DE3443251A1 - Eisenoxid-komplexe fuer die nmr-diagnostik - Google Patents

Eisenoxid-komplexe fuer die nmr-diagnostik

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Description

  • Eisenoxid-Komplexe für die
  • NMR-Diagnostik Die Erfindung betrifft diagnostische Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik, die einen physiologisch verträglichen ferromagnetischen Komplex enthalten, der aus einem Doppelmetall-oxid /-hydroxid und einem Komplexbildner besteht.
  • Ferner betrifft die Erfindung neue Komplexe aus Doppelmetall -oxidÄhydroxid und einem Komplexbildnes Als ferromagnetischer Bestandteil kommen Doppeloxide / Doppelhydroxide in Betracht, die zwei- und/oder dreiwertige Eisen enthalten, wie beispielsweise Ferrite der allgemeinen Formel MO-Fe203, worin M ein zweiwertiges Metallion oder ein Gemisch aus zwei zweiwertigen Metallionen ist, oder beispielsweise Doppeloxide der allgemeinen Formel FeObM203, worin M ein dreiwertiges Metallion ist. Bevorzugt sind im 1. Fall die physiologisch in geringen Mengen akzeptablen Elemente Magnesium, Zink, Eisen und Kobalt, gegebenenfalls auch noch in sehr geringen Mengen Mangan, Cadmium, Nickel, Kupfer, Barium und Strontium, im 2. Fall Chrom, Lanthan, Gadolinium, Europium, Dysprosium, Holmium, Ytterbium und Samarium.
  • Als Kompiexiianer können wasserlösliche Mono-, Di-, Oligo- und Polysaccharide, Proteine und synthetische Schutzkolloide, wie Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon verwendet werden. Bevorzugt sind Zucker, Dextrane, Dextrine, Gelatine, Globuline und Albumine, wie zum Beispiel Humanserumalbumin.
  • Komplexe von Magnetit (je304) mit Dextran bzw. mit Humanserumalbumin sind zum Beispiel beschrieben in den US-Patenten 4,101,435 und 4,452,773 bzw. in J.Pharm.Sci.68, 79 (1979). Sie bilden in Wasser stabile Sole, die aufgrund ihrer magnetischen Eigenschaften vielfältige Verwendung finden können. So sind sie unter anderem als Drug-Carrier (vor allem für Cytotoxika bei der Tumorbehandlung), als Agens zur Messung des Blutstroms, als Marker in der Scanning/ transmission-Elektronenmikroskopie, zur Kennzeichnung und Abtrennung von Zellen und Biomolekülen (zum Beispiel eines Antigens aus einer Antigenmischung, indem man Partikel benutzt, die kovalent an den entsprechenden Antikörper gebunden sind), sowie auch zur Anwendung auf mechanischem Gebiet (z. B. als magnetische Flüssigkeit) geeignet. Ferner ist Dextran-Magnetit als Relaxationsagens zur Messung des Wasseraustausches an Erythrozytenmembranen vorgeschlagen worden (Biochem.
  • and Bio-phys. -Res. Comm. 97, 114 (1980)).
  • Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Mittel überraschenderweise die vielfältigen Voraussetzungen für die Eignung als Kontrastmittel für die NMR-Diagnostik erfü-llen. (Eine ausführliche Diskussion dieser Voraussetzungen findet sich in der Europäischen Patentanmeldung 71 564 und der Deutschen Patentanmeldung P 34 01 052.1).
  • So sind sie hervorragend dazu geeignet, nach enteraler oder parenteraler Applikation durch Veränderung der Signalintensität das mit Hilfe des Kernspintomographen erh-altene -Bild in seiner Aussagekraft zu verbessern.
  • Ferner zeigen sie die hohe Wirksamkeit, die notwendig ist, um den Körper mit möglichst geringen Mengen an Kontrastmittel zu belasten, und die gute Verträglichkeit, die notwendig ist, um den nicht-invasiven Charakter der Untersuchung aufrechtzuerhalten.
  • Überraschenderweise ist die wirksame Dosis im Vergleich zu allen vorbekannten Kontrastmitteln außerordentlich gering , und zwar so gering, daß keinerlei Gefahr besteht, mit der in vivo notwendigen Dosierung in den toxischen Bereich zu gelangen.
  • Die gute Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Mittel erlaubt es, hochkonzentrierte Lösungen herzustellen, um die Volumenbelastung des Kreislaufs in vertretbaren Grenzen zu halten und die Verdünnung durch die Körperflüssigkeit auszugleichen. Weiterhin weisen die erfindungsgemäßen Mittel nicht nur eine hohe Stabilität in vitro, sondern auch eine überraschend hohe Stabilität in vivo auf.
  • Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemäßen Mittel ist es, daß mit ihnen aufgrund spezifischer pharmakokinetischer Eigenschaften Gewebe, Organe und Organsysterr.e in ihrer Signalintensität im Kernspintomogramm stark verändert werden können. Zum.ersten Mal stehen gut verträgliche Kontrastmittel u.a. für die bildliche Darstellung von Tumoren der Leber und Milz zur Verfügung.
  • Die Herstellung der Komplexe erfolgt in an sich bekannter Weise dadurch, daß man wäßrige Lösungen der entsprechenden zwei- und dreiwertigen Metallsalze, beispielsweise die Halogenide, zusammengibt. Dann wird mit Alkali, vorzugsweise Ammonium- oder Natriumhydroxid, versetzt, um den pH-Wert zu erhöhen und die Metalloxid- bzw. Metallhydroxid-Partikel zu erzeugen, an die der Komplexbildner bindet. Durch zum Beispiel Zentrifugieren sowie zum Beispiel Gelfiltrations-Chromatographie und 1 oder Dialyse kann eine Abtrennung und Reinigung der gewünschten Komplexe erfolgen.
  • In einer anderen Herstellungsweise wird das fein gemahlene Doppeloxid in wäßriger Lösung mit dem Schutzkclloid komplexiert ( siehe z.B. J.Pharm.Sci 68, 79 (1979)).
  • Sie erfahren in Wasser eine kolloid-disperse Verteilung.
  • Die Konzentration wird dabei so gewählt, daß eine stabile kolloidale Lösung entsteht.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, indem man die Komplexe gegebenenfalls unter Zugabe der in der Galenik üblichen Zusätze in wäßrigem Medium suspendiert und anschließend die Suspension sterilisiert. Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie zum Beispiel Tromethamin) oder, falls erfoderlich, Elektrolyte (wie zum Beispiel Natriumchlorid).
  • Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen der Komplexe in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, wird ein Komplex mit einem oder mehreren der in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (R) (z. B. Lecithine, Tweens ), Myrj ) und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt.
  • Die erfindungsgemäßen diagnostischen Mittel enthalten 1 uMol bis 1 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 100 mMol Eisen pro Liter und werden in der Regel in Mengen von 0,001 bis 100 uMol, vorzugsweise 0,1 bis 10 uMol Eisen pro kg Körpergewicht dosiert. Sie sind zur enteralen und parenteralen Applikation bestimmt.
  • Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
  • Beispiel 1 Eine Lösung von 100 g Galactose in 824 ml Wasser wird mit 140 ml einer 1-molaren Eisen-III-chloridlösung und mit 70 ml einer 1-molaren Eisen-II-chloridlösung versetzt, so daß ein Eisengehalt von 11,71 g resultiert. Die Mischung wird bei Raumtemperatur durch tropfenweise Zugabe einer 20 gew.-%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 2,4 gebracht. Nach Beendigung der Gasentwicklung setzt man 45 ml einer 10-normalen Natronlauge zu und erhitzt die Mischung 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bringt man durch Zugabe von 6-normaler Salzsäure auf pH 6,2 und fällt anschließend den Komplex durch Zugabe von 2 Liter Ethanol unter Rühren. Man zentrifugiert ab, löst den Rückstand in Wasser und entfernt Fremdionen durch Dialyse. Die gereinigte Lösung wird im Vakuum eingeengt, filtriert und lyophilisiert. Man erhält den gewünschten Galactose-Magnetit-Komplex als braunes Pulver.
  • Beispiel 2 80 g Dextrin (Polymaltose, basale Viskosität 0,05/250C) werden in 180 ml Wasser bei 700C in Lösung gebracht.
  • Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird in eine Mischung aus 70 ml 1-molarer Eisen-III-chloridlösung und 35 ml einer 1-molaren Eisen-II-chloridlösung eingerührt. Dann bringt man die Mischung durch tropfenweise Zugabe einer 20 gewichts-%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung auf pH 1,7. Nach Beendigung der Gasentwicklung stellt man durch tropfenweise Zugabe von 10 n-Natronlauge einen pH-Wert von 11,0 ein und erhitzt 30 Minuten zum Rückfluß. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur bringt man durch Zugabe von 6-normaler Salzsäure auf pH 6,2, fällt den Komplex durch Zugabe von 500 ml Ethanol, zentrifugiert, löst den Rückstand in Wasser und entfernt Fremdionen durch Dialyse. Die kolloide Lösung wird nach Filtration lyphilisiert. Man erhält den gewünschten Dextrin-Magnetit-Komplex als schwarzes Pulve-r.
  • Beispiel 3 Eine Lösung von 2,5 g Humanserumalbumin in 10 ml Wasser wird mit 720 mg Eisenchromit, FeOCr203, in Form von Partikeln mit einem Durchmesser von 10-20 nm versetzt. Die Suspension wird in 600 ml Baumwollsaatöl eingetragen und die Emulsion durch Ultrabeschallung (100w, 1 min bei 4°C) homogenisiert.
  • Dann wird die Emulsion tropfenweise unter intensivem Rühren in 2 Liter 1200-heiAes Baumwollsaatöl eingegossen.
  • Nach weiterem 10 minütigem Erhitzen auf 1200 kühlt man auf Raumtemperatur ab und wäscht die erhaltenen Micropartikel mit Hilfe von Methyl-t-Butylether ölfrei.
  • Nach 24 stündigem Trocknen bei 40 unter Lichtausschluß erhält man den gewünschten Humanserumalbumin-Eisenchromit-Komplex als tiefschwarzes Pulver.
  • Beispiel 4 112 mg Dextrin-Magnetit-Komplex (Beispiel 2) werden in 20 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung eingetragen.
  • Das 15 Minuten bei 1100C pasteurisierte Sol dient zur parenteralen Applikation.
  • Beispiel 5 Ein Granulat, hergestellt aus 12 mg Dextrin-Magnetit-Komplex (Beispiel 2), 2,42 g Tromethamin, 45 g Mannit und 10 g Tylose, wird in 1000 ml Aqua dest. eingerührt für die enterale Applikation verwendet.
  • Beispiel 6 150 mg Galactose-Magnetit-Komplex (Beispiel 1) werden in 25 ml einer 0,9%igen Kochsalzlösung eingerührt. Man füllt in Ampullen ab, die hitzesterilisiert werden.
  • Beispiel 7 Ein Granulat, hergestellt aus 50 mg Galactose-Magnetit-Komplex (Beispiel 1), 3,00 g Tromethamin, 50 g Mannit und 10 g Tylose wird in 1000 ml Aqua dest. eingerührt und in Flaschen zur enteralen Applikation abgefüllt.
  • Beispiel 8 Ein Granulat, hergestellt aus 20 mg Albumin-Eisenchromit-Komplex (Beispiel 3), 1,8 g Tromethamin, 50 g Mannit und 8 g Tylose, wird in 750 ml Aqua dest. eingerührt und für die enterale Applikation verwendet.

Claims (20)

  1. Patentansprüche 1. Diagnostische Mittel zur Anwendung in der NMR-Diagnostik, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen physiologisch vertrglichen ferromagnetischen Komplex enthalten, der aus einem Doppelmetall-oxid/ -hydroxid und einem Komplexbildner besteht.
  2. 2. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Doppelmetall-oxid/-hydroxid ein Ferrit der allgemeinen Formel MO Fe203, worin M ein zwetwertiges Metallion darstellt, ist.
  3. 3. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Doppelmetall-oxid/ -hydroxid die allgemeine Formel FeO-M2 0 worin M 3, ein dreiwertiges Metallion darstellt, hat.
  4. 4. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner ein wasserlösliches Protein ist.
  5. 5. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner Humanserumalbumin ist.
  6. 6. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner ein wasserlösliches Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharid ist.
  7. 7. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner Dextran ist, mit Ausnahme von Dextran-Magnetit.
  8. 8. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner Dextrin ist.
  9. 9. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, 2 und 5, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Humanserumalbumin-Magnetit.
  10. 10. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, 2 und 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Galactose-Magnetit.
  11. 11. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, 2 und 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Dextrin-Magnetit.
  12. 12. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1, 3 und 7, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Dextran-Eisenchromit.
  13. 13. Diagnostische Mittel gemäß Patentanspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie pro Liter 1 uMol bis 1 Mol Eisen enthalten.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung der diagnostischen Mittel gemäß Patentanspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß man den in Wasser oder physiologischer Salzlösung suspendierten Komplex mit den in der Galenik üblichen Zusätzen bzw. Stabilisatoren in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.
  15. 15. Physiologisch verträgliche ferromagnetische Komplexe aus einem Doppelmetall-oxid/-hydroxid der allgemeinen Formel MO.Fe2 037 worin M ein zweiwertiges Metallion oder ein Gemisch aus zwei zweiwertigen Metallionen darstellt, oder der allgemeinen Formel FeO-M203, worin M ein dreiwertiges Metallion darstellt, und einem wasserlöslichen Mono-, Di-, Oligo- oder Polysaccharid oder Protein als Komplexbildner mit der Maßgabe, daß, wenn der Komplexbildner Humanserumalbumin oder Dextran ist, das Doppelmetall-oxid/ -hydroxid nicht Magnetit ist.
  16. 16. Galactose-Magnetit-Komplex
  17. 17. Dextrin-Magnetit-Komplex
  18. 18. Dextran-Eisenchromit-Komplex
  19. 19. Verfahren zur Herstellung der Komplexe gemäß Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man wäßrige Lösungen des Komplexbildners und der entsprechenden zwei- und dreiwertigen Metallsalze zusammengibt, Alkali hinzufügt und die gewünschten Komplexe in an sich bekannter Weise abtrennt und reinigt.
  20. 20. Verwendung von diagnostischen Mitteln gemäß Patentanspruch 1 für die NMR-Diagnostik.
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