DE3309014A1 - Phosphinsaeure-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Phosphinsaeure-verbindungen und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE3309014A1
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radical
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hydrogen atom
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DE3309014A
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Edward William Jr. Pennington N.J. Petrillo
Denis Evan Princeton N.J. Ryono
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ER Squibb and Sons LLC
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert O oder 1 hat, R,, eine Phenyl- oder Phenylalkylgruppe, insbesondere eine Phenyl-C^c-alkylgruppe,
Rp ein Wasserstoff atom oder die Gruppe -9H~°"CO"R8 ist,
t- R"7
wobei R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest und Ro einen niederen Alkylrest bedeuten, oder R2 ein Alkalimetallkation, wie ein Lithiumion ist, R- eine Aminoalkyl-1^ gruppe, z.B. eine Amino-Cp__c-alkylgruppe, X die L-Prolingruppe und R, ein V/ass erst off atom oder ein Alkalimetallkation ist.
Weiterhin sind bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoff atom, R^r7 ein Wasserstoff atom, ein CL^-Alkylrest, die Gruppe
J4-NH2 , -CH2SH, 30
ρ,
, -CH2-C-NH2 oder -
R^ ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetallkation oder die Gruppe -CH-O-CO-Rq ist, R7 ein Wasserstoffatom oder eine
33090U
Methylgruppe und EL· ein unverzweigter oder verzweigter C,, ^-Alkylrest oder eine Phenylgruppe, R^q ein Wasserstoffatoin, eine Hydroxylgruppe, ein Chlor- oder Fluoratom, ein Cy. Λ-Alkylrest oder eine Cyclohexyl gruppe oder eine Aminogruppe, eine unverzweigte oder verzweigte C/j^
ist-(CH2)m-
in der m* den V/ert 0, 1 oder 2 hat, Rp0 ein Wasserst off atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet;
R10 ist-O-(CH2 J1
eine 1-Naphthyloxy- oder 2-Naphthyloxygruppe, wobei nu den Wert O, 1 oder 2 hat und R^0 ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe, R^q eine unverzweigte oder verzweigte C,, L -Alkylthicgx-uppe, R^0 eine Gruppe der allgemeinen Formel
eine 1-Naphthylthio- oder 2-Naphthylthiogruppe ist, in der m^ den Wert 0, 1 oder 2 hat und Roq ein Wasserstoff atom, "° eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe ist, R^ eine unverzweigte oder verzweigte Cxj^-Alkoxygruppe ist,
R^x, eine Gruppe der allgemeinen Formel 30
ist, in der m^ den Wert 0, 1 oder 2 hat und Rg0 ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
L Jf
COPY j
33Ό90Η
R,.,. eine unverzweigte oder verzweigte (
ist,
R^y, eine Gruppe der allgemeinen Formel
-S-(CH,)—/α
ist, in der nu den Wert0, 1 oder 2 hat und Rp0 ein Wasserstoff atom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
R-1 ρ eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe,
R.., ein Fluor- oder Chloratom ist,
R^,-, die Gruppe -Y-R^7 ist, in der Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,
R^r ein unverzweigter oder verzweigter C^_^-Alkylrest ist oder die Gruppen Ro^ miteinander zu einem unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring verbunden sind oder der Ring an einem oder mehreren der Kohlenstoffatome durch eine Methyl oder Dimethylgruppe substituiert ist, E^, R 1^m, R^1- und R1.,- V/ass erst off atome bedeuten oder R^,. eine Phenyl-, 2-Hydroxyphenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe und R1XiA1 Rxic und R'xic Wasserstoffatome sind.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel , in der X die Gruppe
X is -NH-CH-COOR4 , -NH-CH-COOR. ,
(L)
CH.
-NH-CH-COOR
-NH-CH2-COOR ,
-NH-CH-COOR,
(L)
CH.
"! Ι.-.. .ff ::.::::* -: 33090U
-NH-CH-COOR -NH-CH-COOR,,
i (D 4 , (L) *,_
CH '
I 2 "3V3'
CH
-N C-COOR. odei> -N C-COOR. ist,
I (L) * I (L) *
H H
O -CH-O-U-CH. ,
'2n ein Wasser st off atom, die Gruppe I 3
Π 3
-CH2-O-C-C(CH3) 3, oder ein Alkalimetallkation ist, R^q ein V/asserstoffatom, R^0 eine Gyclohexylgruppe, einen C,, ^-Alkoxyrest, R^q die Gruppe
Rio is ~(CH2)m~{o?L ' -°-(CH ) —<O.
1 R20
oder -S- (CH2) ΐ~(ρ\
1 R2o isti in der mi den Wert O, Λ oder 2 und RpQ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Methylthiogruppe, ein Chlor-, Brom- oder Pluoratom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und t den Wert 2
oder 3 hat, insbesondere Y ein Schwefelatom ist und t den Wert 2 hat.
Der Ausdruck "Arylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe eine Phenylgruppe oder eine durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Hydroxy, Alkanoyl, Nitro, Amino, Dialkylamino oder Trifluormethyl-Gruppen substituierte Phenylgruppe. Die Phenylgruppe und monosubstituierte Phenylgruppen sind bevorzugt. Besonders bevorzugt
L J
-j L..f:■■":.:"·:"-: 33090U
1 ist die Phenylgruppe. ~Ί
Der Ausdruck "Alkylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen unverzweigten oder ver-5 zweigten Rest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Heptyl-, Octyl- oder Decylgruppe.
j Der Ausdruck "nieder-Alkyl", der zur Definition verschiede-
I 10 ner Reste verwendet wird, bedeutet unverzweigte oder ver-1 zweigte Reste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. Die bevorzug-
I ten niederen Alkylreste enthalten bis zu 4- Kohlenstoff-
ϊ atome. Die Methyl- und Äthylgruppe sind besonders bevorzugt.
1 15 Der Ausdruck "Alkoxyrest" bedeutet entweder allein oder als j Teil einer größeren Gruppe einen Rest mit 1 bis 8 Kohlen-
j stoffatomen. Alkoxyreste mit Λ bis 3 Kohlenstoffatomen sind
bevorzugt.
j 20 Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet entweder allein oder als
j Teil einer größeren Gruppe ein Fluor-, Chlor-, Brom oder Jod-
! atom. Die bevorzugten Halogenatome sind Fluor- und Chloratome.
I 25 £)er Ausdruck "Alkanoylrest" bedeutet entweder allein oder ! als Teil einer größeren Gruppe einen Alkyirest der vorste-
] hend angegebenen Art, der an eine Carbonylgruppe gebunden
I ist.
j 30 Der Ausdruck "Cycloalkylrest" bedeutet entweder allein oder als Teil einer größeren Gruppe einen gesättigten Ring mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppe sind besondere bevorzugt;.
35 Der Ausdruck "Halogenalkylrest" bedeutet niedere Alkylreste der vorstehend beschriebenen Art, bei denen eines oder
L.
mehrere Wasserstoffatome durch Chlor-^ Brom- oder Fluoratome ersetzt sind, wie die Trifluormethy!gruppe, die bevorzugt ist, die Pentafluoräthyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, Chlormethyl- und Brommethylgruppe.
" Der Ausdruck "Aminoalkylgruppe" bedeutet niedere Alkylreste, in denen eines oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Aminogruppe ersetzt sind, wie die Aminomethyl- und 2-Aminoäthylgruppe.
10 Der Ausdruck "Furylalkyl" '(CH2)m~ >. „
Thienylalkyl -(0Η-)_-ίΓ~Π und Pyridylalkyl -(CH-) —ίθΊ
bedeutet, daß die Alkylenbrücke an eines der ifohlenstoffatome der Ringe gebunden ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den «vert hat und R7 eine NHo-(CHp) - Gruppe ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel II
ϊ > R
R, -P-CH-C-X-OR. 1 j 4
OR,
können durch Kupplung einer Phosphinylessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel III
•o f3 ο
!! ! Il R1-P-CH-C-OH
in der E', eine Geschützte Form der Gruppe R5, darstellt, xvie die Gruppe Prοt-KEI-(CHp) mit einer Iminosäure oder einer Aminosäure oder deren liste1"- *™ν allgemeinen Formel IY
HX-OR/(_ (IV)
i" 'legenwart eines Kupplungsmittels, wie Diphenylphospliorylc 1, Dicyclohcxylcarbodiimid oder N,N-Carbonyldiimjdasol
Λ COPY
:":"":. X ί 3303014
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Öl
O ι 30
η ι ti
R1-P-CH-C-X-OR4
0R2
hergestellt werden. Die Abtrennung gegebenenfalls vorhandener Schutzgruppen, z.B. durch Hydrierung, wenn die Schutzgruppe eine Phenylmethoxycarbonylgruppe ist, oder durch Behandlung mit Hydrazin, wenn die Schutzgruppe eine Phthalidylgruppe ist, werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhal
ten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der η den Wert i hat-und R- die Gruppe H
H N η κ S
ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
R3
ο r o
20 Il I H
R1-P-CH2-CH-C-X-OR4 (Vl)
OR2
können folgendermaßen hergestellt werden: Ein Acrylatester der allgemeinen Formel VII
25 ,
/R 3
CH-=c' (VII)
^COOCH3
wird mit dem entsprechenden Phosphonsäurediester der allge-
30 meinen Formel VIII
O-nieder-alkyl
O-nieder-alkyl zum Michael-Addukt der allgemeinen Formel IX
r Γ3
R1-P-CH2-CH-COO -nieder-alkyl (IX)
ς umgesetzt. Diese Verbindung wird verseift und mit einer Aminosäure oder dem Ester der allgemeinen Formel IV gekuppelt., L·. entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel X
P ?3q
R1-P-CH0-CH-C-X
I
ORf 2
und nach Abspaltung der Schutzgruppen aus den Resten R^ und R' der Verbindung der allgemeinen Formel X werden die
Phosphinsäuren der allgemeinen Formel VI erhalten. 15
Der Ausdruck "reaktionsfähiges Derivat der Säure" bedeutet ein gemischtes Anhydrid, symmetrisches Anhydrid, Säurechlorid oder einen aktivierten Ester; vgl. Methoden der Organischen Chemie (Houben-F/eyl), Bd. XV, Teil II, S.1 (197^)· Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie 1,1-Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt.
Beispiele für geeignete Schutzgruppen sind die Benzyloxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyl-, Benzhydryl- und Tritylgruppe, sowie die.Nitrogruppe im Falle einer Guanidinylgruppe. Die Schutzgruppe wird durch Hydrierung, Behandlung mit einer Säure oder andere bekannte Verfahren nach beendeter Umsetzung abgespalten.
30
Die Produkte der allgemeinen Formel I, in der Rp und R1, niedere Alkylreste, Benzyl- oder Bcnshydrylgruppen bedeuten, können hydriert werden, beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohlenstoff-
Katalysators, oder nach chemischer Behandlung z.B. mit Natriumhydroxid in wäßrigem Dioxan oder mit Trimethylsilyibromid in Dichlormethan, liefern die Produkte der allgemeinen
~ii
1 Formel I, in der R^ und R^, Wasserstoff atome "-bedeuten.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, die Gruppe
R9-C-NH-(CH2J1n- ist -Q11(X r eine andere Bedeutung als ein
Wasserstoffatom hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XI R9-C=O
(Si
10 f? T fl , Λ
R1-P- (CH2) n-CH C-X-OR4 (XI)
OR2
können folgendermaßen hergestellt werden* Eine Verbindung 'der allgemeinen Formel XUoder XIII
NH NH2
O Wm ο ? T2)m ΐ
" I8 C-X-OR4 (XU) 11I-P-CH2-01 C-X-OR4 (XIIl)
2 0R2
wird mit einem entsprechenden Säureanhydrid der allgemeinen Formel XIV 9
in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydroxid, umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe NH
I=C-NH-
NH=C-NH-(CH0) - ist und η den Wert 0 oder 1 hat, d.h. Ver
2 ItI '
30 bindungcn der allgemeinen Formel XV
NH _
I 2
NH=C
l
NH
C-X-OR4
(XV)
r - 17 -
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XII oder XIII mit Methoxyharnstoff-hydrochlorid in basischem Medium hergestellt werden.
s Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R-, die Gruppe J1
I <s m .
ist und η den Wert 1 hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen
10 Formel XVI H
Mj
Ο «fVm O <XVI>
il I H R1-P-(CH2 )n-CH C-X-OR4
15 - OR2
kann die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XVII
Prot.
■(CH2>m - , ,
(XVII)
x COO-ni eder-alkvi
Xl ~*~
folgendermaßen hergestellt werden: Zunächst wird eine Schutzgruppe, z.B. eine Benzyloxycarbonylgruppe, an das Imidazol
der allgemeinen Formel XVIII
H H
HHCiC (XVIII)
(CH2)m-OH
unter Bildung der geschützten Verbindung XIX
Prot.
H-<\ M (XIX)
angelagert. Diese wird sodann unter einem Schutzgas unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XX
Prot. 35 I
"Ji
cop -
· 1 L.fr::.::::":: 33090H
] 1 tosyliert. Das Tosyl-Derivat der allgemeinen Formel XX wird ! sodann mit Natriumiodid in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Aceton, unter Bildung des entsprechenden Jodids j der allgemeinen Formel XXI
5 · Prot.
I · NH
H -<£ T (XXI)
* (ch9) -i
2 m
umgesetzt. Diese Verbindung wird in einer späteren Stufe eingesetzt.
Malonsäuredimethylester wird mit einer Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, behandelt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktions-1S gemisch mit dem Jodid der allgemeinen.Formel XXI zum Diester der allgemeinen Formel XXII
H frot. CH^OOC. y^L
CH^OOC H
20
umgesetzt. Der erhaltene Diester wird sodann mit Triäthylamin in Gegenwart eines Dialkylaminsalzes, wie Dimethylamin-hydrochlorid, Dioxan und Formaldehyd umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird sodann mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Jodmethan behandelt. Es wird das Alkyljodidsalz der allgemeinen Formel XXIII
H ?rot.
CH^OOC
30 C
CH3OOC
erhalten. Diese Verbindung wird in Gegenwart von Dimethylformamid erhitzt. Es bilder sich die Ausgangsverbindung.
Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe H
L '* ti
■:' : - :*V*:: ' ·■ 3303014
ist und η den Wert 1 hat, "d.h. von Verbindungen der allgemei nen Formel XXIV H H
N~ NH
O Wm O
l I
O Wm O , ,
Il I Il (XXIV)
R1-P-(CH.,) -CH C-X-OR.
JL ι Z Π 4
0R2
wird die Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XXV
10 H
folgendermaßen hergestellt: 1-Triphenylmethylimidazol der Formel XXVI
(C6H5)3-C
(XXVI) H'
wird mit n-3utyllithium in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, umgesetzt. Nach dem Abkühlen wird das Reak tionsgemisch mit einem Jodtetrahydropyran-2-yloxyalkan der allgemeinen Formel XXVII
25 I-(CH2)m-°-(^) (XXVII)
zur Imidaζölverbindung der allgemeinen Formel XXVIII
30 H N
umgesetzt. Diese wird mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, zur Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel XXV umgesetzt.
-; ■:. rrv- :: ' :r 33O9OH
Γ - 20·*- - ~1
j 1 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in* der η den Wert 0
j »τ
j hat und R7 die Gruppe Hn^n-
ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX
I O Wm O
1 !I I I
R1-P-CH b-x-oR
10 1 ι 4
j 0R2
j können folgendermaßen hergestellt werden: Ein geschütztes
^ Imidazolyl-1-jodalkan der allgemeinen Formel XXI
Prot. l>
15 _yVH
E~\K (XXI)
in der Prot eine Schutzgruppe, wie eine tert.-Butyloxycarbonylgruppe, bedeutet, wird z.B. mit Trifluoressigsäure und Anisol vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Stickstoff behandelt. Die Schutzgruppe wird abgespalten. Es wird eine j Verbindung der allgemeinen Formel XXX
i η
H 25
(XXX)
(CHJ-I Z m
erhalten, die auf einer späteren Stufe eingesetzt wird.
Phosphinylessigsäureester der allgemeinen Formel XXXI O O
R1-P-CH2-C-OCH3 (XXXI)
OR2
werden mit einer Base, wie Natriumhydrid, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethoxyathan, und vorzugsweise unter einem Schutzgas, wie Argon, behandelt. Das Reaktionsgemißch wird sodann mit dem Imidazolyljodid der allgemeinen Formel XXX zu einer Verbindung der allgemeinen
L ' CQB3Y
1 Formel XXXII
oT2'm (XXXII)
R1-P-CH-COOCH3
OR2
."gesetzt. Der Diester der allgemeinen Formel XXXII wird sodann mit einer Imino- oder Aminosäure oder deren Ester der allgemeinen Formel IV
TTY nv r-πΛ
in Gegenv/art eines Kupplungsmittels der vorstehend beschriebenen Art zu einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIX
15 H H
N r-" ·
Y (XXIX)
Il R1-P-CH-C-X-OR4
umgesetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der S? die Gruppe H
25 H -Λ
H -^Ti z n ist und η den V/ert 0 hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV
30 (CH„)
2 m O
C-X-OR4 (XXIV)
m O
können durch Herstellung des geschützten Imidazolyljodalkan der allgemeinen Formel XXXV
Prot.
H
I- -J
• k
-:;-33090H
durch Anheften einer Schutzgruppe, wie einer Benzyloxycarbonylgruppe, an das Imidazolylhydroxyalkan der allgemeinen
Formel XXV H
HN Tl />- (CH.) -OH (XXV)
hergestellt werden. Das geschützte Jodid der allgemeinen Formel XXXV Prot.
v/ird sodann zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung auf die vorstehend beschriebene Weise verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe 0 °
H~"C~"NH~ (CH ) —
2 m und Hp e^-n Wasserst off atom bedeutet und η
den Wert 0 hat, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel
Σ*"1 O=CH
20 I
NH
o ! 2 m o
i! I Il R1-P-CH C-X-OR4
OR2 25
können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel XII
NH , I 2
ο «rVm ο
30 H-P(CHJCH' (X11)
mit einem Gemisch aus Essigsäureanhydrid und Ameisensäure hergestellt v/erden.
L J
Die Ester der allgemeinen? Formel I, in der R^ die Gruppe
O
-CH-O-Ii-R8
R7
können aus der entsprechenden Imino- oder Aminosäure der allgemeinen Formel III oder IX in den vorstehend beschrie-. -*nen Reaktionen und der bereits vorhandenen Estergruppe hergestellt werden. Derartige Ester können durch Behandlung der Imino- oder Aminosäure mit einem Säurechlorid, wie
LI r
oder (H3C) ^C-O-C-Cl
hergestellt werden, um das IT-Atom zu schützen. Die geschützte Säureverbindüng wird sodann in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI
L-CH-O-C-R0 (XI)
I ö
umgesetzt. L bedeutet eine Leaving-Grupps, wie ein Chloroder Bromatom oder eine Tolylsulfonyloxygruppe. Danach v/ird die N-Schutzgruppe z.B. durch Behandlung mit einer Säure oder durch Hydrierung, abgespalten.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der R^ eine Gruppe der allgemeinen Formel O
R7
bedeutet, können auch durch Behandlung des Produkts der allgemeinen Formel I, in der R^, ein Wasserstoff atom ist, mit einem molaren Äquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel XI hergestellt werden. Die Dieaterverbindungen, in denen Rp und R^ gleich sind und die Gruppe -ch-o-Ö-r
I 8 bedeuten, können durch Behandlung des Pro- R_ duktes der allgemeinen Formel I, in der R0 und R1, Wasserstoff atome oder Alkalimetallkationon darstellen, mit zwei
L COPYj
oder mehr Äquivalenten der Verbindung der* allgemeinen Formel Xt hergestellt werden.
Die Ester der allgemeinen Formel I, in der Rg die Gruppe
5 Il
-CH-O-C-R8 is-fc? können durch Behandlung des Produkts der
R7
allgemeinen Formel I, in der R^ ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallkation und R^ eine Benzyl- oder Benzhydrylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die Abspaltung der E,-Estergruppe, z.B. durch Hydrierung, liefert die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ die Gruppe -ch-O-C-R ^s^ unc* ^4 e^n Wasserstoff atom bedeutet.
15 R 8
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^q eine Aminogruppe bedeutet, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der ILn eine Azidogruppe ist.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoff atom bedeutet, können auch hergestellt werden entweder durch Behandlung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in der Rp ein Alkylrest ist, mit einem Halogensilan, wie Bromtrimethylsilan und anschließend mit Wasser oder durch katalytische Hydrierung der ent sprechenden Verbindung der Formel I, in der Rp eine Benzyl gruppe ist, z.B. in Gegenwart von Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator. Diese Produkte haben die allgemeine Formel Ia
Q ?3 O
R,-P-(CH,) -CH-C-X-OR- (Ia)
35 OH
L COPYJ
Verbindungen der allgemeinen Formel I,"in der R2, ein Wasser stoff atom ist, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
O ?3 O
R1-P-(CH,) -CH-C-X-OH 1 2 η
1-P 1 ,
"'önnen durch basische Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder Ia erhalten werden. Verbindungen der allgemeinen Formel I oder Ia, in der R^ eine leicht abspaltbare Estergruppe, z.B. eine tert.-Butylgruppe, bedeutet, können auch durch Behandlung mit Trifluoressigsaure und Anisol in die entsprechende Carbonsäure der allgemeinen Formel Ib überführt werden.
Die Phosphinylalkanoyl-substituierten Proline der allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat, können auch durch Reaktion eines Prolin-Derivats der allgemeinen Formel IV mit einem Phospholan der allgemeinen Formel A
O ^3
20 R1 -P-CH0-CH (A)
-1I!
O C=O
hergestellt werden. Die Umsetzung verläuft besonders glatt in Gegenwart einer organischen Base, wie Triäthylamin, Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel, v/ie Acetonitril, Dichlormethan, Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.
Phosphinylessigsäure- oder -propionsäure-Derivate der allgemeinen Formel III können in an sich bekannter V/eise hergestellt werden; vgl. z.B. US-PS A- 168 267- Phospholane der allgemeinen Formel XI können n.?nh den in Zh. Obsh. Kim., Bd. 37 (1967), S. 4-11 und Bd. 38 (1968), S. 288, hergestellt werden.
35
L J
^ .ν — .. w · ► μ u m m * '
Die verschiedenen Imino- und Aminosäuren und -ester der allgemeinen Formel IV sind in der Literatur und in verschiedenen Patentschriften beschrieben. Verschiedene substituierte Proline sind von Mauger et al., Ghem. Review, Bd. 66 (1966),
5 S. 47-86, beschrieben.
Ondetti et al. haben verschiedene Alkyl-, Halogen-, Äther- und Thioäther-substituierte Proline in den US-PSen 4 105 776, 4 154 935 und der GB-OS 20 28 327 beschrieben. Iwao et al. haben in der GB-OS 20 27 025 verschiedene 5-substituierte Proline beschrieben.
Sofern die Amino- oder Iminosäure bekannt ist, läßt sie sich leicht in üblicher Weise in die entsprechenden Ester überführen. Wenn der Rest R^, eine tert.-Butylgruppe ist, können die Ester durch Behandlung der entsprechenden N-Carbobenzoxyiminosäure mit Isobutylen unter sauren Bedingungen und anschließende Abspaltung der N-Carbobenzyloxygruppe durch katalytische Hydrierung erhalten werden. Wenn die Gruppe R. eine Benzylgruppe ist, können die entsprechenden Ester durch Umsetzung der Iminosäure mit Benzylalkohol und Thionylchlorid hergestellt werden.
Wie in der US-PS 4 316 905 beschrieben, können substituierte Proline, in denen der Rest R^n die Gruppe
R1n is -'
10 * .U1x ^(R13)p
r€) - -
oder. - (CH 2) m-cycloalkyl
OlO+-(R21)p
bedeutet, durch Umsetzung eines 4~Ketoprolins der allgemeinen Formel XII
COPY
L - J
l 2Τ [2
/ \ Il [
( Ο >—CH--O-C N fc-COOR
mit einer Lösung des Grignard- oder Lithium-Reagenz der cJlgemeinen Formel XIII
R10-Mg-halogen oder R10-Li (XIII)
in der R^q die vorstehend angegebene Bedeutung hat und Halogen ein Brom- oder Chloratom ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XIV
- OH
O )—CH-O-C N C-COOR4 (XIV)
\__y ι (D
H-
hergestellt werden. Diese Verbindung wird mit einem wasserabspaltenden Mittel, wie p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Kaliumbisulfat oder Trifluoressigsäure, zum 3^-Dehydro-4~substituierten Prolin der allgemeinen Formel XV
R10
N— C-COOR. <XV> (L) 4
H umgesetzt. Die Abspaltung der N-Benzyloxycarbonylgruppe und Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel XI liefert die entsprechende Ausgangsverbindung. Das substituierte Prolin, in der R^q eine Cyclohexylgruppe ist, kann durch v/eitere Hydrierung der 4-Phenylprolinverbindung hergestellt werden.
-ι L:..fV:L::::"":; 33090U
28·"- —\
Die substituierten Proline, in denen deriRest R^n eine substituierte Aminogruppe _N^"i8 ist, können durch Um-
R19
Setzung eines L\—Ketoprolins der allgemeinen Formel XlI mit dem Amin hn'' "^ ^-n Gegenwart von Wasserstoff und eines
Katalysators oder in Gegenwart von Natriumcyanotrihydroborat hergestellt werden.
Wie in der US-Pß 4 217 559 beschrieben ist, können die Carbamoyloxy-substituierten Proline durch Umsetzung der Hydroxy-substituierten N-geschützten Proline mit Phosgen und anschließend einem Dialkylamin hergestellt werden. Nach Abspaltung der N-Schutzgruppe werden die entsprechenden
15 Ausgangsverbindungen erhalten.
Wie in der US-PS LY 511 697 beschrieben ist, können die Proline der allgemeinen Formel B
(B)
HN.
COOH
(L)
und deren Ester durch Umsetzung einer Ketoverbindung der
25 allgemeinen Formel C
θ) CH2-O-C-N 1 COOH (C)
(L)
oder deren Ester mit einem Alkohol oder Thiol der allgemeinen Formel D
R13-Y-H (D)
in Gegenwart eines Orthoaraeisensäureesters oder Thio-
ameisensäureesters der allgemeinen Formel HC(Y-R1^)-, und L COPYJ
Γ -"2*9 - Π
anschließend durch Behandlung mit einert,Säure, wie konzentrierter Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden. Die Abspaltung der Carbobenzyloxygruppe durch kätalytische Hydrierung (wenn Y ein Sauerstoffatom ist) oder durch Behandlung mit Bromwasserstoff und Essigsäure, wenn Y ein Schwefelatom ist, liefert die gewünschte Verbindung.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können
eines durch Alkylierung eines Anions eines Alkyl-1- oder/(substituierten)-Aralkylalkoxyphosphinylessigsäurealkylesters,d.h. einer Verbindung der allgemeinen Formel XVI
O
R1-P-CH2-COO -nieder-älkyl (XVI)
1R ÖAlkyl
mit einem primären Halogenid R^, z.B. R^-Br, das einen geeigneten Schutz für die R^-Gruppe enthält, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid und in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel XVII
R1-P-CH-COOaIkYl (XVII)
Oalkyl
hergestellt werden. Die Verseifung dieser Verbindung liefert die Säure der allgemeinen Formel III.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können nach üblichen, in der Literatur beschriebenen Verfahren,hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung, in denen mindestens einer der Reste R2 oder R^ ein Wasserstoffatom bedeutet, bilden Salze mit den verschiedenen anorganischen und organischen Basen. Die Erfindung betrifft auch diese Salze. Spezielle Beispiele für dioce Salze sind Ammoniumsalze, Alkalinetall-
GO
r -'50 ί "·· π
salze, wie die Lithium-, Natrium- und KalpLumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, v/ie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin, Hydrabamin, und Ami-5 nosäuren, wie Arginin oder Lysin. Die ungiftigen, pharmakologisch verträglichen Salze sind bevorzugt, jedoch sind auch
] andere Salze brauchbar, z.B. zum Isolieren und Reinigen des
Produkts. Die Salze werden nach üblichen Verfahren hergestellt.
j 10
Der Aminosäure- oder Iminosäure- oder -esterteil des Moleküls der Verbindungen der allgemeinen Formel I, der durch den
{ Rest X wiedergegeben ist, liegt in der L-Konfiguration vor.
Aufgrund der Gegenwart des Restes R^ liegt in der Seitenkette noch mindestens ein weiteres AsymmetrieZentrum vor, gegebenenfalls noch weitere, je nach der Definition des Restes Rp. Somit können einige Verbindungen in diastereoisomerer Form oder in Form der Gemische vorliegen. Die vorstehend beschriebenen Verfahren können die Razemate, Enantiomeren oder Diastereomeren als Ausgangsverbindungen verwenden. Bei der Herstellung von diastereomeren Produkten können diese nach üblichen chromatographischen Methoden oder durch fraktionierende Kristallisation gespalten werden.
25
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Iminosäurering monosubstituiert ist, können zu Cis-trans-Isomerie führen. Die Konfiguration des Endprodukts hängt von der Konfiguration der Reste R^q, R^ und R^o in. den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III ab.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze eignen sich zur Bekämpfung von Hochdruck. Sie hemmen die Umwandlung des Decapoptids Angiotensin I in Angiotensin II. Deshalb eignen sie sich zur Bekämpfung von durch Angiotensin erzeugtem Hochdruck.- Die Wirkung des Enzyms Renin
, COPY
auf Angiotensinogen, ein'Pseudoglobulin, erzeugt Angiotensin I. Angiotensin I wird durch das Angiotensin Converting Enzym (ACE) in Angiotensin II überführt. Diese Verbindung bewirkt Hochdruck bei verschiedenen Säugern, z.B. Menschen. Die Verbindungen der Erfindung greifen ein in die Reaktionsfolge Angiotensinogen —* (Renin) —9- Angiotensin I—^Angio-"ensin II durch Hemmung des ACE und Verminderung oder Ausschaltung der Bildung von Angiotensin II. Durch Verabfolgung eines Arzneimittels, das eine oder eine Kombination von Verbindungen der Erfindung enthält, wird der durch Angiotensin hervorgerufene Hochdruck bei Säugern, wie Menschen, vermindert. Eine Einzeldosis oder vorzugsweise zwei oder vier unterteilte Tagesdosen in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht genügt zur Verminderung des Blut-IS drucks. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise oral gegeben, doch lassen sie sich auch parenteral, wie subkutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal verabfolgen.
Die Verbindungen der Erfindung können zusammen mit einem Diuretikum zur Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden. Ein Kombinationspräparat enthält eine Verbindung der Erfindung und das Diuretikum, und es kann in einer Tagesdosis von etwa 30 bis 600 mg, vorzugsweise etwa 30 bis 330 mg einer Verbindung der Erfindung und etwa 15 bis 300 mg, vorzugsweise etwa 15 bis 200 mg des Diuretikums, gegeben werden. Beispiele für die im Kombinationspräparat verwendbaren Diuretika sind Thiazid-Diuretika, wie Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, JTumethiazid, Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Methycyclothiazid, Trichlormethiazid, Polythiazid oder Benzthiazid, ferner Äthacrynsäure, Ticrynafen, Chlorthalidon, Furosemid, Musolimin, Bumetanid, Triamteren, Amilorid und Spironolacton sowie die Salze dieser Verbindungen .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form L COPY j
von Tabletten, Kapseln oder Elixieren zur oralen Gabe oder als sterile Lösungen oder Suspensionen zur parenteralen Gabe konfektioniert werden. Etwa 10 bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel I werden mit einem physiologisch verträglichen Träger, Exzipienz, Bindemittel, Konservierungsmittel, Stabilisator oder Geschmackskorrigenz in einer Einheitsdosis in üblicher V/eise konfektioniert. Der Anteil des Wirkstoffs in diesen Präparaten ist derart, daß eine geeignete Dosis im angegebenen Bereich erhalten-wird. ' ·
Die Beispiele erläutern die Erfindung.. AG-50W-X8 bedeutet ein vemetztes Polystyrol-Divinylbenzolsulfonsäure-Kationenaustauscherharz. HP-20 bedeutet ein poröses vernetztes PoIystyrol-Divinylbenzol-Polymerisat.
15
Beispiel 1
(+)-1-/5-Amino-2-/hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-1-oxopentyl7~L-prolin
20 A. 1-Brom-3-(N-triphenylmethyl)-aminopropan
Ein Gemisch von 20 g (91,4 mMol) 1-Brom-3-aminopropan-hydrobromid und 18,5 S (183 mMol) Triäthylamin in 200 ml Kethylendichlorid wird mit 22,9 g (82,3 mMol) Triphenylmethylchlorid versetzt. Das Gemisch wird unter Stickstoff als Schutzgas 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, sodann mit 1,5 Liter Äthylacetat verdünnt, hierauf dreimal mit 500 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 30 g Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus heißem Hexan werden 15»7 g der Titelverbindung vom P. 103 bis 105°C erhalten. Die Mutterlauge wird eingedampft und mit Hexan verdünnt. Es werden weitere 4,2 g der Titelverbindung vom P. 98 bis 1010C erhalten. Die Gesamtausbeute be-
35 trägt 16,9 S (64$ d.Th.).
COPY <
B. /Äthoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-essigsäuremethyl-
ester
635 6 (4·,15 Mol) Bromessigsäuremethylester werden unter Argon als Schutzgas und unter Eiskühlung tropfenweise mit 1005 g (3,96 Mol) ^-Phenylbutylphosphonsäurediäthylester (vgl. US-PS 4- 168 267) in solcher Geschwindigkeit versetzt, 7aß die Innentemperatur bei 50 bis 600C bleibt. Nach vollständiger Zugabe (etwa 1 Stunde) wird das Gemisch 90 Minuten auf 60°-C (Badtemperatur) erhitzt und danach bei 600C unter vermindertem Druck destilliert, bis in einer Trockeneis-Aceton-Kühlfalle kein Kondensat mehr erhalten wird. Es hinterbleibt die praktisch 'reine Titelverbindung.
C12H17°4P' CHP
ber.: 56,24 6,69 12,09 15 gef.: 56,11 6,4-2 12,1
C.5-(N-Triphenylmethyl)-amino~2-/äthoxy-(4-- phenylbutyl)-
phosphinyl7-pentansäuremethylester Eine Suspension von 89,2 mg (3,72 mMol) Natriumhydrid (aus einer gespülten, öOprozentigen Dispersion in Mineralöl) in 1,6 ml wasserfreiem DME wird in einem Eisbad unter Argon als Schutzgas mit 1,01 g (3,38 mMol) der Verbindung von Stufe B versetzt. Die Verbindung wird mit insgesamt 1,5 ml DME zugegeben. Es erfolgt Gasentwicklung,und das Eisbad wird 15 Minuten entfernt. Danach wird eine klare, gelbgrüne Lösung erhalten. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit 1?93 g (5,08 mMol) 1-Brom-3-(N-triphenylmethyl)-aminopropan (Stufe A) gelöst in 5 ml DME versetzt, und die Lösung wird 42 Stunden unter Argon als Schutzgas bei Raumtemperatür gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit 80 ml Äther in einen Scheidetrichter überführt. Die organische Phase wird dreimal mit 20 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck werden 2,6 g eines viskosen Öls erhalten, das an I30 g EM 9385 Kieselgel mit % Äthylacetat-Diäthyläther chromatographiert wird. Die produkthaltigen
L J
copy J
Fraktionen werden vereinigt. Es werden 1",14 g (56$ d.Th.)
der Titelverbindung erhalten.
Dünnschichtchromatographie an Kieselgel, ßf = 0,25 mit 4:1
Diäthyläther-Ä'thylacetat (UV, PMA). 5
D. 5-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-2-Zäthoxy-(4-phenylbutyl)-
phosphinyl7-pentansäuremethylester
1,10 g (1,84 mMol) der in Stufe C erhaltenen Verbindung in 20 ml Methylendichlorid werden bei Raumtemperatur und unter Ausschluß von Feuchtigkeit innerhalb 5 Minuten mit 10 ml Trifluoressigsäure versetzt. Nach 45 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Diäthyläther verdünnt, zunächst mit 40 ml, dann mit 20 ml 1n Salzsäure und schließlich mit 10 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigsauren Lösungen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 534 mg eines farblosen viskosen Öls erhalten. Die Substanz ist im Dünnschicht ehr omatogramm homogen; R-. = 0,54; Kieselgel; 4:1:1 n-Butanol-Essigsäure-Wasser (PMA und Ninhydrin).
Das erhaltene rohe Amin wird unter Argon in 7 ^ ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wird unter Kühlung im Eisbad mit 3^9 mg (2,04 mMol) Chlorameisensäurebenzylester versetzt und danach verschlossen über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Äthylacetat verdünnt, dann dreimal mit jeweils 20 ml 1n Salzsäure, 20 ml Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 489 mg Rohprodukt erhalten. Die Flash-Chromatographie an 35 g EM 9385 Kieselgel mit einem 30:1 Gemisch aus Methylendichlorid und Methanol liefert 436 mg der Titelverbindung, die mit Benzylalkohol verunreinigt ist. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (20 cm χ 20 cm χ 20 mm; Kieselgel; 25:1 Methylendichlorid-Methanol) liefert 348 mg (65$ d.Th.) der Titelverbindung.
copy j
1 Dünnschichtchromatographie an Kieselgel·,"^R^ = 0,47
einem 15:1 Gemisch aus Methylendichlorid und Methanol (UV, PMA).
E. 5~(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-2-/äthoxy-(4--phenyrbutyl)-
phosphinyl7-pentansäure
j.'ne Lösung von 338 mg (0,69 mMol) der in Stufe D erhaltenen Verbindung in 3 ml Methanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 1,73 ml 1n Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch vird über Nacht gerührt, danach mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther gespült. Die wäßrige Schicht wird in einem Eisbad abgekühlt, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 280 mg (85$ d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
Dünnschichtehromatogramm an Kieselgel, Rf = 0,14 mit 12:1
Gemisch Methylendichlorid und Methanol (UV,PMA). 20
L?. 1-/5-(N-Benzyloxycarbonyl)-amino-2-/athoxy-(z{~phenylbutyl)-phosphinyl7-1-oxopentyl7-L-prolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 291 mg (0,612 mMol) der in Stufe E erhaltenen Verbindung und 136 mg (0,796 mMol) L-Prolin-tert.-butylester in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon in einem Eisbad mit 185 mg (0,673 mMol) Diphenylphosphorylazid und anschließend mit 68,1 mg (0,673 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden in der Kälte stehengelassen und danach über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 1VQ ml Äthylacetat verdünnt und mit jeweils 5 ml 10prozentiger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung ge-
waschen. Anschließend wird die organische Phase über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck
L -
COPY
eingedampft. Es hinterbleiben 388 mg Rohprodukt. Die Reinigung durch preparative Dünnschichtchromatographie (20 cm χ 20 cm χ 2 mm; Kieselgel, 20:1 Gemisch Methylenchlorid-Methanol) liefert 293 mg (74# d.Th.) der Titelver-
5 bindung.
DünnschichtChromatographie an Kieselgel, R~ = 0,3, 15:1 Gemisch aus Methylendichlorid und Methanol (UV, PMA).
G. (+)-1-/5-AIIlino-2-/Eydroxy-4^--phenylbutyl)-phosphinyl7-1-
10 oxopentyl7-L-prolin
285 mg (0,453 mMol) des in Stufe D erhaltenen geschützten Zwischenprodukts werden zweimal über Nacht mit 2 ml 4-n Bromwasserstofflösung in Essigsäure bei Raumtemperatur behandelt. Die Umsetzung wird durch Dünnschichtchromatographie verfolgt (Kieselgel; 3:1:1 n-Butanol-Essigsäure-Wasser).
Danach wird das Reaictionsgemisch wiederholt mit Wasser verdünnt und eingedampft. Es hinterbleibt das rohe Hydrobromidsalz der Verbindung. Das Salz wird sodann in Wasser gelöst und auf eine mit 20 ml (28 mÄquivalent) AG5OW-X2 Polystyrolsulfonsäureionenaustauscherharz in der Säureform gegeben und zunächst zur Abtrennung von Bromwasserstoff mit V/asser eluiert. Schließlich wird mit 2prozentiger wäßriger Pyridinlösung eluiert. Nach dem Gefriertrocknen hinterbleibt die Titelverbindung als weißes Produkt. Ausbeute 174- mg
25 (91$ d.Th.) als 0,6 H^O-Solvat.
Beispiel 2
(+)-1-^5-Amino-2-/7Hydroxy-(4—phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl/-1 -oxohexyl7-L-p:rolin Dilithiumsalz 30
A. 4-Phthalimido-i-jodbutan
Eine Lösung von 10 g (35,4- mMol) 4—Phthalimido-1-brombutan in 160 ml wasserfreiem Aceton wird mit 53 g (35zl- mMol) Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatür über Nacht gerührt, danach filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
4 L COPY J
_^.:Γ·υ·.>·ΟΟ 33090Η
in einem Geraisch aus 1 Liter Diäthyläther- und 3OO ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit I50 ml Wasser, 5prozentiger Natriumhydrogensulfat lösung, V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 11,4 g (98$ d.Th.) der Titelverbindung in ""οπή eines weißen Feststoffs. Nach dem Umkristallisieren aus Vinylacetat-Hexan schmilzt die Verbindung bei 85 bis 87°C.
C12H12N02J; ber.: C 79 H ,68 N ,26 J ,56
gef.: 43, 05 3 ,62 4- ,22 38 ,4-8
44, 3 4- 38
B. 2-MethoxycaΓbonyl-6-phthalimidohexansäuremethylester 1,81 g (75,4- mMol) Natriumhydrid (aus 3,62 g ungewaschener 50proaentiger Dispersion in Mineralöl) in 220 ml wasserfreiem
!5 Tetrahydrofuran werden unter Argon als Schutzgas mit 11 g ( 83,2 mMol) Malonsäuredimethylester versetzt. Nach beendeter Zugabe wird eine klare Lösung erhalten. Das Kältebad wird 15 Minuten entfernt, sodann ergänzt, und innerhalb 10 Minuten wird eine Lösung von 24-,8 g (75,4- mMol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in 210 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird danach erwärmt und 9 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Diäthyläther verdünnt und mit 100 ml V/asser sowie jeweils zwei Portionen von 100 ml 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogensulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es v/erden 24-,8 g (99# d.Th.) der rohen Tit el verbindung erhalten, die
in die nächste Stufe eingesetzt wird. 30
13
Das Rohprodukt wird durch ^C-NMR-Spektroskopie und Dünnschichtchromatographie (R^ = 0,64-, 0,51 geringer Anteil an Nebenprodukt; Kieselgel, 1:1 Äthylacetat-Hexan; UV, PMA) charakterisiert. Eine Probe wird durch Flash-Chromatographie an EM 9385 Kieselgel gereinigt. Eluiert wird mit einem 50:1 Gemisch aus Methylendichlorid und iithylacetat. Ausbeute 75# d.Th; I?. 55 bis 580C. ι
copy 's
L J '^
C ,25 II ,75 N
ber.: 61 ,28 5 ,83 4-.
gef.: 61 VJ! 4-,
,20
C» 2-Dimethyl£iminomethyl-2-methoxycarbonyl-6-phthalimidohexaii-
säuremethylester - Jodmethylat
Ein Gemicch von 24,8 g (74-, 4· mMol) der in Stufe B erhaltenen Verbindung, 12,8 g (152 mMol) Dirnethylamin-hydrochlorid und 10 ml 37P1O2OHtIgOr wäßriger Formaldehydlösung (123 mMol) in 30 ml Dioxan wird mit 7,7 g (76,1 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird unter Luft aus Schluß 4-1 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 11 ml Triäthylamin und anschließend mit 4-00 ml Diäthyläther und 50 ml Wasser behandelt. Der Ätherextrakt wird mit weiterem Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ss hinterblcibon 29,2 g einen Gemisches aus dem Produkt so-
13 wie etwas Ausgangsverbindung, nachgewiesen durch "O-NMR-Spektroskopie. Das Gemisch wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Das Gemisch der Verbindung von Stufe B und dem gewünschten Mannich-Bas epr odulct wird in 30 ml Diäthyläther gelöst und mit 52,8 g (372 mMol) Jodmethan behandelt. Das Gemisch wird unter Luftausschluß 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird filtriert und die Mutterlauge eingedampft. Das Konzentrat wird mit 15 ml Jodmethan 5 Stunden behandelt. Es werden insgesamt 21,1 g (53$ d.Th., bezogen auf eingesetzten Malonsäuredimethylester) der Titelverbindung vom
30 F. 184- bis 1870C (Zers.) erhalten. C21H29N2O6J; CHNJ
ber.: 4-7,38 5,49 5,26 23,84-Kcf.: 4-7,66 5,37 5,31 23,69
copy
Γ - 39 - Π
1 D.2-Mgbhyliden-G-phthalimidohexansäuremcthylester
20,5 C (38,5 mMol) der in Stufe C erhaltenen Verbindung werden in 80 nil DMF unter Argon air. Schutzgas 40 Stunden auf 75°C erhitzt. Danach v/ird dac Rcaktionsgemisch abgekühlt, mit Äthylacetat filtriert und unter vermindertem Druck zur Abtrennung don DKF eingedampft. Der Rückstand wird zwischen ""30 ml Wasser und I50 ml Diäthylnther verteilt. Die wäßrige Phase v/ird -zweimal mit weiteren 250 ml Anteilen Diethylether extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit jeweils 125 ml Wasser, 125 ml 5P**ozentiger wäßriger Hatriumhydrogensulfatlösung und 125 ml Wasser gewaschen. Der Extrakt v/ird danach mit Kochsalzlesung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck werden 8,87 S Rohprodukt erhalten.
Die Flash-Chromatographie an 440 g Kieselgel (Whatman LPS-1 und EM 9585) liefert nach dem Eluieren mit einem 3:1 Gemisch aus Hexan und Äthylacetat 7,90 g (71$ d.Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl. Dünnschichtchromatographie, R^ =· 0,27, Kieselgel, 3:1 Gemisch aus Hexan und Äthylacetat
20 (UV, PKA).
E. 6-Phthalimid o-2-/7ethoxy- (4-phenylbutyl) -pho sphinyl7-
methyl7-hexansäuremethylester
Ein Gemisch von 5,87 g (13,5 mMol) der in Stufe D erhaltenen Verbindung, 4,11 g (16,2 mMol) 4-Phenylbutylphosphonsäurediäthylester und 1,22 g (20,2 mMol) Eisessig wird 24 Stunden unter Stickstoff auf 70°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 1 ml V/asser gelöst in 500 ml Diethylether versetzt und mit Kochsalzlösung gewasehen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 7»6 E Rohprodukt erhalten. Die Tlash-Chromatographie an 320 g EM 9385 Kieselgel liefert nach aufeinanderfolgendem Eluieren mit 1,8 Liter eines ^>:Λ Gemisches aus Diäthyl-
äther-Hexan, 1 Li tor Diethylether, 1,5 Liter eines 4:1 Gemisches aus Diethylether und Aceton, 1,6 Liter eines ~$-A
L COP'
33090U
Gemisches aus Diäthyläther und Aceton rrctyie 1 Liter Äthylacetat 4,11 s (59% d.Th.) praktisch reine Titelverbindung. Dünnschichtchromatographie, Hf = 0,3^, 0,53 (Verunreinigung) an Kieselgel in 4:1 Gemisch Diäthyläther-Aceton (UV, PMA). Eine reine Probe der Verunreinigung wird aus
früheren Fraktionen erhalten. Aufgrund der 5C-NMR-Spektroskopie handelt es sich um Phenylbutylphosphonsäurediäthylester.
P. 6-Amino-2-/7hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-
hexansäure
4,11 g (8 mMol) der in Stufe E erhaltenen Verbindung 'werden 20 Stunden in einem Gemisch aus 8 ml Essigsäure und £- ml konzentrierter Salzsäure sowie 4 ml Wasser 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit jeweils 40 ml Diäthyläther gewaschen. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck eingedampft und auf 120 ml AG50W-X2 Harz in der Säureform gegeben. Nach dem Eluieren der sauren Verbindungen wird die Säule· mit 2prozentiger wäßriger Pyridinlöcung eluiert. Die erhaltenen Ninhydrinpositiven Fraktionen werden vereinigt. Nach dem Eindampfen und Gefriertrocknen werden 1,82 g (67$ d.Th.) der Titelverbindung als iveißes Pulver vom ϊ. 193 bis 196°C (Zers.) er-
25 halten.
Elektrophorese, +5,3 cm bei pH 6,5 (45 Minuten, 2000 V, 55 mA, sichtbar gemacht mit Ninhydrin und Carboxy!-Spray).
113 +
Befriedigende H- und -Ό-NMR-Spektren v/erden vom 2Na-SaIz
erhalten. 30 C17H2
C ,88 H ,31 N ,04 P ,9
ber.: 58 ,05 8 ,51 4 ,12 8 ,8
gef.: 58 8 4 8
L. J
— *■ ^
G. 6-Benzyloxycart)onylamino-2-/7hydroxy-(1—phenylbutyl)-
phosphinyl7-methyl7-hexansöure
Eine Suspension von 1,64 g (4,80 mMol) der in Stufe F erhaltenen Verbindung in 7 ml wasserfreiem Acetonitril wird unter Argon bei Raumtemperatur mit 4,9'I- g (19,2 mMol) ßis-tri- - 'ithylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 90 Minuten werden 1,Ό S (752 mMol) Chlorameisensäurebenzylester zugegeben. Das Gemisch wird unter Luftausschluß 36 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, danach in 3 ml V/asser gegossen, mit 150 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit jeweils 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Na^riumbicarbonatlösungen werden mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 bis 2 angesäuert und dreimal mit jeweils 150 ml eines 5:1 Gemisches aus Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert. Die organischen Lösungen werden zweimal mit 50 ml Wasser und Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.-Es hinterbleiben 2,34 g (praktisch quantitative Ausbeute) eines im Dünnschichtehromatogramm praktisch homogenen Produkts. 1,14 g des Produkts v/erden der Flash-Chromatographie an 33 g Whatman LPS-1 Kieselgel unterworfen. Eluiert wird mit einem 25:1:1 Gemisch aus Methylendichlorid, Methanol und Essigsäure. Es werden 1,10 g Produkt (99$ d.Th.) erhalten. Dünnschichtchromatographie, R- = 0,13 an Kieselgel in 20:1:1 Methylendichlorid-Methanol-EDcigsäure (UV, PMA).
H. (+)-1-/b-Benzyloxycarbonylamino-2-/7hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-benz;ylester Eine Lösung von 1,20 g (2,52 mMol) der in Stufe G erhaltenen Verbindung in 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Argon in einem Eis-Wasserbad abgekühlt und mit 409 mg (2,52 mKol) Carbonyldiimido.i:ol versetzt. Nach 1 Stunde v/erden 6Ο9 ng (2,52 mMol) L-Pro.linbcnzylester-hydrochlorid und danach 510 πιες (5,04 mMol) Triäthylamin zubegeben. Das Reaktions-
L COPYJ
:.:..■: - -:.:-■: ■: 33090H
gemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur-erwärmt, danach mit 100 ml Äthylacetat versetzt und mit 15 ml lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 1,7 g Rohprodukt. Die Flash-Chromatographie an 68 g LPS-1 Whatman Kieselgel mit einem 30:1:1 Gemisch aus Methylendichiorid, Methanol und Essigsäure liefert 1,21 g j (72$ d.Th.) eines Gemisches der diastereomeren Titelverbindung.
Dünnschi cht Chromatographie, R„ = 0,4-1, 0,4-9 an Kieselgel in 20:1:1 Gemisch aus Methylendichlorid, Methanol und Essigsäure (UV, PFiA).
I. (j-)-1-/S-/unino-2-/7hydroxy-(zt—phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-Dilithiumsalz
j Sine Lösung von 1,21 g (1,82 mMol) des in Stufe H erhaltenen
j Produkts in 300 ml Methanol wird in Gegenwart von 500 mg
lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff in langsamem Strom ■ mit Wasserstoff bei 1 at und Raumtemperatur behandelt. Nach 7 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Piltrat eingedampft. Es hinterbleiben 74-0 mg eines glasartigen feststoff es. Die Substanz wird in V/asaer gelöst, das 14-2 mg (1,69 mMol) Natriunbicarbonat enthält, und auf eine 4-0 ml Säule von AG50W-X8 (Li ) Harz gegeben. Die Ninhydrin-positiven Fraktionen werden vereinigt. Es werden 820 mg des Dilithiumsalzes erhalten. Die endgültige Reinigung wird an einer 25 x 250 mm Diaion reverse-Phase Polystyrolsäule mit einem Gradienten von 500 ml Wasser b:is 500 ml Acetonitril erreicht. Es werden Fraktionen von 7 ml pro 2,5 Minuten entnommen. Nach dem Gefriertrocknen der produkthaltigen Fraktionen werden 620 mg (71# d.Th.) der Titelverbindung als 1,7.H2O Solvat erhalten.
I. J J
r - 43 - " " π
1 Beispiel 3 Ί,
( + )-/1-/S-Amino-2-{/^72,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-inethox27-(4~phenylbutyl)-phocphinyl7-meth,yl7-1-oxohexyl7-I'-prolin
I- A. (+)-1-^b-i\inino-2-/272,2-dimcthyl-/1-oxopropoxy)-methox27-(4~phenylbutyl)-phosphinyl7-mGthyl7-1-oxohexyl7-L-prolin- ^enzylester t
Ein Gemisch aus 0,4-35 E (0,656 mHol) (+)-jiS-Amino-2-/2Hydroxy-(4~phenylbutyl)-phocphinyl7-niethyl7-1-oxohcxyl7-L-prolin- Dilithiumsalz und 0,395 g (2,62 inMol) Pivalinsäurechlormethylester in 0,6 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 0,133 S Oi31 mHol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktions-■ gemisch wird unter Argon verschlossen und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach mit Äthylacetat verdünnt und mit lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung ausgeschüttelt und danach über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleiben 0,530 g Rohprodukt. Die Flash-Chromatographie an 50 g Whatman LPS-1 Kieselgel mit einem 40:2:1 Gemisch aus Diäthyläther, Äthylacetat und Methanol liefert 0,330 g (65?o d.Th.) der Tite!verbindung als Öl.
Dünnschichtchromatographie, R,. = 0,33 an Kieselgel in einem 40:2:1 Gemisch aus Diäthyläther, Äthylacetat und Methanol (UY, PMA).
D*Js = -59,6° (c = 1, CHCl-,). Es werden befriedigende 15C und H-HMR sowie IR-Spektren erhalten.
B. (+)-1-/B-Amino-2-/772,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methox2;7-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexyl7-L-
30 prolin
Eine Lösung von 0,279 g (0,359 mMol) der in Stufe A erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus G ml Methanol und 2 ml Essigsäure wird mit 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. In das Gemisch wird 5 Stunden Wasserstoff in langsamem Strom eingeleitet. Danach wird mit Argon gespült und das Gemisch durch Djiatomeenerde filtriert. Der
L. J
I.-...:■":.-;.;-■;. -; 33090U
Rückstand wird eingedampft und danach durch lineare Gradienteneluiorung von 500 ml V/asser bis 500 ml Acetonitril an einer 25 x 250 mm HP-20 reverse-Phase Säule gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefrierge- -trocknet. Es wird ein· glasartiges Produkt erhalten, das in 5 ml Wasser gelöst, in Ampullen abgefüllt und erneut gefriergetrocknet wird. Gesamtausbeute 0,144· g (69/ό d.Th.) der Titelverbindung als 1,6.HpO Solvat.
j 10 Beispiel 4
(+)-1-/S-Ac etylamino-2-·//hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl/
methyl/-1-oxohexylZ-L-prolin
] Eine Lösung von 3»54- S (7>86 niMol) gemäß Beispiel 2 Stufe I j hergestelltem Dilithiumsalz in 10 ml V/asser wird auf einen j 15 pH-V/ert von 8,5 eingestellt und in einem Eisbad abgekühlt. ] Die Lösung wird mit 1,5 ml Essigsäureanhydrid und 20 ml 1n j !Natronlauge getrennt in 10 Anteilen jeweils innerhalb von ; 30 Minuten versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemj peratur erwärmen gelassen und 2 Stunden gerührt. Danach wird I 20 es mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthyl-I acetat extrahiert. Der Extrakt v/ird mit Wasser und Kochsalz-ί lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einge- ! dampft. Es wird die Titelverbindung erhalten.
] 25 Beispiel 5
j (+)-1-/£>-Guanidino-2- //hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-
i methyl/-1-oxohexyl/--L-prolin
j Die Verbindung kann analog dem Produkt von Beispiel 2 in einer
j einzigen Stufe aus dem Produkt von Beispiel 2 nach dem Verfahren von I.M. Beatty und D.I. Magrath, J. Bd. 82 (1%0), S. 4983, hergestellt werden.
j 30 fahren von I.M. Beatty und D.I. Magrath, J. Am. Chem. Soc,
Eine Lösung von 6,43 p; (14,3 rnMol) des Produkts von Beispiel 2, Stufe I :in 16 ml Wasser wird mit 1,6 g (1 Äquiva-35 lent) O-Hethylharnsboff-hydrochlorid (vgl. I1. Kurzer und A. Lawson, Org. Syn. , Bd. 34 (1954-), ü. G?) versetzt. Der
..:. . : ■;.:-;. T 33090H
r - 45 - π
pH-Wert der Lösung wird rait 2n Natronlauge auf 10 bis 11 eingestellt und das Reaktionsgemisch wird unter Luftausschluß mehrere Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. I'alls erforderlich wird der pH-Wert erneut eingestellt. Danach wird das wäßrige Reaktionsgemisch eingedampft und durch reverse-Phase-Chromatographie an Diaion HP-20 mit einem Gradienten von \. sser bis 100$ Acetonitril eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden durch eine -positive ßakaguchi-Reaktion nachgewiesen. Diese Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet und es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6 (+)-1-/5-(1H-Imidazol-4-yl)-1- ^hydroxy-(4-phenylbutyl)-
phosphinyl7-methyl7-1-oxopentyl7-L-prolin 15
A. 3-(1-tert.-Butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-propan-1-öl Eine Lösung von 4,47 g (35,5 mMol) 3-(1H~Imidazol-4-yl)-propan-1-ol (vgl. Kivits et al., J. Heterocyclic Chem., Bd. 12 (1975), S. 577) und 7,03 g (69,5 mMol) Triäthylamin
20_ in 35 ml V/asser wird mit einer Lösung von 10,9 g (44,2 mMol) 2-(tert.-Butoxycarbonyloxyimino.l )-2-phcnylacetonitril in 35 Eil Dioxan versetzt. Das Gemisch wird unter Argon als Schutzgas über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit lOprozentiger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Ä'thylacetatextralct wird mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbin-
30 dung.
B. 3-( 1 -tert.-Butyloxycarbonylimidazcjl-4-yl)-propan-1-ptoluolsulfonat
Eine Lösung von 3 π (1'3,3 mMol) der in otufe Λ erhaltenen Verbindung in 10 ml wfj:;,:;,orfreiem l'yridin wird in einem Ei:;-bad unter Stickstoff abgokühll; und mit 3,80 g (19,9 mMol)
p-Toluolsulfonylchlorid versetzt und erhitz-t. Das Gemisch wird unter Luftausschluß 3 Tage in einem Kühlschrank stehengelassen, danach auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetat extrakt wird mit V/asser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C. 3-(1-"tert.-Butyloxycarbonylimidazol-4— yl)-1-jodpropan Eine Lösung von 4- g (10,5 mMol) der in Stufe B erhaltenen Verbindung in 20 ml wasserfreiem Aceton wird mit 15,7 g (105 mMol) festem Natriumiodid versetzt. Das Gemisch wird 24- Stunden unter Stickstoff als Schutzgas unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Der Äthylacetatextrakt wird nit V/asser, 5prozentiger wäßriger Natriumhydrogensulfitlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
D. 5-(1-tert.-Butyloxycarbonylimidazol-4-yl)-2-methoxycarbo-
nylpentansäuremethylester
Gemäß Beispiel 2, Stufe B, und unter Verwendung des in Stufe C j erhaltenen Jodpropans anstelle von 4—Phthalimido-1-jodbutan
! wird die Titelverbindung hergestellt. 25
E. 2-Dimethylamiomethyl-5-(i-tort.butyloxycarbonylimidazol-
4-yl)-2-methoxycarbonylpentansäuremethylester-Jodmethylat Gemäß Beispiel 2, Stufe C, jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe D wird die Titelvcrbindung erhalten. 30
£'« 5-(1-ter^.-Butyloxycarbonylämidazol-4-yl)-2-methyliden-
pentansäiireme thyler; tor
Gemäß Beispiel 2, Utufo D, jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe E, wird dio Titelverbindung erhalten. 35
COPY
I. J
G. 5-0-tert.-Bufcyloxycarbonylimxdazol-tf-yl)-2-/7athoxy-(4-phenylb\ityl)-phosphinyl7-mebhyl7-pentansäuremethylester
Gemäß Beispiel 2, Stufe E, jedoch unter Verwendung des Pro-
S dukts von Stufe F, wird die Titelverbindimg erhalten.
H. 5-(1-tert.-Butyloxycarbonylimidazol-'!—yl)-2-/7athoxy-
(4~ phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-pentansäure Eine Lösung von 521 mg (1 mMol) des Produkts von Stufe G in 1 ml Tetrahydrofuran wird, in einem Eisbad abgekühlt und mit 1,2 ml 1n Natronlauge versetzt. Nach mehreren Stunden wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat mehrmals extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
15 Es hinterbleibt die Titelverbindung.
I. ( + )-1-/5-O-tert.-Butyloxycarbonylimidazol-4—yl)-2-/77athoxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-niethyl7-1-oxopentyl7-L-prolin-tert.-butylester
Eine Lösung von 506 mg (1 mMol) des Produkts von Stufe II in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in einem Eisbad unter Argon als Schutsgas abgekühlt und mit I78 mg (1,1 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 188 mg (1,1 mMol) L-Pr---lin-tert.-butylester und danach mit 101 mg (1 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und danach zwischen lOprosentiger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung und Äthylacetat verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigter Natriunbicarbonatlösung und Kochsalzlösung
gewaschen, —über-JvIaf^nesiumsuliIat._g.e.troclcnet und unter ver-^ mindert em Druck' eingedampft." Es '"hinterbleibt die Titelverbindung.
Γ - 48 -
J. (+)-1-/5-(1H-Imidazol-4-yl)-2- hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-rriethyl7-1~oxopentyl7-L-prolin
Eine Lösung von G59 mg (1 mMol) der Titelverbindung in 1 ml Methylendichlorid wird mit 214- mg (1,4 mMol) Trimethylsilylbromid versetzt. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 4 ml Trifluoressigsäure und 0,3 ml Anisol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach unter vermindertem Druck eingedampft, um überschüssige Trifluoressigsäure abzutrennen. Anschließend wird der Rückstand in Wasser gelöst und durch. reverse-Phase Gradienteneluierung an einer Diaion HP-20 Säule mit Wasser bis zu 100$ Acetonitril eluiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden durch positive Pauly-Reaktion festgestellt. Diese Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
(+)_-l-/5_(1II-Imidazol-2-yl)- /7hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-1-o:x:openty3 _7-L-prolin
A. 3-(1-Triphenylmethylimidazol-2-yl)-1-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-propan
Eine Lösung von y\ö mg (1 mMol) 1-Triphenylmethylimidazol (vgl. K.H. Büchel et al., Drugs Made in Germany, Bd. 15 (1972), S. 77) in ''2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff auf O0G abgekühlt und mit 0,647 ml (1,1 mMol) einer 1,7 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, danach auf O0C abgekühlt und mit einer Lösung von 405 mg (1,5 mMol) 1-Jod-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-propan in 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach in Wasser gegossen und mit Athylacctat extrahiert.
Der organische Extx\üct wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiuiiuuilfat getrocknet". Danach v/erden die
Γ _ /μ9 ■·
Lösungsmittel unter vermindertem Druck abäestilliert. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
B. 1-Hydroxy-3-(1H-imidazol-2-yl)-propan
Eine Lösung von 452 mg (1 mMol) des Produkts von Stufe A in ? ml Tetrahydrofuran v/ird mit 2 ml Essigsäure und 2 ml 1n ">&_ ".säure versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf einen pH-Wert von 11 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
C (+)-1-/5-(1H-Imidazol-2-yl)-2- '/7Eydroxy-(4~phenylbutyl)-
phosphinyl7-methyl7-1-oxopentyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 6, Stufe A bis J, jedoch ausgehend vom Produkt von Stufe B, wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiels
( + ) -1 -/5- (1H-Imidaz ol-4-yl) ~2-/hydroxy- ( l\ -phenylbutyl) -. phosphinyl7-1 -oxopcn byl7-L-prol:i η
A. 3-(1H-lxaidasol-/t~yl)-1-jodpropan
Eine Lösung von S ρ; (1'!·,2 mlvlol) des Produkts von Beispiel 6, Stufe C, in 5 Ql Trifluoressigsäure, 5 ml Methylendichlorid und 1 ml Anisol wird unter Stickstoff 6 Stunden bei O0C gerührt. Danach wird das Gemisch unter.vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Chloroform und 15prozentiger wäßriger Katriumcarbonatlösung verteilt. Der Chloroform extrakt wird eingedampft. Es hinterble:ibt die Titelverbindung
B. 5-(1 H-Imidaz ol-4--yl) -2-/ath oxy- (^-phenylbutyl) -phosphinyl7 pentan:;äuremethy.l ester
Gemäß Beispiel 1, Stufe C, jedoch unter Verwendung des Produkts von Stufe A, \·;'· rd die Titelverbindung erhalten. 35
C. (+) -1 -/5- (ΊΙΙ-Imidaz ol-4-yl) -2-/TLthoxy- (V-phenylbutyl) -
ph.osphinyl7-^-oxopentyl7-Ij-prolinmethylester Eine Lösung von 3 S (7,39 mMol) des Produkts von Stufe B in 70 ml Dimethylformamid wird im Eisbad abgekühlt und mit 3,65 nil 2n Natronlauge versetzt. Nach 4- Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 2,02 g (7,39 mMol) Diphenylphosphorylazid, 0,748 g (7,39 mMol) Triethylamin und 1,22 g (7,39 mMol) L-Prolinmethylester-hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden in der Kälte und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Nach dem Aufarbeiten des organischen Extrakts wird die Titelverbindung erhalten.
D. (+)-1-/5-(1H-lmidazol-4-yl)-2-/hydroxy-(4-phenylbutyl)-
phosphinyl7-1-oxopentyl7-L-prolin
Eine Lösung von 1 g (1,99 mMol) der in Stufe C erhaltenen Verbindung in 10 ml Methylendichlorid wird mit 0,457 g (2,98 mMol) Bromtrimcthylsilan versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wird in 10 ml 50prozentigem wäßrigem Tetrahydrofuran gelöst und anschließend 16 Stunden mit 2 ml 2n Natronlauge bei Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktions— gemisch wird mit wäßriger Salzsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird schließlich durch Chromatographie an Sephadex LH-20 Gel gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
30 13 ο i c ρ i e 1 9
(+) -1 -ß>- (11I-lmidaz ol-^-yl) -2-/H1YdIOXy- ( l\- phenylbutyl) phosphinyl7~1-oxopen fcyl7-L-prolin
A. 3~O-!;crt.-Butyloxycarbonylimidazol-2-yl)-1-;jodpropan Gemäß Beispiel 6, Stufen Λ, B und C, jedoch unter Verwendung
. von 3-OH-lmidazol-2-yl)-prop;m-1-ol, wird die Titelverbindung erhalten.
COPYJ Ϊ
■ : ■■■:·■:■ .;:-::· 33090H
B. (+)-1-/5-(iH-Iraidazol-2-yl)-2-/Hyd.roxy-(^-phenylbutyl)-
phosphinyl7-/1-oxopentyl7-L-prolin
Gemäß Beispiel 8, jedoch unter Verwendung der in Stufe A erhaltenen Verbindung, wird die Tit'clverbindung erhalten.
Beispiel 10
„ - )-1-/5-Formylamino-2-/hydroxy-(/4—phenylbutyl)-phosphinyl7-1-oxopentyl7-L-prolin
Eine Lösung von 1 g (2,44 mMol)der in Beispiel 1, Stufe G hergestellten Verbandung in einem Gemisch aus 5 ml Essigsäureanhydrid und 1S ml 90prozentiger Ameisensäure wird J Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Gemisch eingedampft. Es hinterbleibt die Titclverbindung.
1S Beispiel 11
(+)-1-/S-Formylamino-2-77hydroxy-(zl—phenylbutyl27-methyl7-1-oxohexylZ-L-prolin
Eine Lösung von 1 g (2,"22 mMol) des in Beispiel 2, Stufe erhaltenen Dilithiurnsalzes in einem Gemisch aus 5 ml Essigsäureanhydrid und V) ml gOprozcntiger Irr.cisensäure wird 3 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 12
( + ) -1 -/δ-Απιίηο-2-/77Γ2,2-dime thyl-1 -oxopr op oxy ) -me th0X^7-(4—phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7hexyl7-L-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester-p-Toluolsulfonsäure (1:1) Salz
A. (+)-1-/6-Phenylmethoxycarbonylamino-2-/7hydroxy-('!i— phenylbutyl)-phosphinyl7-mothyl7-1-oxohexylZ-L-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-rnethylccter
Eine Lösung von 1 g (2,10 mMol) der in Beispiel 2, Stufe G hergestellten Verbindung in 7 nil wasserfreiem Totrnhydrofuran wird unter Argon in einem Iii swar.oerbad abgekühlt und mit $58 mg (2,21 mMol) Carbonyldlimidazol vorsetzt. Nach
COPY ^
L J
33090H
1 Stunde wird das kalte Reaktionsgemisch 'mit 852 mg (2,10 mMol) L-Prolinpivaloyloxymethylester-p-Toluolsulfonsäuresalz und anschließend mit 452 mg (4,20 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach mit Äthylacetat verdünnt und mit lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,44 g Rohprodukt. Die Flash-Chromatographie an 60 g LPS-1 Kieselgel und mit einem 30:1:1 Gemisch aus Methylendichlorid, Methanol und Essigsäure liefert 976 mg (68# d.Th.) der Titelverbindung als Öl. /ξ/Ώ = -15,8° (c = 1; CHCl5).
Dünnschichtchromatographie, R„ = 0,12 in einem 30:1:1 Gemisch aus Methylendichlorid, Methanol und Essigsäure (UV, PMA).
3. ( + )-1-/S-Phenyliaethoxycarbonylamino-2-/772,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-raethox^7-(4-phenylbufcyl)-phosphinyl7-methyl7-hexyl7-L-prolin-(2,?-dimethyl~1-oxopropoxy)-methylester Ein Gemisch aus 950 rnp,· (1,38 mMol) aes Produkts von Stufe A und 625 mg (4,15 mMol) Pivalincäurechlormethylester in 1,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 75 mg Natriumiodid versetzt. Nach lüminütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 279 mg (2,70 mMol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur unter Argon als Schutzgas geführt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 10 ml Diäthyläther verdünnt und mit lOprozentiger Kaliumhydrogensulfatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Danach wird die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 1,1 g Rohprodukt erhalten. Die Flash-Chromatographie an 44 g LPS-1 Kieselgel liefert nach dem Eluieren mit einem 7:2:1 Gemisch von Hexan, Athylacetat und Methanol 7<?9 mg (6&J0 d.Th.) der Titelverbindung als Öl.
Dünnschichtchromatographic, R„ - 0,08 in einem 7:2:1 Gemisch aus Hexan, Athylaceüat und Methanol (UV, PMA).
Γ - 53 -: : ·*"·"' '■■ ■·■■ ~i
C. (+)-1 -/δ-Λπιίηο-2-/27Γ2,2-dimethyl-1 -Vkopropoxy)-methoxy7-(4-phenylb-utyl)-phosphinyl7-niGthyl7-'hexyl7-Ir-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylGnter-p-Toluolsulfonsäure (1:1) Salz
Eine Lösung von 402 mg (0,502 mMol) des Produkts von Stufe B und 114 mg (0,602 mMol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in .." ml Methanol wird in Gegenwart von I50 mg lOprozentigem .Palladium-auf-Kohlenstoff mit Wasserstoff bei 1 at begast. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird durch reverse-Phase Gradientenchromatographie an einer 25 x 250 mm HP-20 Diaion reverse-Phase Säule gereinigt. Eluiert wird mit 100$ H2O (500 ml) bis 100$ Acetonitril (>00 ml) in einer Strömungsgeschwindigkeit von etwa 4 ml/min. In Abständen von 2 Minuten v/erden Fraktionen aufgefangen. Die Fraktionen 51 bis 57 liefern etwa 40 mg des Mono-POM-Ester. Die Fraktionen 59 bis 69 werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 286 mg Produkt als Öl erhalten. Das öl wird in 30 ml Diäthyläther gelöst und in Ampullen zur Charakterisierung und Prüfung abgefüllt. Nach dom Verdampfen des Äthers hinterbleibt die Titelverbindung als Öl in Form eines 0,5 H2O Solvats. Ausbeute 261 mg (61% d.Th.).
Beispiel 13
(+) -1 -/S-Amino-2-//Hydroxy- (4-phenylbutyl) -phosphinyl/-methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester
Eine Lösung von 0,800 g (1,16 mMol) des Produkts von Beispiel 12, Stufe C, in einem Gemisch aus I5 ml Methanol und
1 ml Essigsäure wird in einem Eiswasserbad unter Argon abgekühlt und mit 250 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff versetzt. In das Gemisch wird während 3 1/2 Stunden Wasserstoff in langsamem Strom bei 1 at eingeleitet. Danach wird das Gemisch filtriert und das Filtrat unter verminder-
tem Druck eingedampft. Kr, hinterblejben 0,710 p; eines Rückstandes, der durch rover.se-Phuije Chrornato^raphic on einer
COPY j
25 x 250 mm ΗΡ-20 Säule (500 ml Wasser bis 500 ml Acetonitril, linearer Gradient bei etwa 4 ml/min Strömung) gereinigt wird. Die produkthaltigen Fraktionen v/erden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 0,476 g (75$ d.Th.) der
5 Titelverbindung als 0,9 HpO Solvat erhalten.
Beispiel 14
(+)-1-/S-Amino-2-//hydroxy-(2-pheny1äthyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-Dilithiumsalz 10
A. 2-Phenyläthylphosphonsäurediäthylester Eine Suspension von 4,13 g (0,172 Mol) Magnesium in 45 ml wasserfreiem Diäthyläther wird unter Argon mit einer Lösung von 3152 g (0,168 Mol) 1-Brom-2-phenyläthan in 90 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird in solcher Geschwindigkeit zugegeben, daß das Gemisch unter Rückfluß kocht. Danach wird das 'Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Schließlich wird das Reaktionsgemisch unter Argon filtriert, auf 100C abgekühlt und mit einer Lösung von 26,3 g (0,168 Mol) Diäthylchlorphosphonit in 60 ml wasserfreiem Diäthyläther langsam versetzt, so daß die Temperatur nahe bei 10 C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, danach unter Argon filtriert und bei 1 at filtriert, um den Äther ahsudestillieren. Der Rückstand, wird im Vakuum destilliert.
Es werden 20,6 g (54$ d.Th.) der Titelverbindung vom Kp. 94 bis 96°C/O,55 Torr erhalten. Das 1II-NMR- und 15C-NMR-Spektrum des Produkts bestätigt die Struktur.
B. 6-Phthalimido-2-/7"thoxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-
methyl7-hexansäuremethylcster
Ein Gemisch aus 2,35 g (8,11 mMol) des Produkts von Beispiel 2, Stufe D, und 2,02 g (8,92 mMol) des Produkts von Stufe A in 0,8 ml Eisessig wird unter Argon 27 Stunden auf 67 bis 700C erhitzt. Danach wird dar. Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Ks h.interbleiben 5»03 g der rohen Titel-
L COPYj j
verbindung, die durch das H-NMR- und ..<-£:-NMR-Sp ekt rum identifiziert wurde. Die Verbindung ward ohne v/eitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
s C. 6-Amino-2-/7Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-
hexansäure
i-'ne Lösung von 3,46 g (7,14 mMol) des Produkts von Stufe B in einem Gemisch aus 8 ml konzentrierter Salzsäure, 8 ml Eisessig und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff 4-8 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach abgekühlt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Hierauf wird die Lösung dreimal mit jeweils 40 ml Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und auf eine mit 100 ml AC 5OW-X2 in der Säureform gefüllte Säule gegeben. Nach dem Eluieren mit V/asser ist die Säule auf einen neutralen pH-Wert eingestellt. Sodann wird das Produkt mit 2prozentiger wäßriger Pyridinlösung eluiert. Das Eluat wird gefriergetrocknet. Es werden 2,70 g der rohen Titelverbindung als weißer Peststoff erhalten.
Dünnschichtchrorriatorjramin, Rf = 0,19 an Kioselgel in 7:2:1 Gemisch aus Isopropanol, Ammoniak und V/asser (UV, PMA, NIN). Elektrophorese bei pH 2,5, 2000 V, 30 Minuten, 5 mA ergibt -1,1 cm (KIN). Das Dinatriumsalz der Titelverbindung ergibt
1 13)
befriedigende E- und ^C-NMR-Spektren. Das Produkt wird ohne
25 weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
D. 6-Bensyloxycarbonylamino-2-/7hydroxy-(2-phenyläthyl)-
phosphinyl7-Eethyl7~hexansäure
Eine Suspension von 1,1 g (3,2 mMol) des Produkts von Stufe C in 5 nil wasserfreiem Acetonitril wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur mit 3,3 r, (12,8 mMol) Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid versetzt. Nach 90 Minuten werden 0,818 g (4,8 mMol) Chlorameisensäurebenzylester zugegeben, und das Gemisch wird 2 Tage bei Raumüompor.'itur gerührt. Danach wird das Reaktrionsgemisch mit; 2 ml Wa^:;er sowie mit 100 ml gesättigter NatriumbicarbonaLlösung versetzt und mit Diäbhyläther
L -I
extrahiert. Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1,2 eingestellt und dreimal mit jeweils 100 ml eines 5:1 Gemisches aus Äthylacetat und Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,56 g Rohprodukt.
Dünnschichtchromatographie, R„ = 0,40 an Kieselgel in 11:1:1 Gemisch Methylenchlorid, Methanol, Essigsäure (UV, PMA).
Elektrophorese bei pH 6,5, 2000 V, 45 Minuten, 15 mA + 4,4 cm (COOH-Spray).
Das Produkt zeigt ein befriedigendes H- und ^C-NMR-, IR- und Massenspektrum.
Das"Produkt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe
15 eingesetzt.
E. (+)-1-/5-Benzyloxycarbonylamino-2-/7Hydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexy^-L-prolinbenzylester
Eine Lösung von 1,5 E (3,35 mMol) des Produkts von Stufe D in 12 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff in einem Eisbad abgekühlt und mit 65? mg (4,02 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit 810 mg (3,35 mMol) L-Prolinbenzylester sowie 678 mg (6,7 mMol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, danach zwischen Diäthyläther "und lOprozentiger wäßriger Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Der Ätherextrakt wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 1,2 g Rohprodukt.
Die Flash-Chromatographie an 50 g LPS-1 Whatman Silicagel, Eluieren mit einem 30:1:1 Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Essigsäure liefert 700 mp; (33λ> d.Th.) der Titelver-
bindung als öl.
DünnGchichtchromatographie, Ii., = 0,16 an Kieselgel in 20:1:1
COPY
Gemisch aus Methylenchlorid, Methanol und Essigsaure (UV, PM) /57τ> * -4-0,0° (c = 1j CHxOH).
^1 "l-S
Es werden befriedigende H- und -O-NMR-, IR- und Massenspektren erhalten.
P. (+) -1-/<o-Amino~2-/7h"ydr oxy-(2-phenylethyl)-phosphinyl7-
methyl7-'1-oxohexyl7-L-prolin-DilithiuinGalz Jline Lösung von 670 mg (1,05 raMol) des Produkts von Stufe E in 20 ml Methanol wird in Gegenwart von 250 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff mit Wasserstoff bei 1 at begast. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in das Dilithiumsalz überführt und an einer 25 x 250 mm HP-20 Diaion reverse-Phase Säule durch Gradienteneluierung aus 400 ml V/asser bis 400 ml lOOprozentigem Acetonitril gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und gefriergetrocknet. Es werden 240 mg (51$ d.Th.) der Titelverbindung als 1,2 HpO Solvat erhalten.
Bei
93
piele 15 b
Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der nachstehend in den Spalten I, II und III aufgeführten Verbindungen, werden die in Spalte IV aufgeführten Produkte erhalten. Sowohl die Rp und R2,-Estergruppen können abgespalten werden unter Bildung der entsprechenden Disäuren oder Salze, wie dies in den Beispielen 2 und 3 erläutert ist. Es kann auch lediglich die Carbonsäureestergruppe R^ oder die Estergruppe R2 gespalten werden. Spalte I Spalte II
R1-P-CH2TC-OCH3
3C-NH-(CH2)m-Br
OR,
Spalte 111
HX-OR,
Spalte IV ψ~2
0 I 2 m 0 H I Il
R1 -P-CH C-X-OR
OR
ω ο
ro
σι
ro
υι
cn
Beispiel R
X-OR,
15. H3C-(CH2)5-
-N COOCH —(O
H <L)
16. H3C-
-N COOCH —(O
I (L)
17.
COOCH-(O
VJl CO
18.
3 2 5
(L)
COOCH2-(O
19. F
-CH
-N ! COOCH —(O
CO CO CD CD CD
α CN
O		 CN CN
Ü		 I CN
f. a
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ft
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CJ
O
CN
co
cn
IO O
cn
cn
Beispiel R1
25.
Ο-,
-CH9-KO.
X-OR,
-N 1 CCOCH,
(D
26.
27.
-C2H5
-N -— COOC(CHJ
(L)
3'3
COOCH.
(L) '
2B.
(L)
L 3
29.
-CH2-(O
OH
-N 1 COOCH
(L)
CD CD CD
to cn
ω ο
ro ο
Beispiel R.
30. H3C-(CH3J3-
C2H5
X-OR.
OCH
COOCH
SCH.
31.
-C2H5
(L)
COOC(CH )
32.
-CH.
-Λ I
33.
COOCH,
34. CH.
-N 1 COOCH /
(L)
Ca) CaJ CD CD O
O X
CJ
Q) ■Η P. ω
■Η PQ
UD
fO
co
COPY
co
cn
co ο
cn
N)
cn
Beispiel
rn
X-OR,
39.
40.
cn
41.
CH2-
-C2H„
COOC(CH )
(L)
42.
-CH.
-O
"S
COOCH
I
CD CO CD
w cn
ω ο
ro ο
cn
Cn
Beispiel
ra
X-OR,
43.
^O COOCH
(L)
44.
45.
O-a,,-
U-.
-CH2 <O
CH
-N COOCH
1H (L)
46.
-CH
-N —
I ir
COOCH
33090U
- 65 -
OJ
10
Bl
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CM
(N ΙΛ
L.
ω
cn
ω ο
ND
cn
οι
Beispiel
X-OR.
55.
56'
(L)
57.
-N f COOCH
58.
59.
-CH.
co
cn
ω ο
Beispiel R
X-OR.
60· {Ο
-N 1—- COOCH
61.
_N 1 COOCH2 ( O
62. (O
-CH
-N 1 COOCH
(L)
63.
-N
-COOCH
(L)
64.
-N
COOCH-/ O
(L)
Ul
ω ο
ro ο
σι
Beispiel r
65.
Οί
-CH2-<O
Rl
X-OR
4
_N j COOCH.
(L)
66.
67. (0
-C2H5
-CH.
ο~~ο
COOCH
(L)
68.
-N COOCH,
-(O
CD CD CD
CO
to
to οι
to ο cn
Beispiel R
69. H3CS-Zo)-CH2-
m.
X-OR
70. NH2(CH2)2~
~C3H7
COOCH.
(L)
71.
72.
-C2H5
COOCH
H
CH
(L)
-N
CH
COOCH,
(L)
73. H3C-(CH3J5- -CH2-<O
-N 1 COOCH,
(L)
CD CD CD
ω ο
ro ο
αϊ
Ul
Beispiel
74.
75. (O
76. (O
X-OR.
-NH-CH2-COOCH2 CH-COOCH - CH.
-NH- CH(L)
CH
\
/
H3C
77.
-C. H,
-N-CH-COOCH
CO CO CD CD CD
ω
σι
OO
to
Ul
ro ο
cn
Beispiel
X-OR,
78. (O
-N-CH^-COOCH. 2 2
79. H3C-(CH2)5- -NH-CH-COOCH, 1(L)
—(O/
80. (QV-(CH.) - -NH-CH-COOCH (L)
OCH
•-<ö>
-.3 , ΓΌ ·
81. NH CH -
-NH-CH-COOCH. (L)
CH
2TlO
N'
_J
Cu
ω ο
ro cn
ND
cn
Beispiel Ri
X-OR,
82.
-NH-CH-COOCH, I (D '
JJ
83.
Q-
CH-
-CH2-<O
-NH-CH-COOCH. (D -
(CH„) -NHCOCH., 2 4 „
-C2H5
-NH-CH-COOCH. (L) '
85,
-NH-CH-COOCH (θ )
I (D V-/
CO CD CD CD
ω ο
αϊ
to ο
cn
cn
Beispiel
R.
X-OR.
86. < Ο)" (CH2) 2-
-NH-CH-COOCH ( Q
(L)
3-NHC
,-NH
"NH-NO,
87.
88.
-CH
-NH-CH-COOCH,
CH -C-NH,, η 2
-N 1 C-O-CH.-C-C (CH )
89. (O
ο ο
U I
C-O-CH-C-
CH.
CH.
ω ο
ro σι
ro ο
σι
Beispiel
X-OR
90. H3C-(CH3J5-
O O
Il Il
C-O-CH-C (L) l
91.
-N 1 Ö-O-CH -C
(L)
!-C(CH3J3
92.
-CH,
0 f 3 ρ
C-O-CH-C-C H
93. (O
2'4
-CH-<O
CD CD CD
Γ - 76 - Π
1 B e i π ρ i c 1 ο 9;i bis 172
Gemäß Beispiel 2 und 5, ;jedoch unt;or Verwendung der nachstehend .in opal Ic 1 aufgeführten Acr-y.1 ;i tester (v/obei in die in den Beispielen V) bis 9') angegebene Bedeutung hat), der in Spalte Il aufgeführten Phosphonsäure-Ucrivate, in denen IL und Rp die in don Beispielen Λ1) bi.r; 93 aufgeführte Bedeutung haben, und der in Spalte III aufgeführten Peptide (v/obei die Gruppe X-OR^ die in den Beispielen 15 bis 93 angegebene Bedeutung hat, werden die in Spalte IV aufgeführten Produkte erhalten.
Die Hp- und RZ|_-Ecterf';ruppen können abgespalten v/erden unter Bildung der entsprechenden ])i säuren oder Salze. Es kann auch lediglich die Carbonsäureestergruppe R. oder die Ester- ^ gruppe R0 gespalten werden.
20 CV
oTKiltC"· ■j Rl ZgI1UJ ■pe '· S pa lto II
_c/(CH2)m-, ^=: Schul -^ OR2
^ COOCH3 1 ^ OR2
Spall, c (H.-., hat
C-
deutung		 andere Be
als H)
Spalte :; 11 -P-CH
OR2 		IV
HX-OR4 (CH )
I /· m
--CH-C-X-OR.
2 „ 4
0
33090U r - rf7 - ·
1 B ο j ν, ρ L ο 1 ο 17/3 b.i:; ?CA
Auf die in Beispiel >\ beschriebene Wc::i:;o, jedoch unter Verwendung der Produkte der Iteiup.io.lti 1 , ?, ;), ^ bit; 11 und 15 bis 172, und' UmCoUz1JrIf1; diener Vorbinrlunnon m.it einem der nachstehend in LSpalte J aufj^urührtcn uciu.raanhydr.ide v/erden
die entsprechenden Produkte erh.'ilten, wobei Ii-. eine Alkan.oyl- cu- :ngruppe (Rq-CU-HH-(CH^) -; R1, .\a\r, Alkylrest und. m hat den Wert 0 oder 1 bis ^), eine Aralkanoylami.n^ruppc (Rq-CO-NH-(CHn)^ Rq ist ein Aryl alkyl to üt und rn haU den Wert 0 oder 1 bis 5) — 10 oder eine Aroylanriri^ruppo (Kc -(XJ-KH(ClIo)' -; Hq i:;l; ein Arylrest und m hat den Wort O oder 1 bis 5).
1ς opnlto 1
CH3 0 5 I2O
C (R9^ 5CH2
C 5
C 5(CH2
C 7
] C
6Η }2
6Η
2Η
6Η
3Η
■ ' 33"09OH
-78- ■ "--'
1 Beispiel 262 -1
( + ) -1 -/b-GuanicLino-2-/7hydr oxy- (4- phenylbutyl) -phosphinyl/-
1-oxopentyl^-L-prolin
Beispiel 5 wird wiederholt, jedoch wird als Ausgangsverbindung das Produkt von Beispiel 1 verwendet. Eg wird die Titelverbindung erhalten.
B e i spiele 26J bis 420
Beispiel 5 wird wiederholt, ,"jedoch wird als Ausgangsverbindung eines der Produkte der Beispiele 15 bis 172 verwendet. Es werden die nachstehend in Gpalte I aufgeführten Guanidinoverbindungen erhalten, in der 1L· , Rp, n, m, X und OR^, die in den Beispielen Λ1} bis 17? angegebene Bedeutung haben.
15 opalte I
NH0-C=NH z ι
NH
C-X-OR4
Beispiel e 421 bis 499
Beispiel 6 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Gpalte T aufgeführten Imidazolverbindungen (in hat den in den Beispielen 15 bis 93 angegebenen Wert), ' der in Spalte II aufgeführten Phosphinylverbindungen (R,. und Rp haben die· in Beispiel 15 bis 93 angegebene Bedeutung), und der in ßpall'o III angegebenen Peptide (X und OR^ haben die in Beispiel 15 bis 95 angegebene Bedeutung).Es werden die in Spalte IV angegebenen Produkte erhalten.
-79-
Spalte I
Λ Μ
-H
(CH2)m-OH Spalte II
H1-P.
(R0 hat andere Be deutung als H)
Spalte III HX-OR.
Spalte IV
1NH
R ι
(CH2}m
Il C-X-OR
OR,
COPY '
Beispiele 500 bis "^78
Beispiel 7 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Jodide (m hat den in den Beispielen 15 bis 95 angegebenen Wert), der in Spalte II aufgeführten Phosphinylverbindungen (R^, und Rp haben die in den Beispielen 15 bis· 95 angegebene Bedeutung) und der in Spalte Ul aufgeführten Peptide (X und OR^ haben die in den Beispielen 15 bis 95 angegebene Bedeutung). Es werden die in Spalte IV angegebenen Produkte erhalten.
Spalte I
I-
Spalte II
R -P/0R2 1 ^0R2
(Rp hat andere Bedeutung als H)
Spalte HT HX-OR,
Spalte IV
1W
ti ι
R1-P-CH2-CH OR.
Il • C-X-OR,
f „ g1 _
Bei π ρ i. c 1 e 579 -bis 657 Beispiel 8 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Imidaζ ölverbindungen (m hat den in den Beispielen 15 bis 93 angegebenen Wert), der in Spalte Il aufgeführton Phosphinylverbindungen (R.* und Kp haben die in den Beispielen 15 bis 93 angegebeix Bedeutung) und der in Spalte III angegebenen Peptide (X-OR^, hat die in den Beispielen 15 bis 93 angegebene Bedeutung). Es werden die in Spalte IV aufgeführten Produkte erhalten.
Spalte I Spalte II
H OO
H-ir R1-P-CH2-COCH3
20 25
35
Spalte TII F |Γ~ H Spalte IV
-N
HX-OR4 V I
O{(fH2
-P-CH-		 Ή
m ρ
C- v 		-OR
r
COPY
;.·' ' 33090U
Γ - S2 - Π
1 Beispiele 658 bis'
Beispiel 9 wird wiederholt, jedoch unter Verwendung der nachstehend in Spalte I aufgeführten Imidazolverbindungen (m hat die in den Beispielen 15 bis 93 angegebene Bedeu-
5 tung), der in Spalte Il aufgeführten Phosphiny!verbindungen (R,- und Ro haben die in den Beispielen 15 bis 93 angegebene Bedeutung) und der in Spalte III aufgeführten Peptide (X-OR^ hat die in den Beispielen 15 bis 93 angegebene Bedeutung). Es werden die in Spalte IV aufgeführten Produkte
10 erhalten.
Spalte I Spalte II
15 —I
H OO
Il Il
) -I R-P-CH0-COCH,
m ι ι * j
OR2
xilte III Spalte IV
H H-, N
HX-OR4
25 n (CHn)
2'm O Il
R1-P-CH C-X-OR4
COPY L J
Γ - 83 - ' *" H
Beispiele 737 t>i'S 815
Beispiel 10 wird wiederholt, jedoch wird anstelle des Produkts von Beispiel 1 die nachstehend in Spalte I aufgeführte Verbindung verwendet, in der R^,, 1^, m, X und ORZ, die in Spalte IV von Beispiel 15 bis 93 angegebene Bedeutung haben. F,s werden die in Spalte II aufgeführten Produkte erhalten.
Spalte I 0
Il
C-X-OR4 		Spalte II
NH-
i *■ 		HC=O
I
O . 2
11 I		 m NH
I
R,-P —CH-
1 I
OR2 		R1 -P-CH C-X-OR.
I
OR2
15 Beispiele 816 bis 8°A
Beispiel 11 wird wiederholt, Jedoch werden anstelle des Produkts von Beispiel 2 die nachsbehend in Spalte I aufgeführten Verbindungen verwendet, in der R^, Rp, m, X und OR^ die in Spalte IV von Beispiel 15 bis 93 angegebene Bedeutung haben. Es werden die in Spalte II angegebenen Produkte erhalten.
Spalte I Spalte II
NH2 HC=O
O (CH2)* O . N
CHC-X-4
R1-P-CH2-CH C-X-OR
R1-P-CH2-CH C-X-OR4- <, (CH^
1-P-CH2-CH C-X-OR4
OR 30
·: j. . 33090H " -84 - " Π
In den Beispielen 173 bis 894- können die Έ2 und IL -Estergruppen gespalten werden. Es werden die entsprechenden Disäuren oder Salze erhalten, wie dies in den Beispielen 1 und 2 gezeigt ist. Es können auch lediglich die Estergruppe R^, oder die Estergruppe Rp gespalten werden.
10
20 25 30 35
L. J

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    'Phosphinsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel I
    8 ' ι3 R
    R1-P-(CH2)n-CH-C-X-OR4 (l)
    OR2
    und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, in der R^ einen niederen Alkylrest, eine Aryl-, Arylalkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Aminoalkyl-, Furyl-, Furylalkyl-, Thienyl-, Thienylalkyl-, Pyridyl- oder
    Pyridylalkylgruppe oder die Gruppe -ch-NH-C-R,-
    i "
    ist und R :
    Rr und R^ Jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkylreste, Halogenalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Furyl-, Furylalkyl-, Thienyl-, Thienylalkyl-, Pyridyl- oder Pyridylalkylgruppen Dedeuten, H2 und R^ jeweils Wasserstoffatome, niedere Alkyl-, Arylalkyl- oder Benzhydrylgruppen oder Gruppen der " Formel -ch-o-2-r bedeuten, wobei Rn ein Wasserstoff-
    I 8 /
    R-,
    J ο U««? U I
    atom, einen niederen Alkylrest oder eine Phenylgruppe- und Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, einen niederen Alkoxyrest oder eine Phenylgruppe darstellt oder und Rg zusammen die Gruppe -(C^^-, -(CILj),-, -CE=CH-)( sind,
    7 oder
    η den Wert 0 oder 1 hat,
    ,τ
    ^ die Gruppe NH2(CH2)m-, R9-C-NH-(CH2)^-, I 2 h -(CH )
    NH=C-NK-(CH2,m-, φ_,α.2)η- oder '
    RQ ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Aryl-
    oder Arylalkylrest ist,
    m den Wert 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von Λ bis
    5 ist und
    die Gruppe -XOR^ eine Gruppe der allgemeinen Formel
    H_C
    -N
    C-COOR, \(L) ■ H
    —C-COOR. , -N C-COOR,
    I (L)
    (L)
    R13 R13
    H-C CK-2, , 2
    -N — C-COOR,
    (L)
    R.
    14
    R-,
    5 R1
    15
    -N C-COOR -N
    C-COOH. (L) 4
    -N
    (L)
    -N—C-COOR , -N C-COOR. ,
    COPY
    33090U
    Oder -N-^H-COOR, ι ι 4
    -N C-COOR. ' I
    (D 4 R16 R17
    . rutet,
    ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, ein Halogenatom, eine Ketogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine -NH-CO-nieder-Alkylgruppe, eine Azido- oder Aminogruppe, eine Gruppe der
    ■R,
    allgemeinen Formel '/18
    -NH-C-(CH,)
    £» ill
    19
    (R20>p
    eine 1- oder 2-Naphthylgruppe der allgemeinen Formel
    iR21>p
    eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CHp) -cycloalkyl,
    T/R22
    , -O-nieder-alkyl,
    eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel
    eine Gruppe der allgemeinen Formel -Π-nieder-alkyl
    ^R20^p oder eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel
    COPY j
    33090U
    bedeutet,
    R^ eine Ketogruppe, ein Halogenatom, eine Gruppe der allgemeinen Formel ii /R22
    -0-C-N^
    20'ρ * '-O-nieder-alkyl, eine 1- oder 2-Naphthyloxygruppe der allgemeinen Formel -O-(CH2 )m -
    eine Gruppe der allgemeinen Formel -S-nieder-alkyl,
    ) ml(o^
    'R20 ρ oder eine 1- oder 2-Naphthylthiogruppe der allgemeinen Formel
    bedeutet,
    R^P eine Ketogruppe oder eine Gruppe der allgemeinen
    Formel -(CH2) ]
    R^7 ein Halogenatom oder die Gruppe -Y-Ro^, Rizp R1/]^, R^t- und R'/jc jeweils Wasserstoff atome oder niedere Alkylreste oder E1^^, R^c und R1^i- VJasserstoffatome und R^1,. eine Gruppe der allgemeinen Formel
    •<R21>p
    COPY j J
    i !.:. .f Γ::.::::":: 33090H
    R~q ein Wasserstoff atom, ein C^ _^,-Alkylrest, ein Cx, ^- Alkoxyrest, ein C^_z-Alkylthiorest, ein Chlor-, Brom- oder Fluoratom, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Phenyl-, Fnenoxy-, Phenylthio- oder Phenylmethylgruppe, Rp^ ein Wasserstoff atom, ein C,, ^-Alkylrest, ein ^^_^- Alkoxyrest, ein Cx, .-Alkylthiorest, ein Chlor-, Bromoder Fluoratom, eine Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppe ist,
    Inx. den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 hat, ρ den Wert 1, 2 oder 5 hat, mit der Maßgabe, daß ρ einen V/ert von mehr als 1 hat, wenn Ro0 oder Rn* ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, ein Chlor- oder Fluoratom ist,
    R00 ein Wasserstoff atom oder ein Cx, ,-Alkylrest, Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, Rp, ein Cx, ^-Alkylrest, eine Gruppe der allgemeinen Formel
    —\
    v ' ist, oder die Gruppen Rp^ mit-P °
    einander unter Bildung eines unsubstituierten 5- oder 6-gliedrigen Ringes verbunden sind, wobei eines oder mehrere der Kohlenstoffatome des Ringes einen Cx, ^-Alkylrest oder einen Di-Cx,_ZL-alkylrest trägt,
    Rx,,- ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder die Gruppe -(CH2) __/q\ ist, RxJr7 ein Wasserstoff atom,
    ein niederer Alkylrest, die Gruppe
    - (CH0) j—(Ö 30
    2 r v:/ , -(CH.) ^U/ OH
    r (O/—0H , - (CH2)
    ~(CH2)2T~Tr~F{ ' "{αΗ2}Γ"ΝΗ2' - (CH2) r-SH,
    N I
    L copy"!
    ! - : /ν:- ::-":: 3SQ90U
    . - (CH„) -S-nieder-Alkyl, - (CH ) -NH-C^- ς 1 O ^NH2
    oder-(CH2)r-C-NH2 darstellt,
    r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4· ist, 5 R^o ein niederer Alkylrest, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe und
    R.q ein Wasserstoffatom, ein niederer Alkylrest, eine Benzyl- oder PhenäthyIgruppe bedeutet.
    10 2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 0 hat. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei η den Wert 1 hat.
    \ 4·. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R^ die Gruppe
    \ 15 NH0-(CH0) - ist, und m eine ganze Zahl mit einem V/ert
    s eL cL ΙΪ1
    \ von 2 bis 5 ist.
    I 5· Verbindungen nach Anspruch Λ, wobei R^ ein Arylalkylrest
    j ist.
    \ 20
    I 6. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei die Gruppe X-OR^ die
    ! Gruppe fiο ist.
    I I
    COOR.
    i 4
    25 η. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R^ ein Wasserstoffatom oder eine Benzyloxygruppe ist.
    I 8. (+)-1-/5-Amino-2-/Eydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-i ~ "" _ ~ ~
    ! i-oxopentylZ-L-prolin.
    5 30
    ! 9· C+)-1-/5-Amino-2-/7Hydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7- ; methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-benzylester.
    10. (+)-1-/5-Amino-2/^hydroxy-(^-phenylbutyl)-phosphinyl?- 35 methyl7-1-oxohexy17-L-PrOlIn, Dilithiumsalz.
    ■ ·: \. :":"" V·'? 33090H r ·:·-:7 1-"··" " · π
    'T 11. (+)-1-/S-Acetylamino-2- /7Eydroxy-(4-~phenylbutyl)-phosphinyl7-methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin.
    12. (+)-1-/5-Amino-2-/7Eydroxy-(4-phenylbutyl)-phosphinyl7-" methyl7-1-oxohexyl7-L-prolin-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-methylester.
    ί3- (+)-1-/5-Amino-2-/7Eydroxy-(2-phenyläthyl)-phosphinyl7-
    methyl7-1-oxohexyl7-I»-prolin, Dilithiumsalz. 10
    Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 oder deren pharmakologisch verträgliches Salz und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
    15- Arzneimittel nach Anspruch 14-, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt eines Diuretikums.
    L COBY ti
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