DE19701059A1 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung - Google Patents
Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit ResorptionsverstärkungInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure
enthaltendes transdermales therapeutisches System mit ei
ner im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurch
lässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gege
benenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der
arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen be
reits im Markt eingeführt.
Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirk
stoffes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und
damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen the
rapeutischen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier
et al. (J.Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) bereits die
(eher geringe) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure-
Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal.
Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arz
neistoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr
hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheu
matikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als
Antipyretikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30
bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer.
Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Tempe
ratur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser
Temperatur bereits merklich flüchtig ist.
Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppie
rung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden da
her bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in
Erwägung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen
und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umeste
rung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetan
hydrid oder die Einstellung von pH 2-3.
In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als
stabilisierendes Lösungsmittel genannt.
Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure
enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler the
rapeutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich
zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis ge
ringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar.
Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuni
ger als Zusätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäure
ester, oberflächenaktive Stoffe etc.
In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations
verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben,
seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den
gleichzeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden
alkalischen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetyl
salicylsäure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre
folgend - noch nicht ausreichend hoch.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der
kombinierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in
bestimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorherseh
baren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure-
Permeation durch die Haut führt.
Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeu
tische System der eingangs genannten Art im wesentlichen
gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und
Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest
50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffakti
ven Bereich.
Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als
für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren
Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während
Limonen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsa
licylsäure - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.
Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patent
ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.
Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsyste
men wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt wer
den. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und
eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern
die Formulierung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen
Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid an die
Haut abzugeben.
Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden
Einsatzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren disper
giert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeig
nete Unterlage, in der Regel eine siliconisierte thermo
plastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen
der Lösemittelanteile, unter Umständen durch Zufuhr von
Wärme verstärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt wer
den, welche die spätere Rückseite des transdermalen the
rapeutischen Systems ausmacht. Durch Stanzung von flächi
gen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form
(Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale
therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhal
ten.
Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß
eine zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer haut
seitigen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter
oder gelöster Form enthält, und einer zweiten, hautabge
wandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in
dem angestrebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Ge
staltungsvarianten sind aber nur die einfachsten aus ei
ner Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten System
konzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme
mit mehr ab zwei Schichten möglich und gegebenenfalls wei
tere Wirkstoffe vorsehbar.
Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System
sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/Diencopolymere,
Siliconpolymere, Mischungen von Polyiso
butylen mit geeigneten thermoplastischen Harzen. Diese
Auflistung ist bei weitem nicht vollständig, läßt aber
die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen
Prinzips erkennen.
Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid
liegt insbesondere im Bereich von 50 : 50 bis 99 : 1, vor
zugsweise von 85 : 15 bis 95 : 5 und speziell im Bereich von
90 : 10. Dabei kann zweckmäßigerweise ein Limonenanteil
vorgesehen werden, der in der Größenordnung der Acetylsa
licylsäurekonzentration liegt.
20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure,
30 g Limonen und
1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.
30 g Limonen und
1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.
Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie
(100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g
pro m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird scho
nend durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtempe
ratur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine
weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminie
ren aufgebracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge
von 20 cm2 Größe erzeugt.
Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Syste
me erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Poly
esterfolie direkt auf die Haut appliziert werden können,
um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
- 1) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Poly esterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminieren aufgebracht.
- 2) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconi sierte Polyesterfolie (100 µm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine
2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli
ziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10% (g/g) Dimethyliso
sorbid und 90% (g/g) Limonen, welches zuvor durch
5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes
Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer
den auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit
Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyester
folie (15 µm), 52 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäu
re, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm2 und 93 g/m2 Polyacry
lat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig
noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus silico
nisiertem Polyester abgedeckt ist.
Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm2
so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen
kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die
Permeation in vitro bestimmt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von
632,6 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer
tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine
2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli
ziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor
durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschlie
ßendes Filtrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde,
werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei
spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde
auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut
durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von
130,4 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer
tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine
2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli
ziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch
5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes
Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer
den auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei
spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde
auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut
durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von
253,3 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer
tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine
2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli
ziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei
spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde
auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut
durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von
52,9 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2
bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsge
mäßen Systems.
Claims (6)
1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales thera
peutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und
feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirk
stoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren
Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limo
nen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zu
mindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im
wirkstoffaktiven Bereich.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1,
gekennzeichnet durch eine ein- oder mehrschichtige Matrix
als Wirkstoffreservoir, von der zumindest eine Schicht
Limonen und Dimethylisosorbid in einem Mischungsverhält
nis von 50 : 50 bis 99 : 1 (Limonen zu Dimethylisosorbid)
enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1
oder 2, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von
Limonen zu Dimethylisosorbid von 85 : 15 bis 95 : 5 (g/g),
insbesondere 90 : 10.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der
vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ace
tylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grund
polymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der
vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zumin
dest zweischichtige Matrix, deren hautabgewandte Schicht
Limonen und Dimethylisosorbid im genannten Mischungsver
hältnis enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der
vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Limo
nenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäurekon
zentration.
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