DE2651968A1 - Thienylpolyene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Thienylpolyene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number
DE2651968A1
DE2651968A1 DE19762651968 DE2651968A DE2651968A1 DE 2651968 A1 DE2651968 A1 DE 2651968A1 DE 19762651968 DE19762651968 DE 19762651968 DE 2651968 A DE2651968 A DE 2651968A DE 2651968 A1 DE2651968 A1 DE 2651968A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
dimethyl
thienyl
alkyl
trans
ethyl ester
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19762651968
Other languages
English (en)
Other versions
DE2651968C2 (de
Inventor
Michael Josef Klaus
Beverly Ann Pawson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/733,507 external-priority patent/US4061656A/en
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of DE2651968A1 publication Critical patent/DE2651968A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2651968C2 publication Critical patent/DE2651968C2/de
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

OR. A. VAN DERWERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
DIPL-ING. (1934-1974) DIPL-CHEM. DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80
LUClLE-G RAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDER D TELEGR.: LEDERERPATENT
5. November 1976 RAN 4060/76
F. Hoffmann-La Roche & Co.. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz
Thieny!polyene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft Polyene, insbesondere Thienylpolyene, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Thienylpolyene enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Polyene entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
xy
T ΐ
worin eine der Gruppen R^ oder Rp /^^V^^V^^V'^V^B ist und die andere der Gruppen R^ oder Rp und R, und R1, * Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl,
709821/1050
Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono (nieder-alky1)amino, Di(niederalky1)amino, Mono(nieder-alky1)amino-nieder-alky1, Di(nieder-alkyDamino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus, und R,- Pormyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxy-methyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(nieder-alkyl)carbamoyl, Di(nieder-alky1)carbamoyl, N-Heterocyclylcarbonyl und Aroyloxymethyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Hier bedeutet "nieder-Alkyl" Alkylgruppen, die bis zu 6 Kohlenstoff atome enthalten, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder 2-Methyl-propyl, "nieder-Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen, die bis zu β Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Methoxy, Äthoxy, oder Isopropoxy, "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind, "nieder-Alkenyl" bedeutet Alkenylgruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Vinyl, Allyl und Butenyl, "nieder-Alkenoxy" bedeutet Alkenoxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Vinyloxy und Allyloxy, "nieder-Alkanoyloxy" bedeutet Alkanoyloxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Aoetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und dergl.
Der Alkanoylteil der nieder-Alkanoylamido- und nieder-Alkanoylgruppen leitet sich von niederen Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ab, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure und dergl. Der Ausdruck "Aroyloxymethyl" bedeutet Aroyloxymethylgruppen, in denen der Aroylteil von einem aromatischen Carbonsäurerest mit 7 bis 11 Kohlen-
709821/1050
stoffatomen abgeleitet ist, z.B. Benzoesäure, Tolyl-, Xylylcarbansäure-unddgl., bevorzugt sind Benzoyloxymethyl und Tolyloxymethyl.
Die Ausdrücke "Alkoxymethyl" und "Alkoxycarbonyl" umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder Cetyloxy. Bevorzugt sind jedoch solche Alkoxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Alkoxygruppen können unsubstituiert oder durcn funktionelle Gruppen, z.B. durch stickstoffhaltige Gruppen, substituiert sein, z.B. durch substituierte oder alkylsubstituierte Amino- oder Morpholinogruppen, oder durch eine Piperidyl- oder Pyridylgruppe. Die Ausdrücke "Alkenoxycarbonyl" und "Alkinoxycarbonyl" umfassen Alkenoxy- und Alkinoxygruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Allyloxy oder Propargyloxy. Die Alkanoyloxygruppen in den Alkanoyloxymethylgruppen leiten sich von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ab, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Palmitinsäure oder Stearinsäure, die bevorzugte Gruppe von Alkancarbonsäuren jedoch ist die der niederen Alkancarbonsäuren, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Carbamoylgruppe im Rahmen der Erfindung kann monosubstituiert oder disubstituiert sein, und zwar durch geradkettige oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppen, z.B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl. Beispiele solcher substituierter Carbamoylgruppen sind die Methylcarbamoyl-, Dimethyl2arbamoyl- und Diäthylcarbamoylgruppen. Die Ausdrücke "N-Heterocyclyl" und "stickstoffhaltiger Heterocyclus" umfassen 5~gliedrige und 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die außer dem Stickstoff ein zweites Stickstoffatom, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können. Unter den heterocyclischen Ringen sind die des Piperidins, Morpholins, Thiomorpholins und Pyrrolidins bevorzugt.
709821/1050
Im Rahmen der Formel I bevorzugte Verbindungen sind die der Formel
Ia
CH, CH 3 £
worin eine der Gruppen R1 oder R2 «^^V^^y/^/^t/ 5 ist und die andere der Gruppen R1 oder R2 und R, und R^ Wasserstoff, nieder-Alkyl oder Halogen und R,- nieder-Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Mono (nieder-alkyl)-carbamoyl ist,
und deren Salze.
Beispiele erfindungsgemäßer Polyene sind folgende:
3 ,T-Dimethyl-«?- (3-thieny 1)-2 ,M ,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,i|,6,8-nonatetraen säure-äthylester ;
3,7-Dimethyl-9r(5-methyl-2-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;'
3,7-Dimethy1-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)-2,M,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethy1-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2 tH,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethy1-9- (2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraentsäure-äthylester;
3,7-Dimethy1-9- (2,H-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-dimethyl-5-methoxy-3-thieny0)-2,4, 6,8-nonatetraen säure-äthylester ;
709821/1050
/Ii
3,T-Dimethyl-g- (2 s4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-thienyl)-2,4 ,6 ,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-dimethyl-5- (l-methoxyäthyl)-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthy!ester;
3,7-Dimethyl-9- (2,M-dimethyl-5- (methylthio)-3-thienyl)· 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-dimethyl-5-acetyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-dimethyl-5-dimethylamino-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6, 8-nonatetraen säure-äthylester ;
3,7-Dimethyl-9- (2,4-diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thieny 1) -2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester ;
3^-Dimethyl-g- (3,4,5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure;
3,7-Dimethyl-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-ol;
3,7-Dimethyl-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-l-raethoxy-2,4,6,8-nonatetraen;
3,7-Dimethyl-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-1-al;
3,7-Dimethy 1-9- (2,4,5'-trimethyl-3-thienyl>2,l|,6,8-nonatetraenamid;
709821/1050
3,T-Dimethyl-g- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-äthylamid;
3,T-Dimethyl-9- (2,5-dichlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (2,M-dichlor-5-methyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (5-brom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (3,4-dibrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9- (3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester;
Die erfindungsgemäßen Polyene der Formel I sind pharmakodynamisch wertvoll. Sie sind wirksam beim Rückgang des Tumorwachstums, z.B. bei Papillomen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Wird beispielsweise all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl· 3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester Mäusen mit 30 g Gewicht in einer Tagesdosis von 100 mg/kg intraperitoneal verabreicht, zeigen sich keine Anzeichen für eine Hypervitaminose-A nach 14 Tagen (insgesamt 10 Tage Verabreichung).
Erste Anzeichen für eine Hypervitaminose-A in Mäusen treten bei einer Tagesdosis von 200 mg/kg nach 14 Tagen auf (insgesamt 10 Tage Verabreichung). Dies zeigt sich in einer Gewichtsabnahme und einem mäßigen Haarausfall sowie einer leichten Hautschuppung.
709821/1050
Die tumorinhibierende Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist beträchtlich. Beim Papillom-Test bilden sich mit Dimethylbenzanthracen und Crotonöl induzierte Tumore zurück. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von zwei Wochen nach der intraperitonealen Verabreichung von all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethy1-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester bei einer Dosis von 400 mg/kg/Woche um 79 % und bei einer Dosis von 100 mg/ kg/Woche um 60 % ab.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in Form pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden, die sie in Verbindung mit einem kompatiblen Trägermaterial enthalten.
Pharmazeutische Präparate für systemische Anwendung können z.B. dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel I als aktiver Bestandteil pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die für solche Präparate üblich sind, zugesetzt wird. Die pharmazeutischen Präparate können lokal, enteral oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Präparate für enterale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Geeignete pharmazeutische Präparate für parenterale Verabreichung sind Infusionslösungen.
Die Dosierungen, in denen die Verbindungen verabreicht werden, können nach Art und Weg der Verabreichung und je nach den Erfordernissen des Patienten variiert werden. Beispielsweise können die Verbindungen in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Kapseln mit einem Gehalt von etwa 10 bis etwa 100 mg der aktiven Verbindung sind eine bevorzugte
709821/1050
Form der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Präparate können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung pharmazeutisch annehmbare inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z.B. können eine Reihe pharmazeutisch annehmbarer Bindemittel, Füllstoffe, Trägermaterialien oder Verdünner enthalten. Flüssige Präparate können z.B. die Forai steriler, mit Wasser mischbarer Lösungen haben. Kapseln können einen pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Weiter können pharmazeutisch annehmbare geschmackverbessernde Zusätze und pharmazeutisch annehmbare Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungsmittel verwendet werden, Stabilisatoren, die Feuchtigkeit haltende Mittel oder Emulgatoren, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze ebenfalls in den pharmazeutischen Präparaten zugegen sein.
Die zuvor erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien und Verdünnungsmittel sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt und können organische oder anorganische Substanzen sein, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, TalcimaGummiarabicum, Polyalkylenglykole und dergl« Es ist natürlich eine Vorbedingung, daß alle bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate verwendeten Hilfsmittel nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind.
Für die örtliche Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen und dergl, hergestellt. Salben, Cremes und Lösungen sind bevorzugt. Diese pharmazeutischen Präparate für örtliche Anwendung können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung
709821/1050
als aktivem Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die für solche Präparate üblich und für örtliche Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden.
Rezepturen für örtliche Anwendung zur erfindungsgemäßen Verwendung enthalten folgende Mengen aktiver Verbindung auf Gewichtsbasis: Etwa 0,01 bis etwa 0,3 %3 bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 0,1 %, in Lösungen und etwa 0,05 bis etwa 5 %3 bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 2 % in Salben oder Cremes.
Ein herkömmliches pharmazeutisch annehmbares Antioxydans, z.B. Tocopherol, N-Methyl-y-Tocopheramin, butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol können auch in die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen eingesetzt werden. Die Salze können durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel I auf herkömmliche Weise mit einer Base, z.B. Alkalimet allhydroxiden, wie z.B. Natrium- oder Kaiiumhydroxid, oder eines Amins der Formel I mit einer organischen oder anorganis-chen Säure, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder Benzoe-Essig-, Zitronen- oder Milchsäure, hergestellt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Polyene der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel
Λ\ / R6
3 S «
709821/1050
worin eine der Gruppen Rg oder
und die andere der Gruppen Rg oder R7 und R, und R1,
Wasserstoff,
nieder-Alkoxy-nieder- alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-niederalkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger
Heterocyclus;
m 0 oder 1, A Oxo, -P(X)t Y" oder -P(Z)2, X
Aryl, Z nieder-Alkoxy und Y ein Anion einer organischen Säure oder einer anorganischen Säure ist,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH-
CH,
•R1
Jn
worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II -P(X),+ y" oder -P(Z)5 ist, oder wenn A Oxo ist, B
-P(X)3 + y~ oder "
ist, η 0 oder 1 und X, Y und Z
709821/1050
wie in Formel II sind, und wenn B-P(X), y~ oder -P(Z)5
ist, R' Formyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxycarbonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl, Di(nieder-alkyl) carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist und wenn B Oxo ist, Ri Carboxyl, nieder-Alkoxymethyl, nieder-Alkanoyloxymethyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenyloxycarbonyl, nieder-Alkinyloxycarbonyl oder N-Heteroeyclylcarbonyl ist.
In den Formeln II und III ist die Summe von m und η stets
Die mit X bezeichnete "Aryl"gruppe umfaßt alle allgemein bekannten Arylgruppen, bevorzugt sind einkernige Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, nieder-alky!-substituiertes Phenyl oder nieder-alkoxy-substituiertes Phenyl, z.B. Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Die mit Y bezeichneten anorganischen Säureanionen sind bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid und Hydrogensulfat. Das mit Y bezeichnete bevorzugte organische Säureanion ist Tosyloxy.
Die Reaktionsprodukte der "Verbindungen der Formel II und III, die an Ri Carboxyl enthalten, können an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert werden. Wenn Ri eine Estergruppe ist, kann das Reaktionsprodukt verseift oder an der Estergruppe amidiert werden. Wenn Ri eine Carboxyl- oder eine Estergruppe ist, kann das Reaktionsprodukt an dieser Stelle zu einer Hydroxymethy!gruppe reduziert werden. Die Ri-Hydroxymethylgruppe kann verestert oder veräthert werden. Der anfallende Alkoholester kann, wenn gewünscht, verseift werden. In den Fällen, wo Ri eine freie Hydroxymethylgruppe oder deren Ester ist, können solche Gruppen zur entsprechenden Verbindung, in der Ri Formyl oder Carboxyl ist, oxydiert werden.
Die Verbindungen der Formel II sind teilweise neu und sind
709821/1050
Teil der Erfindung. Bestimmte neue Verbindungen, die unter die Formel II fallen, sind die der Formel
R'i
R 3 7
CH, worin eine der Gruppen R'g oder R'7 ist und die anderen Gruppen R'g oder RV und R1, und RV Wasserstoff,
nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxyjsethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)-amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)aminonieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltigerHeterocyclus, X Aryl und Y ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist,
und. der Formel
I \
I!
1S' 7
Hb
OH3
worin eine der Gruppen R"g oder R'' y^%K^\^'CH3-P(Z)2
ist und die andere der Gruppen R"g oder R" und R, und R1, Wasserstoff, ■
nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxysethyl, Halogen,
709821/1050
nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus und Z nieder-Alkoxy ist.
Außerdem sind einige der Verbindungen, in denen eine der Gruppen R'g oder R'7 -CHp-P(X)Z y~ oder eine der Gruppen R"c oder R"7 -CH9-P(Z)9 ist, neu.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rg oder R„ -CHp-P(X)*y~ oder -CHp-P(Z)2 ist, können durch Behandeln
O
des entsprechend substituierten Thiophens mit Formaldehyd in Gegenwart einer Halogenwasserstoff säure, z.B. konzen*- trierter Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig, wenn gewünscht, zur Bildung des Halogenids, hergestellt werden. Das Halogenid wird dann in herkömmlicher Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rg oder R7
. CH,
CH2 -P(X)* Y oder /^JL^---· CH2 "?ίΖ)2
ist, können hergestellt werden, in dem zunächst das entsprechende Thiophen formyliert wird, z.B. in Gegenwart einer Lewis-Säure. Als Formylierungsmittel kann ein Orthoameisensäureester, Formylchlorid, Dimethylformamid und N-Methylformanilid verwendet werden. Besonders geeignete Lewissäuren sind die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, z.B. Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid,
709821/105 0
Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid sowie die Halogenide anorganischer und organischer Säuren, wie z.B. Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Liegt das Pormylierungsmittel im Überschuß vor, kann die Formylierung ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen jedoch sollte die Formylierung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, z.B. in Nitrobenzol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid. Die Formylierung kann bei einer Temperatur zwischen O0C und dem Siedepunkt des Gemischs durchgeführt werden.
Ein erhaltener substituierter Thiophencarboxaldehyd kann anschließend in herkömmlicher Weise eine Kettenverlängerung erfahren durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d.h. etwa 00C - 300C, in Gegenwart von Alkali, z.B. verdünnter wässriger Natronlauge, um zu einem substituierten Thienylbut-3~en-2-on zu führen, das in das entsprechend substituierte Thienyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in auf herkömmliche Weise überführt werden kann, z.B. mit Hilfe einer Grignard-Reaktion durch Addition von Acetylen. Das entstandene acetylenische Carbinol kann dann in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines teilweise desaktivierten Edelmetall-Katalysators, z.B. eines Lindlar-Katalysators, teilweise hydriert werden. Das erhaltene tertiäre äthylenische Carbinol kann alternativ durch Addition eines Vinyl-magnesiumhalogenid an ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on synthetisiert werden.
Das so entstandene tertiäre äthylenische Carbinol kann anschließend unter Allylumlagerung in das gewünschte Pho3-phoniumsalz überführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, in der Rg oder R7
709821 /1050
-CHp -P(X)t y~ ist, kann durch Behandeln des tertiären äthylenischen Carbinols mit einem Triarylphosphin, bevorzugt Tripheny!phosphin, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie z.B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, z.B. Benzol, hergestellt werden. Das tertiäre äthylenische Carbinol kann darüber hinaus zur Verbindung der Formel II., in der m 1 und A ein Halogenid ist, halogeniert werden. Dieses Halogenid kann mit einem Trialkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, zu einem entsprechenden Phosphonat der Formel II
CH
umgesetzt werden, in der Rg oder R„ I ^ CH -P(Z) ist
Verbindungen der Formel II, in der m 0 und A Oxo ist, können z.B. durch Formylieren eines substituierten Thiophene, wie oben beschrieben, zum entsprechenden Thiophen-carboxaldehyd hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in der m 1 und A Oxo ist, können z.B. dadurch hergestellt werden, daß man ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on, wie oben beschrieben, einer Wittig-Reaktion mit Äthoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäure-äthylester unterwirft. Der erhaltene substituierte Thienyl-3-methyl-penta-2,4-dien-lcarbonsäure-äthylester wird dann in der Kälte mit' einem gemischten Metallhydrid, z.B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einem substituierten Thienyl-3-methylpenta~2,lTdien-l-ol reduziert. Das Dienol wird dann mit einem Oxydationsmittel, wie z.B. Mangandioxid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Aceton oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 00C und dem Siedepunkt des Gemische zum entsprechend substituierten Thienyl-3-methylpenta-2,4-dien-l-al oxydiert.
709821/1050
Die Verbindungen der Formel III werden wie folgt hergestellt :
Die Verbindungen der Formel III, in der η null und B eine Trxarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe ist, können leicht durch Umsetzen einer gegebenenfalls veresterten 3-Halogenmethyl-crotonsäure oder eines verätherten 3-Halogenmethyl-crotylalkohols mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt mit Triphenylphosphin in Toluol oderBenzol, oder mit einem Trialkylphosphit, wie z.B. Triäthylphosphit, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, in der η 1 und B eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe ist, können z.B. durch Reduzieren der Formylgruppe des entsprechenden Aldehyds, worin η 1 ist, zur Hydroxymethylgruppe mit einem Metallhydrid, wie z.B. Natrium-boranat, in einem Alkanol, z.B. Äthanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Der erhaltene Alkohol kann unter Einsatz eines herkömmlichen Halogenierungsmittels, z.B. Phosphoroxychlorid, halogeniert werden, und der erhaltene 8-Halogen-3>7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäureester, ein Halogenid der Formel III, in der η 1 und B Halogen ist, oder ein Derivat hiervon kann entweder mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu einem Phosphoniumsalz oder mit einem Trialkylphosphit, bevorzugt Triäthylphosphit, zum entsprechenden Phosphonat umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der η null und B eine Oxogruppe ist, können z.B. durch oxydative Spaltung einer gegebenenfalls veresterten Weinsäure, beispielsweise unter Verwendung von Blei-tetraacetat beim Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, hergestellt werden. Das erhaltene GIyOxalsäurederivat wird dann
709821/1050
in herkömmlicher Weise, z.B. bequemerweise in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei eröhter Temperatur, z.B. bei einer Temperatur zwischen 60 C und 110 C unter Wasserabspaltung zum entsprechenden 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der η 1 und B eine Oxogruppe ist, können z.B. durch Umsetzen von 4,M-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol mit Phosgen in der Kälte, bevorzugt bei minus 100C- minus 200C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Pyridin und Kondensieren des erhaltenen 2-Formyl-4-chlor-but-2-ens, eines Halogenids der Formel III, in der B Halogen und η 0 ist, unter Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder einem gegebenenfalls veresterten oder verätherten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel III hergestellt werden.
Die Umsetzung von Aldehyden der Formel II mit Phosphoniumsalzen oder Phosphoranen der Formel III oder von Aldehyden der Formel III mit Phosphoniumsalzen oder Phosphoranen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann z.B. entweder nach der Witt ig- oder Homer-Technik erfolgen.
Nach der Wittig-Reaktion werden die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate, wie z.B. Natriummethylats, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkyl-substituierten Alkylenoxids, bevorzugt in Gegenwart- von Äthylenoxid oder 1,2-Butylenoxid, miteinander umgesetzt. Wenn gewünscht» kann ein Lösungsmittel, z.B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie z.B. Methylenchlorid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische.
709821/1050
Nach dem Homer-Verfahren werden die Reaktionskomponenten mit Hilfe einer Base und bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran', Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol, z.B. Natriummethylat in Methanol, bei einer Temperatur zwischen 00C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs miteinander umgesetzt.
Bequemerweise können die zuvor beschriebenen Umsetzungen in manchen Fällen ohne Isolieren des Phosphoniumsalzes oder des Phosphonats aus dem Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann auf herkömmliche Weise z.B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, bevorzugt in Pyridin, in ein Säurechlorid überführt werden, das durch Behandeln mit Ammoniak oder mit einem Amin in ein Amid und durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester überführt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann auf herkömmliche Weise hydrolysiert werden. z.B. durch Behandeln mit Alkali, bevorzugt wässrig- alkoholischem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs, und dann entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachfolgend beschrieben, amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann direkt in das entsprechende Amid, z.B. durch Behandeln mit Lithiumamid, überführt werden. Das Lithiumamid wird bevorzugt mit dem Ester bei Raumtemperatur behandelt. " <
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I
709821/1050
kann auf herkömmliche Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird bevorzugt unter Verwendung eines Metallhydrids oder eines Alkyl-metallhydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die bevorzugten Hydride sind die gemischten Metallhydride, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid oder Bis(methoxyäthylenoxy)-natrium-aluminium-hydrid. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithium-aluminiumhydrid verwendet wird, und Äther, Hexan, Benzol oder Tuluol, wenn Diisobutyl-aluminium-hydrid oder Bis(methoxy-äthylenoxy)-natrium-aluminium-hydrid verwendet wird.
Ein Alkohol der Formel I kann mit einem Alkylhalogenid, z.B. Äthyljodid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen 00C und Raumtemperatur veräthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem * Alkanoylhalogenid oder einem Anhydrid, zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Triäthylamin, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemische, verestert werden.
Ein Alkoholester kann auf herkömmliche Weise, z.B. nach dem zuvor in Verbindung mit der Hydrolyse eines Carbonsäureesters beschriebenen Verfahren, verseift werden.
Ein Alkohol der Formel I oder dessen Ester kann auf herkömmliche Weise zur entsprechenden Säure mit der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird in vorteilhafter Weise mit Silber(I)oxid und Alkali in Wasser oder in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs durchgeführt.
709821/1050
Ein Amin der Formel I bildet Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für solche Salze sind die, die mit Halogenwasserstoffsäuren, bevorzugt Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, und mit organischen Carbonsäuren, z.B. Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, entstehen.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet Salze mit Basen, bevorzugt mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid. .
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische auftreten, die, wenn gewünscht, in die eis- und trans-Komponenten getrennt oder zu den all-trans-Verbindungen auf herkömmliche Weise isomerisiert werden können.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen war der verwendete Äther Diäthyläther. Ferner bezeichnet konzentrierte Salzsäure eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von etwa 37 Gewichtsprozent Chlorwasserstoff säure. Der Ausdruck 35#-iger Formaldehyd, der in den Beispielen auftritt, bezeichnet eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von 35 % Formaldehyd.
Das in den Beispielen eingesetzte Natriumhydrid (50 bis βθ %) bezieht sich auf eine Mineralölsuspension, die 30 bis 60 Gewichtsprozent Natriumhydrid enthält.
7 0 9821/1050
Beispiel 1
All-trans~3»7-Dimethyl-9-(2i^J5-trimethyl-3-thienyl)-2> fr,6,8-nonatetraensäure-äthylester
10 g (2,fr,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, dann wurden 5,2 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,fr,6-triensäureäthylester zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon und Rühren rückflußgekocht, bis eine klare Lösung entstand. Nach weiteren 15 min Erhitzen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 300 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:fr) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:fr) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde saulenchromatographisch gereinigt (Hexan/ Äther 95:5) und aus Hexan/Äther (fr:l) zu all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,fr,5-trimethyl-3-thienyl)-2,fr,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 88-89°C, umkristallisiert.
Das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial eingesetzt (2,fr,5~ Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,frt5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen
2fr,6 g 2,3,5-Trimethyl-thiophen, lfr,8 g frischftestillierter Chlormethyl-methyläther und 52 g Eisessig wurden in einer Glasdruckflasche zusammengebracht und bei Raumtemperatur fr,5 h gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, 10 min gerührt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benz.olextrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über
709821/1050'
.as..
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene 2J ii,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
b) Herstellung von
(2,fr,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium~chlorid
33,2 g 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-ttiophen und 55>0 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgeschiedene weiße Phosphoniumsalz, das sich gebildet hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 800C unter Hochvakuum getrocknet und ergab (2,fr,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid mit einem Schmp. von 236 bis 237°C.
Beispiel 2
3,7-Dimethyl-9-(2,fr,5-trimethyl-3-thienyl)-2,fr,6,8-nonatetraensäure-äthy!ester
1,9 g 2,fr,S-Trimethyl^-thiophencarboxaldehyd und 6,75 g (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,fr,6-heptatrienyl)triphenylphosphonium-bromid werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird bei 100C tropfenweise mit einer Lösung von 0,29 g Natrium in 8 ml Äthanol behandelt. Das Gemisch wird sodann fr h bei Raumtemperatur gerührt, darauf in 100 ml Methanol/Wasser (60:fr0 Volumenteile) gebracht und mit Hexan gründlich extrahiert. Der Hexanextrakt wird mit Methanol/Wasser (60:fr0 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 3,7-Dimethyl-9-(2,fr,5-trimethyl-3-thienyl)-2,fr,6,8-
709821 /1050
nonatetraen- säure-äthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 88 bis 890C schmilzt.
Das in Beispiel 2 als reagierende Verbindung verwendete (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)triphenylphosphonium-bromid kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
S^e-l- säure äthylester
36 g 7-Pormyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l- säureäthylester werden in 600 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit .1,8 g Natrium-boranat behandelt. Das Gemisch wird 2 h bei 100C gerührt, dann auf Eiswasser und 3 η wässrige Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-lsäure-äthylester erhalten.
b) Herstellung von
8-Brom-3»7-dimethy1-octa-2,4,6-trien-l- säureäthylester
36,5 g 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-lsäure-äthylester werden in 38Ο ml Äther gelöst. Die Lösung wird auf O0C gekühlt und nach Zugabe von 3 Tropfen Pyridin tropfenweise mit 28,6 g Phosphortribromid in 120 ml Hexan behandelt. Das Gemisch wird 20 min bei O0C gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und
709821/1050
2651S68
wieder mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 8-Brom-3»7-dimethyl-. octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester erhalten.
e) Herstellung von
l-Äthoxy-carbonyl-2>6-dimethyl-hepta-l,3»5"trien-7-yl"· triphenylphosphonium-bromid
43,7 g e-Brom^jT-dimethyl-octa-a,*»,6-trien-l-säureäthylester werden in 500 ml Benzol gelöst und mit 42,0 g Triphenylphosphin behandelt. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 00C abgekühlt. Das ausgefallene 1-Äthoxycarbony1-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien 7-yl-triphenylphosphonium-bromid schmilzt bei 193 bis
Beispiel 3
3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester
1,7 g 8-<Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triensäure -äthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,27 g Natriumhydrid (50 bis 60 %) auf O0C gekühlt, dann 30 min bei O0C gerührt, und darauf wird eine Lösung von 1,0 g 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran über 15 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und, nach Zugabe von 2 η Salzsäure, mit Diäthylather extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
709821/1050
Der verbleibende 3,7-Dimethyl-9-(2,1J,5-trimethyl-3-thienyl) 2,11,6,8-nonatetraensäure- äthylester wird aus Hexan umkristallisiert, Schmp. 88 bis 890C. Anstelle des oben verwendeten Natriumhydrids (0,27 g) kann als Kondensationsmittel auch ein Alkalimetallalkoholat, z.B. Natriumäthylat (0,125 g Natrium in 5 ml Äthanol) eingesetzt werden.
Der als Reaktionskomponente in Beispiel 3 verwendete 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
A) Herstellung von 3-Formyl-crotonsäure-butylester Aa) Herstellung von
Glyoxalsäure-butylester
1775 g Blei-tetraacetat (90 %) werden nach und nach innerhalb von 30 min. bei 25 bis 3O0C in eine Lösung von 1000 g L(+)-Weinsäure-dibutylester in 385Ο ml Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird dann
1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Sediment wird abfiltriert und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Glyoxalsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 50 bis 65°C/12 mm Hg.
Ab) Herstellung von
3-Formyl-crotonsäure-buty!ester
836 g des erhaltenen Glyoxalsäure-butylesters werden in 376 g Propionaldehyd eingebracht. Das Gemisch wird tropfenweise bei 60°C mit 1IO,8 g Di-n-butylamin behandelt. Dabei sollte die Reaktionstemperatur nicht über 1050C steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann
2 h bei II6 bis 111°C gerührt, gekühlt und in Äther
709821/1050
aufgenommen. Der Diäthylätherextrakt wird nacheinander mit 500 ml 1 η Schwefelsäure, 700 ml Wasser, 1000 ml einer 5 gewichtsprozentigen Natriumbicarbonatlösung und darauf mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat/ getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt . Der verbleibende 3-Formyl-erotonsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 93 bis 105°C/l4 mm Hg.
B) Herstellung von 2-Formyl-but-2-en-4^'-yl-triphenylpho.sphonium-chlorid
Ba) Herstellung von
4 ,^-Dirnethoxy-^-methyl-but-.l-in^-ol
Nach Zugabe einer kleinen Menge Eisen(III)nitrat wurden 2700 ml flüssiges Ammoniak portionsweise unter Rühren und Kühlen mit 169,5 g·Kalium behandelt. Sobald die anfänglich blaue Färbung verschwunden ist, d.h. nach etwa 30 bis 45 min, wird ein Acetylengasstrom von 3 l/min eingeleitet, bis die dunkle Färbung des Reaktionsgemische heller wird. Dann wird der Gasstrom auf 2 l/min reduziert und das Gemisch tropfenvreise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml absolutem Diäthyläther behandelt. Acetylen wird eine weitere Stunde lang unter Rühren eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann portionsweise mit 425 g Ammoniumchlorid behandelt, nach und nach auf 300C innerhalb 12 h unter Verdampfen des Ammoniaks erwärmt und mit I600 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4~Dirnethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol siedet nach Rektifikation bei 33°C/O,O3 mm Hg; nj;5 = 1,4480.
709821 /1050
Bb) Herstellung von
M iM-Diinethoxy-3"inethyl-but-l-en-3~ol
198 g 4 ,4-Dimethoxy-3~methyl-but-l-in-3-ol werden in 96O ml hochsiedenden Petroläthers gelöst und, nach Zusatz von 19,3 g 5 $-igem Palladiumkatalysator und 19>3 g Chinolin, unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 33,5 1 Wasserstoff wird die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol siedet nach Rektifikation bei 70 bis 72°C/l8 mm Hg.
Bc) Herstellung von
2-Formyl-4-chlor-but-2-en
195 nil Phosgen werden in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff bei minus 100C eingeleitet. Nach Zugabe von 213 K Py~ ridin wird die Lösung bei einer Temperatur von minus 10 bis minus 200C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 25°C unter Rühren erwärmt, weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 15°C abgekühlt und mit 895 ml Wasser behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12-stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5 gewichtsprozentiger wässriger Schwefelsäure behandelt, 5 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 2-Formyl-4-chlor-but-2-en siedet nach Rektifikation bei 37 bis 4O°C/1,8 mm Hg; njp = 1
709821/1050
Bd) Herstellung von
2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphonium-chlorid
165,7 g 2-Formyl-4-chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 12 h zum Sieden erhitzt, dann auf 20°C gekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphonium-chlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250 bis 2520C.
C) Herstellung von 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethylocta-2 ,4 ,6-trien-l- säure-äthylester
Ca) Herstellung von
7-Formyl-3-methyl-octa-2,4 ,6-trien-l- säure-butylester
212,6 g 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-Formyl-crotonsäure-butylester werden in 1100 ml Butanol eingebracht und bei 5°C mit einer Lösung von 57 S Triäthylamin in 60 ml Butanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 h bei 25°C gerührt, darauf gekühlt und in Wasser eingebracht und gründlich mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6:4 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 h durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natriumthiosulphat entfernt. Das Filtrat wird wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2 ,4,6-trien-l-säure-butylester siedet nach Rektifikation bei 102 bis 105°C/ 0,09 mm Hg.
1 709821 /1050
.I
Cb) Herstellung von
8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure-äthylester
3,03 g 8-Brom-3,7-climethyl-octa-2,4,6-trien-lsäure-äthylester werden mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125°C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt, in Eis gegossen und mit Diäthylather und einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure-äthylester wird sofort, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 2,4,S-Trimethyl-S-thiophen-carboxaldehyd behandelt.
Beispiel 4
All-trans-3»7-Dimethy l-9-(3,4, 5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
3»2 g (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 80 ml Butylenoxid suspendiert, und 1,5 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäureäthylester wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 1 h rückflußgekocht, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methanol/Wasser (6:4) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/ Wasser (6:4) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde saulenchromatographisch an Silicagel und durch Eluieren mit Hexan/Äther (95:5) gereinigt. Umkristallisieren des so aus Hexan/Xthylacetat (99:1) erhaltenen all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2-
709 821/1050
thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester ergab gelbe Kristalle, Schmp. 96 bis 980C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendete (3j4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylhpsphonium-bromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2-Hydroxymethyl~3,4,5-trimethyl-thiophen
1,9 g 3,4 ^-Trimethyl^-thiophencarboxaldehyd wurden in 20 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 bis 50C gekühlt, und 125 mg Natriumboranat wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Ä'thylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene kristalline 2-Hydroxymethy1-3»4,5-trimethyl-thiophen schmilzt bei 45 bis 480C.
b) Herstellung von
(3 j4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
2,2 g 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl-thiophen wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und 4,6 g Triphenylphosphcnium-bromid wurden zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 5O0C erwärmt. Nach/dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gebildete Rückstand mit Äthylacetat verdünnt, kurz erwärmt und filtriert. Das erhaltene kristalline (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid wurde bei 500C unter Hochvakuum getrocknet und schmilzt bei 208 bis 215°C.
709821/1050
Beispiel 5
All-trans-3 ^-Dimethyl^-(3-methy1-2-thienyl) -2 ,4 ,6,8-nonatetraensäure-äthy!ester
Natriumhydrid (1,16 g einer 50#-igen Suspension in Mineralöl) wurde dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 00C wurde eine Suspension von 7,5 g (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumbromid in 25 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 3,74 g 3-Methyl-7-formylocta-2,4 ,6-triensäure-äthylester in 40 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 2,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/WasserGemisch (Verhältnis 6:4) gegossen und" mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4 , 6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 86 bis 87°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 5 eingesetzte (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(3~Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,5 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-thiophen wurden in 90 ml Acetonitril gelöst, und 12,3 g Triphenylphosphoniumbromid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 700C 3 h erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene
709821/1050
(3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid schmilzt bei 266 bis 269°C.
Beispiel 6
All-trans-337-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2 ,4,6,8-nonatetraen säure-^athylester
1,45 g einer 5052-igen Suspension von Natriumhydrid in. Mineralöl wurden dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 75 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 00C wurde eine Suspension von 10,3 g (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 6,25 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur vmrde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/Wasser-Gemisch {Verhältnis 6:4) gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 92 bis 93°C.
Das in Beispiel 6 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphösphonium-bromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid 4,6 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiophen wurden in
709821/1050
100 ml Acetonitril gelöst, und 12,2 g Triphenylphosphonium-bromid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 75°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80 C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumbromid schmilzt bei 262 bis 2660C.
Beispiel 7
-3 37-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester
7,0 g (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, und 3,4 g 3-Methyl-7-f ormyl-octa-2 ,1J ,6-trien säure-äthylester wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 5,5 h rückflußgekocht. Die erhaltene Lösung wurde in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:4) gegossen, viermal mit Hexan extrahiert, mit Methanol/Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)· 2,4 ,6,8-nonatetraen säure-äthylester, Schmp. 119 bis .1210C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 7 eingesetzte (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(2,5-Dimethyl-3- thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
11,8 g Triphenylphosphin und 7,0 g 2,5-Dimethyl-3-chlormethyl-thiophen wurden in 100 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, und der weiße Nie-
709821/1050
derschlag des Phosphoniumsalzes wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das anfallende (2,5-Dimethy1-3-theny1)-triphenyIphosphonium-chlorid schmilzt bei 246 bis 25O°C.
Seispiel 8
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2 , 4-dime thyl-5-ehlor-5-thieny1)-2 ,4 ,6,8-nonatetraensäure- äthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wird (2,4-Dimethyl-5~ chlor-3-thenyl)triphenyIphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4i6-triensäure-äthylester zu alltrans-3,7-Dimethyl-9-(2J4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)-2,4j6,8-nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan umkristallisiert wird, Schmp. 109 bis 1100C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 8 eingesetzte (2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)triphenyIphosphonium-chlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen
2,5 g 2,4-Dimethyl-thiophen werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, und 3S3 g Sulfurylchlorid werden eingetropft. Das Gemisch wird 1/2 h bei Raumtemperatur
709821/1050
gehalten und dann 2 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Destillation ergab 2,1i-Dimethyl-5-ehlor-thiophen, Sdp. 73 bis 75°C/l8 mm Hg.
b) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3~chlormethyl-5-chlor-thiophen
3,04 g 2,*l-Dimethyl-5-chlor-thiophen werden in 60 ml Essigsäure gelöst, und 2,1 g Formalin und 32 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Lösung wird mit 5 #-iger Natriumbicarbonatlosung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt und ergibt 2,4-Dimethyl-3-chlormethy1-5-Ghlor-thiophen.
c) Herstellung von
(2,4-Dimethyl-5-chlor-3~thenyl)triphenylphosphonium-Chlorid
(2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)tripheny!phosphoniumchlorid kann in einer zu der in Beispiel 13 beschriebenen analogen Weise durch Umsetzen von 2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen mit Tripheny!phosphin hergestellt werden, Schmp. 246 bis 251°C.
Beispiel 9
3,7-Dimeth.yl-9-(2ί5-dichlor-3-thienyl·)-nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester
Zu einer (minus 100C) kalten Suspension von 1,02 g (2 mMol)
709821 /1 050
rohen (2 J5~Dichlor-3~thenyl)-triphenylphosphonium-broinids
in 20, ml trockenem Äther wurden 0,82 ml (2 mMol) einer molaren
2,45 / Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam über eine Spritze zügegeben. Nach, dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch 10 min. bei minus 10°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 4l6 mg (2 mMol) 3,7-Diinethyl-7-fqrinyl-2,4,6-octatriehsäure-äthylesteijfoei 0 bis 2°C zugegeben. Das Gemisch konnte sich langsam auf Raumtemperatur für 1,5 h erwärmen und wurde in 25 ml Natriumchloridlösung gegossen. Etwas brauner Peststoff wurde abfiltriert, und die organische Schicht des PiItrats wurde abgetrennt und mit zwei 50 ml-Portionen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der mit mehreren 25 ml^Portionen Hexan extrahiert wurde. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und aufkonzentriert, um einen gelben Peststoff zu ergeben, der chromatographisch an 45 g Silicagel in Hexan mit 2 % Äther gereinigt wurde. Eluieren mit diesem Lösungsmittelgemisch ergab 3-j7-t>imethyl-9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 eingesetzte (2,5-Dichlor-3~thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z.B. wie folgt hergestellt v/erden:
a) Herstellung von
(2,5-pichlor-3^thenyl)triphenylphosphonium-bromid
22 g (90 mMol) 2,5-Dichlor-3-brommethyl-thiophen wurden mit 26 g (99 mMol) Triphenylphosphin und 150 ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde 2,5 h rückflußgekocht, abgekühlt und filtriert, um (2,5~Dichlor-3-thenyDtriphenylphosphonium-bromid, Schmpv 208 bis 215 C, zu ergeben.
709821/1050
Beispiel 10
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2, 4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methylocta-2,4,6-trien~ säure-äthylester zu all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthylacetat (1:1) umkristallisiert wird, Schmp. 150 bis 153°C
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 10 eingesetzte (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann ZiB. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen
Eine Lösung von 11,7 g 2-Methyl-3,4-dibrom-thiophen in 30 ml Essigsäure wurde zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Nach dem Zutropfen von 4,1 g einer 37 i-igen wässrigen Lösung von Formaldehyd wurde das Gemisch auf 700C 1 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert.Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-Ghlormethy1-3,4-dibrom-5-methy1-thiophen eingeengt.
b) Herste1lung von
(3 i4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
• (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid kann analog wie in Beispiel 7 a) durch Umsetzen
709821/1050 :
von 2-Chlormethyl-3>4-dibrom-5-methyl-thiophen mit Triphenylphosphin hergestellt werden, Schmp. 215 bis 2160C.
Beispiel 11
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,M,6,8-nonatetraen säure-äthylester
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wird (3,M,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methylocta-2,4,6-triensäure-äthylester zu all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4 ,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthylacetat (95:5) umkristallisiert wird, Schmp. 84 bis 860C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 11 eingesetzte (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(3,415-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
9,0 g Triphenylphosphin und 10,4 g 3,4,5-Tribrom-2-chlormethyl-thiophen wurden in 200 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde Ober Nacht unter Argon rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, und das ausgeschiedenePhosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid schmilzt bei 248 bis 2490C.
709821/1050
Beispiel 12
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2 J4-dichlor-5-methyl-5-thienyl)-2 , 4 a 6 , 8-nonatetraen säure-äthylester
Eine Suspension von 10,83 g (22,6 mMol) (2,4-Dichlor-5-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid und 5»15 g (24,8 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatrierisäure-äthylester 350 ml Butylenoxid wurde 4,5 h auf 700C erwärmt. Die anfallende klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äthylacetat=4:1), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9~(2,4-diehlor-5-methyl-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 99 bis 1000C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 12 eingesetzte (2,4-Dichlor-5-methyl-3~theny1)-triphenylphosphonium-ehlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5~methylthiophen
8,6 g (0,107 Mol) Formalin und 90 ml konzentrierte Salzsäure wurden einer Lösung von 10,87 g (0,065 Mol) 2-Methyl-3,5-dichlorthiophen in.45 ml Essigsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 700C erwärmt, gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 3-Chlormethyl-2>4-dichlor-5-methylthiophen als Rohöl zu ergeben.
709821/1050
b) Herstellung von
( 2, 4-Dichlor-5-methyl~3"thenyl)triphenyIphosphoniumchlorid
Ein Gemisch von 1331 g ("O4OoI Mol) rohen 3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methylthiophens, 26,2 g (0,10 Mol) Tripheny!phosphin und 200 ml Toluol wurden 20 h auf 1000C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der anfallende Miederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80 0C unter Hochvakuum getrocknet, um (2,^-Dichlor-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. ■ 211 bis 2l4°C, zu ergeben.
Beispiel 13
All-trans-3 >7~Dimethyl-9-(2 , ^-diäthxycarbonyl^-acetylamino-3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 30,0 g (~47 rriMol, mit 11 % Succinimid) (2, ^-Diäthoxycarbonyl-S-acetylavnino-^-thenyl) tripheny lphosphonium-bromid und 9,75 g (47 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatrien^äur^nt]iani^rGemisch von 500 ml Toluol und 100 ml Butylenoxid wurde rückflußgekocht, bis die Lösung klar war (3h). Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 600 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:4) und einem Liter Hexan suspendiert und 1/2 h gerührt. Das unlösliche Material wurde filtriert und mit drei Liter Hexan zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wurde von der kalten Lösung filtriert, mit Hexan gewaschen und chromatographisch gereinigt (Silicagel, Äthylacetat). Umkristallisieren der reineren Fraktionen aus Hexan/40 % Äthylacetat ergab all-trans-3J7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5-
709821/1050
acetylamino-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmp. 159 bis l6l°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 13 eingesetzte (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)triphenylphpsphoniumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4-Diäthoxycarbonyl·-3-methyl-5~acetylamino-thiophen
Eine Lösung von 23,0 g (0,09 Mol) 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-aminothiophen in 250 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 h auf 1000C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, um 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-acetylamino-thiophen, Schmp. 130 bis 1310C, zu ergeben.
b) Herstellung von
2 ,iJ-Diäthoxycarbonyl^-brominethyl^-acetylamino-thiophen
10,5 g (59 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Benzoylperoxid wurden einer Lösung von 17»5 g (59 mMol) 2,4-Diäthoxycarbonyl-3~niethyl-5~acetylamino-thiophen in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h rückflußgekocht, bis das gesamte feste Material auf der Oberfläche schwamm. Nach 1 bzw. 7 h wurden 20 mg Benzoylperoxid zugesetzt. Da sich eine Trennung des Produkts 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl-5-acetylamino-thiophen und Succinimid als sehr schwierig erwies, wurde das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand ohne weitere Reinigung eingesetzt.
709821/1050
c) Herstellung von
(2 J4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)-triphe-· nylphosphonium-bromid
22,2 g rohes 234-Diäthoxycarbonyl-3-bronunethyl-5-acetylamino-thiophen, 19,7 g (75 mMol) Triphenylphosphin und 700 ml Toluol wurden 3 h rückflußgekocht» Der erhaltene Niederschlag wurde von der heißen Lösung abfiltriert und gut mit Toluol gewaschen,um (2,4-Diäthoxycarbony1-5-acetylamino-3-theny1)-triphenylphosphonium-bromid, Schmp. 186 bis 195°C, zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte, daß das Material 11 % Succinimid enthielt.
Beispiel 14
All-trans-3,7^Dimethyl-9-(3-methyl-5-inethoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester ·
Eine Suspension von 539 g (1335 mMol) (3~Methyl-5~niethoxy-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid und 2,81 g (13,5 mMol)
■7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure>·äthylester. in.70 ml Butylenoxid und 200 ml Toluol wurden auf 1000C lh h erhitzt« Die erhaltene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die kombinierten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene rohe, ölige Material wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther, Verhältnis 7:3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-" säure-äthylester, Schmp. 66 bis 72°C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 14 eingesetzte
709821/1050
(3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von ; 2-Hydroxymethyl-5~Hiethyl-5~Jodthiophen
6,58 (33 mMol) Quecksilber(Il)oxid und 7,62 g (30 mMal) Jod wurden abwechselnd in kleinen Mengen zu einer kräftig gerührten Lösung von 3,84 g (30 mMol) 2-Hydroxymethyl-3-methylthiophen in 30 ml Benzol gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur . unter Kühlung in einem Eisbad gehalten. Das orangefarbene Queeksilberjodid, das ausfiel, wurde filtriert und gut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Natriumthiosulfat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen als farbloses Öl zu ergeben.
b) Herstellung von
2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxythiophen
10,0 g (0,125 Mol) Kupfer(II)oxid und 11,0 g (0,0*133 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung von 10,0 g (0,435 Mol) Matrium in 90 ml Methanol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 80°C unter kräftigem Rühren erwärmt. Die kalte Lösung wurde filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10 g-iger Natrxumthxosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxythiophen als farbloses öl zu ergeben.
709821 / 1050
c) Herstellung von
(5-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
21,0 g (80,2 mMol) Triphenylphosphin wurden einer Lösung von 5,8 g (36*7 mMol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methöxythiophen in 60 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Toluol zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam auf 80°C erhöht und über Nacht weiter erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde von der kalten Lösung abfiltriert, gut mit kaltem Benzol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um (3~Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid, Schmp. 180 bis l85°C, zu ergeben.
Beispiel 15
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-inethoxy-3-thienyl- * 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. .
Eine Suspension von· 1-1,0 g (22,1 mMol) (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid und 5S1 g (24,5 mMol) ' . 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensSureräthylester in 450 ml Butylenoxid wurde auf 700C erxiärmt, bis eine klare Lösung entstand (etwa 12 h). Die entstandene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml Methanol/Wasser (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das anfallende Rohmaterial wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther = 10:3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-<9-(2,4-di-' methyl-5-methöxy-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- -'· äthy!ester, Schmp. 8l bis 82°C, zu ergeben.
709821/1050
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 15 eingesetzte (2s*l-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphoniumbromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd
Eine Lösung von 15 g (79,0 mMol) 2,4-Dimethyl-3-bromthiophen in 120 ml trockenem Äther wurde auf minus 700C gekühlt, und 36 ml einer Hexanlösung von n-Butyllithium (2,4-molar, 86,H mMol) wurden zugetropft. Dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf minus 200C für 10 min erwärmen, worauf es erneut auf minus 700C abgekühlt und dann durch tropfenweise Zugabe von 15 g (0,205 Mol) Dimethylformamid "gelöscht" wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eisv/asser gegossen, 15 niin . gerührt und viermal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit gesättigter * Natriumchlorxdlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende ölige Rückstand wurde destilliert und ergab 2,4-Dimethylthiophen-3""carboxaldehyd, Sdp. 50 bis 55°C/O,1 mm Hg.
b) Herstellung von
2>4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen
0,68 g (18 mMol) Natriumboranat wurden in 3 Portionen einer Lösung von 10,08 g (72 mMäl) 2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd in 120 ml Äthanol zugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der anfallende Rückstand wurde ,aus Hexan umkristallisiert, um 2,^-Dimethyl-^-hydroxymethylthiophen, Schmp. So bis 8I0C, zu ergeben.
709821/1050
c) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-Jodthiophen
10,0 g (46 mMol) Quecksilber(II)oxid und' 14,7 g (58 mMol) Jod wurden abwechselnd über eine Zeitspanne von 1,25 h zu einer kräftig gerührten Lösung von 8,2 g (57,7 mMol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen in 300 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kühlen mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das ausgefallene Quecksilberjodid wurde filtriert und gut mit warmem Äthyläther gevraschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit 10 % Natriumthiosulfat und gesättigter Natriumchloridlösung gexvaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand xvurde in einer minimalen Menge heißen Äthers gelöst, eine gleiche Menge Hexan wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf minus 500C gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und mit kaltem Hexan gewaschen, um nach dem Trocknen 2,4-Dimethy1-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen mit einem Schmp. von 118,5 bis 120,5°C zu ergeben.
d) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5~methoxythiophen
12,0 g (0,151 Mol) Kupfer(II)oxid und 12,5 g (0,0466 Mol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung von 12,5 g (0,543 Mol) Natrium in 100 ml trockenem Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 82°C (Innentemperatur) 20 h unter kräftigem Rühren erxtfärmt, dann abgekühlt. Die kalte·Lösung wurde mit 150 ml .Methanol verdünnt, filtriert, in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4:1) extrahiert, Die organischen Schichten wurden mit 5 %-iger Natrium-
709821/1050
carbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um aj^
thiophen, Sehm. 55 bis 60 C, zu ergeben. Dieses Produkt enthielt etwa 10 % 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen, das bei dieser Reaktion durch Reduktion des Jodids gebildet wird. Fraktioniertes Umkristallisieren einer Probe aus Hexan ergab reines 254-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen, Schmp. 64 bis 65°C.
e) Herstellung von
(2 ,4-Dimethyl-5~niethoxy-3~thenyl) -triphenylphosphonium bromid
6,1 g (35,5 mMol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen wurden bei 35°C unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 13,4 g (39,0 mMol) Triphenylphosphonium-bromid in 250 ml Acetonitril gegeben. Die tiefe Purpurfarbe, die sich sofort bildete, verschwand nach einigen Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt, und ein Überschuß kalten Äthers wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann von dem anfallenden öligen Niederschlag dekantiert, der in warmem Aceton gelöst und wieder durch Zusatz kalten Äthers ausgefällt wurde. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und der anfallende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet,,um (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium- bromid zu ergeben.
709821/1050
Beispiel l6 5,7-Dimethyl-9-(2 ,M-
thienyl)-2 ,U j6?.8-nonatetraensäure-äthylester
3,6 g einer 50 #-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 200 ml Dimethylformamid bei 5°C suspendiert. 40,2 g einer Lösung von Triphenyl-(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4 ,6-hepta-· trienyl)-phosphonium-bromid in 75 ml Dimethylformamid xiurden langsam zugesetzt und 30 min. gerührt. 12 36 g einer Lösung von 2,ii-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd in 50 ml Dimethylformamid wurden dann langsam zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 5°C 10 h gerührt, in Kiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und zweimal mit einem Methanol /Wasser-Gemisch (Verhältnis 6:4). und einmal mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Roh- * material wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt und mit Äthyläther/Hexan (1:3) eluiert, um eis-' und trans-3,7-Dimethyl-9~(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-
, „ „ säure-äthylester
thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen/ zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 16 eingesetzte 2,Mr Dimethyl-S-methoxymethyl-thiophen^-carboxaldehyd kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
4-Brom -3 >5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd
15,0 g 2,4-Dibrom-3s5~dimethylthiophen wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst und auf minus 700C unter Rühren unter Argon gekühlt. 24 ml einer 2,4 / Lösung von "
709821/1050
n-Butyllithium wurden langsam der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min. auf minus 35°C erwärmt und dann wieder auf minus 700C abgekühlt. 7*3 g Dimethylformamid wurden dem Gemisch langsam zugegeben, und da's Reaktionsgemisch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser gegossen, 2o min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit einer 5 5&-igen wässrigen Natriumcarbonatlösung, einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3,5~diniethylthiophen-2-carboxaldehyd, Schmp. 44 bis 45°C, zu ergeben.
b) Herstellung von
4-Brom-3?5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen
11,8 g 4-Brom-3,5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd wurden in 250 ml trockenem Äthanol gelöst und bei 20°C gerührt. 0,52 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5 #-igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation aus kaltem Hexan ergab 4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen, Schmp. 85 bis 900C.
c) Herstellung von
fr-Brom^^-dimethyl^-methoxymethylthiophen
2,9 g einer 50 £-igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 100 ml Dimethylformamid bei 5°C suspendiert. 10,5 g
709821/105 0
einer Lösung von 4-Brom-3j5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen in 40 ml Dimethylformamid wurden langsam der Suspension zugegeben und 30 min gerührt.10 g Methyljodid wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde '14 h bei 200C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Hexan .extrahiert. Die Hexanextrakte wurden mit einer 5 $-igen Natriumcarbonat lösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3j5~dimethyl-2-methoxymethylthiophen zu ergeben.
d) Herstellung von
2>4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxa.ldehyd
15 j5 g 4-Brom-3}5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen wurden in 200 ml wasserfreiem Äthyläther unter Argon gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf minus 700C ge-
molaren
kühlt, und 22 ml einer 2,4 / Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min. auf minus 30°C erwärmt und dann auf minus 70°C abgekühlt. 7j3 g Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5 %-i.gen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchlorxdlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd zu ergeben.
709821 /1050
Beispiel 17
All-trans-5,7-Dimethyl-9-(2,^-dintethyl-3-thien.yl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Ij35 S einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl wurden einmal mit Hexan gewaschen und in 120 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei O0C wurden 12,0 g einer Suspension von (2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft und 30 min gerührt. 5,8 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-trien-. säure-äthy!ester in 30 ml Dimethylformamid wurden dann zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei 00C wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden zweimal mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6:4), einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das an- e _ fallende Rohprodukt wurde säulenchromatographisch . an Silicagel und durch Eluieren mit Äthyläther/Hexan (1:4) gereinigt. Umkristallisieren aus Hexan ergab all-trans-3,T-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl) -2,4 ,6,8-nonatetraensäure-äthyleste Schmp. 69 bis 710C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 17 eingesetzte (2,4-Dimethyl-3-thenyl-triphenylphosphonium-broTnid kann z.B. wie folgt hergestellt werden.
a) Herstellung von
(2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,4 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen und 10,7 g Triphenylphosphonium-bromid wurden in 40 ml Acetonitril, gelöst und bei 400C 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung
709821/1050
wurde gekühlt, und 150 ml Äthyläther wurden zugesetzt. Die weiße Fällung, die sich bildete, wurde filtriert und mit kaltem Aceton gewaschen, um (2,4-Dimethyl~3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid, Schmp. 262 bis 265 C,' zu ergeben.
Beispiel l8
All-trans-3 ,7-Dimethyl-9-/2 ,4-dimethyl-5-(methylthio)-3-thienyl7-2 ,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
1,40 g einer 50 $-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 120 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei O0C wurden 14,5 g einer Suspension von /2,4-Dimethyl-5-(niethylthio)-3-thenyl7triphenylphosphoniumbromid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft und 30' min gerührt. 6,5 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 30 ml Dimethylformamid wurden' dann zugetropft» Nach zweistündigem Rühren bei 0 C würde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden zweimal mit Methanol/Wasser (6:4), einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde . säulenchromatographiseh an Silicagel unter Eluieren mit Äthyläther/Hexan (1:4) gereinigt. Umkristallisieren aus Äthyläther/Hexan (1:9) ergab . all-trans-3i7-Dimethyl-9-/2,4-dimethyl-5-(methylthio)-3-thieny 17-2,4,6,8-nonate-
säure-äthylesten. . „no„
traen/ ScHmp. T6 bis 780C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 18 eingesetzte /2,4-Dimethyl-5-(niethylthio)-3-thenyl7-triphenylphosphonium-bromid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
709821/1050
a) Herstellung von
3-Brom-2,1t-dimethyl-5-(methylthio)thiophen
20,0 g, 2,4-Dibrom-3,5-dimethylthiophen wurden in 300 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf minus 70°C bei Rühren unter Argon gekühlt.
molaren
32 ml einer 2,4 / Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die Lösung wurde für 10 min auf minus 32°C erwärmt und dann wieder auf minus 70°C abgekühlt. 7>5 g Dimethyldisulfid wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur bei minus 700C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, 5 #-igem Natriumcarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3-Brom-2,iJ-dimethyl-5"(methylthio)thiophen zu ergeben.
b) Herstellung von
2a4-Dimethyl-5-(raethylthio)thiophen-3~carboxaldehyd
13,5 g 3-Brom-2,iJ-dimethyl-5-(methylthio)thiophen wurden in 250 ml wasserfreiem fithyläther gelöst und auf minus 70°C bei Rühren unter Argon gekühlt. 34 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die Lösung wurde 10 min . auf minus 25°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf minus 700C abgekühlt, und 7,3 g Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, in Eiswasser gegossen, 15 min. gerührt und schließlich mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther-* * extrakte wurden mit Wasser, einer 5 #-igen Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natrxumchloridlösung
709821/1050
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen-3-carboxaldehyd zu ergeben.
c) Herstellung von
2,M-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophen
15,0 g 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen-3-carboxaldehyd wurden in 150 ml trockenem Äthanol unter Rühren bei 20°C gelöst. 0,8 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5 #-igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-3-hydroxyr methyl-5-(methylthio)thiophen zu ergeben.
d) Herstellung von
/2,4-DiTnethyl-5-(methylthio)-3-thenyUtriphenylphos--; phonium-bromid
14,0 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophen und 26,0 g Triphenylphosphonium-bromid wurden in 75 ml Acetonitril gelöst und 1 h bei 400C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und in 150 ml Äthylacetat gegossen und dann mit Äthyläther/Hexan (5:1) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde von einem kautschukartigen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wurde mit heißem Aceton behandelt, und die erhaltenen weißen Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei 80°C getrocknet, um /2,4-Dimethyl-5-(methylthio) -^-thenyljtriphenylphos- phonium-bromid, Schmp. 245 bis 248°C, zu ergeben.
709821/1050
Beispiel 19
337-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2^i6,8-nonatetraensäure-äthy!ester
3,7 g einer 50 #-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 450 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 00C wurden. 42,8 g einer Lösung von Triphenyl-(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-phosphonium-bromid in 200 ml Dimethylformamid langsam zugesetzt und 45 min gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde langsam zu einer (00C) kalten Lösung von 3-Methyl-5-nitrothiophen-2-carboxaldehyd in 350 ml Dimethylformamid unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 5°C 2 h gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert.Die Ätherextrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene rohe Feststoff wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst und mit 4 1 Hexan verdünnt. Dies wurde dreimal mit einem Wasser/Methanol (Verhältnis 4:6) gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Hexan extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, einmal mit einem Wasser/Methanol-Gemisch (Verhältnis 4:6) und einmal mit einer Lösung gesättigten Natriumchlorids gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um .". cis-und-trans-3,7-Qiniethyl-9-(3-niethyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester zu ergeben.
Beispiel 20
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthy!ester
27,0 g (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-Chlorid wurden in 400 ml Butylenoxid suspendiert, und 13,3 g
709821 /1050
3-Methyl-7-formyl-octa-2 ,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt.Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 3 h rückflußgekocht, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Methanol/ Wasser-Gemisch (6:4) verdünnt und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:M) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/5 % Äthylacetat) gereinigt. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 79 bis 800C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 20 eingesetzte (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-theny1)-triphenylphosphoniumchlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,M-Diäthyl-5-methyl-thiophen
18,2 g 2,4-Diacetyl-5-methyl-thiophen und 40 ml Hydrazin (95 56+-) wurden in 160 ml Diäthylenglykol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 h am Rückfluß erhitzt, währenddessen 4,0 ml Destillat gesammelt wurden.Dann wurden 50 ml Diäthylenglykol zugegeben, und nach einer weiteren Stunde Rückflußkochen wurden weitere 4,0 ml Destillat aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 h bei l60°C rückflußgekocht und unter 80°C gekühlt. 50 g Kaliumhydroxid wurden dann unter Rühren zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde sorgfältig auf 1200C erhitzt, 20 min. rückflußgekocht und schließlich destilliert, bis kein weiteres Destillat bei 210°C aufgefangen wurde. Das angefallene Destillat wurde ge-
709821/1050
kühlt und in 500 ml eiskalte 2 η Salzsäure gegossen. Das angefallene Produkt wurde mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt und ergab 2,4-Diäthyl-5-methylthiophen, Schmp. 85 bis 87°C720 mm Hg.
b) Herstellung von
2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen
15,0 g 2,4-Diäthyl~5-methylthiophen, 65 ml Essigsäure, 130 ml 12 η Salzsäure und 8,9 g Formaldehyd (37 %-lge Lösung) wurden 2,5 h auf 700C erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch xvurde gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlosung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen zu ergeben.
c) Herstellung von
(2 ,4-Diäthyl-5-niethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
19,7 g 2,4-Diäthyl-5-niethyl-3-chlormethylthiophen und 39,5 g Triphenylphosphin wurden in 400 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Stickstoff auf 115°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefallene weiße Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Toluol gexiaschen und bei 1000C unter Hochvakuum getrocknet y um (2,4- ·> Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. 192 bis 1940C, zu ergeben.
709821/1050
Beispiel 21A
2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthy!ester
22.5 g (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 0 bis 5 C gekühlt. 2,4 g einer 50 $-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden in Portionen zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren wurde eine Lösung von 11,1I g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 45 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 3-stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/10 % Äthylacetat) gereinigt. Umkristallisieren aus Hexan/15 % Äthylacetat und Hexan ergab 2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(>thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen- säure-äthylester, Schmp. 59*5 bis 60°C.
Beispiel 21B
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
26.6 g (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. 2,90 g einer 50 %-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden portionsweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von 13,7 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen
70 9821/1050
/DO ι aoo ib
Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/25 % Äthylacetat) gereinigt. Einmaliges Umkristallisieren aus Hexan/ 25 % Äthylacetat und wiederholt aus Hexan/Äther ergab alltrans-3,7-DimethyI-9-(3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäure- -äthylester, Schmp. 99 bis 1010C.
Das als Ausgangsmaterial in den Beispielen 21A und 21B eingesetzte (3-Thenyl)-4-triphenylphosphonium-ba?omid kann z.B. wie folgt hergestellt werden;
a) Herstellung von
(3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid
34,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 6l,0 g Tripheny!phosphin wurden in 500 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene gelbbraune Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt 3 mehrmals mit Toluol gewaschen und bei 100 C unter Hochvakuum getrocknet, um (3-Thenyl)triphenylphosphoniumbromid, Schmp.>27O°C, zu ergeben.
Beispiel 22.
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)nona-2?4,6,8-tetraensäure-äthylester
molar
12,3 ml n-Butyllithium (2,45 / in Hexan) wurden einer (minus 100C) kalten Suspension von 14,6 g (30,1 mMol) (2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid in 200 ml Äther langsam zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min. gerührt. Eine Lösung von 6,27 g (30,1 mMol) 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 100 ml Äther wurde dann bei minus 100C zugesetzt. Das Reaktionsge-
709821/1050
ORIGINAL INSPECTED
misch ließ man dann sich langsam auf Raumtemperatur über 2 h hinweg erwärmen, darauf wurde es in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gextfaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein gelbes öl zu ergeben, das,mehrmals mit Hexan verrieben vmrde, und filtriert. Die Hexanextrakte wurden aufkonzentriert 3 und der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch an Silicagel gereinigt. Eluieren mit Hexan mit einem Gehalt von 1 % Äther ergab ein gelbes öl, das kristallisierte. Wiederholtes Kristallisieren aus Pentan ergab all-trans-3a7~Di~ methyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)-nona-2,4,6i8-
säure-äthylester . n η
tetraeiY als gelbe Kristalle, Schmp. 77 bis 83 C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 22 eingesetzte (2,5~ Dichlor-4-methyl)~3~theny1)-triphenylphosphonium-chlorid kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
3-Chlormethyl-2,5-dichlor-4-methylthiophen
Ein Gemisch von'6-1,59 g (0,368 Mol) 2,5-Dichlor-3-methylthiophen, 13,1 g Paraformaldehyd und 3,1 g Zinkchlorid wurde auf 55°C erwärmt. Chlorwasserstoffgas wurde 7,25 h durch das Gemisch geleitet. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und in ein Gemisch von Äther und Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumchloridlösung, Natriumbicarbonatlösung und w' eder Natriumchloridlösung gewaschen'. Einengen des getrockneten Lösungsmittels ergab ein dunkelbraunes öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, um 3-Chlormethyl-2,5-Dichlor-4-methylthioj?hen als blassgelbe Flüssigkeit, Sdp. 87 bis 92°C/ 0,75 mm Hg, zu ergeben.
709821/1050
6?
b) Herstellung von
(2>5"Dichlor-^-methyl-3~thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
Ein Gemisch von 25,4 g (0,12 Mol) 3-Chlormethyl-2;5-dichlor-4-methylthiophen, 34,6 g (0,132 Mol) Triphenylphosphin und 200 ml Eenzpl wurden über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Der erhaltene beige Feststoff wurde filtriert, um (2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. 238 bis 21IO0C, zu ergeben.
Beispiel 23
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2 ,It ,5-trimethyl-3-thienyl)-2 ,4 ,6 ,8-nonatetraen-1-ol
10,0 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,i|,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester wurden in 200 ml Toluol gelöst und auf minus 78°C gekühlt. Di-isobutylaluminiumhydrid (55j5 ml einer 25 $-igen Lösung in Hexan) wurde dem erhaltenen Gemisch langsam zugesetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei minus 780C wurde das Reaktionsgemisch auf O0C erwärmt, und 200 ml 50 $S-iges wässriges Methanol wurden langsam zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Diäthylather gewaschen. Das Filtrat wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-ol zu ergeben.
709821/1050
Beispiel 24
All-trans-3»7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-5-thienyl)"l-■ methoxy-2,4,6,8-nonatetraen
1,056 g einer 50 $-igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert. 5,76 g all-trans-3J7-Dimethyl-9-(2J4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-ol wurden dan·"1, zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 5 min. gerührt, und dann vmrden unter Kühlen 3,75 ml Methyljodid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für etwa 20 h wurde das Reaktionsgemisch in 200 ml VJasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/25 % Äthylacetat) gereinigt. Umkristallisieren aus Methanol ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-lmethoxy-2,4,6,8-nonatetraen, Schmp. 93 bis '940C.
Beispiel 25
All-trans-3 ■. 7-Dimethy 1-9- (2,4,5-trimethyl-3-thienyl) -2 »4 , 6,8-nonatetraen-l-al
5,1 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-ol wurden in 100 ml Methylen-chlorid gelöst, das zuvor durch Passieren einer Säule mit neutralem Aluminiumoxid gereinigt worden war, und 26,1 g Mangandioxid wurden zugegeben. Nach 20-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/25 % Äthylacetat) gereinigt. Zweifaches ' Umkristallisieren aus Hexan/25 % Äthylacetat ergab
709821/1050
all-trans-3,7-Dimethy1-9-(2,4,5-trimethy1-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-al, Schmp. 109 bis 110°C.
Beispiel 26
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure
4,35 g all-trans-3,7~Dimethyl-9-(2,4,5-trimethy1-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester wurden in 30 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser und 6 ml Äthanol wurde zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2,5 h bei 500C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die erhaltene Lösung auf Eiswasser gegossen, mit 3 η Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethy1-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure, Schmp. 208 bis 212°C, zu ergeben.
Beispiel 27
All-trans-3,7-Dimethy1-9-(2,4,5-trimethy1-3-thienyl) -2 ,4 , 6,8-nonatetraenamid
6,04 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure wurden in 100 ml Toluol suspendiert. 3,48 ml Phosphortrichlorid wurden in die Suspension bei Raumtemperatur eingetropft. Nach etwa 20-stündigem Rühren hatte sich die Säure gelöst, und es entstand eine rote Lösung des Säurechlorids, Dann wurde das Toluol verdampft, und das Säurechlorid wurde in 150 ml wasserfreiem
709821/1050
flüssigem Ammoniak gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei niederer Temperatur und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt.Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, in Wasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zweimaliges Umkristallisieren aus 95 %-igem Äthanol ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenamid, Schmp. 198 bis 203°C.
Beispiel 28
All-trans-N-Äthyl~3,7-dimethyl-9-(2,^55-trimethyl-3-thienyl)·· 2,4,6,8-nonatetraenamid
1,78 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure wurden in 20 ml Benzol suspendiert. 56 3 mg Phosphortrichlorid wurden in die Suspension bei Raumtemperatur eingetropft. Nach etwa 3-stündigem Rühren bei 30°C war die Säure gelöst, und es entstand eine rote Lösung des Säurechlorids. Die rote Lösung wurde in ein Gemisch von 800 mg Äthylamin und 20 ml Methylenchlorid bei 5 bis 10°C eingetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab all-trans-N-Äthyl-3,7-dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,Ji,6,8-nonatetraenamid, Schmp. 184 bis 1870C
709821/1050
Beispiel 29 Naßgranulat-Rezeptur-250 mg-Tabletten
mg pro Tablette
al.l-trans-N-Äthyl-3s7-dimethyl-9-(2,
4J5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenamid-2# Überschuß 255
modifizierte Stärke 25
vorgelatinierte Stärke 25
mikrokristalline Cellulose 35
wasserfreie Lactose 30
Magnesiumstearat ' 3
Talcum 7
Gesamtgewicht 38O
Arbeitsweise:
1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nrn. 6 und J werden in einem geeigneten Mischer gemischt, gemahlen und durchmischt.
2. Dann wird mit Wasser zu einer gleichförmigen feuchten Konsistenz granuliert; darauf gemahlen und auf Schalen ausgebreitet.
3. In einem geeigneten Trockner wird über Nacht getrocknet.
4. Mit Magnesiumstearat und Talcum wird vermählen und eine Vormischung hergestellt; 5 min gemischt.
5. Schließlich wird auf einer geeigneten Presse komprimiert.
70 9821/1050
Beispiel 30
Rezeptur für das direkte Komprimieren 25 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-N-Xthyl-3,i-dimethyl-^(2, 4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenamid-25? Überschuß
wasserfreie Lactose mikrokristalline Cellulose Stärke
Magnesiumstearat
Gesamtgewicht
Arbeitsweise:
1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nr. 5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt.
2. Mit Magnesiumstearat wird eine Vormischung hergestellt und dem Gemisch in Stufe 1 zugesetzt; es wird 5 min gemischt.
3. Dann wird auf einer geeigneten Presse komprimiert,
25 ,5
172 ,5
25
25
2
709821/1050
Beispiel 31
Rezeptur für das direkte Komprimieren 25 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-3,7-Dimethy1-9-(2,4,5-trimethy1-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-
äthylester-2% Überschuß Gesamtgewicht 25 ,5
wasserfreie Lactose 172 ,5
mikrokristalline Cellulose 25
Stärke 25
Magnesiumstearat 2
250
Arbeitsweise:
1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nr. 5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt.
2. Mit Magnesiumstearat wird eine Vormischung hergestellt und dem Gemisch in Stufe 1 zugesetzt; 5 min wird gemischt.
3. Auf einer geeigneten Presse wird komprimiert.
709821/1050
Beispiel 32 Naftgranulat-Rezepturen - 250 mg-Tabletten
mg pro Tablette
. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,M,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-
äthylester-252 Überschuß 255
modifizierte Stärke 25
vorgelatinierte Stärke 25
mikrokristalline Cellulose 35
wasserfreie Lactose ' 30
Magnesiumstearat 3
Talcum 7
Gesamtgewicht 380
Arbeitsweise:
1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nrn. 6 und 7 werden in einem geeigneten Mischer gemischt; es wird vermählen und gemischt.
2. Dann wird mit Wasser zu einer gleichförmigen feuchten Konsistenz granuliert; darauf gemahlen und auf Schalen ausgebreitet.
3. In einem geeigneten Trockner wird über Nacht getrocknet.
1J. Mit Magnesiumstearat und Talcum wird vermählen und eine Vormischung hergestellt; 5 min- gemischt.
5. Schließlich wird auf einer geeigneten Presse komprimiert,
709821/1050

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verbindungen der Formel
    worin eine der Gruppen PL oder R-ist und die andere der Gruppen R^ oder Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, HydroxymethyI3 Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, niedar-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Al" kanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus und R1- Formyl, Hydroxy-methyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxymethyl, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxycarbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(nieder-alkyl)carbamoyl, Di(nieder-alkyl)carbamoyl, N-Heterocyclylcarbonyl und Aroyloxymethyl ist.
    2. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. .;
    3. all-trans-337-Dimethyl-9-(3,1t,5-trimethyl'-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester.
    4. all-trans-3,7-Dimethy1-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    709821/1050
    5. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    6. all-trans-3,7-Dimethy1-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    7. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    8. all-trans-3,7-Dimethyl~9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    9. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3j4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    10. all-trans-3,7-Dimethy1-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    11. all-trans-337-Dimethyl-9-(2,4-dichlor-5-methyl-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    12. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbony1-5-acetylamino-3-thieny1)-2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester.
    13. all-trans-3,7-Dimethy1-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    . all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diniethyl-5-methoxy-3-thienyl)-2,4,6 jB-nonatetraensäure-äthylester.
    . 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    16. all-trans-3s7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    . all-trans-3,7-Dimethyl-9-/2,4-dimethyl-5-(methylthio)-3~thienyl/-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. ·■
    . 3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. .
    . all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-
    709821/1050
    thieny1)-2 j4,6 j8-nonatetraensäure-äthylester.
    20. 2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,i»,6,8-. nonatetraansäure-äthylester.
    21. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen säure-äthylester -.
    22. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester.
    23. all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-ol.
    . all-trans-3,7-Ditnethyl-9-(2,4 ,5-trimethy 1-3-thienyl)-l-methoxy-2,4,6,8-nonatetraen.
    25. all-trans-3s7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-l-al.
    26. all-trans-3J7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl>2,4,6,8-nonatetraensäure.
    . all-trans-3}7-Diniethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3~thienyl)-2,4,6,8-*nonat etraenamid.
    . all-trans-N-Xthyl-337~dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-
    thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenaraid.
    . Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH5 CH,
    in der eine der Gruppen R. oder R ^^^"^'^^'^.^Rj. ist und die andere der Gruppen R^ oder R2 und R., und R1, Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethy1, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio,
    709821/1050
    Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalky1)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus und R1- Pormyl, Hydroxymethyl, Alkoxymethyl, Alkanoyloxy-methyl5 Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkenoxy-carbonyl, Alkinoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(nieder-alkyl)carbamoyl, Di(nieder-alkyl)carbamoyl, N-Heterocyclylcarbonyl und Aroyloxymethyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R1. ν /R,
    R-
    II
    worin eine der Gruppen Rg oder
    ist und die andere der Gruppen Rg oder R7 und R, und Rj. Wasserstoffj nieder-Alkoxy-nieder-alkyI3 Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio> Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus,
    709821/10BO
    m O oder I3 A Oxo, -P(X)* Y oder -P(Z)2, X Aryl,
    Z nieder-Alkoxy und Y ein Anion einer organischen oder einer anorganischen Säure ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    CH.
    CH.
    III
    R'
    worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II -P(X>,+Y~ oder -P(Z)3ISt, oder wenn A Oxo ist, B
    0
    -P(X)+Y" oder -P(Z)9 ist; η 0 oder 1 und X, Y und Z
    wie in Formel II sind; wenn B -P(X),+Y~ oder -P(Z)5
    ist, RV Formyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenyloxy-carbonyl, nieder-Alkinyloxycarbonyl, Di(nieder-alkyl)carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist, wenn B Oxo ist j R' Carboxyl,- nieder-Alkoxymethyl, nieder-Alkanoyloxymethyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxycarbonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist und wobei' in den Formeln ΙΓ-und III die Susmevcnm und η stets eins ist, umgesetzt wird, und eine erhaltene Carbonsäure in wahiweiser Folge und, wenn gewünscht, verestert oder amidiert oder ein erhaltener Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert oder eine erhaltene Carbonsäure oder ein erhaltener Carbonsäureester zum entsprechenden Alkohol reduziert und, wenn gewünscht, der Alkohol veräthert oder verestert
    709821/1050
    oder ein Alkoholester verseift oder ein erhaltener Alkohol oder Alkoholester oxydiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Säure oder ein Amin in ein Salz überführt wird.
    30. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter den Bedingungen der Wittig-Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, vd.e Natriummethylat,oder in Gegenwart von Natriuinhydrid oder eines Alkylenoxids, gegebenenfalls alkylsubstituiert, wie Äthylenoxid oder 1,2-Butylenoxid,durchgeführt wird.
    31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, oder in Dimethylformamid durchgeführt wird.
    32. Verfahren nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion unter den Bedingungen der Horner-Reaktion mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bevorzugt mit Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit einem Alkalimetallalkoholat in einem Alkanol durchgeführt wird.
    33. Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-trien säure-äthylester mit einem (2ä4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-halogenid oder mit einem Dialkyl(2,4,5-trimethyl-3-thenyl)phosphonat umgesetzt wird.
    · Verfahren nach einem der Ansprüche 29 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxaldehyd mit einem (7-Ä'thoxycarbonyl-2,6-dimethyl-
    709821/1050
    2,4,6-heptatrienyl)triphenylphosphonium-halogenid oder mit einem Dialkyl(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-phosphonat umgesetzt wird.
    35l Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet , daß der erhaltene 3,7-Dimethyl--9-(2 ,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6, 8-nonatetraensäure-äthylester hydrolysiert wird.
    36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltene 3,7~Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl) 2,4 ,6 j 8-nonat etraen säure in ein. Säurehalogenid überführt und dieses Säurehalogenid mit Ä'thylamin umgesetzt wird.
    . Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 · in Verbindung mit einem kompatiblen Trägermaterial.
    38'. Arzneimittel nach Anspruch 37, enthaltend 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
    säure-äthylester oder 3>7-Dimethyl-9-(2,ii ,5-trimethyl 3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-N-äthylamid.
    709821/1050
DE19762651968 1975-11-14 1976-11-15 Thienylpolyene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel Granted DE2651968A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63202975A 1975-11-14 1975-11-14
US05/733,507 US4061656A (en) 1975-11-14 1976-10-18 Polyene compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2651968A1 true DE2651968A1 (de) 1977-05-26
DE2651968C2 DE2651968C2 (de) 1987-08-20

Family

ID=27091531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19762651968 Granted DE2651968A1 (de) 1975-11-14 1976-11-15 Thienylpolyene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5278869A (de)
CH (1) CH628341A5 (de)
DE (1) DE2651968A1 (de)
FR (1) FR2331338A1 (de)
GB (1) GB1560699A (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009539A1 (de) * 1978-08-24 1980-04-16 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Fluorierte Polyene, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US7910614B2 (en) 2006-07-25 2011-03-22 Basf Se Azolylmethyloxiranes, use thereof for controlling plant pathogenic fungi, and agents containing the same
US7994340B2 (en) 2006-12-22 2011-08-09 Basf Se Azolylmethyloxiranes, their use for controlling phytopathogenic fungi, and compositions comprising them
US8236788B2 (en) 2006-07-24 2012-08-07 Basf Se Azolylmethyloxiranes, use thereof for controlling plant pathogenic fungi, and agents containing the same
WO2023049493A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Oregon State University Thiophene-based lipids

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196390B (it) * 1984-12-28 1988-11-16 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di derivati del tiofene nel trattamento dei tumori,composizioni farmaceutiche che li contengono e composti atti allo scopo
EP0510473A1 (de) * 1991-04-24 1992-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Thienylnonatetraensäurederivate mit antirheumatischer Wirkung

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009539A1 (de) * 1978-08-24 1980-04-16 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Fluorierte Polyene, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
US8236788B2 (en) 2006-07-24 2012-08-07 Basf Se Azolylmethyloxiranes, use thereof for controlling plant pathogenic fungi, and agents containing the same
US7910614B2 (en) 2006-07-25 2011-03-22 Basf Se Azolylmethyloxiranes, use thereof for controlling plant pathogenic fungi, and agents containing the same
US7994340B2 (en) 2006-12-22 2011-08-09 Basf Se Azolylmethyloxiranes, their use for controlling phytopathogenic fungi, and compositions comprising them
WO2023049493A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Oregon State University Thiophene-based lipids

Also Published As

Publication number Publication date
GB1560699A (en) 1980-02-06
FR2331338B1 (de) 1978-11-17
JPS5278869A (en) 1977-07-02
CH628341A5 (en) 1982-02-26
DE2651968C2 (de) 1987-08-20
FR2331338A1 (fr) 1977-06-10
JPS613344B2 (de) 1986-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4061656A (en) Polyene compounds
DE2414619C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-tetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0283979B1 (de) Aethinylcyclohexenderivate
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
US4116975A (en) Polyene compounds
DE2437607A1 (de) Polyenverbindungen
DE2528664A1 (de) Pyrrolidone und verfahren zu ihrer herstellung
DE3434245A1 (de) 7-oxabicycloheptan-substituierte-prostaglandin-phenyl-carbonsaeure-derivate und ihre verwendung
DE2651968A1 (de) Thienylpolyene, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2627671A1 (de) Arzneimittel, enthaltend ein lacton eines prostaglandins oder prostaglandinanalogen
CH617689A5 (de)
DE2542612A1 (de) Polyenverbindungen
DE2440525A1 (de) Polyenverbindungen
DE2756652C2 (de)
DD212962A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzofuranen
DE2651979C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3587138T2 (de) Polycyclische verbindungen, ihre herstellung und sie enthaltende rezepturen.
US4230872A (en) Polyene compounds
DE2346706A1 (de) Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
AT391865B (de) Verfahren zur herstellung neuer benzothiophenderivate
Truce et al. Base-induced rearrangements of mesityl thienyl sulfones
US4256878A (en) Polyene compounds
DE2825855C3 (de) 15-substituierte-&amp;iota;-Pentanorprostaglandin-derivate
EP0342536A1 (de) Thienyl-Piperazinone, ihre Herstellung und Verwendung
CH624930A5 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., PAT.-ANW., 8000 MUEN

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, BASEL, CH

8328 Change in the person/name/address of the agent

Free format text: LEDERER, F., DIPL.-CHEM. DR., 8000 MUENCHEN RIEDERER FRHR. VON PAAR ZU SCHOENAU, A., DIPL.-ING., PAT.-ANWAELTE, 8300 LANDSHUT

8339 Ceased/non-payment of the annual fee