DE3586745T2 - 9,11-epoxy-21-hydroxypregnan-derivate. - Google Patents
9,11-epoxy-21-hydroxypregnan-derivate.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft zwei neue 9,11-Epoxy-21-hydroxypregnanderivate.
- Aus der US-A-3210341 (Beispiel 9b) ist 9β,11β-Epoxy- 6α-fluor-21-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat bekannt.
- Die Konjugataddition eines Methylierungsmittels, z. B. eines Methyl-Grignard-Reagenzes, an ein 16-ungesättigtes Steroid unter Bildung des entsprechenden 16α-Methylsteroids ist bekannt (vgl. J.Fried und J.A.Edwards, "Organic Reactions in Steroid Chemistry", Band II, Seite 75, und US-A-3072686).
- Bei den neuen Verbindungen gemäß der Erfindung handelt es sich um 9β,11β-Epoxy-21-hydroxypregna-4,16-dien-3,20-dion- 21-acetat und 9β,11β-Epoxy-21-hydroxypregna-1,4,16-trien- 3,20-dion-21-acetat.
- Die erste neue Verbindung eines Fp von 129-130,5ºC erhält man unter Anwendung unkritischer Abänderungen, ausgehend von 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20-dion- 21-acetat (vgl. US-A-2773080) nach dem allgemeinen Verfahren gemäß der US-A-3876633.
- Die zweite neue Verbindung eines Fp von 163,5-165ºC erhält man ebenfalls unter Anwendung unkritischer Abänderungen, ausgehend von 21-Hydroxypregna-1,4,9(11),16-tetraen-3,20- dion-21-acetat (vgl. US-A-2864834) nach dem allgemeinen Verfahren gemäß der US-A-3876633.
- Die beiden neuen Verbindungen fallen unter die Formel I der EP-A-0165037 und eignen sich zur Herstellung der in EP-A- 0165037 beschriebenen und beanspruchten Verbindungen.
- So wird eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem Methylierungsmittel und anschließend mit einem Silylierungsmittel zu einem Enolsilan der Formel:
- worin auf eine Einfach- oder Doppelbindung hinweist und jeder Rest R unabhängig für C&sub1;-&sub4;-Alkyl-oder Phenyl steht, umgesetzt.
- Das Methylierungsmittel wird aus CH&sub3;Cu, (CH&sub3;)&sub2;CuM mit M gleich Lithium oder Magnesium, CH&sub3;MgQ mit Q gleich Cl, Br oder I und (inkatalytischer Menge) Kupfersalzen ausgewählt. Das bevorzugte Methylierungsmittel ist eine Methyl-Grignard- Verbindung, insbesondere Methylmagnesiumchlorid. Bei dem Kupfersalz kann es sich um ein Kupfer(I)-salz, z. B. Kupfer(I)chlorid, -bromid, -jodid oder -cyanid oder um ein Kupfer(II)salz, wie Kupfer(II)-chlorid, Kupfer(II)-acetat, Kupfer(II)propionat oder einen Komplex hiervon handeln. Beispiele für Kupferkomplexe sind Kupfer(I)-bromiddimethylsulfid, Kupfer(I)chlorid-tris-n-butylphosphin und Kupfer(I)-acetylacetonat. Die Natur des Kupferkomplexes ist nicht kritisch. Es sind Hunderte (oder Tausende) von Kupferkomplexen bekannt, die zu den angegebenen als Äquivalent anzusehen sind. Kupfer(II)acetat oder -propionat wird bevorzugt. Weitere zu den angegebenen Katalysatoren als Äquivalent anzusehende Katalysatoren sind dem Fachmann bekannt (vgl. beispielsweise Alfa Catalog, 1983-1984, Morton Thiokol, Inc., Alpha Products, PO Box 299, 152 Andover Street, Danvers, Mass. 01923, U.S.A.).
- Für die Methylierungsreaktion geeignete Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, tert.-Butylmethylether und Dimethoxyethan. Die Umsetzung erfolgt bei -50 bis 20ºC, vorzugsweise bei etwa -20ºC. Wenn eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden ist (was auf die mögliche Bildung eines Enolatzwischenprodukts hindeutet),wird das Silylierungsmittel zugegeben. Bei dem erhaltenen Produkt handelt es sich um das Enolsilan. Nach Zugabe des Silylierungsmittels wird die Reaktionstemperatur bei -25 bis 25ºC, vorzugsweise bei etwa 0ºC, gehalten.
- Geeignete Silylierungsmittel sind Bistrimethylsilylacetamid und vorzugsweise diejenigen der Formel (R)&sub3;-Si-E (mit E gleich Cl, Br, I oder NR Rβ, worin Rα und Rβ unabhängig für C&sub1;&submin;&sub5;-Alkyl oder Phenyl stehen oder miteinander zu einem Ring mit oder ohne Sauerstoffatom oder mit einem weiteren Stickstoffatom verbunden sind), insbesondere Trimethylsilylchlorid. Weitere zu den angegebenen Silylierungsmitteln als Äquivalent anzusehende Silylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt (vgl. beispielsweise Silicon Compounds, Petrarch Systems, Inc., Bartram Rd. Bristol, PA 19007). Der Einschluß eines Enolatzwischenprodukts zur Bildung eines Δ17(20)-20-(Acetats) ist bekannt (vgl. US-A-4031080 und "Organic Reactions in Steroid Chemistry, Band II, s. oben, S. 76). Bekannte Enolacylate sind zu wenig reaktionsfähig, um selektiv über eine A,B,C-Ringfunktionalität, wie Δ9(11) zu reagieren. Die Enolsilane der angegebenen Formel sind jedoch in überraschender und höchst unerwarteter Weise genügend reaktionsfähig, um mit Elektrophilen ohne Beeinträchtigung des Hauptteils der sonstigen Funktionalität in den A,B,C-Ringen zu reagieren.
- Zur Veranschaulichung wird ein Gemisch aus 9β,11β- Epoxy-21-hydroxypregna-1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat (7,650 g) und Kupfer(II)-acetat, Monohydrat (400 g) in trockenem Tetrahydrofuran (130 ml) unter Stickstoff verrührt. Die Temperatur wird auf -20ºC eingestellt, worauf 1,1,3,3- Tetramethylharnstoff (5,0 ml) zugegeben wird. Danach wird Methylmagnesiumchlorid (2 M, 16,6 ml) innerhalb von 50 min bei -17 bis -19ºC zutropfen gelassen. Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß die Grignard-Reaktion vollständig ist. Nachdem das Gemisch 40 min lang bei -19ºC verrührt worden ist, wird das Magnesiumenolat mit Trimethylchlorsilan (3,28 ml) vernichtet. Während des 1-stündigen Verrührens steigt die Temperatur auf 25ºC. Eine dünnschichtchromatographische Analyse zeigt, daß diese Reaktion beendet ist. Danach wird das Gemisch in Toluol (150 ml) und einbasischen Kaliumphosphatpuffer (pH-Wert: 4,3, 10%, 50 ml) eingetragen. Die wäßrige Schicht wird mit Toluol (25 ml) extrahiert und dann verworfen. Die beiden organischen Schichten werden nach und nach mit Wasser (2 · 50 ml) gewaschen, dann vereinigt und zu einem hochsiedenden Rückstand mit dem Δ17(20)-20-Enolsilan eingeengt.
Claims (3)
1. Die Verbindung 9β,11β-Epoxy-21-hydroxypregna-4,16-dien-
3,20-dion-21-acetat oder 9β,11β-Epoxy-21-hydroxypregna-
1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat.
2. Verfahren zur Herstellung von 9β,11β-Epoxy-20,21-dihydroxy-
16α-methylpregna-4,17(20)-dien-3-on-21-acetat oder 9β,11β-
Epoxy-20,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4,17(20)-trien-
3-on-21-acetat durch Umsetzen der entsprechenden
Verbindung von Anspruch 1 mit einem Methylierungsmittel und
Abfangen des Produkts in Form des entsprechenden
20-Si(R)&sub3;substituierten Enolsilans, worin jeder Rest R unabhängig
für C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Phenyl steht, durch Umsetzen mit einem
geeigneten Silylierungsmittel.
3. Verfahren nach Anspruch 2, worin das Methylierungsmittel
aus CH&sub3;Cu, (CH&sub3;)&sub2;CuM mit M gleich Li oder Mg, oder
CH&sub3;MgQ mit Q gleich Cl, Br oder I, besteht.
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