DE2155403A1 - 1,4-Thienodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents

1,4-Thienodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate

Info

Publication number
DE2155403A1
DE2155403A1 DE19712155403 DE2155403A DE2155403A1 DE 2155403 A1 DE2155403 A1 DE 2155403A1 DE 19712155403 DE19712155403 DE 19712155403 DE 2155403 A DE2155403 A DE 2155403A DE 2155403 A1 DE2155403 A1 DE 2155403A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
general formula
thieno
dihydro
diazepin
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712155403
Other languages
English (en)
Other versions
DE2155403B2 (de
DE2155403C3 (de
Inventor
Toshiyuki Ashiya; Sato Hiromi; Inaba Shigeho;Takarazuka; Yamamoto Hisao Nishinomiya; Hirohashi (Japan). P
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Chemical Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP46011495A external-priority patent/JPS5010871B1/ja
Priority claimed from JP46011494A external-priority patent/JPS4941437B1/ja
Application filed by Sumitomo Chemical Co Ltd filed Critical Sumitomo Chemical Co Ltd
Publication of DE2155403A1 publication Critical patent/DE2155403A1/de
Publication of DE2155403B2 publication Critical patent/DE2155403B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2155403C3 publication Critical patent/DE2155403C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DIPL-CHEM. DR. ELISABETH JUNG DIPL.-CHEM. DR. VOLKER VOSSIUS DIPL.-PHYS. DR. JÜRGEN SCHIRDEWAHN
PATENTANWÄLTE
MÜNCHEN 23, g fklV. |!J/|
CLEMEKSSTRASSE 30 " TcLEFO 1 3450Ö7 f ELEGHAMM-ADRESS E: IN VENT/ΜΠtiCHEN TELEX 5-29 688
u.Z.: G 562 G (id/Vo/id) POS-26745
OUi.IITOI.iO CKELiICAL CCiIZ" ΛΪΓΥ, LIMITED Osaka, Japan
111,4-Thienodiazepine und ihre Säui'eadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herateilung und Arzneipräparate"
Priorität: 16. November 1970, Japan, Nr. 101330/70
15. Dezember 1970, Japan, Ur. 112773/70
2. März 1971, Japan, Nr. 11494/71
2. März 1971, Japan, Nr. 11495/71
Die Erfindung betrifft neue, 1,4-Thienodiazepine der alü^eneinen I'ormel (I)
(D
_x
209822/10A9
BAD ORIGINAL
in der R. ein V/asserstoffatom, ein niederer Alkylrent oder die Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest
R °Π,
-(CH9L-N;'' A , -CH9C-N^ ° oder -(CH9K-O-Rp bedeu-
B D
tet, wobei η eine.ganze Zahl von 1 bis 4 ist und R., Rr,, Rß, R-Q und R„ ',Vasserstoi'fatome oder niedere Alkylreste darstellen, R? ein V/asserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R., ein Y/asserstoff- oder Halogenatom und Z ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyar> gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten,
sowie ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 1,4-Thienodiazepine der allgemeinen Pomel (I) und ihrer Säureadditionssalse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
(a) ein 2-Aminoacetoamido-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (II)
R1 0
0
in der R., Rp, R., und X die vorgenannte Bedeutung haben,
oder ein Hals dieser Verbindung der Cyclisierung unterwirft oder
209822/1049 bad
(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R1 kein Wasserstoffatom bedeutet, ein 2-(lI-Phthalimidoacetarä do)-3-benzoylthiophen der allgemeinen Foinnel (III)
R4 O
- CHo- NH^
(III)
in der R?, R, und X die vorgenannte Bedeutung haben und R. die gleiche Bedeutung wie R. hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist,
mit Hydrazinhydrat umsetzt und gegebenenfalls diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) in der R^ ein Wasserstoffatom ist, zur entsprechenden Halogenverbindung halogeniert oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R.. ein Wasserstoffatom iet, zu der entsprechenden Alkylverbindung alkyliert und gegebenfalls die freien Basen in die Säuread dit i ons sal ζe üb erführt.
'c.lopiele für niedere Alkylreste sind 0.. .-Alkylreste, z.B. die Llethyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso];ro]iyl-, η-Butyl-, Iosbutyl-, roh.-Butyl- oder tert .--Butylgruppe. S}eziei:ici Beispiele für C;. cJ (!lil/ylreste sind die Cyclopropyl-, Gyclobutyl-, Cyclopentyloot.-r Gyc-j olioxylgruppe. oj^ezielle Beisj)iele für niedere Alkoxy-
209822/1049
reste sind die Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxygruppe.
Die Bezeichnung Halogenatome umfaßt Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome.
Beispiele für Säureadditionssalze der 1,4-Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I) sind die Salze mit pharmakologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, SaI-petersäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure oder Milchsäure.
Die Cyclisierung des 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (II) wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder n-Butanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol Toluol, Xylol oder Nitrobenzol, Pyridin, Picolin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. Für die Cyclisierung geeignete Salze sind z.B. die Salze mit Chlor- oder Bromv/asserstoffsäure oder mit Schwefelsäure.
Die Cyclisierungsreaktion wird vorzugsweise unter Erhitzen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 500C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Wird die Cyclisierungsreaktion lösungsmittelfrei durchgeführt, so werden vorzugsweise Reaktionstemperaturen oberhalb des Schmelzpunkts der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet.
209822/1049
— φ —
Die als Ausgangsverbindung verwendeten 2-Aminoacetamido-3-benzoylthiophene der allgemeinen Formel (II) oder ihre Salze werden z.B. durch Umsetzung eines 2-Amino-3-benzoylthiophens der allgemeinen Formel (IV)
/.Ac = ο (")
2 I
O~x ä
in der R1, Rp, R~ und X die vorgenannte Bedeutung haben,
mit einem oi'-Halogenacylhalogenid, wie Bromacetylbromid, hergestellt. Hierbei erhält man ein 2-Halogenacetamido-3-benaoylthiophen der allgemeinen Formel (V)
in der R1, R0, R- und X die vorgenannte Bedeutung haben und Y ein Halogenatoüi darstallt.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (V) wird anschließend mit Ammoniak in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels tunge«=
Nach dem vorgenannten /u^Tahrer: werden folgende 1 epino er],al ten i
209822/1049
5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on, P. 249°C (Zers.),
5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-tiiieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on, P. 2460C (Zers.),
5-(o~Pluorphenyl)-6-methyl-1,3-dihydro-2H-thieno->/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
5_(o-Pluorphenyl)-7-brom-1, 3-dihydro~2H-thieno-ii/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
5-(o-Fluorphenyl)-6-äthyl-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on,
5-(o-Bromphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-
5-(o-Jodphenyl)-1,3-dihydro-2H-tMeno-/2,3-e7-1f4-diazepin-
5-(p-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-
5-(o-Nitrophenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno~^5,3-e7-1^-diazepin-
5-(o-Methylphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-
5-(o-Cyanphenyl)-1 f 3-dihydro-2H-thieno-/2s3-e7-1,4-dia;3epiii~ 2-on und
5-(o-Methoxyphenyl)-1»3-dihydro-2H»-tbie-nc»/2? ;3-e7"1 ί 4-ciiaaepln-
Die Iftnsetzung dee 2- (F-Ph th all m close st ami do) «-3-benzQy li':i±oph----iß der allgemeinen Formel (III) rait Hydraziiihyclrat
wird vorzugsweise in ainem inerten Lösungsmittel durchgeführte
209822/1Q4t
·■?■
Geeignete Lösungsmittel sind z.B. niedere Alkanole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Biäthylenglykoldimethylather, tertiäre Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N-Methy1-2-pyrrolidon, Alkylhalogenide, wie Dichiormethan oder Chloroform, Wasser oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Vorzugsweise wird die Reaktion mit einem Überschuß an Hydrazinhydrat bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. ™
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (III) kann auf verschiedene "Weise hergestellt werden.
Nach einem Verfahren wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
NH2
in der R„ und X die vorgenannte Bedeutung haben,
mit einem Phthalimidoacetylchlorid su einer Verbindung der all gemeinen Formel (VII)
H Il
* V^ (VII)
209622/1049
in der R? und X die vorgenannte Bedeutung haben,
kondensiert. Die Verbindung der allgemeinen Formel (VII) wird dann in Gegenwart einer Base mit einem Alkylierungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
<s-„
R2' °=°
in der Rp, R. und X die vorgenannte Bedeutung haben, alkyliert.
Für die Alkylierung sind z.B. Alkylhalogenide der allgemeinen Formel
in der R, die vorgenannte Bedeutung hat und Y ein Halogenatom darstellt,
Alkylsulfate, v/ie Dimethylsulfat, oder Alky!kohlenwasserstoff sulfonate, wie p-Toluolsulfonsäuremethylester, geeignet
Für die Alkylierung geeignete Basen sind z.B. Alkalihydride, Alkaliamide oder Alkalialkoholate.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten lösungsmitteil, z.B. einem tertiären Airiid, wie Ν,Κ-Dimethylfornamid, N,W-Dimethy 1 acetamid oder N-LIothyl-2-pyrjOlidon, einem Äther, wie Di-
209822/1049
äthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxid oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von O C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) fallen unter die allgemeine Formel (III).
Gegebenenfalls werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) in die entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel (III) überführt, in der H ein Halogenatom ist.
Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungs-
mittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan, Äther, wie Diäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, wie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel. "
Beispiele für geeignete Halogenierungsmittel sind gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber-(II)-oxid.
Die Halogenierung wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vor- I genommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können auch, durch Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in vorgenannter Weise hergestellt werden. Hierbei erhält man Ver-
209822/1049
Jb
bindungen der allgemeinen Formel (IX)
8 S-O-CH2H
(IX)
in der R2 un(* ^C d^e vorgenannte Bedeutung haben und " R,- ein Halogenatom darstellt,
die durch Alkylierung in vorgenannter Weise in diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) tiberführt werden, in der R, kein Y/aaserstoffatom ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) lassen sich auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (X)
J . 0
R2
in der Rp, R, und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit Phthalimidoacetylchlorid herstellen.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in der R, kein Waeserotoffatom darstellt, können auch durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (XI)
20992 2/1049
£155403
« ^c «ο
in der Rp, R<» Rc und X die vorgenannte Bedeutung haben,
mit Phthalimidoacetylchlorid hergestellt werden.
Nach den vorgenannten Verfahren werden folgende 1-4-Thienodiazepine erhalten:
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-^,3-e7-1,4-diazepin-2-on, P. 109,5 - 111,00O,
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diasepin-2-on, F.101.5-103,O0C,
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on, F. 82,5-840C,
1-Hethyl-5-(o-bromphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-(/2, 3-e/- g 1,4-diazepin-2-on,
1-Methy1-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-i,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
1-Methyl-5-(o-bromphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on,
- Iethyl-5-(p-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-dia2epin-2-on,
1-Methyl-5-(p-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
209822/1049
1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-ehlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2~on,
1-I.Ietliy.l-5-(o-fluorphenyl)-7-3od-1,3-diliydro-2H-thieno-/2,3-ey7-1,4-diazepin-2-on,
1-LIethyl-5-(o-nitrophenyl)-7-c]ilor-1,3-dihydro-2ir-tMeno-/2,3-e7 1,4-diazepin-2-on,
1-Methyl-5-(o-inetliylphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno- .
/2,3-e/-1,4-diasepin-2-on,
1-Methyl-5-(o-cyanphenyl)-7-chlor-1,3-diliydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin~2-on und
1-IvIe thy 1-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-1,3-<3.ihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1»4-diazepin-2-on.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R7 ein Halogenatom darstellt, d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (XII)
(XII)
in der E^, R2, Hr un^ X die vorgenannte Bedeutung haben,
lassen sich aus den entsprechenden nicht-subütituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I), d.h., Verbindungen der allgemeinen Formel (XIlI)
209822/1049
(XIII)
in der H1, Rp und X die vorgenannte Bedeutung haben, durch Umsetzung mit einem Halogenierungsraittel herstellen.
Die Halogenierung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind z.B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlorir.ethan, Äther, wie Oiäthyläther oder Dioxan, organische Säuren, Y.'ie Essigsäure oder Ameisensäure, Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Bensol, oder Gemische der vorgenannten Lösungsmittel.
Geeignete Ilalogenierungsmittel sind a.B. gasförmiges Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Brornsuccinimid, N-Chlorsuccinirnid oder J Gemische aus Jod und gelbem Quecksilber-!II)-oxid. l^ie Halogenierung wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von 0 ö bis zum Diedepunkt des verwendeten Lösungsmittels vorgenommen.
Mach den vorgenannten Verfahren werden folgende 1,4-Tnienodiazepine erhalten:
1 -Kethyl-5- (o-fluorphenyl )-7-brom-1,3-dihydro-2H-thieno-/2, '5-qJ-
1-Cyclop 'apyl. .j thyl~i;-(o-fluorphenyl )~7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno~/i-, 'i-\J~ 1,4-di-o.opi η-2-οιϊ,
BAD
209822/ i 0 40
21554Q3
1-Methyl-5-(o-jodphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2r3-e/-1,4-diazepin-2-cn,
1-Diäth7/laminoäthyl-5-( o-f luorphenyl )-7-chlor-1,3-d.ihydro.-2H-thieno-/2,3-e/-1, 4-diai:epin.-2-ori,
1-(2i-l.iethylcarbanoyliiethyl)-5-(o-f luorphenyl )-7-chlor-1, 3-dihydro-2K-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on, 1-Methy1-5-(o-methy!phenyl)-7-chlor-1,3-clihydro-2H-thieno— /2,3-e/-1,4-diaaepin-2-on,
1-IIethyl-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-1,3-dlhydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diasepin-2-on,
1-Methyl-5-(o-raethoxyphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-bhieno-/2,3-e/-1,4-dia2epin-2-on,
1-Hethyl-5-(o-cyanphenyl)-7-ohlor-1,3-dihydro-2II-thieno-/2,3-^7-1,4-diazepin—2-on,
1-Hethoxyäthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1 ,3-d Lliyciro-2H-thieuü-/2,3-§/-1,4-diazepin-2-on,
1—Me thoxymethy1-5-(o-fluorphenyl)-7-ohlor-1 ,3-di}iydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diaaepin-2-on,
5-(o-Pluorphenyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
5-(o-Methoxyphenyl)-7-chlor-1,3-dihydrö-2H-thieno-/2~,3-e7-1,4-diazepin-2-on,
5—(o-Hitrophenyl)-7-ohlor-1,3-dihydro-2ii-thieno-/2,3—&7—1»4-diasepin-2—on oder
5-(o-Cyanphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-dia3opi.n-2-on.
Diejenigen Vei-binciun^^ä der allgemeinen Formel (I), in der kein r.?-.'.süt;r3toffatoi;i be:luifcot, d.lu, Verbindungen der all~e~
2 0 9 8 2 2/1049 „
BAD ORlGINAt
meinen Formel (XIV)
R2
(XIV)
in der R9, R,, R- und X die vorgenannte Bedeutung
L. J H
haben,
v/erden durch Alkylierung der entsprechenden am Stickstoffatom nicht-substituierten Verbindung der allgemeinen formel (l),d.h., Verbindungen der allgemeinen formel (XV)
in der R2, R-2 und X die vorgenannte Bedeutung haben, mit einem Alkyli erungsiaittel in Gegenwart einer Base hergestellt.
Beispiele für geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide der allgemeinen Pormel
R4 -ι
in der R, und Y die vorgenannte Bedeutung haben, Alkylsulfate, wie Dimethylsulfat oder Alkylkohlenwaaserstoffsulxonate, wie p-Soluolsulfonsäuremethylester.
Geeignete jo;.:-en ijin-.l z.B. Alkalihydride, Al kali amide oder Al/.a-
209 8 22/1049 —■
BAD
Die Reaktion wird vorzugsweise in inerten Lösungsmitteln, z.B. tertiären Amiden, wie Ν,Ν-Dimethylformamid,' N,H-I)imethylacetamid oder N-Methyl-2-pyrrolidinon, Äthern, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzol oder Toluol, Dimethylsulfoxid, oder Gemischen der vorgenannten Lösungsmittel, bei Temperaturen im Bereich von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen.
^ Nach dem vorgenannten Verfahren werden z.B. folgende 1,4-Thienodiazepine erhalten:
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydrc-2H-thieno-
in^-on, F. 1O1,5-1O3°C.
1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on, F. 82,5-84°C,
1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-brom-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on,
1-Cyclopropylmethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on,
1-Methyl-5-(o-methylphenyl)-7-ChIOr-1,3-dihydro-2H-thieno-/2", 3-e7-1,4-diazepin-2-on,
1-Hethyl-5-(o-nitrophenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2, 3-ey7-!, 4-diazepin-2-on,
1-LIethyl-5-(o-methoxyphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1> 4-diazepin-2-on,
1 -lviethyl-5- (o-cyanphenyl) -7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2 , 3-e/-1,4-diazepin-2-on,
1-Diäthylaminoäth.yl-5-(o-f luorplionyl )-7-chlor~1 , 3-di1.:ydro-2H-thie2io-/2, 3-e/-1»4-cliarjepin-2-on,
209822/10Λ9 —
BAD ORIGINAL
1-(N-Carbamoylmethyl)-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-i,3-dihydro-2H-thleno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on, i-iiydroxyäthyl-5-(o-f luorphenyl )-7-chlor-1,3-dihydro-2H-ΐhieno-
i-Methoxyäthyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor~1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-Q7-1 ,4-diasepin-2-on oder
i-Methoxymethyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3~dihydro-2H-thieno-,3-e/-1,4-diazepin-2~on.
Die 1,4-Ihienodiazepine der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze sind wertvolle Arzneimittel, die z.B. als Antikonvulsiva Sedativa, Relaxantia, Hypnotika-oder Tranquillantia verwendet werden und Hexobarbital-potenzierende Wirkung besitzen.
Aus der Tabelle ist die krampfhemmende Y/irkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ersichtlich, die an Mäusen bei oraler Verabreichung bestimmt wurde.
Tabelle untersuchte Verbindung
5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-ζ/-1,4-1,5
diazepin-2-on
1 -Methyl-5- (cM3hlorphenyl ) -7-chlor-
1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7- 2,4
1,4-diazepin-2-on
5-(o-ITuorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-3,3
diazepin-2-on
Chlordiazepoxid r q
(bekannte Verbindung) '
209822/1049
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden vorzugsweise oral verabreicht. Sie können zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und sonstigen üblichen Zusatzstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln, z.B. zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Suspensionen oder Lösungen konfektioniert werden.
^ Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 2 g 2-Aminoaeetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen und 30 ml Dimethylsulfoxid wird 7 Stunden bei 95 C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Extrahieren der Chloroformschicht mit 100 ml 1n wäßriger Salzsäure wird die saure Schicht mit wäßrigem Ammoniak (28 gewichtsprozentig) neutralisiert und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Y/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Nachdem Kristallisieren des Rückstands aus Äthanol erhält man das 5-(o-]?luorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on vom P. 200,5 bis 2020C, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom P. 201 bis 201,5°C ergibt.
Analyse C1,H
.S1I1: 59 C 3, H 10 N 12 S
ber.: 60 ,99 3, 49 10 ,76 12 ,32
gef.: ,08 43 ,67 ,2
209822/1049
- 19 Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
Verfahren A
Eine eisgekühlte Suspension von 5,0 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen, 1,81 g Pyridin und 250 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 5,9 g Bromacetylbromid versetzt. las Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Kühlen mit 60 ml Wasser versetzt.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2-Bromacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in Form blaßgelber Prismen vom F. 101 bis 1020C.
Verfahren B
Eine Lösung von 4,15 g 2-Bromacetamido-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in 108 ml Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Nach 40-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Di chlorine than gelöst und mit 60 ml 0,4 η wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren mit wäßrigem Ammoniak mit Dichlormethan extrahiert.
Beim Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacetamido-3-(o-fluorbenr,oyl)-thiophen vom F. 127,5 bis 1290C.
209822V1CU9
Beispiel 2
Eine Lösung von 500 mg 2~Aminoacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen in 7?5 ml Dirnetliylsulfoxid wird 14 Stunden bei 95°C gerührt. Nach. dem. Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml V/asser eingegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit 60 ml 1n wäßriger Salzsäure extrahiert, die wäßrige Schicht wird abgetrennt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird nachdem Y/aschen mit Wasser und Trocknen unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man das kristalline 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,5-e/-1,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom P. 225 bis 2260C ergibt.
Analyse C13HnN2Cl1S1O1 :
56 O 3, H 10 N
ber.: 56 ,42 3, 28 10 ,12
gef.: ,68 23 ,04
Cl 80 1 1 S
12, 86 1 1 ,59
12, ,46
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
Verfahren C
Eine eisgekühlte Suspension von 1,0 g 2-Amino-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen, 0,34 g Pyridin und 40 ml Diäthyläther wird tropfenweise mit 0,95 g Bromacetylbromid versetzt. Das lieaktionsgernisch vöitl 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 12 ml Wasser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält cI;il;
209822/1049
2-Brom-acetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen als öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Diäthyläther farblose Prismen vom P. 109 bis 1100O ergibt.
Analyse
43 G 2 H 3 N 8 S.
ber. ί 43 ,54 2 ,53 3 ,91 8 ,94
gef.: ,58 ,56 ,7 ,71
Verfahren D
Eine Lösung von 1,01 g 2-Bromacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen in 26 nil Chloroform wird unter Eiskühlung mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Filtrieren wird das i'iltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem Lösen des Rückstands in 30 ml Dichlormethan wird die Lösung mit 13 ml 0,4 η wäßriger Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit gasförmigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Dietilormethan extrahiert. Nach dem Eindampfen der Dichlormethanphase unter vermindertem Druck erhält man das kristalline 2-Aminoacetamido-3-(o-chlorbenzoyl)-thiophen vom F. 154 bis 1560C.
Analyse C15H11N2Cl1S1:
52 C H 9, N Cl 10 S
bor.: 52 ,97 3,76 9, 50 12,03 11 ,88
gef.: ,86 3,72 00 12,73 ,01
209822/1049
Beispiel 3
Eine Lösung von 100 mg 2-(N-Phthalimidoacetyl-IT-methyl)-amino-3-(o-fluorphenyl)-thiophen, 2 ml Chloroform und 1 ml Äthanol wird mit einer lösung von 27 mg Hydrazinhydrat und 27 mg '.7asser bei Raumtemperatur versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch in Wasser eingegossen und das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert.
Hie organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man
einen öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Äther das 1-Me thyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2K-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on in Form farbloser Prismen vom F. 112 bis 114°C ergibt.
Die Ausgangsverbindungen werden wie folgt hergestellt:
Verfahren E
Ein Gemisch von 5,8 g Phthaloylimidoglycin und 12,5 g Thionylw chlorid wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Hierbei erhält man das Phthalimidoacetylchlorid als öligen Rückstand.
Dieser Rückstand wird mit 5 g 2-Amino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen und 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird mit verdünntem wäßrigem Ammoniak neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
209822/1049
Beim Kristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man das 2-(N-Phthalimidoacetyl)-amino-3-(o-fluorbenzoyl)-thioplien vom P. 189 bis 1920C, das beim Umkristallisieren aus Aceton ein
weißes Pulver vom F. 193 bis 194,5°0 ergibt.
Analyse O^IL, ,N2S1O4I1., : .
61 C 3 H 6 I 7 S
ber.: 61 ,76 3 ,21 6 ,86 7 ,85
gef.: ,66 ,13 ,57 ,83
Verfahren P
Eine Lösung von 1,30 g 2-(N-Phthalimidoacetyl)-amino-3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen in 13 ml Dimethylformamid wird bei
Raumtemperatur mit 0,18 g (63-gewichtsprozentig) von in Mineralöl dispergiertem Natriumhydrid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch auf 100C abgekühlt und tropfenweise mit 0,91 g Methyl3odid in 1 ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen. Das erhaltene Gemisch wird mit Benzol extrahiert, die Benzolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des Rückstands aus Aceton erhält man das 2-(N-Phthalimidoacetyl-N-methyl)-amino~ 3-(o-fluorbenzoyl)-thiophen vom P. 210 bis 213°C, das beim Umkristallisieren aus Aceton ein weißes Pulver vom P. 216 bis
217,50C ergibt.
209822/1049
Analyse
62 G. 3 H 6 ,63 7 S
ber. : 62 ,55 3 ,58 6 ,47 7 ,59
gef.: ,55 ,67 ,42
Beispiel 4
Eine Lösung von 350 rag 1-I.Iethyl-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-™ 2H-thieno-/2, 3-e/-1,4~diazepin-2-on in 2 ml Bichlormethan wird tropfenweise wit 190 mg Sulfurylchlorid in ". :.^1 Bichlormethan versetzt. Das Jleaktionagemisch wird 130 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak mit Bichlormethan extrahiert. Die Bichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unt^r vermindertem Druck eingeengt. Hierbei erhält man einen öligen Rückstand, der beim Kristallisieren aus Äther das h-Methyl-5-(o-fluorphcnyl)-7-cblor-1,3-dnhydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on vom P. 101 bis 103°C ergibt. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol schmelzen die farblosen Prismen bei Ί01,5 bis. 1O3°C.
Analyse C14Ii1QfT2Cl1F1O1S1 :
C1
ber.: 5^,^-5 gef.: 5^,25
H 26 9 K C ι 10 §.
3, 17 8 ,07 11 ,48 10 ,39
3, ,81 11 ,27 ,40
209822/1049
Beispiel 5
Eine Lösung von 800 mg 5-(o-3Tluorphenyl)-1,3~dihydro-2H-thieno-/2,5-e/"-1,4-diazepin-2-on in 8 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 490 mg Sulfurylchlorid in 3 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 50°C und dann 15 Stunden bei Raumtemtemperatur gerührt.
Das so erhaltene Gemisch wird in Eiswasser eingegossen und nach dem Neutralisieren unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak (28-gewichtsprozentig) mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Chromatographieren des Rückstands über Kieselgel unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus 1 Volumteil Äthylacetat und 9 Volumteilen Chloroform erhält man das kristalline 5-(o-Fluorphenyl)-7-chlor~ 1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-i,4-diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 246°C ergibt .
Analyse C15H1 3N2Cl1P1S 1°1 H '9 N 12 Cl 10 S
CJ 73 9 ,50 12 ,03 11 ,88
ber. : 52,98 2, 69 ,48 ,13 ,00
gef. : 52,89 2,
B e i s ρ i e 1 6
Eine Lösung von 425mg 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thienO"(/2,3-eJ;'-1,4-diazepin-2-or!"in 3 ml Dichlormethan wird tropfenwoise mit einer Lösung von 217 m{5 Sulfurylchlorid in 3 rnl Dichlorinethan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stun-
209 8 2 2/1049
den bei Raumtemperatur gerührt, anschließend unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak neutralisiert und mit Dichlormethai extra hiert. Die Dichlormethanschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ergibt nach dem Chromatographieren über Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel das ölige 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H~thier'd1ß.razepm-2-on, das beim Kristallisieren aus Diäthyläther/Hexan ein weißes Pul ver vom F. 81,5 his 84°C ergibt. Beim Umkristallisieren aus Diäthyläther erhält man farblose Prismen vom P. 82,5 bis 84-0C.
Analyse C1^H1 0N2C 70 )1 : H 8 N 21 Cl 9 S
9. 62 ,10 8 ,62 21 ,80 9 ,86
ber. : 51, 3 ,22 Λ7 ,61 47
gef.: 51, 3
Beispiel 7
Eine Lösung von 350 mg 5-(o-Chlorph.enyl)--1,3-ä.ihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on in 4 ml Eisessig wird tropfenweise mit einer Lösung von 222 mg Sulfurylchlorid in 4 ml Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6,5 Stunden bei 50°C gerührt .
Nach dem Abkühlen wird das Reaktioiisgerßisch in Eis vasser eingegossen, unter Verwendung von wäßrigem Ammoniak (?£J-go wicht sprozentig) neutralisiert und dann mit ChJoro.forin extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eiligedtunpft. Der Rückstand wird unter Vervrendung eines Lösungsmittelgewisches cius 1 Volumteil
209822/1049
Athylacetat und 1 Volumteil Chloroform über Kieselgel chromatographiert. Hierbei erhält man das kristalline 5-(o-Chlorphenyl>7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/~1,4~diazepin-2-on, das beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Nadeln vom F. 24-9°C (Zers.) ergibt.
Analyse
H 59 9 N Cl 79 10 S
2, 55 9 ,00 22, 67 10 ,30
2, ,01 22, ,4-1
ber.: 50,18
gef. : 49,93
Bei s P11 _i _ e 1 8
Eine Lösung von 500 mg 5-(o-KLuorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-q.7-1 ,4—diazopin-2-on in 5 ml Dimethylformainid wird unter Rühren portionsweise mit 81 mg einer 63-gewichtsprosentigen JTatriuiBhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Nach 30-minütigen Rühren wird, das Re alck ions gemisch auf 10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 309 mg Mothyljodid in 1 ml Mmethylfornamid versetzt. Das erhaltene Gemisch v:ird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen. Has so erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die rj?o3uolschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet \-nd unter verminderten Druck eingedampft. Beim Kri-
öli{.:ej-i_
stallisiei'en des/Rückstonds aus Dn athylstber erhält man das 1-Ketliyl-5-(o-f luorphenyl )-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e_7-1,4-diascpin-2-on in Form blaßgelber Prisuen vom F.115,6 bis 116°C, die beim Umkristallisieren aus Äthanol farblose Prismen vom F. 115,5 bis 117,00C ergeben.
209822/1049
Analyse
61 C B e H N 11 S
ber.: 61 ,29 4,04 10,21 11 ,69
gef.: ,37 4,12 10,20 ,67
i s ρ i e 1 9
Eine Lösung von 500 mg 5-(o-Chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on in 5 ml Dimethylformamid wird unter ™ Rühren portionsweise mit 76 mg einer 63-gewichtsprozentigen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf 600G erhitzt. Na db. dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 10 C versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 284 mg Methyljodid in 1 ml Dimethylformamid. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Eiswasser eingegossen . Das erhaltene Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Die Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Beim Kristallisieren des öligen Rückstands aus Diäthyläther erhält man das 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on in Form eines blaßgelben Pulvers, das nach dem Umkristallisieren aus Diäthyläther farblose Prismen vom F. 109,5 bis 111,00C ergibt.
Analyse
57 C H 9 N 12 Cl ε I
J 		03
ber. : 57 ,83 3,81 9 ,64 12 ,19 11, 84
gef. : ,68 3,66 ,46 ,00 10,
209822/1049

Claims (22)

  1. Patentansprüche C\J 1,4—Thienodiazepine der allgemeinen Formel (I)
    (D
    in der R^. ein Wasserstoff atom, ein niederer Alkylrest oder die Cycloalkylmethylgruppe ist oder den Rest
    EA 0 R
    -(CH2)n-N^ ,-GH2C-N^ G oder-(CH2)n-O-RE bedeutet, wobei η B %
    eine ganze Zahl von 1 bis 4· ist und RA, R-q, Rn, R11
    und Rg Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste darstellen, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest , R., ein Wasserstoff- oder Halogenatom und X ein Halogenatom, die Nitro- oder Cyangruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyrest bedeuten sowie ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom ist.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rx. ein V/asser st off atom, ein niederer Alkylrest oder lie Cycloalkylmethylgruppe ist.
    209822/1049
  4. 4. 5-(o-Pluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e?- 1 ,^—di
  5. 5. 1-Methyl-5-(o-fluorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno ,3-e7-1 ,^--diazepin^-on.
  6. 6. 5-(o-Chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e/-1,4-diazepin-2-on.
  7. 7. 1-Methyl-5-(o-chlorphenyl)-7-chlor-1,3-dihydro-2H-thieno /2y 3-e/-1,4-diazepin-2-OIl.
  8. 8. 1-Methyl-5- (o-chlorphenyl )-1,3-dihydro-2H-thieno-/2~, 3-e/ Λ ,^-diazepin^-on.
  9. 9. 5-(o-Fluorphenyl)-i,3-dihydro-2H-thieno-/2,3-e7-1,4-diazepin-2-on.
  10. 10. 5-(o-Chlorphenyl)A , 3-dihydro-2H-thieno-^, 3-©7-1,4-diazepin-2-on.
  11. 11. 1-Methyl-5-(o-f luorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno-/2,3~ 1 ^-
  12. 12. Verfahren zur Herstellung der 1,4-Thienodiazepine nach Anspruch 1 bis 11. und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (a) ein 2-Amino acetamido-3-henzoylthiophen der allgemeinen Formel (II)
    209822/1049
    J V ** K *
    Ri O
    I Il
    R2
    in der R,-, R2, ^x "031U- -^ die vorgenannte Bedeutung haben,
    oder ein Salz dieser Verbindung der Cyclisierung unterwirft,
    (b) zur Herstellung dex'jenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ kein Wasserstoffatom bedeutet, ein 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophen der allgemeinen Formel (III)
    0 0
    (Ill) O
    in der R^, R, uodXdie vorgenannte Bedeutung haben und R^ die gleiche Bedeutung wie Rx. hat, jedoch kein Wasserstoffatom ist,
    mit Hydrazinhydrat umsetzt und gegebenenfalls
    diejenigen Verbindungen, der allgemeinen Formel (I), in der R, ein Wasserstoffatom»ist, zur entsprechenden Halogenverbindung halogeniert oder diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R^ ein Wasserstoffatom ist, zu der entsprechenden Alky!verbindung alkyliert und gegebenenfalls die freien
    209822/1049
    - 32 Basen in die Säureadditionssalze überführt.
  13. 13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierungsreaktion in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels unter Erhitzen vornimmt.
  14. 14·. Verfahren nach Anspruch 13? dadurch gekennzeichnet, daß man auf Temperaturen im Bereich von 5O0C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erhitzt.
  15. 15· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-(N-Phthalimidoacetamido)-3-benzoylthiophens mit einem Überschuß an Hydrazinhydrat in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Halogenierung mit gasförmigem Chlor, Sulfurylchlorid, Brom, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder mit einem Gemisch aus Jod und gelbem Quecksilber-(Il)-oxid durchführt.
  17. 17· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R^-Y» in der E2, die vorgenannte Bedeutung hat, einem Alkylsulfat oder Alkylkohlenwasserstoffsulfonat durchführt.
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einem Alkalihydrid, Alkaliamid oder Alkalialkoholat, durchführt.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (II) ver-
    2098 2 2/1049
    wendet, in der B,- ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkylrest und X ein Halogenatom bedeuten.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 12 bis 155 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet, in der R~ ein Wasserstoffatom und 1L· einen niederen Alkylrest oder die Cycloalkylmethylgruppe bedeuten.
  21. 21. Verfahren nach Anspruch 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen für die Halogenierung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, in der R~ und R, Wasserstoffatome bedeuten.
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 12, 1? und 18, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindungen für die Alkylierung diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) verwendet, in der Rx, einen niederen Alkylrest oder die Cyclo alkylmethylgruppe und Ro ein Wasser stoff atom bedeuten.
    23· Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder deren Säureadditionssalζ nach Anspruch 1 und gegebenenfalls üblichen, pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
    209822/1049
DE19712155403 1970-11-16 1971-11-08 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoeckige Klammer auf 2,3-e eckige Klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate Expired DE2155403C3 (de)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10133070 1970-11-16
JP10133070 1970-11-16
JP11277370 1970-12-15
JP11277370 1970-12-15
JP1149471 1971-03-02
JP46011495A JPS5010871B1 (de) 1971-03-02 1971-03-02
JP1149571 1971-03-02
JP46011494A JPS4941437B1 (de) 1971-03-02 1971-03-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2155403A1 true DE2155403A1 (de) 1972-05-25
DE2155403B2 DE2155403B2 (de) 1976-01-29
DE2155403C3 DE2155403C3 (de) 1976-09-02

Family

ID=

Also Published As

Publication number Publication date
GB1368812A (en) 1974-10-02
SE391523B (sv) 1977-02-21
FR2113955A1 (de) 1972-06-30
DD95387A5 (de) 1973-02-05
DE2155403B2 (de) 1976-01-29
FI53214B (de) 1977-11-30
NO133672B (de) 1976-03-01
NL7115664A (de) 1972-05-18
BE775334A (fr) 1972-03-16
FI53214C (de) 1978-03-10
FR2113955B1 (de) 1975-06-06
NO133672C (de) 1976-06-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60104776T2 (de) Diphenylharnstoffderivate und deren Verwendung als alpha2/5-HT2c Antagonisten
EP0031080B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1445151A1 (de) Verfahren zur Herstellung chemischer Verbindungen
AT392966B (de) Verfahren zur herstellung von neuen pyrimidin verbindungen und deren saeureadditionssalzen
CH632511A5 (de) Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten.
DE2323149C3 (de) Thienopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate
DE60219687T2 (de) Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems
DE2813549A1 (de) Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CH532065A (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten
DE1955349C2 (de) s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine
DE2809591A1 (de) Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel
EP0072961B1 (de) 1-Phenylindazol-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2155403A1 (de) 1,4-Thienodiazepine und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate
EP0074929A1 (de) Neue polycyclische Polyazaheterocyclen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0068240B1 (de) 2-Acylaminomethyl-1,4-benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT317221B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Thienodiazepinen und ihren Säureadditionssalzen
EP0084155B1 (de) (1,2)-anellierte 1,4-Benzodiazepin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1695211A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
AT395155B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen
CH568323A5 (en) Thieno-diazepines - useful as anticonvulsants muscle relaxants and sedatives
DE2141443C3 (de) U-Dihydro-S-phenyl^H-M-benzodiazepin-2-one, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH642374A5 (de) Substituierte 1-piperazinyl-triazolo-thieno-1,4-diazepine.
DE2155403C3 (de) 1,3-Dihydro-5-phenyl-2H-thienoeckige Klammer auf 2,3-e eckige Klammer zu -1,4-diazepin-2-on-derivate
DE1445892C3 (de) vate
AT395154B (de) Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
E77 Valid patent as to the heymanns-index 1977
EHJ Ceased/non-payment of the annual fee