-4-[(3-chlor- 4-fluor-phenyl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 2.5 ml Diisopropylethylamin in 30 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde unter Eisbadkühlung, dann zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun werden 2.64 g (S)-(2-Hydroxy-propylamino)-essigsäure-tert.butylester, gelöst in 5 ml Methylenchlorid, zugegeben. Das Reaktionsge­ misch wird über Nacht bei Raumtemperatur und anschließend noch fünf Stunden bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird es zur Trockne eingeengt. Der Kolbenrückstand wird in Essigester auf­ genommen, mit 5%iger Zitronensäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrock­ net und eingeengt. Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute: 1.10 g (64% der Theorie),
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
Analog Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 121°C
Massenspektrum (EI): m/z = 541, 543 [M]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(S)-1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)-amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Das Ausgangsmaterial (S)-2-(2-Hydroxy-ethylamino)-propion­ säure-ethylester wird durch Umsetzung von (R)-2-(Trifluor­ methylsulfonyloxy)-propionsäure-ethylester mit 2-Amino-ethanol in Methylenchlorid erhalten)
Massenspektrum (EI): m/z = 585, 587 [M]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-cyclobutyloxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 612, 614 [M-H]-
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ butyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 554, 556 [M+H]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ pentyloxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.42 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 568, 570 [M+H]+
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.48 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 485 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china­ zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china­ zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china­ zolin
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(15) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 528 [M-H]-
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxycarbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 514, 516 [M+H]+
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 583, 585 [M]+
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 568, 570 [M-H]-
(20) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{(4-(6-ethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
(Es entsteht ein Gemisch aus cyclisiertem und ringoffenem Produkt, welches durch Nachbehandlung mit Methansulfonsäure in das cyclisierte Produkt überführt wird)
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 552, 554 [M-H]-
(21) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxy­ carbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 548 [M-H]-
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(R)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-china­ zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 628, 630 [M-H]-
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Als Ausgangsmaterial wird (2-Hydroxy-1,1-dimethyl-ethyl­ amino)-essigsäure-ethylester-hydrochlorid eingesetzt. Es ent­ steht das cyclisierte Produkt)
Rf-Wert: 0.25 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 482, 484 [M-H]-
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbenyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 542, 544 [M-H]-
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 642, 644 [M-H]-
(26) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyl­ oxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino}-1-oxo- 2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 518 [M-H]-
Beispiel 2 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin
Ein Gemisch aus 700 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]- 6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)methyl]-N-((S)-2-hydroxy­ prop-1-yl)-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin und 228 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 20 ml Acetonitril wird fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 200 mg p-Toluolsulfonsäure-hydrat zugege­ ben und es wird nochmals fünf Stunden unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zur Trockne einge­ engt. Der Kolbenrückstand wird zwischen Essigester und ge­ sättigter Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wird durch Verrühren mit 15 ml Diethylether zur Kristallisa­ tion gebracht.
Schmelzpunkt: 173-175°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
Analog Beispiel 2 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(2) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Schmelzpunkt: 182°C
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(3) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(4) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ butyloxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+
(5) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(6) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 556, 558 [M+H]+
(7) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (EI): m/z = 555, 557 [M]+
(8) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 95 : 5)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 582, 584 [M-H]-
(9) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino)-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.52 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 474 [M-H]-
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-3-yl) oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Methansulfonsäure in Acetonitril durch­ geführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 554, 556 [M-H]-
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 570, 572 [M+H]+
(13) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(Die Reaktion wird mit Trifluoressigsäure in Acetonitril durchgeführt)
Rf-Wert: 0.50 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9 : 1)
Massenspektrum (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
Beispiel 3 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)- N-((R)-2-hydroxy-prop-1-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
100 mg 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin werden mit 1.63 ml Wasser und 0.37 ml 1 N Salzsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden bei 60°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtempera­ tur stehengelassen. Zur Aufarbeitung werden 0.37 ml 1 N Natron­ lauge zugegeben und das Gemisch wird im Eisbad abgekühlt, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Dieser wird abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 60 mg (58% der Theorie),
Massenspektrum (ESI-): m/z = 556, 558 [M-H]-
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literatur­ bekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(2) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(3) 4-[(3-Brom-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpho­ lin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(4) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(5) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(6) 4-[(3-Methyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(7) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(8) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino)-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(9) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(11) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(12) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin
(13) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(14) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
(15) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(16) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(17) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te­ trahydrofuran-3-yl)methoxy]-chinazolin
(18) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)methoxy]-chinazolin
(19) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(20) 4-[(3-Trifluormethyl-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(21) 4-[(3-Cyano-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(22) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(23) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin
(24) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin
(25) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
(26) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(27) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
(28) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(29) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin
(30) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(31) 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin
(32) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy- chinazolin
(33) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-ethoxy­ chinazolin
Beispiel 4 Dragées mit 75 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Dragéekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
230,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvi­ nylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablet­ tiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der ge­ wünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzo­ gen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose be­ steht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs ge­ glänzt.
Dragéegewicht: 245 mg.
Beispiel 5 Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschen­ weite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird er­ neut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zu­ gemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verar­ beitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6 Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
AL=L<1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
300,0 mg
Herstellung
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyr­ rolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Ma­ schenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 7 Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
ca. 420,0 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenw 03773 00070 552 001000280000000200012000285910366200040 0002010042060 00004 03654eite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt.
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 ab­ gefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 8 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550,0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2 000,0 mg
Herstellung
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirk­ stoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
Beispiel 9 Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
AL=L<100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g
p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g
p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Gly­ cerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 10 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 10,0 mg
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 11 Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz Zusammensetzung
Wirkstoff 50,0 mg
AL=L<0,01 N Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 N HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 12 Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15,0 mg
20,0 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke ge­ mischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg
Kapselgröße: 3
Beispiel 13 Inhalationslösung für Handvernebler mit 2,5 mg Wirksubstanz
AL=L<1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg
AL=L<1 N-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Herstellung
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird fil­ triert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kar­ tuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims (11)

1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me­ thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me­ thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth­ oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(carboxymethyl)-N-(2-hy­ droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin und
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
Ra eine Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl-, Trifluormethyl-, Cyan- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine gegebenenfalls an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH- Gruppe, wobei
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 -Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert sein kann, oder
eine N-[(1,3-Dioxolan-2-yl)-methyl]-methylamino-Gruppe,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, 2-Ethoxyethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Cyclopentylmethoxy-, Cyclohexylmethoxy-, Tetrahydrofuran- 3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy-, Tetrahydrofuranylmethoxy- oder Tetrahydropyranylmethoxygruppe und
n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 1 bis 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-[N-(1,3-dioxolan-2-yl-me­ thyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(tert.butyloxycarbonyl)me­ thyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-meth­ oxychinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-({4-(N-(carboxymethyl)-N-(2-hy­ droxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-methoxychina­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{(4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Bromphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-[N-(1,3-dioxolan- 2-ylmethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2-oxo-morpholin- 4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazo­ lin,
4-(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmeth­ oxy-chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methyl- oder Ethinylgruppe und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine an den Methylengruppen durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituierte R3O-CO-CH2-N-CH2-CH2-OH-Gruppe, wobei
R3 eine C1-4-Alkylgruppe darstellt,
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran- 4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 oder 2 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[(ethoxy-carbo­ nyl)methyl]-N-(2-hydroxy-2-methyl-propyl)amino}-1-oxo-2-buten- 1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxomor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[1-(ethoxy­ carbonyl)-ethyl]-N-(2-hydroxyethyl)amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)- amino]-7-cyclopropylmethoxychinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethylgruppe oder eine durch die Reste R1 und R2 substituierte Phenylgruppe, wobei
R1 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und
R2 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellen,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, Ethoxy-, 2-Methoxy­ ethoxy-, Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetra­ hydrofuran-2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra eine 1-Phenylethyl- oder eine 3-Chlor-4-fluorphenylgruppe,
Rb eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch 1 oder 2 Methyl­ gruppen substituiert ist, oder
eine 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe, die durch eine Ethylgruppe substituiert ist,
Rc ein Wasserstoffatom, eine Methoxy-, 2-Methoxyethoxy-, Cyclo­ butyloxy-, Cyclopentyloxy-, Cyclopropylmethoxy-, Tetrahydro­ furan-3-yloxy-, Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran- 2-ylmethoxygruppe und
n die Zahl 1 mit der Maßgabe bedeuten, daß folgende Verbindungen
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl-6-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(5-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
(R)-4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-2-oxo­ morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin und
4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(6-methyl-2-oxo-mor­ pholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yflamino}-7-cyclopropylmethoxy­ chinazolin
ausgeschlossen sind,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[(4-{N-[(1,3-dioxolan- 2-yl)methyl]-N-methyl-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-3-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ propylmethoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-(2-methoxy­ ethoxy)-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclobutyl­ oxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclo­ pentyloxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(te­ trahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(te­ trahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(2,2-dimethyl- 6-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy- chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(6-ethyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropyl­ methoxy-chinazolin,
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-methoxy-china­ zolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(R)-(tetra­ hydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl- 2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-[(tetra­ hydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin und
4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((S)-6-methyl-2-oxo- morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-chinazolin,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder or­ ganischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgli­ ches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, zur Behandlung von Polypen, von Erkrankungen des Magen-Darm-Trak­ tes, der Gallengänge und -blase sowie der Niere und der Haut geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra und Rc wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Z1-CO-CH=CH-(CH2)n-Rb, (III)
    in der
    Rb und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z1 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • b) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin­ dung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H - Rb, (V)
    in der
    Rb wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, umgesetzt wird oder
  • c) eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbin­ dung der allgemeinen Formel
    in der
    Ra, Rc und n wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
    Rb' eine durch Cyclisierung in eine gegebenenfalls substituier­ te 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe überführbare gegebenenfalls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-amino- oder N-(C1-4-Alkyloxycarbonylmethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-aminogruppe bedeutet, cyclisiert wird und
    gewünschtenfalls anschließend eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine gegebenenfalls substituierte 2-Oxo-morpholin-4-yl-Gruppe enthält, mittels Hydrolyse in eine entsprechende Verbindung übergeführt wird, die eine gegebenen­ falls substituierte N-(Carboxymethyl)-N-(2-hydroxyethyl)- aminogruppe enthält, und/oder
    erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umset­ zungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
    gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt wird.
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