DE1005240B

DE1005240B - Verfahren zur Herstellung eines im Intestinaltrakt leicht loeslichen Praeparates zurVorbehandlung des Dickdarmes fuer Roentgenaufnahmen

Info

Publication number: DE1005240B
Application number: DEA23817A
Authority: DE
Inventors: Soelve Welin; Karl Goesta Ekstroem; Gillis Evert Ruben Stenvall
Original assignee: Ferrosan AB
Current assignee: Pharmacia Animal Health Inc
Priority date: 1954-12-03
Filing date: 1955-11-21
Publication date: 1957-03-28

Description

Verfahren zur Herstellung eines im Intestinaltrakt leicht löslichen Präparates zur Vorbehandlung des Dickdarmes für Röntgenaufnahmen Bei der bisher angewandten Technik der Röntgenuntersuchung des Dickdarms hat man Krebsgeschwülste geringerer Größe nicht diagnostizieren können. Da die gesamten Erfahrungen dafür sprechen, daB es von größter Bedeutung ist, die Krebsgeschwülste in einem so frühen Stadium wie möglich zu entdecken, so stellt die Verfeinerung der Röntgendiagnostik eine unbedingte Notwendigkeit dar. Die wichtigste Voraussetzung hierfür ist, daß ein völlig reiner Dickdarm vorliegt. Die bisherigen Vorbereitungen mit Präparaten mit laxierender Wirkung und einem Wassereinlauf haben in dieser Beziehung keine zufriedenstellenden Resultate geliefert, eine Tatsache, die allen Ärzten und vor allem den Röntgenologen wohl bekannt ist.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung eines Präparates, das ein besonders geeignetes Mittel für Vorbehandlung des Darmes vor der Röntgenuntersuchung darstellt.
Der Erfindung liegt die Beobachtung zugrunde, daß man wirklich zufriedenstellende Resultate nur dann erhalten kann, wenn man ein Präparat für die Vorbehandlung des Dickdarms für Röntgenaufnahmen anwendet, das durch Kombination eines Mittels mit laxierender Wirkung, vorzugsweise eines solchen, das Holzknechtsche lange Darmbewegungen hervorzurufen vermag, mit einem Mittel mit gerbender und/ oder die Schleimproduktion des Dickdarms herabsetzender Wirkung, wie Tannin, kombiniert. Hierbei ergeben sich aber insofern Schwierigkeiten, als die Auflösungsgeschwindigkeit, insbesondere der zur Anwendung gelangenden laxierenden Komponente, zu gering ist. Haufig tritt eine nur unvollständige Auflösung dieser Komponente ein. ErfindungsgemäB erhält man nun ein im Intestinaltrakt leicht lösliches Präparat zur Vorbehandlung des Dickdarms für Röntgenaufnahmen dadurch, daß man ein Mittel mit laxierender Wirkung, vorzugsweise ein solches, das Holzknechtsche lange Darmbewegungen hervorzurufen vermag, mit einem Mittel mit gerbender und/ oder die Schleimproduktion des Dickdarms herabsetzender Wirkung, wie Tannin, auf die Weise kombiniert, daß man das Mittel mit laxierender Wirkung und das Mittel mit gerbender und/oder die Schleimproduktion herabsetzender Wirkung in einem gemeinsamen Lösungsmittel auflöst und danach die Lösung trocknet.
Als Mittel mit laxierender Wirkung können mit besonderem Vorteil entweder Isatinderivate, wie Acetphenolisatin oder Diphenolisatin, oder auch a-Pyridyl-di- (p-oxyphenyl)-methan oder dessen Ester, z. B. a-Pyridyl-di- (p-acetoxyphenyl)-methan, angewandt werden.
Als gerbend und die Schleimproduktion der Darm- wandungen herabsetzende Komponente wird erfindungsgemäß vorzugsweise Tannin angewandt. Aber auch andere vegetabilische Gerbmittel, wie Mimosa, Kastanie, Quebracho und synthetische Gerbmittel oder Aluminiumsubacetat, können Anwendung finden.
Als gemeinsame Lösungsmittel für die beiden Komponenten kommen vor allem organische Lösungsmittel, die mit Wasser mischbar sind, z. B. Aceton, Methanol, Äthanol, Methylal, Methylglykol und Dioxan oder Mischungen dieser Lösungsmittel, in Betracht.
In vielen Fällen hat es sich als zweckmäßig erwiesen, einen Teil laxierendes Mittel zusammen mit 20 bis 200 Teilen des gerbenden und/oder die Schleimproduktion herabsetzenden Mittels in dem gemeinsamen Lösungsmittel aufzulösen.
Die Trocknung der Lösung geschieht vorteilhafterweise unter schonenden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 60° im Vakuum. Zwischen den beiden Komponenten des erfindungsgemäßen Präparats dürften sich bei der Auflösung in dem gemeinsamen Lösungsmittel salzartige Verbindungen ausbilden, und die verbesserte Löslichkeit der laxativen Komponente dürfte sich vor allem hieraus erklären. Möglich ist aber auch, daß in manchen Fällen die Wirkung zum Teil oder sogar hauptsächlich bzw. in erster Linie auf eine Lösungsvermittlungswirkung zurückzuführen ist.
Durch die Vorbehandlung des Darms mit den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen erzielt man, daß nicht nur der Darm vollständig entleert wird, sondern mit Hilfe der erfindungsgemäßen Präparate wird eine Erhöhung des Haftvermögens des Röntgenkontrastmittels an den Darmwandungen ermöglicht. Mit Hilfe der erfindungsgemäß hergestellten Präparate erhält man somit nach Lufteinblasung in den Darm eine äußerst dünne, tapetenähnliche Auskleidung der Darmwandungen. Dies ermöglicht, daß man auf dem Röntgenbild auch äußerst kleine Tumore erkennen kann. Gemäß Untersuchungen am Pathologischen Institut in Malmö in bezug auf Tumore, die so klein waren, daß sie nur mit Lupe entdeckt werden konnten, ergab sich, daß diese in keinem Fall bösartig waren. Von selten der Ärzte erachtete man sich daller als berechtigt, den Schlußsatz zu ziehen, daß ein Teil dieser kleinen Tumore wachsen und bösartig werden. Es gilt daher, diese Tumore so früh als möglich nachweisen zu können. NIit Hilfe des neuen Mittels ist es auch geglückt, Tumore bis zu Stecknadelkopfgröße herab nachzuweisen, was früher nicht möglich war.
Bei einer in der röntgendiagnostischen Abteilung des Allgemeinen Krankenhauses in Malmö ausgeführ ten Untersuchung von über zweitausend Patienten hat man in 12 °/o der Fälle bei Anwendung des erfindungsgemäß hergestellten Mittels Tumore feststellen können, die so klein waren, daß sic ohne Anwendung des neuen Mittels nicht hätten diagnostiziert werden können. Ungefähr ein Drittel dieser Tumore ist bisher operiert worden. Eine histologische Untersuchung dieser Tumore hat ergeben, daß diese kleinen Neubildungen in etwa 12 /o'cancerös und in etwa 40% klar präcancerös gewesen sind.
Dieses Faktum bildet einen Beweis für die große Bedeutung der Erfindung für die frühe Entdeckung von malignen Tumoren des Dickdarms und aus einer Statistik, die von American Life Insurence Company, 1945, veröffentlicht worden ist, ergibt sich, daß 17'"/ü aller Krebstodesfälle auf bösartige Neubildungen am Dick-und Enddarm zurückzuführen sind. In den Fällen, in denen man mit Hilfe der erfindungsgemäß hergestellten Mittel die in Frage stehende Art von Neubildungen im Dickdarm bei Patienten, die keinerlei subjektive Beschwerden hatten, feststellen konnte, werden neue Röntgenuntersuchungen im Abstand von einigen Monaten vorgenommen, und wenn sich dann zeigt, daß die Neubildungen wachsen, so wird eine präventive Extirpation vorgenommen. Auf solche Weise sind präcanceröse und nichtinvasive Geschwülste fortoperiert worden, bevor sie igendwelche makroskopisch feststellbaren Metastasen verursacht haben. Man kann daher hoffen, daß die Erfindung eine Art Prophylaxe gegen den Dickdarmkrebs ermöglicht.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate werden in Form von Einläufen angewandt. Es sind zwei Einläufe notwendig, nämlich zuerst einer mit einer Lösung, der nur die erfindungsgemäß hergestellten Präparate enthält, und wenn danach der Darm entleert und von Exkrementen befreit ist, so folgt ein neuer Einlauf, der eine Bariumsulfataufschlämmung mit einem Zusatz der erfindungsgemäß hergestellten Produkte enthält. Wie oben erwähnt, erhält man auf diese Weise einen äußerst gleichmäßigen und gut haftenden Bariumsulfatüberzug, mit dessen Hilfe man auf der Röntgenplatte auch sehr kleine Neubildungen am Darm entdecken kann, die ohne Anwendung der neuen Mittel auf der Röntgenplatte nicht sichtbar sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate enthalten eine Menge des gerbend und/oder die Schleimproduktion des Dickdarms herabsetzenden Mittels, die mindestens 20mal und vorzugsweise 100-bis 200mal großer ist als die Menge des Mittels mit laxierender Wirkung, doch ist es möglich, die erfindungsgemäß hergestellten Präparate vor ihrer Anwendung noch mit weiteren NIengen des Mittels mit gerbender und/ oder dieSchleimproduktionherabsetzenderWirkung zu verdünnen ; z. B. erhält man gute Resultate gebende Präparate, wenn man eine solche Verdünnung vornimmt, daß das Endprodukt das Mittel mit laxierender Wirkung in 0, 2°/oiger Konzentration enthält.
Die für die Vorbehandlung des Dickdarms angewandten Einlaufflüssigkeiten werden durch Auflösung der erfindungsgemäß hergestellten Präparate als solcher oder vorheriger Verdünnung dieser Präparate durch Zusatz weiterer Mengen der Mittel mit gerbezder und/oder die Schleimproduktion des Dickdarms herabsetzender Wirkung erhalten. Für den zweiten Einlauf wird eine für die Röntgenfotografierung übliche Bariumsulfataufschlämmung verwandt, z. B.
Philips Bariumtestmittel 7, 5, zu dem das erfindungs gemäß hergestellte Präparat gewöhnlich in der gleichen Menge und etwaigen Verdünnung wie zu der Lösung für den ersten Einlauf zugesetzt wird.
Bei praktisch durchgeführten Versuchen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, 2, 60 g der laxierend wirkenden Komponenten und 100 g der Komponenten mit gerbender Wirkung in 100 g Lösungsmittel aufzulösen. Darauf wird die Lösung getrocknet, oder das Lösungsmittel kann auch durch Spraytrocknung entfernt werden. Hierbei wird jedoch stets eine gewisse Menge Lösungsmittel zurückgehalten, möglicherweise unter Bildung eines Solvats der Komponenten mit laxierender Wirkung. Das so erhaltene Produkt, das das Laxiermittel in hoher Konzentration enthält, kann später beispielsweise mit einer zwölffach größeren Menge der gerbenden Substanz gemischt werden, um auf diese Weise ein Produkt zu erhalten, das auf 10 g gerbender Komponente 20 mg Laxiermittel enthält.
Die erfindungsgemäß hergestellten Präparate wirken »trocken«. wenn man sie in der Hand hält, obwohl sie gewisse Mengen des angewandten Lösungsmittels enthalten. Die in dem Präparat zurückgehaltene Menge Lösungsmittel dürfte einen Teil des Wassers ersetzt haben, das üblicherweise in dem Gerbstoff vorliegt ; beispielsweise enthält das im Handel zugängige Tannin etwa 8 bis 10 °/o Wasser. Die Trocknung wird vorzugsweise unter schonenden Bedingungen durchgeführt, z. B. bei 20 bis 60° C im Vakuum oder durch Spraytrocknung bei für das Lösungsmittel geeigneter Temperatur.
Die Erfindung wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht : 2, 60 g a-Pyridyl-di-(p-acetoxyphenyl)-methan werden. in 100 ml Aceton gelöst. Zu dieser Lösung werden unter Umrühren und Erwärmen auf dem Wasserbad 100 g Tannin (chinesisch Tannin gemäß schwedischer Pharmakopoe, 11. Auflage) zugesetzt. Ein Teil des Lösungsmittels wird weggekocht und die zähe Masse im Vakuum während eines Tages bei 20° C getrocknet. Die gebildete Kruste wird pulverisiert.
Die erhaltene Mischung wiegt 105 g und enthält 5 4/o Aceton. Die Substanz wird mit 1197, 6 g Tannin gemischt und gemahlen. Hierbei erhält man ein Produkt mit folgender Zusammensetzung : 20 mg a-Pyridyl-di-(p-acetoxyphenyl)-methan, 10 g Tannin mit 0, 42"/e Aceton.
Gleichartige Produkte sind in gleicher Weise unter Anwendung von anderen Lösungsmitteln und anderen laxierend wirkenden Mitteln hergestellt worden, so wie dies aus der folgenden Tabelle hervorgeht.

In dieser Tabelle bedeutet 152, 2 = a-Pyridyl-di- (p-acetoxyphenyl)-methan, API = Acetphenolicstin-Isacen, DPI = Diphenolisatin.

ml Lösungsmittel per

Zurückbeibender

Laxierend wirkendes 2,60 g laxierend

Lösungsmittel Lösungsmittelgehalt Trocknungsmethode

Mittel wirkendes Mittel

und 100 g Tannin

/o

Aceton............ 152-2 100 5, 0 20° C Vakuum

152-2 100 4, 0 60° C"

"API 100 1,

................. DPI 100 2,9 60°C "

Methanol.......... 152-2 90 3, 7 20° C "

".......... 152-2 90 2, 2 50° C"

.......... 152-2 90 2, 3 60° C"

Äthanol.......... 152-2 100 4, 0 20° C "

" ............... 152-2 100 4, 1 50° C"

.......... 152-2 100 4, 7 60° C"

" ............... API 100 2, 4 60° C"

.......... DPI 100 2, 4 60° C"

.......... DPI 100 4, 8 60° C"

Methylal.......... 152-2 70 6, 5 20° C "

"152-2 70 6, 3 60° C"

Dis. -2 90 16,3 20°C "

152-2 90 16, 3 50° C"

152-2 90 19, 9 60° C"

Methylglykol ...... 152-2 120 - Spraytrocknung

bei 175°C

PATENTANSPRL CHE : 1. Verfahren zur Herstellung eines im Intestinaltrakt leicht löslichen Präparats zur Vorbehandlung des Dickdarms für Röntgenaufnahmen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Mittel mit laxierender Wirkung, vorzugsweise ein solches, das Holzknechtsche lange Darmbewegungen hervorzurufen vermag, mit einem Mittel mit gerbender und/oder die Schleimproduktion des Dickdarms herabsetzender Wirkung, wie Tannin, kombiniert wird, indem man das Mittel mit laxierender Wirkung und das Mittel mit gerbender und/oder die Schleimproduktion herabsetzender Wirkung in einem gemeinsamen Lösungsmittel auflöst und danach die Lösung trocknet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel mit laxierender Wirkung Isatinderivate, z. B. Acetphenolisatin oder Diphenolisatin, verwendet.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mittel mit laxierender Wirkung a-Pyridyl-di- (p-oxyphenyl)-methan oder dessen Ester, z. B. a-Pyridyl-di- (p-acetoxyphenyl)-methan, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Teil laxierendes Mittel und 20 bis 200 Teile gerbendes und/oder die Schleimproduktion herabsetzendes Mittel in dem gemeinsamen Lösungsmittel auflöst.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Mittel in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Methanol, Äthanol, Methylal, Methylglykol und Dioxan, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel auflöst.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Lösung unter schonenden Bedingungen, z. B. bei Temperaturen zwischen 20 und 60° im Vakuum oder durch Spraytrocknung, trocknet.