DE19603575A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten, optisch aktiven Aminen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika und Pflanzenschutzmitteln verwendet werden können.
Aus der DE-A 43 32 738 ist bereits bekannt, daß sich optisch aktive, primäre und sekundäre Amine herstellen lassen, indem man zunächst racemisches Amin in Gegenwart einer Hydrolase mit einem Ester, der im Säureteil in Nachbarschaft des Carbonylkohlenstoffatoms ein elektronenreiches Heteroatom aufweist, enantio­ selektiv acyliert, dann das entstehende Gemisch aus optisch aktivem (S)-Amin und optisch aktivem acylierten (R)-Amin (= Amid) trennt, dadurch das (S)-Amin erhält und gegebenenfalls aus dem acylierten (R)-Amin durch Amid-Spaltung das andere Enantiomere gewinnt. Als Hydrolasen kommen dabei Lipasen aus Pseudomonas, z. B. Amano P, oder aus Pseudomonas spec. DSM 8246 in Frage. Der optische Reinheitsgrad der anfallenden Enantiomeren ist sehr hoch. Nachteilig an diesem Verfahren ist aber, daß bei der enzymatischen Acylierung recht lange Reaktions­ zeiten erforderlich sind und in stark verdünnter Lösung gearbeitet wird. Das ver­ bleibende (S)-Enantiomer wird erst nach relativ langen Reaktionszeiten in aus­ reichend hoher optischer Ausbeute erhalten. Die erzielbaren Raum-Zeit-Ausbeuten lassen daher für praktische Zwecke zu wünschen übrig. Ungünstig ist auch, daß in Bezug auf das Substrat verhältnismäßig hohe Mengen an Enzym erforderlich sind. Im übrigen weist das Enzym eine sehr hohe Aktivität auf, so daß ein erheblicher Aufwand für die Reinigung, die Konzentrierung und die Aufarbeitung notwendig ist. Außerdem eignet sich diese Arbeitsweise nur für eine diskontinuierliche Durchführung.
Weiterhin geht aus Chimia 48 570 (1994) hervor, daß einige wenige racemische Amine mit Essigsäureethylester in Gegenwart von Lipase aus Candida antarctica enantioselektiv zu Gemischen aus (S)-Amin und acetyliertem (R)-Amin (= Amid) reagieren, aus denen (S)-Amin und acetyliertes (R)-Amin isoliert werden können, wobei das acetylierte (R)-Amin durch anschließende Amid-Spaltung freigesetzt werden kann. Ungünstig an dieser Methode ist, daß wiederum recht lange Reak­ tionszeiten benötigt werden und außerdem die Ausbeuten nicht immer befriedigend sind. Weiterhin ist auch hierbei das Verhältnis von Enzym zu Substrat unvorteil­ haft, so daß eine wirtschaftliche Nutzung des Verfahrens, insbesondere auch eine kontinuierliche Durchführung, kaum möglich sind.
Es wurde nun gefunden, daß man optisch aktive (S)-Amine der Formel
in der
R¹ und R² verschieden sind,
R¹ für Methyl, Ethyl oder einen Rest der Formel (II) steht
-R³-X-R⁴ (II),
bei dem
R³ für einen C₁-C₁₀-Alkylenrest oder einen C₂-C₁₀-Alkenylenrest,
R⁴ für einen C₁-C₁₀-Alkylrest, einen C₆-C₁₀-Arylrest oder einen C₇-C₁₄-Aralkylrest und
X für O, S oder NR⁵ (mit R⁵ = C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl) stehen und
R² für C₁-C₁₀-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C₆-C₁₄-Aryl steht,
erhält, wenn man
  • a) in einer ersten Stufe racemische Amine der Formel in der
    R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Estern der Formel in der
    R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebenenfalls substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C₆-C₁₀-Aryl stehen,
    in Gegenwart von Lipase aus Candida antarctica sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und
  • b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Gemisch enthaltend (S)-Amin der Formel (I-S), und acyliertes (R)-Amin der Formel in der
    R¹, R² und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
trennt.
Unter (R)-Aminen sind diejenigen optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) und (IV-R) zu verstehen, die am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom die (R)-Konfiguration aufweisen. Entsprechend sind unter (S)-Aminen diejenigen optisch aktiven Verbindungen der Formel (I) und (I-S) zu verstehen, die am Chira­ litätszentrum die (S)-Konfiguration aufweisen. In den Formeln für (R)- und (S)-Amine ist das asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatom jeweils durch * gekennzeichnet.
Als Substituenten für Alkyl- und Arylreste kommen z. B. bis zu 3 gleiche oder ver­ schiedene Substituenten aus der Gruppe umfassend C₁-C₆-Alkyl-, C₁-C₆-Alkoxy-, Halogen-, Nitro- und Cyanoreste in Frage. Bei mit Alkylresten substituierten Alkylresten handelt es sich um verzweigte Alkylreste.
In den Formeln (I), (I-S), und (IV-R) sind R¹ und R² verschieden voneinander, wobei
R¹ vorzugsweise für Methyl, Ethyl oder einen Rest der Formel (III) steht, bei dem R³ für einen Methylen- oder Ethylenrest, R⁴ für einen Methyl-, Ethyl-, Phenyl- oder Benzylrest und X für O stehen und
R² vorzugsweise für C₁-C₄-Alkyl steht.
Ganz besonders bevorzugt stehen in den Formeln (I), (I-S) und (IV-R) R¹ für -CH₂-O-CH₃ und R² für Methyl.
In den Formeln (III) und (IV-R) steht R⁵ vorzugsweise für gegebenenfalls ein- bis zweimal durch C₁-C₄-Alkyl substituiertes C₁-C₆-Alkyl oder für gegebenenfalls ein- bis zweimal durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Chlor, Brom, Nitro und/oder Cyano substituiertes Phenyl. Besonders bevorzugt steht R⁵ für unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl. In Formel (III) steht R⁶ unabhängig von R⁵ vorzugsweise und beson­ ders bevorzugt für einen der Reste, die bei R⁵ als bevorzugt und besonders bevor­ zugt angegeben sind. Ganz besonders bevorzugt stehen R⁵ für Methyl und R⁶ für Ethyl.
Es ist als äußerst überraschend anzusehen, daß sich optisch aktive Amine der Formel (I-S) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und sehr guter optischer Reinheit herstellen lassen. Aufgrund des bekannten Standes der Technik konnte nämlich nicht damit gerechnet werden, daß die spezielle Verwen­ dung von Lipase aus Candida antarctica eine höhere Enantioselektivität und eine schnellere Reaktion bei der Umsetzung zwischen dem jeweiligen Amin und je­ weiligen Ester bewirkt als die in entsprechenden Verfahren bisher verwendeten Enzymsysteme.
Das erfindungsgemäße Verfahren weist eine Reihe von Vorteilen auf. So ermög­ licht es die Herstellung einer Vielzahl von optisch aktiven Aminen in hoher Aus­ beute und hervorragender optischer Reinheit. Günstig ist auch, daß bei relativ hoher Substrat-Konzentration gearbeitet werden kann, die Reaktionszeiten kurz sind und eine kontinuierliche Arbeitsweise möglich ist. Von Vorteil ist auch, daß der benötigte Biokatalysator in größerer Menge zur Verfügung steht und auch bei erhöhter Temperatur stabil ist. Der Biokatalysator kann im Verhältnis zum Substrat in relativ geringer Menge eingesetzt werden. Schließlich bereitet auch die Durch­ führung der Umsetzung und die Isolierung der gewünschten Substanzen keine Schwierigkeiten.
Die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten racemi­ schen Amine der Formel (I) sind bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Ebenso sind die benötigten Ester der Formel (III) bekannt oder lassen sich nach an sich bekannten Methoden herstellen. Die benötigte Lipase kann sowohl nativ als auch in immobilisierter Form eingesetzt werden. Mögliche Immobilisierungen sind beispielsweise der Einsatz der Lipase in mikroverkapselter Form oder gebunden an ein organisches oder anorganisches Trägermaterial. Als Trägermaterialien kommen z. B. Kieselgur, Ionenaustauscher, Zeolithe, Poly­ saccharide, Polyamide und Polystyrolharze in Frage, insbesondere Celite® und Lewatit®-Typen. Geeignet ist beispielsweise Lipase aus Candida antarctica in Form des im Handel erhältlichen Produktes Novozym® 435.
Als gegebenenfalls einzusetzende Verdünnungsmittel kommen, die verschiedensten organischen Lösungsmittel in Frage, insbesondere Ether wie beispielsweise Diethylether oder Methyl-tert.-butylether (= MTBE). Man kann auch ohne Zusatz eines besonderen Verdünnungsmittels arbeiten. Dann ist es zweckmäßig, einen Überschuß des Esters der Formel (III) einzusetzen.
Bezogen auf ein mol racemisches Amin der Formel (I) kann man beispielsweise 0,5 bis 20 mol eines Esters der Formel (III) einsetzen. Bei der Arbeitsweise ohne zusätzliches Verdünnungsmittel liegt diese Estermenge vorzugsweise bei 1 bis 10 mol, insbesondere 1 bis 5 mol. Bei einer Arbeitsweise mit Zusatz eines Ver­ dünnungsmittels liegt diese Estermenge vorzugsweise bei 1 bis 7 mol, insbeson­ dere bei 1 bis 4 mol.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise bei Temperaturen im Be­ reich 0 bis 90°C, insbesondere 10 bis 60°C durchgeführt werden. Üblicherweise arbeitet man bei Atmosphärendruck, gegebenenfalls unter einem Inertgas, z. B. Stickstoff.
Bei diskontinuierlicher Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man z. B. so vorgehen, daß man das jeweilige racemische Amin der Formel (I), den jeweiligen Ester der Formel (III), gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel und Lipase aus Candida antarctica in beliebiger Reihenfolge zusammengibt und das entstehende Gemisch bei der jeweiligen Reaktionstemperatur bis zum Erreichen des gewünschten Umsatzes rührt. Die Menge der Lipase bezogen auf das racemi­ sche Amin der Formel (I) kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Bei­ spielsweise kann man 0,1 bis 10 Gew.-% immobilisierte Lipase, z. B. Novozym® 435, bezogen auf das racemische Amin der Formel (I), einsetzen oder eine entsprechende Menge nativer Lipase. Vorzugsweise beträgt diese Menge 0,5 bis 8 Gew.-% immobilisierte Lipase oder die entsprechende Menge nativer Lipase.
Bei kontinuierlicher Durchführung des erfindungsgemaßen Verfahrens kann man z. B. so vorgehen, daß man ein Gemisch enthaltend ein racemisches Amin der Formel (I), einen Ester der Formel (III) und gegebenenfalls ein Verdünnungsmittel bei Reaktionstemperatur über immobilisierte Lipase aus Candida antarctica leitet. Dabei kann im Verhältnis zum racemischen Amin der Formel (I) die Lipase z. B. in einer Menge eingesetzt werden, die erforderlich ist, um einen bestimmten gewünschten Umsatz des racemischen Amins der Formel (I) zu erhalten. Der gewünschte Umsatz des racemischen Amins der Formel (I) richtet sich nach dem angestrebten Enantiomerenüberschuß im hergestellten (S)-Amin der Formel (I-S) oder dem angestrebten Enantiomerenüberschuß im erhältlichen acylierten (R)-Amin der Formel (IV-R). Beispielsweise kann man mindestens 0,000001 g immobilisierte Lipase, z. B. Novozym® 435, pro g racemisches Amin der Formel (I) oder eine entsprechende Menge nativer Lipase einsetzen. Vorzugsweise beträgt diese Menge 0,0001 bis 0,1 g immobilisierte Lipase oder eine entsprechende Menge nativer Lipase.
Bei der Aufarbeitung der nach der Umsetzung des racemischen Amins der Formel (I) mit dem Ester der Formel (III) vorliegenden Gemisches ist es bei diskonti­ nuierlicher Arbeitsweise zunächst erforderlich, die Lipase abzutrennen, was bei­ spielsweise durch Filtration bewerkstelligt werden kann. So abgetrennte Lipase kann für den nächsten Ansatz wieder verwendet werden. Eine derartige Rück­ führung der Lipase kann mehrfach wiederholt werden. Das nach der Abtrennung der Lipase vorliegende Gemisch entspricht dem bei kontinuierlicher Arbeitsweise erhaltenen Gemisch. Es enthält das aus der (R)-Form des racemischen Amins der Formel (I) erhaltene acylierte (R)-Amin der Formel (IV-R), das gewünschte (S)-Amin der Formel (I-S), den aus dem eingesetzten Ester entstandenen Alkohol, gegebenenfalls nicht umgesetztes (R)-Amin der Formel (I), gegebenenfalls nicht umgesetzten Ester der Formel (III) und gegebenenfalls Verdünnungsmittel.
Die Abtrennung des gewünschten (S)-Amins der Formel (I-S) kann beispielsweise durch Destillation oder Extraktion erfolgen. Bevorzugt ist die Destillation.
Der nach dieser Abtrennung verbleibende Rückstand kann verworfen oder auf beliebige Weise verwertet werden. Beispielsweise kann man das darin enthaltene acylierte (R)-Amin der Formel (IV) isolieren, z. B. durch Destillation, und es als solches gewinnen oder nach dessen Isolierung aus dem acylierten (R)-Amin der Formel (IV) auf an sich bekannte Weise die Acylgruppe abspalten und so das dem hergestellten (S)-Amin der Formel (I-S) entsprechende (R)-Amin gewinnen oder das erhaltene acylierte (R)-Amin racemisieren und nach Entfernung der Acylgruppe erneut in das erfindungsgemäße Verfahren einsetzen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Amine der Formel (I-S) sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Pharmazeutika oder von Wirkstoffen mit insektiziden, fungiziden oder herbiziden Eigenschaften. Insbeson­ dere eignen sie sich zur Herstellung von herbizid wirksamen N-Thienylchloracet­ amiden (siehe z. B. EP-A 296 463 und EP-A 210 320).
Beispiele Beispiel 1
1 g immobilisierte Candida antarctica Lipase (Novozym® 435) wurden in 50 ml MTBE suspendiert und mit 10 g (±)-2-Amino-1-methoxypropan versetzt und 38,8 g Ethylacetat zugesetzt. Nach 22-stündigem Rühren bei 30°C wurde die Reaktion abgebrochen. Bei einer Ausbeute von 40% betrug der ee-Wert für (S)-2-Amino-1-methoxypropan über 96 (GC).
Beispiel 2
In einem auf 40°C beheizten Glasrohr von 22 cm Länge und 1 cm Innendurch­ messer, das unten mit einer Fritte verschlossen war, wurden 3,77 g immobilisierte Candida antarctica Lipase (Novozym® 435) als Suspension in MTBE eingefüllt. Das Bettvolumen betrug 17 ml. Dann wurde über die Fritte eine Lösung von 10 g (±)-2-Amino-1-methoxypropan in 100 ml MTBE und 38,8 g Ethylacetat mit einer Rate von 10 ml/h eingepumpt. Es stellte sich ein konstanter Umsatz von 94%, bezogen auf Racemat, ein. Der ee-Wert für das (S)-2-Amino-1-methoxypropan betrug über 97% (GC).
Beispiel 3
Aus dem gemäß Beispiel 1 erhaltenen Reaktionsgemisch wurde die immobilisierte Candida antarctica Lipase durch Filtration abgetrennt und das Filtrat destillativ aufgearbeitet. Bei Normaldruck gingen zunächst Ethylacetat, Ethanol und MTBE über, dann bei 84 bis 90°C (S)-2-Amino-1-methoxypropan und schließlich bei 13 mbar und 105 bis 110°C (R)-N-Acetyl-2-amino-1-methoxypropan.
Beispiel 4
Es wurde verfahren wie bei Beispiel 1, jedoch wurde nicht frische immobilisierte antarctica Lipase eingesetzt, sondern diejenige, die gemäß Beispiel 3 wiedergewonnen worden war. Die Ausbeute und der ee-Wert für (S)-2-Amino-1- methoxypropan waren wie in Beispiel 1.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (S)-Aminen der Formel in der
R¹ und R² verschieden sind,
R¹ für Methyl, Ethyl oder einen Rest der Formel (II) steht-R³-X-R⁴ (II),bei dem
R³ für einen C₁-C₁₀-Alkylenrest oder einen C₂-C₁₀-Alkenylen­ rest,
R⁴ für einen C₁-C₁₀-Alkylrest, einen C₆-C₁₀-Arylrest oder einen C₇-C₁₄-Aralkylrest und
X für O, S oder NR⁵ (mit R⁵ = C₁-C₁₀-Alkyl oder Phenyl) stehen und
R² für C₁-C₁₀-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes C₆-C₁₄-Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) in einer ersten Stufe racemische Amine der Formel in der
    R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben,
    mit Estern der Formel in der
    R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und jeweils für gegebe­ nenfalls substituiertes C₁-C₂₀-Alkyl oder gegebenenfalls sub­ stituiertes C₆-C₁₀-Aryl stehen,
    in Gegenwart von Lipase aus Candida antarctica sowie gegebenen­ falls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und
  • b) in einer zweiten Stufe das erhaltene Gemisch enthaltend (S)-Amin der Formel (I-S), und acyliertes (R)-Amin der Formel in der
    R¹, R² und R⁵ die oben angegebenen Bedeutungen haben,
trennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln (I), (I-S) und (IV-R) R¹ und R² verschieden voneinander sind und R¹ für Methyl, Ethyl oder einen Rest der Formel (III) steht, bei dem R³ für einen Methylen- oder Ethylenrest, R⁴ für einen Methyl-, Ethyl- oder Phenylrest und X für O stehen und R² für C₁-C₄-Alkyl steht.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln (III) und (IV-R) R⁵ für gegebenenfalls ein- bis zweimal durch C₁-C₄-Alkyl substituiertes C₁-C₆-Alkyl oder für gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Chlor, Brom, Nitro und/oder Cyano substi­ tuiertem Phenyl und in Formel (III) R⁶ unabhängig von R⁵ eine der zuvor angegebenen Bedeutungen für R⁵ erfüllt.
4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den Formeln R¹ für -CH₂-O-CH₃, R² für Methyl und R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander für unsubstituiertes C₁-C₄-Alkyl stehen.
5. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels arbeitet.
6. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man 0,5 bis 20 mol eines Esters der Formel (III) pro mol racemisches Amin der Formel (I) einsetzt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei 0 bis 90°C durchführt.
8. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man bei diskontinuierlicher Fahrweise 0,1 bis 10 Gew.-% immobilisierte Lipase aus Candida antarctica (bezogen auf Amin) und bei kontinuierlicher Fahrweise mindestens 0,000001 g immobilisierte Lipase aus Candida antarctica pro g racemisches Amin der Formel (I) einsetzt.
9. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abtrennung des hergestellten (S)-Amins durch Destillation vornimmt.
10. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Abtrennung des hergestellten (S)-Amins das ebenfalls erhaltene acylierte (R)-Amin isoliert und gegebenenfalls daraus durch Abspaltung der Acylgruppe das dem hergestellten (S)-Amin entsprechende (R)-Amin gewinnt.
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