DE2216576A1 - Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität - Google Patents

Description

¹¹ Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität "

Priorität: 6. April 1971, V.St.A., Nr-, 131 834

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit hypoglykanischer Aktivität, bestehend aus einer Verbindung der. allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasser stoff a torn, eine Methyl- oder A'thylgruppe und R^ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und wobei der Rest -SR₁ in der 3- oder 5-Stellung des Pyridinringes steht, als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln-und bzv. oder Hilfsstoffen. .

Bei den Wirkstoffen der allgemeinen Formel I handelt es sich un Picolinsaurederivate. Der -SR^-Rest steht vorzugsweise in der 3-Steriung. Der bevorzugte Wirkstoff ist 3~Mercaptopicolinsäure.

ORSOSNAL Ü^

Die Arzneimittel der Erfindung bestehen vorzugsweise aus einen Trägerstoff und einem Wirkstoff der allgemeinen Formel 1 in einer Dosierungseinheit.

Die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I sind entweder bekannt oder v/erden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Bei- ' spielsweise ist 3-Mercaptopicolinsäure in Roczniki Chem., Bd. 12 (1932), S. 493 (Chem. Abs. Bd. 27, Spalte 5O76²)beschrie» ben. Die Verbindung wird im allgemeinen durch Diazotierten von 3-Aminopicolinsäure und anschließende Behandlung mit Katriuapolysulfid hergestellt. Das als Nebenprodukt entstehende Disulfid wird vorzugsweise zur Mereaptoverbindung mit Hydrazinhydrat reduziert. 5-MercaptopicOlinsäure wird gemäß Pharmaceutica Acta Helvetiae, Bd.44 (1969), S. 637 aus 5-Aminopicolinsäure erhalten.

Die Mercaptopicolinsäuren werden zur Herstellung der Ester und bzw. oder substituierten Mercaptoderivate durch Umsetzung mit den entsprechenden Verbindungen, wie Methanol (zur Bildung des Esters), Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder Benzylchiorid, nach üblichen Methoden verwendet.

Die Arzneimittel der Erfindung werden in üblichen Dosierur?.gseinheiten dadurch hergestellt, daß man eine ausreichende Menge des Wirkstoffs der allgemeinen Formel I mit einem Trägerstoff und bzw. oder Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoff versetzt und konfektioniert. Vorzugsweise enthalten die Arzneimittel den Wirkstoff in einer Menge von etwa 50 bis etwa 1000 mg pro.Dosienmgseinheit.

Als Trägersioxfe können z.B. feste oder flüssige Verbindungen yerv/Giidet \verd€;n. Beispiele für feste Trägerstoffe sind Lactose, ' Terrs Alba, Rohrzucker, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia, kagnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele für flüssige Trägerstoffe sind Syrup, Erdnußöl, Olivenöl und Wasser. Der Trägerstoff oder das Verdünnungsmittel können auch Verbindungen enthalten, die die Wirkstoffabgabe verzögern, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, entweder allein oder zusammen mit einem Wachs. - .

Es können die verschiedensten Arzneimittel hergestellt werden. Bei Verwendung fester Trägerstoffe wird das Gemisch tablettiert, als Pulver in eine Hartgelatinekapsel eingefüllt oder zu einer Pastille oder einem Bonbon konfektioniert. Die Menge des Trägerstoffes kann in verhältnismäßig weiten Grenzen schwanken, sie beträgt vorzugsweise etwa 25 mg bis etwa 1 g. Bei Verwendung flüssiger Trägerstoffe liegt das Arzneimittel in Form eines Syrups, einer Emulsion, einer Weichgelatinekapsel, als steriles Injektionspräparat, z.B. in einer Ampulle in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen flüssigen Suspension vor.

Die vorstehend beschriebenen Dosierungseinheiten schließen einfache nicht-sterile Lösungen des Wirkstoffes in Wasser oder in üblichen organischen Lösungsmitteln sowie einfache wäßrige Suspensionen des Wirkstoffes in Abwesenheit eines Suspendiermittels aus. ■

Die Fähigkeit der Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zur Hemmung der Gluconeogene aus Lactat wird in vitro unter Verwendung von Schnitten sowohl.der Nierenrinde als auch der Leber von nüchter-

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nen Ratten bestimmt. Beispielsweise verringert 3-Mercaptopicolinsäure die renale Gluconeogenese um 52 Prozent bei einer

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Konzentration von. 1 χ 10 Mol,und bei Verwendung von Leberschnitten, wird eine 82prozentige Hemmung bei einer Konzentration von 1 χ 10" Mol beobachtet,- An der isolierten perfundier-

-4 ten Rattenleber wird bei einer Konzentration von 1 χ 10 Mol eine 40prozentige Hemmung beobachtet, wenn Lactat als exogenes Substrat zugesetzt wird. .

Die hypoglykämische Aktivität wird, an 48 Stunden nüchtern gehaltenen normalen Ratten nach einer einzigen Dosis von 25 mg/kg bis 300 mg/kg einer Verbindung der allgemeinen Formel I bestimmt, die oral oder intraperitoneal verabfolgt wird. Bei oralen Dosen von 25 >■ 50, 100 oder 150 mg/kg 3-Mercaptopicolinsäure wird eine signifikante Verminderung der Blutglucose im Vergleich zu Kontrolltieren bei einer einstündigen Nachbehandlung beobachtet. Bei 2 Stunden erholen sich die Tiere, die mit 25 mg/kg oder 50 mg/kg behandelt wurden, und in der 5. Stunde erholen sich die Tiere, die mit 100 mg/kg behandelt wurden. Bei 5stündiger Nachbehandlung zeigen Tiere, die mit 150 mg/kg behandelt wurden, noch eine signifikante Verminderung des Blutzuckergehaltes.

Von V. S. Fang, Arch. int. Pharmacodyn., Bd. 176 (1968), Nr. 1, wurde die hypoglykämische Aktivität einer Anzahl von Verbindungen, die mit Salicylsäure verwandt sind, an Aloxan-Diabetes-Ratten berichtet. Eine der Verbindungen in dieser Veröffentli-, ehung , die eine signifikante hypoglykämische Aktivität haben soll, nämlich 2-Hydroxynicotinsäure, hemmt jedoch nicht die

1 χ I_x renale·Glucon'eogenese bei einer Konzentration von/10 molar,

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und bei normalen nüchternen Ratten wird keine hypoglykämisclie Aktivität, bei einer oralen Dosis von 150 mg/kg beobachtet. ' ·

Die Arzneimittel der Erfindung können oral oder parenteral an Tiere verabfolgt werden, Die orale Verabfolgung, ist bevorzugt. Entsprechend dem Tier und dem Ausmaß der gewünschten Hemmung beträgt die Dosis etwa 25 mg/kg bis etwa 300 mg/kg. Diese Dosis wird 1-bis 4mal täglich verabreicht. Die hypoglykämische Akti- . vität ist nicht nennenswert von Nebeneffekten begleitet. ·

Die Arzneimittel werden nach üblichen Verfahren hergestellt, z.B.. durch Mischen, Granulieren und erforderlichenfalls Vorpressen oder durch Vermischen und Auflösen der Bestandteile.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel -1

Eine Lösung von 22,8 g 3-Aminopicolinsäure in 75 ml Wasser und 36 g konzentrierter Salzsäure wird .mit 10,4 g Natriumnitrit gelöst in wenig Wasser bei einer Temperatur zwischen -5 und -1O⁰C versetzt. Die erhaltene Diazoniumsalζverbindung wird ■tropfenweise bei einer Temperatur unterhalb O⁰C zu einer Lösung von 5,2 g Schwefelpulver, 40 g kristallinem Natriumsulfid, 40 ml Wasser, 20 g 25prozentiger Natronlauge und 44 g Eis gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur K Stunden gerührt, danach mit Salzsäure angesäuert (Kongorot-Papier) und die Fällung wird filtriert. Die Fällung wird in kalter Natronlauge gelöst, um den Schwefel abzutrennen, und nach dem Filtrieren wird"das-Gemisch mit Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird 2 Stunden mit 50prozentigem Hydrazinhydrat (5 g Feststoff je 100 ml 50pro-

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zentiges Hydrazin) unter Rückfluß gekocht! Sodann wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft und der Rückstand in 250 ml Wasser aufgenommen, auf den ' 3 eingestellt, mit Holzkohle aufgekocht, filtriert und

unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 30 C eingedampft. Als Rückstand hinterbleibt die 3-Mercaptopicolin-säure vom F. 183°C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 700 g (4,75 Mol) 3-Aminopicolinsäure-hemihydrat, 2,3 Liter Wasser und 1120 ml konzentrierter Salzsäure wird auf -5⁰C abgekühlt und gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 373 g (5,4 Mol) Natriumnitrit in 525 ml Wasser bei einer Temperatur unterhalb 0⁰C versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt.

Durch Vermischen von 573 ml einer 50prozentigen Natronlauge mit 2,5 Liter Wasser und Zugabe von 1712 g (7,2 Mol) Natriumsulfid-· nonahydrat und 230 g (7,2 Mol) Schwefel und Erhitzen, bis die Feststoffe in Lösung gegangen sind, wird eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wird auf -2°C abgekühlt und mit der erhaltenen Diazoniumsalzlösung versetzt. Hierbei wird die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten. Das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 2 bis 5°C gerührt, sodann mit 6 Liter Wasser versetzt und nochmals bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das gekühlte Filtrat wird mit konzentrierter Salzsäure auf den p„-Wert 1 bis 2 angesäuert,, über Nacht gekühlt und dann filtriert. Der· Feststoff v/ird in 5,-5 Liter Wasser suspendiert, der ρττ-Wert durch vorsichtige Zu-

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gäbe von wasserfreiem Natriumcarbonat auf 10 eingestellt, das Gemisch 15 Minuten gerührt und dann filtriert. Das Filtrat v/ird gekühlt, mit konzentrierter Salzsäure auf den bis. 2 angesäuert und filtriert. Man erhält 3-Mercaptopicolin*- säure vom F. 177 bis 179°C . ■

B e i s ρ i e 1 3

Ein Gemisch aus 800 mg (5 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure in 50 ml einer I4prozentigen Lösung von Bortrifluorid in Methanol v/ird unter Stickstoff 16 bis 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Sodann wird das Methanol abdestilliert und der Rückstand mit V/asser verdünnt. Die wäßrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert, getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt der 3-Mercaptopicolinsäuremethylester, der nach Umkristallisation aus einer Mischung von Benzol und Hexan bei 44 bis 66⁰Cschmilzt. Der entsprechende Äthylester ist in Ukr. KMm. Zh., Bd. 32 (12), S. 1306 - 1310 (1966) (Chem. .Abs. 67, 3058 u geschrieben.

Beispiel, 4

Eine Lösung von 2 g Natriumbicarbonat und 25 ml 5prozentigem Natriumbicarbonat wird unter Stickstoff und unter Rühren mit 2,3 g (0,015 Mol) 3-Mercaptopicolinsäure und anschließend mit 2 ml Benzoylchlorid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird.mit Chloroform verdünnt und der p„-Y7ert mit konzentrierter Salzsäure auf 2 bis 3 eingestellt. Die wäßrige Phase v/ird abgetrennt, mit Chloroform extrahiert und der Chloroformextrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der· Rückstand wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. . , ".

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Man erhält 3-Benzoylthiopicolinsäure vom P. 151 bis 152⁰C.

Durch Umsetzung von 2,3 g 3-Mercaptopicolinsäure mit 2 ml Essigsäureanhydrid erhält man auf die vorstehend beschriebene V/eise nach dem Aufarbeiten 3-Acetylthiopicolinsäure vom F. 114 bis 116⁰C.

Beispiel 5 Eine Lösung von 520 mg (3>3 mMol) 3-Mercaptopicolinsäure in 25 ml Aceton und 25 ml 5prozentiger Natriumcarbonatlö-

unter Rühren sung, die 1 g festes Natriumcarbonat enthält, wird/mit 1 ml Benzylchlorid versetzt. Die erhaltene Lösung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Sodann wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert und überschüssiges

Chloroform
Benzylchlorid mit / extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf den p^-Wert 2 eingestellt, und die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält 3-Benzylthiopicolinsäure, die nach Umkristallisation aus Äthanol bei 154 bis 156°C schmilzt.

3-Phenylthiopicolinsäure, die aus 3~Aminopicolinsäure durch Diazotieren und Umsetzung mit Thiophenol erhalten wird, ist in J. Chem. Soc, (1954), S. 3905 beschrieben.

Die Herstellung thiosubstituierter Picolinsäuren ist¹ in der USA.-Patentschrift 3 553 203 beschrieben.

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Beispiel 6 Bestandteile _ mg/Tablette ■ ■

3-Mercaptopicolinsäure - ■250

CalciuTiisulfat-dihydrat. 150

Rohrzucker . " · .25

Stärke · 15 :

Talcum . 5

Stearinsäure 3

Der Rohrzucker, das Calciumsulfat und die 3-Mercaptopicolinsäure werden gründlich miteinander vermischt, mit heißer lOpro« zentiger Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb· der lichten Maschenweite 3,j5 mm passiert und auf Trockenböden bei 49°C getrocknet, sodann durch ein Sieb der lichten Maschenweite 0,833 mm passiert, mit der Stärke, dem Talcum und der Stearinsäure vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Beispiel 7 Bestandteile mg/Kapsel

3-Mercaptopicolinsäure 500

Magnesiumstearat ·. 5 .

Lactose . · - 50.

Die Bestandteile werden durch ein Sieb der lichten Maschenweite. 0,38 mm gesiebt, vermischt und in Hartgelatinekapseln der Nr. 0 abgefüllt* .· . - '

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Claims (4)

Patentansprüche

1. Arzneimittel mit hypoglykämischer Aktivität, bestehend aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I

(D 0OR

in der R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Benzoyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, und wobei der Rest -SR₁ in der 3- oder 5-Stellung des Pyridinrings steht, als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest -SR₁ in der 3-Stellung steht.

3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom ist.

4. Arzneimittel nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatom ist.

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