DE1904896A1 - Neue chemische Verbindung - Google Patents

Neue chemische Verbindung

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DE1904896A1
DE1904896A1 DE19691904896 DE1904896A DE1904896A1 DE 1904896 A1 DE1904896 A1 DE 1904896A1 DE 19691904896 DE19691904896 DE 19691904896 DE 1904896 A DE1904896 A DE 1904896A DE 1904896 A1 DE1904896 A1 DE 1904896A1
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dihydro
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Kenji Maeda
Yasuji Suhara
Hamao Umezawa
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Microbial Chemistry Research Foundation
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Description

  • Neue chemische Verbindung Die Erfindung betrifft eine neue chemische Verbindung, die sich u.a. als Ausgangssubstanz für Aminozucker und insbesondere für die Synthese von Kasugamycin eignet. Ausserdem bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
  • Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung einer Ausgangsubstanz für Aminozucker, insbesondere 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol für die Synthese von Kasugamycin, das eine inhibierende Wirkung gegenüber verschiedenen Bakterienarten, einschliesslich Pseudomonas, besitzt und eine stark hommende Wirkung gegenüber Reisbrand (rice blast) aufweist.
  • Erfindungsgemäss ist die Synthese einer neuen Verbindung, und zwar der Verbindung 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol, gelungen. Diess Verbindung eignet sich u.a. als Ausgangsverbindung für die Synthese von Kasugamycin sowie dessen Homologen.
  • Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure(IV) mit Essigsäureanhydrid umzusetzen und das auf diese Weise gebildete 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (V) mit Lithiumaluminiumhydrid zur Gewinnung von 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol (VI) zu reduzieren.
  • Die erfindungsgemäss verwendete DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure kann zuerst hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung von 6-Methyl-3,4-dihydropyran-2-on (I) mit Nitrosylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, bei einer tiefen Temperatur, wobei ein Dimeres von 6-Chlor-6-methyl-5-nitrosotetrahydropyran-2-on (II) erhalten wird, worauf dieses 6-Chlor-6-methyl-5-nitrosotetrahydropyran-2-on mit Wasser bei Zimmertemperatur hydrolysiert wird und die auf diess Weise erhaltene 4-Oximino-5-oxohexansäure (III) einer katalytischen Reduktion mit Wasserstoff über Platin zur Gewinnung der gewünschien DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) unterzogen wird.
  • Erfindungsgemäss kann das gewünschte Produkt 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol @@@@ @erner dazu verwendet werden, eine neue Verbindung zu synthetisieren, und zwar 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-2R-pyran (VII). Dabei wird die Verbindung (VI) mit Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur in Gegenwart einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin, acetyliert, worauf das auf diese Weise gebildete Acetat ohne Abtrennung einer thermischen Zersetzung zur Gewinnung von 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran (VII) unterzogen wird. Aus der letzteren Verbindung können Kasugamycin oder dessen Homologen in einfacher Weise nach bekannten Methoden synthetisiert werden.
  • Das vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren lässt sich in schematischer Weise durch die folgenden Reaktionsformeln wiedergeben: Andererseits kann erfindungsgemäss das gewünschte 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol (VI) in wertvolle etrahydropyranderivate (xI) umgewandelt werden, und zwar durch Behandeln mit Essigsäureanhydrid bei einer Temperatur oberhalb 100°C in Gegenwart einer tertiren organischen Bass, beispielsweise Pyridin, Umsetzung des auf diese Weise gebildeten 3-Diacetylamino-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyrans (VIII) mit Nitrosylchlorid, Behandein des auf diese Weise gebildeten Dimeren von 2-Chlor-5-Diacetylamino-6-methyl-3-nitrosotetrahydropyran (IX) mit einem niederen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, in Gegenwart eines organischen Ldsungsmittels bei einer massigen Temperatur zur Gewinnung des Acetals des Bitrosodimeren (x) und Reduktion des Aoetals, wobei sich beispielsweise eine Behandlung mit einem stark sauren Ionenaustauscherharz sur Gewinnung der Tetrahydropyranderivate (XI) anschliesst, die wertvolle Rohmaterialien für Aminozucker darstellen.
  • Dieses modifizierte erfindungsgemässe Verfahren lässt sich in schematischer Weise durch folgende Reaktionsgleichungen wiedergeben: R bedeutet einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Kohlenwasserstoffrest, der eine Hydroxylgruppe enthält.
  • Erfindungsgemäss wird das Nitrosylchlorid, das mit einem ungesöttigten Lacton, und zwar 6-Methyl-3,4-dihydropyran-2-on (I), umgesetzt wird, in einer Menge von 1,0 - 1,5 Moläquivalent und vorzugsweise in einer Nenge von 1,0 - 1,2 Moläquivalent eingezetst. Als geeignete organische Lösungsmittel seien halogenierte Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff erwähnt, wobei jedoch auch alle Lösungsmittel in Frage kommen, die gegenüber Nitrosylchlorid inert sind und das ungesättigte Lacton (I) unter den Reaktionsbedingungen lösen. Bei der Durchführung dieser Reaktion sind die Reaktionstemperatur sowie die Reaktionsatmosphäre von besonderer Bedeutung. Die geeignete Temperatur beträgt -80 - 50°C und vorzugsweise -60 bis -20°C. Die Reaktion wird in zweckmässiger Weise in einer Atmosphäre aus Stickstoff oder Argon durchgeführt, Der Grund, weshalb diese Reaktionen besonders von Bedeutung sind, liegt darin, dass das Produkt zu einer Zersetzung neigt und sich zu einem tserähnlichen Material verändert, dessen Struktur äusserst schwierig zu ermitteln ist. Diese Umwandlung erfolgt schon beim Stehenlassen bei Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 2 - 5 Stunden in Gegenwart von Luft. Nach Beendigung der Reaktion werden die gebildeten kristallinen Niedersobläge auf einm durch Filtration gesammelt und an einem kalten Ort getrocknet. Auf diese Weise werden farblose Kristalle des Dimeren von 6-Chlor-6-methyl-5-nitrosotetrahydropyran-2-on (II) in ungefähr theoretischer Ausbeute erhalten.
  • Das Dimere (II) wird mit einem wässrigen organischen Lösungsmittel behandelt, wobei in einer Stufe 4-Oximino-5-oxohexansäure (III) erhalten wird. Ein derartiges Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergleichen, wobei dieses Lösungsmittel das α-Chlornitrosodimere (II) zu lösen vermag, keinen aktiven Wasserstoff besitzt und in einfacher Weise eine homogene Lösung bildet, und zwar auch dann, wenn Wasser zugesetzt wird. Für die Hydrolyse ist theoretisch für das α-Chlornitrosodimere (II) eine äquimolare Wassermenge erforderlich, wobei jedoch das Wasser gewöhnlich in einer Menge eingesetzt wird, die mehr als das 10-fache der für die Hydrolyse erforderlichen Menge beträgt. Bei Verwendung einer derartigen Wassermenge lässt sich die Hydrolyse in einer tagen Zeitspanne durc en. Die 7 peratur beträgt 5 5000 und liegt vorzugsweise in der Gegend von Zimmertemperatur. Nach der Reaktion wird die gebildete Chlorwasserstoffsäure mit einer äquivalenten Menge einer anorganischen Base neutralisiert, worauf das Reaktionsprodukt konzentriert und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wird. Als organisches Lösungsmittel kommen Aceton, Dioxan, Äthylacetat oder dergleichen in Frage. Diese Lösungsmittel lösen in einfacher Weise das Produkt (III), jedoch nicht das als Nebenprodukt auftretende anorganische Salz. Äthylacetat ist das am meisten bevorzugte Lösungsmittel. Das organische Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei in einer Stufe 4-Oximino-5-oxohexansäure (III), in hoher Ausbeute erhalten wird. Durch Reduktion dieses, Produktes (III) kann die gewünschte DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV), die sich als Ausgangssubstanz für Aminozucker eignet, erhalten werden.
  • Erfindungsgemäss wird die nach der vorstehend beschriebenen Nethode oder nach einer anderen Methode erhaltene DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) durch Behandlung mit Essigsäureanhydrid lactonisiert, wobei ein N-acetyliertes Lacton @ erhalten wird, und zwar 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (V). Zur Durchführung dieser Reaktion sollte Essigsäureanhydrid in einer Menge verwendet werden, die das 3- bis 10-fache (bezogen auf das Gewicht) der Erythrosäure (IV) beträgt, wobei jedoch die Verwendung einer 3- bis 5-fachen Menge ratsam ist. Die Reaktionstemperatur ist von besonderer Bedeutung. 5 - 60°C und vorzugsweise 10 - 20°C sind zweckmässig. Die Reaktion dauert nach beendeter Auflösung der Erythrosäure (IV) in dem Essigsäureanhydrid mehr als 10 Stunden. Die Behandlung nach der Reaktion ist von grosser Bedeutung. Die Temperatur des Wasserbades sollte 60°C während der Konzentrierung unter vermindertem Druck nicht übersteigen. Wird die restliche Flüssigkeit unter vermindertem Druck destilliert, dann kann 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (V) in praktisch quantitativer Menge erhalten werden. Dieses Verfahren ist durch die Tatsache charakterisiert, dass durch blosse Umsetzung der Erythrosäure (IV) mit Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur ein Schutz der Aminogruppe und ein Ringschluss in einer Stufe erfolgen, wobei 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (V) in ausgezeichneter Ausbeute erhalten wird.
  • 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (V) wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst, das gegenüber Lithiumaluminiumhydrid inert ist, und mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on (VI) erhalten wird.
  • Von verwendbaren organischen Lösungsmitteln seien Äther, Tetrahydrofuran und Dioxan erwähnt. Tetrahydrofuran ist das geeignetste Lösungsmittel. Lithiumaluminiumhydrid kann in Form einer 2 - 6 %igen Lösung in dem gleichen Lösungsmittel als Reaktionslösungsmittel verwendet werden. Die Menge des zu verwendenden Lithiumaluminiumhydride beträgt 0,5 - 0,7 und vorzugsweise 0,5 bis 0,6 Moläquivalent, bezogen auf das Lacton (V). Die Reaktionstemperatur sollte auf einem Wert unter 0°C und vorzugsweise auf -10 bis -20°C eingestellt werden. Nach Beendigung der Reaktion wird Eiswasser zugesetzt, um eine überschüssige Menge des Lithiumaluminiumhydrids zu zersetzen. Das Reaktionsprodukt wird auschliessend abgetrennt und zur Gewinnung von 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol (VI) gereinigt. Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass durch Steuerung der Menge des Lithiumaluminiumhydride sowie der Reaktionstemperatur das Lacton, das ein sekundäres Amid aufweist, partiell in einer hohen Ausbeute reduziert werden kann, ohne dass dabei anschliessend eine Reduktion der Amidgruppe zu einem Halbacetal erfolgt.
  • Erfindungsgemäss kann das Halbacetal 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol (VI) ferner zur Synthetisierung von 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-α-pyran (VII) über Acetat- und Tetrahydropyran-Derivate in der vorstehend beschriebenen Weise verwendet werden.
  • Das erwähnte Halbacetal (VI) wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin, zur Gewinnung des Acetats acetyliert. Die Menge jeweils an Essigsäureanhydrid und Pyridin beträgt das 3- bis 10-fache (bezogen auf das Gewicht) und vorzugsweise das 5- bis 6-fache der Menge des Halbacetals (VI). Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 5 und 50°C, während eine entsprechende Reaktionszeit zwischen 2 und 5 Stunden liegt. Zusätzlich zu Pyridin können Lutidin, Picolin oder dergleichen verwendet werden. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck weiter konzentriert, worauf die restliche Flüssigkeit einer Destillation unter einem verminderten Druck von 3 - 10 mm#g unter Erhitzen auf 120 - 150°C unterzogen wird.
  • Dabei fällt 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-α-pyran (VII) in hoher Ausbeute an. Diese Verbindung kann in einfacher Weise in eine Verbindung umgewandelt werden, die sich zur Synthetisierung von Kasugamycin oder dessen Homologen eignet.
  • Im letzteren Falle wird das Halbacetal (VI) zuerst mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels acetyliert, wobei 3-Diacetylamino-2-methyl-3,4-dihydro-α-pyran (VIII) erhalten wird. Als verwendetes organisches Lösungsmittel kommt zur Durchführung dieses Verfahrens eine tertiäre Base, insbesondere Pyridin, in Frage. Die geeignete Reaktionstemperatur liegt zwischen 120 und 150°C, während die Reaktionszeit vorzugsweise 12 - 15 Stunden beträgt. Bei der Umsetzung von 3-Diacetylamino-2-methyl-3,4-dihydro-α-pyran (VIII) mit Nitrosylchlorid zur Gewinnung von 2-Chlor-5-Diacetylamino-6-methyl-3-nitrosotetrahydropyran (IX) wird als Lösungsmittel in zweckmässiger Weise ein halogeniertes Lösungsmittel verwendet, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder dergleichen. Methylenchlorid ist das geeignetste Lösungsmittel. »ieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass das Nitrosylchlorid nur mit r der Doppelbindung reagiert, wobei die Acetamidgruppe in eine Diacetylaminogrppe umgewandelt wird, welche keinen aktiven Wasserstoff besitzt.
  • zur 3ehandlung von 2-Chlor-5-diacetylamino-6-methyl-3-nitrosotetrahydropyran (IX) mit einem niederen Alkohol zur Gewinnung des Acetals des Nitrosodimeren (X) kann jedes Lösungsmittel, das keinen aktiven Wasserstoff besitzt und die Verbindung (IX) zu lösen vermag, eingesetzt werden, wobei jedoch Methylenchlorid am meisten bevorzugt wird. Als Neutralisierungsmittel für die als Nebenprodukt anfallende CHlorwasserstoffsäure können Silbercarbonat, Quecksilber(II)-cyanid oder dergleichen verwendet werden. Das für die Reaktion des Dimeren (X) zur Gewinnung von Tetrahydropyranderivaten (XI) verwendete Lösungsmittel kann aus Wasser, Alkohol, Essigsäure oder dergleichen bestehen, wobei jedoch Essigsäure das geeignetste Lösungsmittel ist. Als Reduktionskatalysatoren zur Reduktion des Dimeren (X) kommen Platin, Palladium, Raneynickel oder dergleichen in Frage, wobei jedoch Adams-Platinoxyd am meisten bevorzugt wird. Zur Hydrolyse der Diacetylaminogruppe zu der Acetamidgruppe kann Jedes stark saure Ionenaustauscherharz verwendet werden. Dieses Verfahren zeichnet sich dadurch aus, dass das Acetal des Nitrosodimeren (x) durch Ersatz von -Chloräther erhalten wird, wobei die Hydrolyse und Isolierung der gewünschten Verbindung gleichzeitig mittels eines stark sauren Ionenaustauschers durchgeführt werden kann.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
  • Beispiel 1 10 g 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-on (1), gelöst in 50 ml Methylenchlorid, werden mit 6,7 g Nitrosylchlorid unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren bei -60 bis -50°C behandelt.
  • Bis zur Beendigung der Umsetzung verstreichen ungefähr 3 Stunden.
  • Kristalline Niederschläge (II) werden aus der Lösung durch Filtration abgetrennt, worauf diese Niederschläge mit 50 ml kaltem Äther gewaschen werden. F. 74°C (15,36 g, 97 %ige Ausbeute).
  • Analyse: C12H16N2O6Cl2 Berechnet: C 40,58, H 4, 54, N 7,89 O 27,03 Gefunden: C 40,36, R 4,61, N 7,73, 0 26,75.
  • Beispiel 2 5 g DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) werden mit 25 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang behandelt, wobei eine durchsichtige Lösung erhalten wird. Ein Überschuss an Essigsäureanhydrid und Essigsäure wird bei 35 - 4000 unter vermindertem Druck soweit wie möglich entfernt, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Dabei Entfernung von unlöslichen Materialien behandelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels fallen 0,9 g der rohen 4-Oximino-5-oxohexansäure (III) an. Sie wird aus Chloroform umkristallisiert, wobei farblose nadelartige Kristalle erhalten werden, deren F. 94 - 95,5°C beträgt. Die Ausbeute wird zu 84 % ermittelt.
  • Analyse: C6H9NO4 Berechnet: C 45,28, H 5,70, N 8,80, O 40,22 Gefunden: C 45,19, H 5,67, N 8,84, O 40,14.
  • Beispiel 3 12 g 4-Oximino-5-oxohexansäure (III), gelöst in 150 ml Wasser, werden katalytisch mit 0,3 g Platinoxyd während einer Zeitspanne von 10 Stunden bei Zimmertemperatur reduziert. Nach der Reaktion wird der Katalysator durch Filtration entfernt, worauf das Filtrat auf ungefähr 10 ml kondensiert wird. Durch Zugabe von 150 ml Äthanol wird aus den rohen kristallinen Materialien nach einer Umkristallisation aus einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und Äthanol DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) (F. 184 - 185°C) erhalten. Die Kristalle fallen in einer Menge von 7,88 g (Ausbeute 71 %) an.
  • Analyse: C6H13NO3 Be Berechnet: C 48,96, H 8,90, N 9,52, O 32,62 Gefunden: C 48,94, H 8,85, N 9,74, O 32,86.
  • Beispiel 4 5 g DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) werden mit 25 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang behandelt, wobei eine durchsichtige Lösung erhalten wird. Ein Überschuss an Essigsäureanhydrid und Essigsäure wird bei 35 - 40°C unter vermindertem Druck soweit wie möglich entfernt, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Dabei werden 6,5 g (Ausbeute 93 %) des N-acetylierten Lactons (V) (Kp 165 - 168°C/0,22 mmHg) erhalten.
  • Analyse: C8H13NO3 Berechnet: C 56,12, H 7,65, N 8,18, O 28,04 Gefunden: C 56,34, H 7,84, N 8,21, O 28,05.
  • Beispiel 9 g des N-acetylierten Lactons (V) werden in 100 ml eines wasserfreien Tetrahydrofurans gelöst und allmählich mit Lithiumaluminiumhydrid (23 ml einer 4,57 %igen Tetrahydrofuranlösung) behandelt, wobei die Reaktionstemperatur bei -20 bis -10°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde lang bei -20°C unter Rühren stehengelassen und anschliessend mit 50 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Eiswasser behandelt. Nach der Entfernung der unlöslichen Materialien wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, wobei rohe kristalline Niederschläge erhalten werden, die aus einem gemischten Lösungsmittel aus Aceton und Äther umkristallisiert werden. Dabei werden 6,37 g (Ausbeute 70 %) farbloser nadelartiger Kristalle (VI) erhalten (F. 139 bis 141°C).
  • Analyse: C8H15NO3 Berechnet: C 55,47, H 8,73, N 8,09, O 27,71 Gefunden: C 55,43, H 8,68, N 7,83, O 27,72.
  • Beispiel 4,3 g DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure (IV) werden in 100 ml Wasser und 5,1 ml einer 37%igen Formalinlösung gelöst, worauf 3 g einer Aktivkohle, auf der sich 5 %Paladium befinden, der Lösung zugesetzt werden. Nach einer 1-stündigen Reaktion bei Zimmertemperatur wird der Katalysator durch Filtrati@@ entfernt, worauf nach der Entfernung des Lösungsmittels ein festes Material erhalten wird. Dieses Material wird aus einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Äther umkristallisiert, wobei 5,0 g (Ausbeute 97,7 %) farbloser plattenartiger Kristalle aus DL-Erythro-4-dimethylamino-5-hydroxyhexansäure (F. 158-159°C, Ausbeute 97,7%) erhalten werden.
  • Analyse: C8H17NO3 Berechnet: C 54,83, H 9,78, N 7,99, O 27,39 Gefunden: C 54,93, H 9,83, N 8,26, O 27,89.
  • 2 g der Dimethylaminosäure werden mit 20 ml Essigsäureanhydrid bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang behandelt. Ein Überschuss an Essigsäureanhydrid wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei 1,7 g (Ausbeute 94,7 %) eines farblosen öligen Materials (VIII) erhalten werden (Kp 114 - 115°C/5 mmHg). Das Pikrat besitzt einen F. von 153 - 154°C.
  • Analyse: C4H18N4O9 (Pikrat) Berechnet: C 43,52, H 4,70, N 14,50, 0 37,27 Gefunden: C 43,52, H 4,76, N 14,16, 0 37,29.
  • Zu einer Lösung von 1,57 g des Lactons (VIII), gelöst in 10 ml eines wasserfreien Tetrahydrofurans, werden 4,4 ml einer 4,3 %igen Tetrahydrofuranlösung von Lithiumaluminiumhydrid während einer Zeitspanne von 10 Minuten zugesetzt, worauf die Temperatur unterhalb -10°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 1,5 Stunden lang bei -10 bis -20°C gerührt. Nach der Zersetzung des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser werden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,1 g (Ausbeute 90 %) DL-Forosamin, d.h. 3-Dimethylamino-2-methyl-3,4-dihydropyran-2-ol, Kp 92 - 94°C/2 mmHg, erhalten werden. Das Pikrat besitzt einen F. von 155,5 - 157 °C.
  • Analyse: C14H20N4O9 Berechnet: C 43,30, H 5,19, N 14,43, O 37,08 Gefunden: C 43,38, H 5,46, N 14,20, O 36,98.
  • Beispiel 1 g eines Halbacetals (VI) wird mit 5 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang behandelt. Nach der Entfernung von überschüssigem Essigsäureanhydrid unter vermintertem Druck wird der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei ein hellgelbes Öl (Kp 125 - 128°C/3 mmHg) erhalten wird. Dieses Öl wird mit n-Hexan verrieben, wobwi 0,85 g (Ausbeute 95%) eines kristallinen Materials (VII) (F. 58 - 59°C) erhalten werden.
  • Analyse: C8H13NO2 Berechnet: C 61,12, H 9,62, N 8,91, O 20,35 Gefunden: C 61,33, H 9,77, N 8,95, O 20,40 Beispiel 10 g eines Halbacetals (VI) werden mit 50 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin unter Rückfluss 8 Stunden lang behandelt. Nach der Reaktion wird zuerst ein Überschuss an Essigsäureanhydrid und Pyridin unter vermindertem Druck entfernt, worauf der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert wird. Dabei wird ein N-Diacetyldihydropyran (VIII) in einer Menge von 7,97 g (Ausbeute 70 %) erhalten (Kp 110 - 111°C/3,5 mmHg).
  • Analyse: C10H15NO3 Berechnet: C 60,89, H 7,67, N 7,10, O 24,34 Gefunden: C 61,08, H 7,84, N 7,18, O 24,05 Beispiel Zu einer Lösung des N-Diacetyldihydropyrans (VIII) (3 g in 10 ml Methylenchlorid) wird bei -70°C solange Nitrosylchlorid zugesetzt, bis die Farbe braun wird. Nach der Reaktion werden bei -70°C 300 ml eines gut abgekühlten Äthers der Reaktionsmischung zur Gewinnung einer Emulsion zugesetzt. Ein Überschuss an Nitrosylchlorid wird mittels eines Verdampfers entfernt. Dabei scheidet sich ein weisser Niederschlag an den Wänden ab. Dieser Niederschlag wird mit wasserfreiem Äther ausgewaschen. Das weisse Pulver (IX), das in einer Menge von 3,33 g in einer Ausbeute von 83 % anfällt, besitzt einem F. von 75 - 76°C (Zersetzung).
  • Analyse: (C10H15N2O4Cl)2 Berechnet: C 45,72, H 5,76, N 10,67 Gefunden: C 45,63, H 5,80, N 10,66.
  • Beispiel Zu einer Suspension aus 0,4 g des Chlornitrosodimeren (IX) und 0,4g Quecksilber(II)-cyanid in 20 ml Methylenchlorid werden 10 ml Methanol zugesetzt, worauf die Mischung bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang zur Gewinnung einer durchsichtigen Lösung gerührt wird. Nach der vollständigen Entfernung des Lösungsmittels wird ein kristallines Material erhalten. Es wird aus einem gemischten Lösungsmittel aus Methanol und Methylenchlorid umkristallisiert, wobei farblose Kristalle in einer Menge von 0,32 g (Ausbeute 76,5 %) des Methylglycosids (X, R=CH3) mit einem F. von 135 - 136°C (0,32 g) erhalten werden.
  • Analyse: (C11H18N2O5)2 Berechnet: C 51,15, H 7,03, N 10,85 O 30,98, Molekulargewicht 516,5 Gefunden: C 51,25, H 7,05, N 10,73, O 30,51, Molekulargewicht 530,5 (mittels eines Dampfdruckosmometers).
  • Beispiel Durch die Verwendung von Äthanol anstelle von Methanol in Beispiel 10 wird das Äthylglycosid (X, R=C2H5) in einer ausgezeichneten Ausbeute (F. 139 - 140°C) erhalten.
  • Analyse: (C12H20N2O5)2 Berechnet: C 60,89, H 7,67, N 7,10 O 24,34 Gefunden: C 61,08, H 7,84, N 7,18, O 24,05.
  • Beispiel Durch die Verwendung von Isopropanol anstelle von Methanol in Beispiel 10 wird das Isopropylglycosid (X, R=Isopropyl) in ausgezeichneten Ausbeuten (F. 129 - 130°C) erhalten.
  • Analyse: (C13H22N2O5)2 Berechnet: C 54,53, H 7,75, N 9,45 O 27,94 Gefunden: C 54,57, H 7,63, N 9,45, O 27,99.
  • Beispiel Das Methylglycosidnitrosodimere (X, R=CH3) wird in einer Menge von 1 g in Essigsäure gelöst und mit Platinoxyd nach einer üblichen katalytischen Methode reduziert. Nach der Reaktion werden 800 ml Wasser zugesetzt, worauf die Mischung durch eine Säule aus Dowex 50W X4 (100 - 200 mesh, 1,5 x 25 cm) geleitet wird.
  • Die Säule wird einmal mit 200 ml Wasser gewaschen und anschliessend mit 0,2 n NH4OH eluiert.
  • Die Fraktionen, welche einen pozitiven Ninhydrintest ergeben, werden vereinigt, worauf nach der Entfernung des Lösungsmittels 0,8 g eines festen Materials erhalten werden. Das Material wird in 20 ml Wasser geläst und mit einer äquivalenten Menge Chlorwasserstoff behandelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird das kristalline Monohydrochlorid von N-Acetyl-DL-methylkasugaminid (XI, R=CH3) in einer 96 %igen Ausbeute erhalten (F. 203 - 204°C).
  • Analyse: C9H18N2O3.HCl, Berechnet: C 45,28, H 8,02, N 11,74, O 20,11 Gefunden: C 45,55, H 8,04, N 11,54, O 20,09.
  • Das N-Acetylderivat (XI, R=CH3) lässt sich in einfacher Weise bei Zimmertemperatur unter Verwendung von Bariumhydroxyd während einer Zeitspanne von 48 Stunden hydrolysieren, wobei Methyl-α-DL-kasugaminid, d.h. Methyl-2,4-diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-α-arabinohexopyranosid, erhalten wird.
  • Beispiel Eine ähnliche Behandlung des Chlornitrosodimeren (IX) mit 1:2:3:4-di-O-Isopropyliden-D-inosit nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise, worauf sich eine Hydrierung über einem Platinkatalysator nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise anschliesst und eine Rückflussbehandlung in einer 50 %igen Essigsäure durchgeführt wird, liefert N4-Acetylkasuganobiosamin (XI, R= Rückstand von D-Inosit) mit einem F. von 139 - 142°C. Die Behandlung dieser Verbindung mit Bariumhydroxyd nach der in Beispiel 13 beschriebenen Arbeitsweise ergibt Kasuganobiosamin, d.h. das 2,4-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-α-arabinohexopyranosid von D-Inosit.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung von 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on, dadurch gekennzeichnet, dass DL-Erythro-4-amino-5-hydroxyhexansäure mit Essig säure anhydrid zur Umsetzung gebracht wird, 2. 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on.
    3. Verfahren zur Herstellung von 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-on mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird.
    4. 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol.
    5. Verfahren zur Herstellung von 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-2H-paran, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol mit Essigsäureanhydrid und Pyridin zur Um setzung gebracht wird, worauf sich eine Pyrolyse anschliesst.
    6. 3-Acetamid-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran.
    7. Verfahren zur Herstellung eines 6-Chlor-6.methyl-5-nitrosotetrahydropyran-2-on-Dimeren, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Methyl-3,4-dihydro-2H-pyran-2-on mit Nitrosylchlorid zur Umsetzung gebracht wird.
    8. 6-Chlor-6-methyl-5-nitrosotetrahydropyran-2-on-Dimeres.
    9. Verfahren zur Herstellung von 3-Diacetylamino-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran, dadurch gekennzeichnet, dass 5-Acetamid-6-methyltetrahydropyran-2-ol mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bei 120 - 150°C während einer Zeitspanne con 12 - 15 Stunden zur Umsetzung gebracht wird, worauf sich eine Pyrolyse anschliesst.
    10. 3-Diacetylamino-2-methyl-3,4-dihydro-2H-pyran.
    11. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-arabino-hexopyranosid, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Diacetylamino-2-methyl-3, 4-dihydro-2H-pyran mit Nitrosylfl chlorid zur Umsetzung bracht wird, worauf eine glycosidische Gruppe eingeführt wird, in welcher derjenige Teil, der aus einem niederen Alkohol besteht, sich aus Methyl-, Äthyl- oder Isopropylalkohol oder aus einem polyfunktionellen Alkohol, wie beispielsweise Inosit, zusammensetzt.
    12. 2,4-Diamino-2,3,4,6-tetradesoxy-arabinohexopyranosid.
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