DE10131128A1 - Sekundäre Sulfonamide - Google Patents

Sekundäre Sulfonamide

Info

Publication number
DE10131128A1
DE10131128A1 DE10131128A DE10131128A DE10131128A1 DE 10131128 A1 DE10131128 A1 DE 10131128A1 DE 10131128 A DE10131128 A DE 10131128A DE 10131128 A DE10131128 A DE 10131128A DE 10131128 A1 DE10131128 A1 DE 10131128A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
halogen
mono
alkoxy
optionally
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10131128A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerald Kleymann
Ruediger Fischer
Ulrich Betz
Wolfgang Bender
Peter Eckenberg
Gabriele Handke-Ergueden
Martin Hendrix
Udo Schneider
Rudolf Schohe-Loop
Judith Baumeister
Olaf Weber
Kerstin Henninger
Axel Jensen
Joerg Keldenich
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Betz Ulrich Dr 42119 Wuppertal De
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Priority to DE10131128A priority Critical patent/DE10131128A1/de
Priority to PCT/EP2002/006697 priority patent/WO2003007946A1/de
Publication of DE10131128A1 publication Critical patent/DE10131128A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich sekundäre Thiazolylsulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich sekundäre Thiazolylsulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
  • Die WO 00/01498 betrifft Thiazolylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
  • Die WO 00/05114 betrifft Indolinylharnstoffe mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
  • Aus der Publikation C. Ziegler et al., J. Org. Chem. 25, 1960, 1454-1455 sind 2- Aminothiazol-5-sulfonamide bekannt. Außerdem werden in der deutschen Offenlegungsschrift 21 01 640 N-Thiazol-2-yl-amide und -harnstoffe mit einer herbiziden Wirkung beschrieben.
  • Die WO 97/24343 und WO 99/42455 betreffen Phenylthiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um Thiazolylamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:


    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)- alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht
    R3 für (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
    für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy,
    einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
    einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
    (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
    besteht,
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
    R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,


    worin R4' für Wasserstoff steht,
    -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
    worin
    R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
    R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein wieteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
    worin
    R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
    R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln


    worin
    R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
    R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)- Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    • - Halogen,
    • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
    • - (C1-C6)-Alkoxy,
    • - (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
    • - (C1-C6)-Alkylthio,
    • - Hydroxy,
    • - Carboxyl,
    • - partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
    • - (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


    • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
    • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
    • - (C2-C6)-Alkenyl
    und Gruppen der Formeln
    • - -OR19
    • - -NR20R21 oder -CO-NR22R23,
    • - Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
    • - Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
    besteht,
    worin
    R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
    worin
    R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
    oder
    R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
    R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
    wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
    R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
    und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
    und deren Salze.
  • Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
  • Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methylpiperidin.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
  • Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (sogenannte Prodrugs).
  • (C1-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
    Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)-Alkyl).
  • Halogen(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, bevorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
  • Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
  • Amino-(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)-Alkylgruppe, die wie oben definiert sein kann, und die 1 bis 3 Aminogruppen als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt Aminomethyl etc.
  • (C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • (C1-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen-(C1-C3).
  • Halogen-(C1-C6)-alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogensubstituiertes (C1-C6)-Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)-Alkoxy-Anteils sowie der Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise schließt Halogen-(C1-C6)-alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder fluoriertes oder perfluoriertes (C1-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluormethoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
  • Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluorprop-2-yl)-oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
  • (C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n- Pentylthio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)-Alkylthio.
  • (C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen-(C1-C4).
  • Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl zweckmäßig steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)-Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)-Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)-Alkyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
  • Mono- oder Di-(C1-C6)-acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine (C1-C6)-Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)-Acylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt (C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
  • (C1-C6)-Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)-Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
  • (C1-C6)-Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)-Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei bezüglich der (C1-C6)-Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen werden kann.
  • (C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
  • (C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
  • (C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)-Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl.
  • Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
  • (C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (C1-C5)- Alkylcarbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Benzimidazolyl.
  • Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus, der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder Pyrrolidinyl Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und Thiomorpholinyl.
  • Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8-gliedriger gesättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6-gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie 3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl), Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
  • Die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure in der Bedeutung von R10 schließt beispielsweise ein: Wasserstoff (Glycin), Methyl (Alanin), Propan- 2-yl (Valin), 2-Methyl-propan-1-yl (Leucin), 1-Methyl-propan-1-yl (Isoleucin), eine Propan-1,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Prolin), eine 2-Hydroxypropan-1,3-diyl-Gruppe, die mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe verbunden ist (Hydroxyprolin), eine Gruppe der Formel


    eine Benzylgruppe (Phenylalanin), eine Methylthioethylgruppe (Methionin), Hydroxymethyl (Serin), p-Hydroxybenzyl (Tyrosin), 1-Hydroxy-ethan-1-yl (Threonin), Mercaptomethyl (Cystein), Carbamoylmethyl (Asparagin), Carbamoylethyl (Glutamin), Carboxymethyl (Asparaginsäure), Carboxyethyl (Glutaminsäure), 4-Aminobutan-1-yl (Lysin), 3-Guanidinopropan-1-yl (Arginin), Imidazol-4-ylmethyl (Histidin), 3-Ureidopropan- 1-yl (Citrullin), Mercaptoethyl (Homocystein), Hydroxyethyl (Homoserin), 4-Amino-3-hydroxybutan-1-yl (Hydroxylysin), 3-Amino-propan-1-yl (Ornithin), etc.
  • Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
  • Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweilig angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombinationen ersetzt.
  • In einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
    in welcher
    R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Halogen(C1- C4)alkyl steht,
    R2 für Wasserstoff steht,
    R3 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
    das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy besteht,
    R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
    R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy,
    -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR13R14 besteht,
    worin
    R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino- (C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6- C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
    R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6 gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
    worin
    R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
    R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln


    worin
    R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
    R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)- Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
    R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)- Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    • - Halogen,
    • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, Tri(C1-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
    • - (C1-C6)-Alkoxy,
    • - (C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
    • - (C1-C6)-Alkylthio,
    • - Hydroxy,
    • - Carboxyl,
    • - partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
    • - (C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


    • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
    • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
      und Gruppen der Formeln
    • - -OR19
    • - -NR20R21 oder -CO-NR22R23
    besteht,
    worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
    worin
    R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
    oder
    R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
    R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
    wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
    R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
    und deren Salze.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R3 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R4 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R5 und R7 für Wasserstoff stehen.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin
    R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
    • - Halogen,
    • - (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6 )Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6)- Alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und
    • - einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann,
    besteht.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen, die die folgende Formel aufweisen:


    worin
    R1, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
    R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO- NR22R23 stehen, worin
    R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
    worin
    R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten, oder
    R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
    R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
    wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
    wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
    R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
    R28 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder
    R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1- C6)-alkyl, Halogen-C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
    und deren Salze.
  • Besonders bevorzugt sind z. B. die Verbindungen N-{5-[(Methylamino)sulfonyl]-4- methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid, N-[5- (cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)- phenyl]acetamid und N-[5-(methylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N- methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit der Ausnahme von 2-(5'-Fluor-2'-methyl-1,1'- biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}- acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4'- (trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]acetamid, 2-(4-Ethoxyphenyl)-N-methyl-N-{4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2-(4-ethoxyphenyl)-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-{4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]- 1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-{4-methyl-5-[(methylamino)- sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-cyclopropyl-N-{4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)- N-{4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-(3-pyridinylmethyl)- acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-{4-methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-[3-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)-propyl]acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-{4- methyl-5-[(methylamino)-sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-N-[2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)- ethyl]acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]-sulfonyl}-4- methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3- methoxypropyl)-amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2- (1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(3-ethoxypropyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol- 2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(3-ethoxypropyl)-N-(5-{[(3- ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)acetamid, 2-(2'-Fluor-1,1'- biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}- acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[2'- (trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]acetamid, 2-(2'-Formyl-1,1'-biphenyl-4-yl)-N- methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-acetamid, 2-(2'- Amino-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}-acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}-2-(2'-nitro-1,1'-biphenyl-4-yl)-acetamid, N-(3-Ethoxypropyl)-N-(5- {[(3-ethoxypropyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3'-methoxy-1,1'- biphenyl-4-yl)acetamid, N-(5-{[(3-Ethoxypropyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3- thiazol-2-yl)-2-(3'-methoxy-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methylacetamid, N-Methyl-N-{4- methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl} -2-[3'-(trifluormethoxy)-1,1'-biphenyl-4-yl]acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]acetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(3-pyridinyl)phenyl]- acetamid-Hydrochlorid, N-(5-{[(2-Ethoxyethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-ethoxyphenyl)-N-methylacetamid, 2-(4-Bromphenyl)-N-methyl-N-{4- methyl-5-[(methyl-amino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4- yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-propanamid, tert-Butyl 2-((1,1'-biphenyl-4-ylacetyl){4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}amino)-ethylcarbamat, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-ethyl-N-(4-methyl-5- {[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-1,3-thiazol-2-yl)-acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl- 4-yl)-N-methyl-N-(4-methyl-5-{[(2,2,2-trifluorethyl)amino]sulfonyl}-1,3-thiazol-2- yl)-acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(4-methyl-5-{[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]- sulfonyl}-1,3-thiazol-2-yl)-N-propylacetamid, 2-[4-(3-Amino-2-pyridinyl)phenyl]- N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-[4- (2-Amino-5-methyl-3-pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)- sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-[4-(3-Amino-2-pyridinyl)phenyl]-N-methyl- N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid-Hydrochlorid, 2- [4-(5-Cyano-3-pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]- 1,3-thiazol-2-yl}acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}-2-[4-(4-methyl-3-pyridinyl)phenyl]-acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl- 5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[2'-(trifluormethyl)-1,1'-biphenyl-4- yl]acetamid, 2-(3'-Fluor-1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methyl- amino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}acetamid, 2-(4-Butoxyphenyl)-N-(5-{[(2-ethoxyethyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-acetamid, 2-(4-Dibenzo[b,d]furan-4-ylphenyl)-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3- thiazol-2-yl}acetamid, N5-(1,1'-Biphenyl-4-ylacetyl)-N2-(tert-butoxy-carbonyl)-N5- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}ornithin, 4-((1,1'-Biphenyl-4- yl-acetyl){4-methyl-5-[(methyl-amino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}amino)-2-[(tert- butoxycarbonyl)amino]butansäure, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-methyl-N-[4-methyl-5- ({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}sulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]acetamid, 2-(4-Ethoxyphenyl)-N-methyl-N-[4-methyl-5-({[3-(4-morpholinyl)propyl]amino}sulfonyl)-1,3- thiazol-2-yl]acetamid, N-(5-{[(2-Aminoethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol- 2-yl)-2-(1,1'-biphenyl-4-yl)-N-methyl-acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-{4-[3-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]phenyl}- acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4- (5-pyrimidinyl)phenyl]-acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-hydroxyethyl)- amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid, 2-[4-(3-Hydroxy-2- pyridinyl)phenyl]-N-methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2- yl}acetamid, 2-(1,1'-Biphenyl-4-yl)-N-(5-{[(2-{[tert-butyl(dimethyl)-silyl]oxy}- ethyl)amino]sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methylacetamid, N-Methyl-N- {4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2-pyrazinyl)phenyl]- acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4- (2-pyridinyl)phenyl]acetamid-Hydrochlorid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(2-pyrimidinyl)phenyl]-acetamid, N-Methyl- N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}-2-[4-(1H-pyrazol-1- yl)phenyl]-acetamid, N-Methyl-N-{4-methyl-5-[(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol- 2-yl}-2-[4-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)phenyl]-acetamid, 2-{4-[2-(Methyl{4-methyl-5- [(methylamino)sulfonyl]-1,3-thiazol-2-yl}amino)-2-oxoethyl]phenyl}-isonicotinamid, N-(5-{[(2-{[tert-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}ethyl)amino]-sulfonyl}-4-methyl- 1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid und N-(5-{[(2- Hydroxyethyl) amino] sulfonyl}-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]-acetamid.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
    • 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (II)


      in welcher
      R1, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
      mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)


      in welcher
      A für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht, und R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
    • 2. Verbindungen der allgemeinen Formel (X)


      worin
      R1, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und E Trifluormethansulfonat oder Halogen, vorzugsweise Brom oder Iod ist, mit Boronsäuren oder Stannanen der allgemeinen Formel (XI):

      R28M (XI)

      worin
      R28 die oben angegebene Bedeutung hat und M beispielsweise eine Tri(C1-C6)alkylstannylgruppe, wie eine Trimethylstannylgruppe oder eine Boronsäuregruppe sein kann, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV)


    umsetzt, und
    • 1. Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)


      worin
      R1, R3, R4, R5, R7, R26 und R27 die oben angegebene Bedeutung haben, und M die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Trifluormethansulfonaten oder Halogeniden der allgemeinen Formel (XIII):

      R28E (XIII)

      worin
      R28 die oben angegebene Bedeutung hat und E die oben angegebene Bedeutung besitzt, in inerten Lösemitteln in Gegenwart von Palladiumkatalysatoren, z. B. Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0), ggf. in Anwesenheit von Base, z. B. Kaliumphosphat bei Temperaturen von 50-140°C zu Verbindungen der Formel (XIV) umsetzt.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:


  • Hierin bedeuten:
    HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
    EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
    DMF: N,N-Dimethylformamid
  • Das erfindungsgemäße Verfahren [A] kann auch durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:


  • Das erfindungsgemäße Verfahren [B] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:


  • Hierin bedeutet:
    DMF: N,N-Dimethylformamid
  • Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschemata beispielhaft erläutert werden:


  • Hierin bedeutet:
    DMF: N,N-Dimethylformamid
  • Als Lösemittel für die Verfahren [A], [B] und [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
  • Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A] können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
  • Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupplungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutyl-chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2- oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphonsäureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluoro-phosphat (HBTU), oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.
  • Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (III) ein.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)


    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)


    in welcher
    R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
    überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (V)

    HNR2R3 (V)

    in welcher
    R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)


    in welcher
    R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
    herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (IX)

    H2N-R4' (IX)

    in welcher
    R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat und mit dieser gleich oder verschieden ist, aber nicht Wasserstoff ist,
    in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
  • Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol. Bevorzugt ist Methanol.
  • Die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (V) erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und anschließend unter der Rückflußtemperatur des jeweiligen Ethers.
  • Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
  • Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) erfolgt in Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
  • Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Tri(C1-C6)alkylamine, wie Triethylamin), oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
  • Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (VIII) ein.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind teilweise bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar [vgl. Hantzsch, Chem. Ber. 1927, 60, 2544].
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.
  • Amine der allgemeinen Formeln (V) und (IX) sind bekannt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formeln (III) sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Verfahren herstellen.
  • Biphenylmethylcarbonsäure- bzw. Biphenylessigsäurederivate der Formel (III) lassen sich in an sich bekannter Weise durch übergangsmetallkatalysierte, beispielsweise palladiumkatalysierte Kupplungsreaktionen, wie z. B. der Suzuki- oder Stille- Kupplung herstellen. Die Pyridylphenylmethylcarbonsäurederivate der Formel (III) sind literaturbekannt (siehe z. B. M. Artico et al. in Eur. J. Med. Chem. (1992) 27, 219-228) oder lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen. Die folgenden Reaktionsschemata A, B, C und D illustrieren beispielhaft die Synthese von Biphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Boronsäuren sowie die Synthese von Pyridylphenylessigsäurederivaten aus den entsprechenden Stannylverbindungen:




  • Verbindungen der Formel (III), in denen R5 und R7 zum Beispiel Fluor ist, lassen sich nach dem im folgenden Reaktionsschema gezeigten Verfahren herstellen:


  • Die Fluorierung mit DAST (N,N-Diethylaminoschwefeltrifluorid) erfolgt dabei gemäß J. Fluor. Chem. 61, 1993, 117.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
  • Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) 1 zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares überraschendes Wirkspektrum. Sie zeigen eine antivirale Wirkung gegenüber Vertretern der Gruppe Herpes viridae, besonders gegenüber den Herpes Simplex Viren (HSV). Sie sind somit zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Herpes-Viren, insbesondere Erkrankungen, die durch Herpes Simplex Viren hervorgerufen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen überraschenderweise keine Beeinflussung der Carboanhydrase auf. Sie weisen daher keine unerwünschten Wirkungen auf, die mit der Beeinflussung der Carboanhydrase verbunden sind, wie z. B. Hyperplasien oder diuretische Wirkung (Urothelial hyperplasia induced by carbonic anhydrase inhibitors (CAIs) in animals and its relationship to urinary Na and pH, Durand-Cavagna G., Owen R. A., Gordon L. R., Peter C. P., Boussiquet-Leroux C., Fundam Appl Toxicol. 1992 Jan; 18(1): 137-43).
    • In vitro-Aktivität Viren und Zellen
  • HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium (5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml streptomycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abgenommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0.05% Trypsin, 0.02% EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0,05 in einem Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inkubation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von 50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentrifugation (300 g, 10 min, 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C weggefroren.
  • Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24 well Platten ausgesät und nach 24 Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis 10-12 (100 µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abgenommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0,5% Methylcellulose, 0,225 Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin, 5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im Anschluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaqueviewer wurde der Virustiter bestimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von 1 × 106/ml-1 × 108/ml.
  • Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikrotiterplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meerkatze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T- Zellinie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cytopathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir- Natrium (Zovirax®), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum, bestimmt.
  • Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikrotiterplatten (z. B. 96-Well MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikromolar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Substanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar) weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miterfaßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte in Medium wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2- und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Aminosäuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer entsprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1F oder HSV-2G mit einer m. o. i (multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer m. o. i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C in einem CO2-Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, ausgehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV-Viren völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30- 90 min werden die Testplatten in einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
  • Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1

  • IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht infizierten Zellkontrolle (100% Wert). Man kann den IC50-Wert auch auf eine geeignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart, von einer Substanz mit anti-herpes Wirkung geeigneter Konzentration, wie z. B. Zovirax 20 µM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzintensitäten von 85 bis 95% mit Bezug zur Zellkontrolle.
  • Bevorzugt sind erfindungsgemäße Derivate, deren IC50 (HSV-1 F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 µM, bevorzugter weniger als 25 µM und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 µM beträgt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbesondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können beispielsweise genannt werden:
    • 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
    • 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS- Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
    • 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
    • 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie)
    In vivo-Wirkung Tiere
  • 6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
    • Infektion
  • Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert. 50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese Infektionsdosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5 und 8 Tagen zum Tode.
    • Behandlung und Auswertung
  • 6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körpermasse 3mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19 Uhr über einen Zeitraum von 5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
  • Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeitpunkte festgestellt.
  • Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 9 z. B. eine ED50 von etwa 2 mg/kg für HSV-2 und für die Verbindung des Beispiels 11 eine ED50 von etwa 0,5 mg/kg, wobei ED50 bedeutet, das bei dieser Dosis 50% der Tiere überleben.
  • Die Inhibition der Carboanhydraseaktivität kann entsprechend der Publikation "Synthesis and Physicochemical Properties of Thiadiazolol[3,2-a]pyrimidinesulfonamides and Thiadiazolol[3,2-a]triazinesulfonamides as Candidates for Topically Effective Carbonic Anhydrase Inhibitors", A. R. Katritzky, K. C. Caster, T. H. Maren, C. W. Conroy, A. Bar-Ilan, Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 2058-2062 auf der Grundlage von humanen Ausgangsmaterial gemessen werden.
  • Carboanhydrase Assay
  • Ein Versuchsprotokoll zur Messung der Carboanhydrase-Enzymaktivität bei Raumtemperatur mittels der pH Indikatormethode lautet wie folgt:
    1 µL Inhibitor (50 mM) Lösung in DMSO, finale Testkonzentration 100 mM bis 1 nM oder 1 µM Wasser in Kontrollexperimenten werden für 2 Minuten mit 0,5 bis 2 EU menschlicher Carboanhydrase I (180 U/mg) in 400 µl Wasser und 200 µl Phenolrot Indikatorlösung (20 mg/Liter) inkubiert. Eine Enzymeinheit (EU) wird definiert als diejenige, die die unkatalysierte Rate verdoppelt. Die Reaktion wird initiiert durch Zugabe von 100 µl 0,5 M Bicarbonatpuffer (0,3 M Na2CO3; 0,2 M NaHCO3) und nachfolgendes Durchleiten von CO2 durch eine Nadel (0,7 × 30 mm; 22 G × 1,25) in die Assay-Lösung bei 10 ml Gasvolumen/Minute. Die Zeit bis zum Farbumschlag (pH 7,2) wird mit einer Stoppuhr gemessen.
  • Die prozentuale Inhibition wird folgendermaßen berechnet:
    (Zeit bis zum Farbumschlag ohne Enzym - Zeit bis zum Farbumschlag mit Enzym und Inhibitor)/Zeit bis zum Farbumschlag ohne Enzym - Zeit zum Farbumschlag mit Enzym).
  • IC50-Werte (inhibitorische Konzentration) geben die molare Menge von Inhibitor wieder, die in dem Assay die EU-Aktivität um 50% reduzieren.
  • Im Versuch zeigten dabei die Verbindungen von Beispiel 1 und 2 sowie 3 und 4 keine Carboanhydraseaktivität, während für die Verbindung von Beispiel 7 eine Carboanhydraseaktivität von 1-3 µM (IC50) nachweisbar war.
  • Weitere Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt: Tabelle 2

  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe und Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend, sind um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffe, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, parenteral oder topisch, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 20 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
  • Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.
    • Ausgangsverbindungen Beispiel I 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
  • 150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 331 g (2.81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfonsäure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 l Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden 233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp. 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%, Ausbeute 89,6%). Beispiel II 2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • Zu einer Lösung aus 41 g (0,177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man läßt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird (Rf = 0,43 (Toluol/Essigester = 2/1), Ausbeute 99,7%) Beispiel III 2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • Zu einer Lösung aus 41 g (0,177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Cyclopropylamin in Methanol (2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man läßt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim Stehenlassen fest wird. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Beispiel IV N-Cyclopropyl-4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid

  • 144 g (0,57 mol) 2-Chlor-N-cyclopropyl-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtemperatur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
    Ausbeute: 78 g (55%), Fp.: 198°C Beispiel V [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester

  • 7,85 g (34,3 mmol) 4-Bromphenylessigsäuremethylester werden unter Argon in 95 ml Toluol vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 7,97 g (61,7 mmol) Diisopropylethylamin, 9,50 g (37,7 mmol) 2-Trimethylstannylpyridin und 0,4 g (0,3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphan)palladium (0) versetzt. Anschließend wird 18 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit je 100 ml 1 N Salzsäure und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wurde verworfen. Die saure und die basische Wasserphase wurden neutral gestellt, mit jeweils 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und am Vakuum vom Solvenz befreit. Man erhält Beispiel VII nach Kieselgelchromatographie (Toluol/Essigsäureethylester Gradient 5 : 1-1 : 1) als farbloses Öl.
    Ausbeute: 1,6 g (19%)
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.64 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 8,67 (d, J = 4.2 Hz, breit; 1H). Beispiel VIII [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure

  • 700 mg (3,11 mol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäuremethylester werden in 5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 6,2 ml einer 1 M Kaliumhydroxidlösung in Wasser versetzt. Dann wird 18 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend das Solvenz am Vakuum weitgehend entfernt, der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen und mit 2 N Salzsäure ein pH-Wert von ca. 5 eingestellt. Zweimalige Extraction der wässrigen Phase mit je 10 ml Dichlormethan lieferte nach Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel VIII in Form eines Feststoffs.
    Ausbeute: 300 mg (46%)
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 3.76 (s, 2H), 7.45-7.51 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8.00 (td, J1 = 7.7 Hz, J2 = 1.9 Hz; 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz; 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz; 2H), 8,78 (dt, J1 = 4.0 Hz, J2 = 0.9 Hz; 1H).
  • Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Herstellungsbeispiele Beispiel 1 N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4- (1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid

  • 1,0 g (4,95 mmol) 4-Pyrazolylphenylessigsäure (Artico, M.; Silvestri, R.; Stefancich, G.; Avigliano, L.; Giulio, A. Di; et al.; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther.; 27; 3; 1992; 219-228) und 1,05 g (5,50 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid werden in 10 ml Acetonitril bei Raumtemperatur vorgelegt. 1,36 g (5,50 mmol) N- Cyclopropyl-4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid und 0,67 g (4,95 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol (12-17% Wasser, Fluka) werden zugegeben und der Ansatz über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 96 : 4 als Laufmittel weiter gereinigt. Man erhält einen gelben Feststoff, der aus Methyl-tert.-butylether umkristallisiert wird.
    Ausbeute: 0,53 g (22,4%, HPLC: 100%)
    Fp.: 206°C
    MS (ESI, m/z): 432 (100%), [M+H]+ Beispiel 2 N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4- (1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid Hydrochlorid

  • 50 mg (0,12 mmol) N-{5-[(Cyclopropylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}- N-methyl-2-[4-(1H-pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid werden in 4 ml Aceton gelöst und mit 4,23 mg (0,12 mmol) einer 1 N Salzsäurelösung versetzt. Der Ansatz wird über Nacht gerührt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand getrocknet.
    Ausbeute: 41 mg (76%)
    Fp.: 207°C
    • Beispiel 3 N-{5-[(Methylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(1H- pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid Beispiel 4 N-{5-[(Methylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(1H- pyrazol-1-yl)phenyl]acetamid Hydrochlorid Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel) N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid
  • 138,2 mg (0,65 mmol) 4-Biphenylessigsäure und 99,7 mg (0,65 mmol) 1-Hydroxy-1H- benzotriazol Hydrat werden in 5 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 150 mg (0,72 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid und 138,7 mg (0,72 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Reaktionsansatz abgesaugt und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält einen weißen Feststoff.
    Ausbeute: 240 mg (83,0%)
    Fp.: 191°C
    1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.47 (s, 3H; teilweise unter DMSO Signal), 3.71 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 7.32-7.70 (m, 11H).
  • Analog der oben aufgeführten Vorschriften werden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 6 N-[5-(Methylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-[1,1'-biphenyl]-4-yl-N- methylacetamid

    Mp. 180°C Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel) N-{5-[aminosulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-methyl-2-[4-(1H-pyrazol-1- yl)phenyl]acetamid

  • 0,100 g (0,48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden in 10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,110 g (0,53 mmol) [4-(1H-Pyrazol-1-yl)phenyl]essigsäure, 0,070 g (0,53 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol und 0,070 g (0,53 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung auf Wasser gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt.
    Ausbeute: 0,11 g (59%)
    MS(ESI): 783 (2 Mz+H), 392 (Mz+H).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.48 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 6.55 (t, J = 2 Hz; 1H), 7.38 (d, J = 7 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H), 7.75 (d, J = 2 Hz; 1H), 7.82 (d, J = 7 Hz; 2H), 8.49 (d, J = 2 Hz; 1H). Beispiel 8 (Vergleichsbeispiel) N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2',5'-difluor-1,1'-biphenyl- 4-yl)-N-methylacetamid

  • 1,00 g (4,0 mmol) (2',5'-Difluor[1,1'-biphenyl]-4-yl)essigsäure und 0,54 g (4,0 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 15 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 0,84 g (4,0 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonamid und 0,77 g (4,0 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Dimethylformamid wird am Hochvakuum bei 50°C weitgehend entfernt, der Rückstand 3 mal mit je 50 ml Wasser ausgerührt, abfiltriert, mit 50 ml Isopropanol verrührt und erneut abfiltriert. Man erhält nach Entfernen des Solvenz am Vakuum die Verbindung von Beispiel 87 in Form eines schwach gelb gefärbten Feststoffs.
    Ausbeute: 0,83 g (47,3%)
    Fp.: 184°C
    1H-NMR (400 MHz, DMSO, δ/ppm): 2.49 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 7.22-7.46 (m, 3H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz; 2H), 7.65 (s, 2H).
    • Beispiel 9 N-[5-(cyclopropylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid Beispiel 10 N-[5-(methylaminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid Beispiel 11 (Vergleichsbeispiel) N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2- pyridinyl)phenyl]acetamid
  • 300 mg (1,41 mmol) [4-(2-Pyridinyl)phenyl]essigsäure und 190 mg (1,41 mmol) 1-Hydroxy-1H-benzotriazol Hydrat werden in 4 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 307 mg (1,48 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5- sulfonamid und 284 mg (1,48 mmol) N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid werden zugegeben und der Ansatz 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird am Vakuum vom Solvenz befreit, der Rückstand in Toluol aufgenommen und das Solvenz erneut am Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 15 ml Wasser und 3 ml Methanol verrührt, anschließend abfiltriert und das Filtrat mit 20 ml Dichlormethan nachextrahiert. Festoff und Dichlormethanphase werden vereinigt und das Solvenz am Vakuum entfernt. Man erhält die Verbindung von Beispiel 38 in Form eines weißen Feststoffs.
    Ausbeute: 440 mg (74,0%)
    Fp.: 188-192°C
    MS (ESI, m/z): 403 (100%, [M+H]+
    1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, δ/ppm): 2.38 (s, 3H; unter DMSO Signal), 3.64 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H),7.32 (d, J = 8 Hz; 2H), 7.58 (s, 2H), 7.82-7.96 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz; 2H), 8,61 (m; 1H).

Claims (14)

1. Verbindung der allgemeinen Formel (I)


in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1- C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht
R3 für (C1-C6)-Alkoxy oder (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
besteht,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,


worin R4' für Wasserstoff steht, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln


worin
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1- C6)-Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1- C6)-lkyl, Halogen-(C1-C6)-lkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C1 )-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6 )-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder
Halogen(C1-C4)alkyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für (C1-C6)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl steht,
das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy und Hydroxy besteht,
R4 für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl steht, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)- Aryl und -NR13R14 besteht,
worin
R13 und R14 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R13 und R14 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR15 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R15 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R4 für (C1-C6)-Alkyl steht, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch Reste der Formeln


worin
R16 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R17 und R18 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
R5 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Amino, Mono- oder Di(C1-C6)-Alkylamino oder für (C1-C6)-Alkanoylamino steht,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6 )alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6 )Alkylsulfonyl, Tri(C1-C6)alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel


substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)- Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1-C6)alkyl, Halogen(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)Alkylsulfoxy, (C1-C6)Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen(C1-C6)alkyl und Hydroxy(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
und Gruppen der Formeln
-OR19,
-NR20R21 oder -CO-NR22R23
besteht,
worin R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6 )alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
und R7 die Bedeutung von R5 aufweisen kann und mit dieser gleich oder verschieden sein kann,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1 für Wasserstoff oder C1 bis C6-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R3 für Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 für Wasserstoff oder C1 bis C6-Alkyl steht.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin R5 und R7 für Wasserstoff stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkyl, Halogen, (C1-C6)Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen(C1- C6)alkyl, Halogen(C1-C6)alkoxy, Amino, Hydroxy, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Mono- oder Di(C1-C6 )-Alkanoylamino, (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, und/oder Cyano substituiert sein kann, und
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Halogenatome substituiert sein kann,
besteht.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweisen:


worin
R1, R3, R4, R5 und R7 wie im Anspruch 1 definiert sind,
R26 und R27 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen, (C1-C6)-Alkyl, eine Gruppe der Formeln -OR19, -NR20R21 oder -CO-NR22R23 stehen, worin
R19 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR24R25 substituiert ist,
worin
R24 und R25 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten, oder
R19 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R20 und R21 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)- Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R22 und R23 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)- Alkyl bedeuten,
R28 für (C6-C10)-Aryl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)- alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6 )-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann, oder
R28 für einen gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1- C6)-alkyl, Halogen-C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6 )-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
und deren Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
10. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
11. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes-Viren.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch Herpes Simplex-Viren.
DE10131128A 2001-06-28 2001-06-28 Sekundäre Sulfonamide Withdrawn DE10131128A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10131128A DE10131128A1 (de) 2001-06-28 2001-06-28 Sekundäre Sulfonamide
PCT/EP2002/006697 WO2003007946A1 (de) 2001-06-28 2002-06-18 Sekundäre 1,3-thiazol-5-yl sulfonamidderivate und ihre verwendung als antivirale mittel

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10131128A DE10131128A1 (de) 2001-06-28 2001-06-28 Sekundäre Sulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE10131128A1 true DE10131128A1 (de) 2003-01-16

Family

ID=7689729

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE10131128A Withdrawn DE10131128A1 (de) 2001-06-28 2001-06-28 Sekundäre Sulfonamide

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE10131128A1 (de)
WO (1) WO2003007946A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103011A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zubereitung von n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
US7883713B2 (en) 2001-06-22 2011-02-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Topical application of thiazolyl amides
WO2025111598A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Assembly Biosciences, Inc. Azetidine compounds for treatment of hsv

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2573085A1 (de) 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamidmesylat-Monohydrat mit einem spezifischen Teilchengrößenverteilungsbereich und einem spezifischen Oberflächenbereich
EP2573086A1 (de) * 2011-09-26 2013-03-27 AiCuris GmbH & Co. KG N-[5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamidmesylat-Monohydrat
GEP20207128B (en) 2016-04-06 2020-07-10 Molecules Gm Innovative Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents
MX2020003369A (es) 2017-10-05 2020-07-29 Innovative Molecules Gmbh Enantiomeros de tiazoles sustituidos como compuestos antivirales.
EP4466255A1 (de) 2022-01-17 2024-11-27 Innovative Molecules GmbH Feste kristalline formen von helikase-primase-hemmern und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1161423B1 (de) * 1999-03-08 2004-11-10 Bayer HealthCare AG Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
DOP2000000109A (es) * 1999-12-23 2002-08-30 Gerald Kleymann Derivados de tiazolilamida
DE10044353A1 (de) * 2000-09-07 2002-04-04 Bayer Ag Unkompetitive Inhibitoren der Helikase-Primase

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7883713B2 (en) 2001-06-22 2011-02-08 Aicuris Gmbh & Co. Kg Topical application of thiazolyl amides
WO2006103011A1 (de) * 2005-03-30 2006-10-05 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zubereitung von n-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-n-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamid
AU2006228747B2 (en) * 2005-03-30 2011-11-03 Aic316 Gmbh Pharmaceutical preparation of N -[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl] acetamide
US8784887B2 (en) 2005-03-30 2014-07-22 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical preparation of N-[5-(aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]-N-methyl-2-[4-(2-pyridinyl)phenyl]acetamide
WO2025111598A1 (en) * 2023-11-22 2025-05-30 Assembly Biosciences, Inc. Azetidine compounds for treatment of hsv

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003007946A1 (de) 2003-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1244641B1 (de) Thiazolylamid-derivate
EP1161423B1 (de) Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel
WO2000068186A1 (de) Bis-sulfonamide mit anti-hcmv-wirkung
EP1401435B1 (de) Topische anwendung von thiazolylamiden
DE10131128A1 (de) Sekundäre Sulfonamide
DE19927415A1 (de) Indolinylharnstoffderivate
DE10210319A1 (de) Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE10129716A1 (de) Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung
DE10129717A1 (de) Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung
DE10038022A1 (de) Inverse Thiazolylamid-Derivate
DE10039265A1 (de) Thiazolylamid-Derivate
DE10129715A1 (de) Thiazolylamide
DE10044328A1 (de) Thiazolylcarbonyl-Derivate
DE19962532A1 (de) Thiazolylamid-Derivate
DE19959958A1 (de) Thiazolylharnstoff-Derivate
DE10044358A1 (de) Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: BETZ, ULRICH, DR., 42119 WUPPERTAL, DE

8120 Willingness to grant licences paragraph 23
8139 Disposal/non-payment of the annual fee