DE3816361A1 - 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester - Google Patents
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Classifications
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft neue cyclische Ester, Verfahren zu ihrer Herstellung,
ihre Verwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln
eingesetzt.
Es ist bekannt, daß bestimmte, auf verschiedene Weise substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate
pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen. Überraschenderweise
wurde nun gefunden, daß die unten näher beschriebenen neuen Verbindungen
besonders interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen,
durch die sie sich von den Verbindungen des Standes der Technik in vorteilhafter
Weise unterscheiden.
Gegenstand der Erfindung sind neue cyclische Ester der Formel I
worin Cy einen Cyclus der Formel
darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin
(-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel
bedeutet,
R1 und R₂gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder
3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt,
R4 und R5gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise
durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl,
Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten und
R6Wasserstoff (H), 1-6C-Alkyl, 3-7-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl oder
Aryloxy-1-4C-alkyl bedeutet, wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung Wasserstoff
(H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5-C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-
1-4C-alkylamino haben,
und die Salze dieser Verbindungen.
1-6C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen
Hexyl-, Neopentyl-, Isopentyl-, Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-,
Isopropyl- oder insbesondere Ethyl- oder Methylrest.
3-7C-Alkoxyalkyl steht beispielsweise für einen Ethoxyethyl-, Propoxyethyl-,
Isopropoxyethyl-, Butoxyethyl-, Methoxypropyl-, 2-Methoxy-1-methylethyl-, 2-Ethoxy-1-methylethyl- oder insbesondere Methoxyethylrest.
Der (-)-Menthylrest ist der Rest, der sich vom (1R : 3R : 4S)-p-Menthanol-(3) herleitet.
Halogen im Sinne der Erfindung bedeutet Brom, Fluor und insbesondere Chlor.
1-4C-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt und bedeutet beispielsweise einen Butyl-,
i-Butyl-, sec.-Butyl-, t-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- oder insbesondere
Methylrest.
1-4C-Alkoxy enthält neben dem Sauerstoffatom einen der vorstehend genannten
1-4C-Alkylreste. Bevorzugt sind der Methoxy- und der Ethoxyrest.
Ganz oder teilweise durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy ist beispielsweise
1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy oder insbesondere
Difluormethoxy.
1-4C-Alkoxycarbonyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten
1-4C-Alkoxyreste. Bevorzugt sind der Methoxycarbonyl- und der Ethoxycarbonylrest.
2-5C-Acyl enthält neben der Carbonylgruppe einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste.
Bevorzugt ist der Acetylrest.
Mono- oder Di-1-4C-Alkylamino enthält neben dem Stickstoffatom einen oder zwei
der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste. Bevorzugt ist Di-1-4C-alkylamino, und
hier insbesondere Dimethyl-, Diethyl- oder Diisopropylamino.
Aryl steht für durch R7 und R8 substituiertes Phenyl. Als beispielhafte Arylreste
seien genannt die Reste: Phenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Chlorphenyl-, 4-Methylphenyl,
4-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Methoxyphenyl,
2-Methoxyphenyl, 2-Ethoxyphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Chlor-4-methylphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,6-Dichlorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,6-Dimethylphenyl,
3,4-Dimethylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
3-Nitrophenyl, 2-Cyanphenyl, 3-Cyanphenyl und 3-Dimethylaminophenyl.
Aryl-1-4C-alkyl steht für 1-4C-Alkyl, das durch Aryl substituiert ist. Als beispielhafte
bevorzugte Aryl-1-4C-alkylreste seien genannt die Reste: 4-Methylbenzyl,
4-Methoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 1-Phenethyl, 2-Phenylethyl, 3-Chlorbenzyl,
2,5-Dimethylbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Methylbenzyl und insbesondere
Benzyl.
Als Salze kommen alle Salze mit Säuren in Betracht. Besonders erwähnt seien die
pharmakologisch verträglichen Salze der in der pharmazeutischen Industrie üblicherweise
verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch
unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen
können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren im pharmakologisch
verträgliche Salze übergeführt. Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche
und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid,
Hydroiodid, Phosphat, Nitrat, Sulfat, Acetat, Citrat, Gluconat, Benzoat,
Hibenzat, Fendizoat, Butyrat, Sulfosalicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat,
Succinat, Oxalat, Tartat, Amsonat, Metembonat, Stearat, Tosilat, 2-Hydroxy-3-naphthoat,
3-Hydroxy-2-naphthoat oder Mesilat, aber auch Salze mit Bumetanid,
Furosemid, Azosemid, Galosemid, Besunid, Piretanid, Etacrynsäure, Tienilinsäure
oder 4-Chlor-sulfamoyl-benzoesäure.
Hervorzuhebende erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
CyPhenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl,
2-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl,
2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,
3-Trifluormethylphenyl, 2-Pyridyl oder Benzoxdiazolyl
bedeutet,
R1Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2Methyl oder Ethyl bedeutet,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt und
R6Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutet
und ihre Salze.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der Formel I, worin
Cy3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl
bedeutet,
R1Methyl bedeutet,
R2Methyl bedeutet,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt und
R6Methyl oder Ethyl bedeutet,
und ihre Salze.
Als erfindungsgemäße Verbindungen seien beispielsweise genannt:
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-ethyl- 5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-(propyl-2)-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-ethyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester
und ihre Salze.
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-ethyl- 5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl- 5-(propyl-2)-ester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-(-)-menthyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-ethyl-5-methylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-pyridin-3,5-dicarbons-äure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-difluormethoxyphenyl)-pyridin-3,5-dica-rbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester,
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2,1,3-benzoxdiazol-4-yl)-pyridin-3,5-dic-arbonsäure-3-ethyl-5-(-)-menthylester
und ihre Salze.
Die Verbindungen der Formel I besitzen mindestens vier Chiralitätszentren, und
zwar drei im (-)-Menthylrest und eins in der 4-Position des 1,4-Dihydropyridinringes.
Die Erfindung umfaßt sowohl alle Enantiomeren als auch alle Diastereomeren
sowie Racemate und Gemische von Verbindungen der Formel I. Die Verbindungen
der Formel I mit unterschiedlicher Konfiguration in der 4-Position des
Dihydropyridinenringes und im restlichen Molekül übereinstimmender Konfiguration
sind zueinander diastereomer. Von besonderem Interesse und daher bevorzugter
Gegenstand der Erfindung sind die Diastereomeren, die in der 4-Position des
Dihydropyridins die gleiche Konfiguration aufweisen, wie das Diastereomer
des 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridin-3,5-dicarbonsäure--3-(-)-menthyl-
5-methylesters, das das linear polarisierte Licht der Wellenlänge 589 nm
in (+)-Richtung dreht {[α]=+4,4° (c =1, Methanol)}.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen und ihrer Salze. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
daß man
- a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III oder
- b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oder
- c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oder
- d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder
- e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder
- f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
- g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Alkoholen der Formel XHO-R6 (X)oder
- h) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel XI mit (-)-Menthol
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen
oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, und
R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe,
woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat
(z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt, und wobei die Ausgangsverbindungen
als solche oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
Ausgestaltungen des Verfahrens sind solche, bei denen in den Formeln II bis XI
die Substituenten bzw. Symbole Cy, R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die in den Unter-
und Nebenansprüchen angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe,
woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat
darstellt.
Das Verfahren gemäß den Varianten a bis f wird in geeigneten, vorzugsweise inerten
organischen Lösungsmitteln durchgeführt. Beispielsweise seien genannt Alkohole,
wie Ethanol, Methanol, t-Butanol oder insbesondere Isopropanol, Kohlenwasserstoffe,
wie Toluol oder Xylol, Ether, wie Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran,
Glykolmonoethylether, Glykoldimethylether oder sonstige, beispielsweise
polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril
oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorethylen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der Edukte - in einem
weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen
zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 100°C, insbesondere bei
der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt.
Das Verfahren kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden,
wobei das Arbeiten bei Normaldruck die Regel ist und erhöhter Druck insbesondere
bei Umsetzungen mit Ammoniak zur Anwendung kommen kann.
Bei der Durchführung des erfindungegemäßen Verfahrens gemäß Varianten a bis f
werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe in der Regel jeweils in molaren
mengen eingesetzt, wobei jedoch - je nach Reaktionsbedingung - gewünschtenfalls
auch ein Überschuß (beispielsweise an Ammoniak bei den Varianten b) und d) eingesetzt
werden kann.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß den Varianten g und h kommen ähnliche
Reaktionsbedingungen wie bei den Varianten a bis f zur Anwendung, jedoch sind -
je nach Art des Substituenten Z - gegebenenfalls zusätzliche Maßnahmen erforderlich.
Stellt Z beispielsweise eine Hydroxylgruppe dar, so ist die Reaktion
bevorzugt in Gegenwart eines wasserabspaltenden oder wasserbindenden Kondensationsmittels
(wie z. B. Dicyclohexylcarbodimid) durchzuführen. Stellt Z ein
Halogenatom (z. B. ein Chloratom) dar, so ist die Reaktion gewünschtenfalls in
Gegenwart einer Base (z. B. eines tertiären organischen Amins, wie Triethylamin,
oder eines anorganischen Carbonates, wie Natriumcarbonat) durchzuführen.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an
sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert
und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise
der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft. Die Trennung
von Diastomeren erfolgt in für den Fachmann bekannter Weise, beispielsweise
durch Umkristallisation oder durch Chromatografie. Diastereomer reine
Verbindungen können auch erhalten werden, indem von diastomeren reinen Ausgangsverbindungen
ausgegangen wird. Diese wiederum lassen sich durch übliche
Trennverfahren erhalten.
Säureadditionssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid
oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol
(Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte
Säure anschließend zugegeben wird.
Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel
für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.
Erhaltene Salze können durch Alkalisierung, z. B. mit wäßriger Ammoniaklösung,
in die freien Basen umgewandelt werden, welche wiederum in Säureadditionssalze
übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht
verträgliche Säureadditionssalze in pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
umwandeln.
Die Ausgangsverbindungen sind literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten
Methoden hergestellt werden. Die Zimtsäurederivate II und die
Benzylidencarbonsäurederivate VI können beispielsweise in Analogie zu G. Jones
["The Knoevenagel Condensation" in Org. Reactions, Vol. XV, 204 f (1967)] hergestellt
werden. Die Enaminderivate III bzw. die Enamine V sind beispielsweise
analog A. C. Cope [J. Amer. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)] erhältlich. b-Ketocarbonsäurederivate
IV und Ketoverbindungen VII können gemäß D. Borrmann ["Umsetzung
von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen" in Houben-Weyl, Methoden
der Organischen Chemie, Vol. VII/4, 230 ff (1968)] oder Y. Oikawa et al.
[J. Org. Chem. 43, 2087 (1978)] hergestellt werden. Die Verbindungen IX und XI
sind aus entsprechenden Ausgangsverbindungen analog Verfahrensvariante a bis f
zugänglich.
Die vorstehenden Herstellungsverfahren sind lediglich zur Verdeutlichung angegeben,
und die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ist
nicht auf diese Verfahren beschränkt. Vielmehr ist auch jede Modifikation dieser
Verfahren in gleicher Weise für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anwendbar.
Die folgenden Herstellungsbeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne
sie einzuschränken. Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, h steht für Stunden, Kp.
steht für Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung.
7,20 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester und 7,50 g 2-(3-Nitrobenzyliden)-acetessigsäuremethylester
werden in 200 ml 2-Propanol und 0,5 ml Eisessig 5 h
unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Reaktionslösung wird eingeengt und der
zäh-viskose Rückstand über eine Kieselgelsäure mit Petrolether/Ethylacetat 4/1
chromatographiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen engt man ein
und löst den verbleibenden Rückstand in 15 ml Ethylacetat. Die klare Lösung
wird solange mit einem Gemisch aus Dimethyl/Petrolether 1+1 versetzt, bis
eine erste feine Trübung bestehen bleibt. Nach längerem Stehen im Kühlschrank
erhält man die Titelverbindung als grobe würfelige Kristalle vom Schmp. 89-93°C
(Zerfließen); [α]=+4,4° (c=1, Methanol); Ausbeute: 2,50 g.
Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 7,2 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester
und 8,6 g 2-(2-Trifluormethylbenzyliden)-acetessigsäureethylester
nach 14 h Erhitzen unter Rückfluß in 160 ml 2-Propanol/Ethanol 1+1 als
feine Nadeln vom Schmp. 179-180°C (Petrolether; [α]=-133° (c =1, Methanol); Ausbeute: 4,58 g.
Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 3,59 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester
und 3,58 g 2-(2-Chlorphenyl)-acetessigsäuremethylester nach
6 h Erhitzen unter Rückfluß in 40 ml 2-Propanol als Feine Nadeln vom Schmp.
179-180°C (Petrolether); [α]=-43,8° (c =1, Methanol); Ausbeute: 1,61 g.
Analog Beispiel 1 erhält man die Titelverbindung aus 4,30 g 2-Aminocrotonsäure-(-)-menthylester
und 4,92 g 2-(2,3-Dichlorphenyl)-acetessigsäuremethylester
nach 10 Stunden Erhitzen unter Rückfluß in 50 ml 2-Propanol als grobe Kristalle
vom Schmp. 190-191°C [α]=-56,5°; Ausbeute: 1,63 g.
217 g Acetessigsäure-(-)-menthylester werden in 2 l Methanol gelöst. Die Lösung
wird unter Eiskühlen mit gasförmigem Ammoniak gesättigt. Man läßt 5-7 Tage gut
verschlossen bei Raumtemperatur stehen, dann wird die Lösung im Vakuum auf ca.
300 ml eingeengt, wobei die Titelverbindung zu kristallisieren beginnt. Es wird
12 h bei 0-4°C stehengelassen, abgesaugt, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet.
Man erhält 139 g der Titelverbindung mit [α]=-87,8° (c =1,
Methanol) vom Schmp. 93-94,5°C. Weitere 42 g der Titelverbindung können nach
Einengen der Mutterlauge und Kristallisation aus wenig Methanol erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle
Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie stellen insbesondere
wirksame Vasodilatoren mit coronartherapeutischen Eigenschaften dar.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die gepaart
ist mit einer geringen Toxizität, zeigt sich insbesondere in einer langsam
eintretenden, starken und langanhaltenden Blutdrucksenkung. Darüberhinaus
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmende Wirkung auf den Calciumeinstrom
sowie fördernde Wirkung auf den Kaliumausstrom von Zellen, glattmuskulär
relaxierende und peripher, coronar, cerebral und renal gefäßerweiternde sowie
salidiuretische, antithrombotische, antiarteriosklerotische und günstige
hämorheologische Eigenschaften.
In ihrer ausgezeichneten Wirksamkeit, die gepaart ist mit einer geringen Toxizität
und dem Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen, unterscheiden sich die erfindungsgemäßen
Verbindungen in überraschender und vorteilhafter Weise von den
Verbindungen des Standes der Technik.
Als besonders überraschend ist die Tatsache zu werten, daß die erfindungsgemäßen
(-)-Menthylester eine wesentlich stärkere und insbesondere länger anhaltende
Wirkung als die bekannten Methyl- oder Ethylester, aber auch als die enantiomeren
(+)-Menthylester zeigen. Vor allem letztere Tatsache war für den Fachmann
nicht vorhersehbar, da aufgrund der in der Europäischen Patentanmeldung
26 317 offenbarte Befunde zu erwarten gewesen wäre, daß die pharmakologische
Wirkung nicht durch die unterschiedliche Konfiguration im chiralen Esterrest,
sondern einzig durch die Konfiguration des Kohlenstoffs in 4-Position des Dihydropyridinringes
beeinflußt wird.
Als vorteilhafte Eigenschaften der Verbindungen I sind beispielsweise zu nennen:
das Ausmaß der Blutdrucksenkung, das lange Anhalten der Blutdrucksenkung,
die gute Steuerbarkeit der Blutdrucksenkung, die überraschend geringe und bei
wiederholter Gabe verschwindende Herzfrequenzsteigerung, die ausgezeichnete
Bioverfügbarkeit, die große therapeutische Breite, das Fehlen zentraler Nebenwirkungen,
das Fehlen kinetischer Interaktionen mit anderen Substanzen, das
Ausbleiben einer Toleranzentwicklung, die ausgewogenen physikalischen Eigenschaften
und die große Stabilität.
Die ausgezeichnete Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
und ihrer Salze gestattet ihren Einsatz in der Humanmedizin, wobei als Indikation
insbesondere primäre (essentielle) und sekundäre, arterielle und pulmonale
Hypertonien aller Schweregrade, koronare Herzkrankheiten (Koronarinsuffizienz,
Angina Pectoris, Myocardinfarkt etc.), periphäre und cerebrale Zirkulationsstörungen
(Gehirnschlag, temporäre cerebrale Durchblutungsstörungen, Migräne,
Schwindel, renale Arterienverengung etc.), hypertrophe Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz,
Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- und Natriumretention
beruhen und Krankheiten, die auf einem erhöhten Calciumeinstrom beruhen, wie
z. B. Spasmen glattmuskulärer Organe (Atemwege, Gastrointestinaltrakt, Urogenitaltrakt etc.) sowie Arrhythmie, Arteriosklerose und Zellschädigungen verschiedener
Genese (z. B. Hypoxie) in Betracht kommen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Behandlung
von Säugetieren, insbesondere Menschen, die an einer der obengenannten Krankheiten
erkrankt sind. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man dem erkrankten
Individuum eine therapeutisch wirksame und pharmakologisch verträgliche
Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel I verabreicht.
Gegenstand der Erfindung sind außerdem die Verbindungen der Formel I zur Anwendung
bei der Behandlung der genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung von Verbindungen der Formel I bei
der Herstellung von Arzneimitteln, die zur Bekämpfung der genannten Krankheiten
eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die eine oder mehrere
Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren
hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch
wirksamen Verbindungen (=Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in
Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten,
Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emulsionen, Suspensionen,
Aerosolen, Sprays, Salben, Cremes, Gelen oder Lösungen eingesetzt, wobei
der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt.
Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet
sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösungsmitteln,
Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern
können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren,
Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler,
Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner
(z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, rektal, per inhalationem oder parenteral (insbesondere
perlingual, intravenös oder percutan) appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den
oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa
10, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht, gewünschtenfalls in Form mehrerer,
vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses
zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw.
(insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel
niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Bei einschleichender Dosierung
wird zu Beginn der Behandlung eine geringere Dosis verabreicht, dann langsam
auf eine höhere Dosis übergegangen. Nach Erreichen des gewünschten Therapieerfolges
wird wieder auf eine niedrigere Dosis zurückgegangen.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart
der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht
erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung
der genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen
auch einen oder mehrere andere pharmakologisch aktive Bestandteile
anderer Arzneimittelgruppen, wie andere Vasodilatoren, Antihypertensiva, alpha-1-Rezeptorenblocker,
alpha-2-Rezeptorstimulatoren, beta-1-Rezeptorenblocker,
beta-2-Rezeptorstimulatoren, ACE-Hemmstoffe, Nitroverbindungen, Cardiotonika,
Diuretika, Saluretika, Alkaloide, Analgetika, Lipidsenker, Antikoagulantien,
Anticholinergika, Methylxanthine, Antiarrhythmika, Antihistaminika, Dopaminstimulatoren,
Serotonin-Rezeptorenblocker etc., wie Nifedipin, Dihydralazin, Prazosin,
Clonidin, Atenolol, Labetalol, Fenoterol, Captopril, Isosorbiddinitrat,
Digoxin, Milrinon, Mefrusid, Clopamid, Spironolacton, Chlorthalidon, Furosemid,
Polythiazid, Hydrochlorothiazid, Reserpin, Dihydroergocristin, Rescinnamin,
Rauwolfia-Gesamtalkaloide, Acetylsalicylsäure, Bezafibrat, Warfarin, Atropin,
Theophyllin, Lidocain, Astemizol, Bromocryptin, Ketanserin etc. enthalten.
Die antihypertensive Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann am Modell
der spontan hypertonen Ratte nachgewiesen werden.
Zur Bestimmung der antihypertensiven Wirkung werden die unten aufgeführten Verbindungen
in den angegebenen Dosen an vier aufeinander folgenden Tagen an je 6
männlichen Ratten (Stamm SHR/N/Ibm/Bm, 250-350 g) mit genetisch bedingtem Hochdruck
(systolischer Blutdruck < 180 mm Hg) täglich einmal mittels Schlundsonde
verabfolgt. Die Messung des Blutdrucks erfolgt jeweils 6 und gegebenenfalls 2
oder 24 Stunden nach Substanzgabe.
Die Blutdruckmessung wird in einer Wärmekammer bei 36°C vorgenommen, um eine
bessere Durchblutung der Schwanzarterie zu erreichen. Hierzu werden die Tiere
in perforierte Lochblechkäfige verbracht und 20-40 Min. nach Beginn der Aufwärmung
gemessen. Zur Messung des systolischen arteriellen Drucks wird eine
ringförmige Manschette mit aufblasbarer Gummimembran zur Unterbindung der
Durchblutung und ein ringförmiger Piezokristallaufnehmer zur Erfassung der
Pulswellen auf den Schwanz aufgeschoben. Nach erfolgter Unterbindung des Blutstroms
in der Schwanzarterie wird der Manschettendruck kontinuierlich reduziert.
Die Wiederkehr der Pulswellen bei Druckablassen wird automatisch als
systolischer Blutdruck erkannt und ausgedruckt (Bühler, R. et. al.: Microprocessorbased
automation of blood pressure measurement in the conscious rat. Proceedings
of the 4th international symposium on rats with spontaneous hypertension
and related studies, Rascher, R. et al. (Eds.), Schattauer Verlag, Stuttgart,
New York, 1982, S. 410-413). Pulssignale und Druckverlauf werden zur Auswertung
graphisch aufgezeichnet.
Zur Gewöhnung an den Meßvorgang werden die Tiere vor Substanzprüfung 14 Tage
trainiert. In der zweiten Trainingswoche werden Blutdruck-Vorwerte erhoben.
Tiergruppen, die Substanz erhalten, werden gegen eine Kontrollgruppe geprüft.
In der anschließenden Tabelle werden die untersuchten Verbindungen durch laufende
Nummern gekennzeichnet, die mit den jeweiligen Beispielnummern übereinstimmen.
Tabelle I gibt für die Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen die prozentuale
Senkung des Blutdrucks (BP) nach oraler Verabreichung bei der Ratte wieder.
Claims (7)
1. Neue cyclische Ester der Formel I
worin Cy einen Cyclus der Formel
darstellt, in dem Y Sauerstoff (O), Schwefel (S), Vinylen (-CH=CH-), Azomethin
(-CH=N-) oder eine Gruppe der Formel
bedeutet,R1 und R₂gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 1-6C-Alkyl oder
3-7C-Alkoxyalkyl bedeuten,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt,
R4 und R5gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Hydroxy, Halogen,
Nitro, Cyano, Trifluormethyl, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, ganz oder teilweise
durch Fluor substituiertes 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5C-Acyl,
Amino oder Mono- oder Di-1-4C-alkylamino bedeuten und
R6Wasserstoff (H), 1-6C-Alkyl, 3-7-Alkoxyalkyl, Aryl, Aryl-1-4C-alkyl oder
Aryloxy-1-4C-alkyl bedeutet, wobei
Aryl für einen Ring der Formel
steht, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und die Bedeutung
Wasserstoff (H), 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano,
Trifluormethyl, 1-4C-Alkoxycarbonyl, 2-5-C-Acyl, Amino oder Mono- oder Di-
1-4C-alkylamino haben,und die Salze dieser Verbindungen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
CyPhenyl, 2-Nitrophenyl, 3-Nitrophenyl, 2-Cyanophenyl, 3-Cyanophenyl,
2-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl, 3-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-phenyl,
2-Difluormethoxyphenyl, 3-Difluormethoxyphenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 3-Fluorphenyl, 2-Trifluormethylphenyl,
3-Trifluormethylphenyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder Benzoxdiazolyl bedeutet,
R1Methyl oder Ethyl bedeutet,
R2Methyl oder Ethyl bedeutet,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt und
R6Methyl, Ethyl oder Isopropyl bedeutetund ihre Salze.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Cy3-Nitrophenyl, 2-Chlorphenyl, 2,3-Dichlorphenyl oder 2-Trifluormethylphenyl
bedeutet,
R1Methyl bedeutet,
R2Methyl bedeutet,
R3einen (-)-Menthylrest darstellt und
R6Methyl oder Ethyl bedeutet,und ihre Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch
1 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man,
- a) Zimtsäurederivate der Formel II mit Enaminderivaten der Formel III oder
- b) Zimtsäurederivate der Formel II mit Ammoniak und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV oder
- c) Enamine der Formel V mit Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI oder
- d) Ketoverbindungen der Formel VII mit Ammoniak und Benzylidencarbonsäurederivaten der Formel VI, oder
- e) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminen der Formel V und β-Ketocarbonsäurederivaten der Formel IV, oder
- f) Aldehyde der Formel VIII mit Enaminderivaten der Formel III und Ketoverbindungen der Formel VII, oder
- g) 1,4-Dihydropyridine der Formel IX mit Alkoholen der Formel XHO-R6 (X)oder
- h) 1,4-Dihydropyridinderivate der Formel XI
mit (-)-Menthol
umsetzt und gewünschtenfalls anschließend erhaltene Salze in die freien Basen oder erhaltene Basen in die Salze überführt, wobei Cy, R1, R2, R3, R4, R5, und R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Z gemeinsam mit der Carbonylgruppe, woran es gebunden ist, eine Carboxylgruppe oder ein reaktives Carbonsäurederivat (z. B. ein Carbonsäurehalogenid) darstellt, und wobei die Ausgangsverbindungen als solche oder in Form ihrer Salze eingesetzt werden.
5. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem oder
mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und/oder ihre pharmakologisch verträglichen
Salze.
6. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und ihre pharmakologisch
verträglichen Salze zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe
von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten, peripheren und cerebralen
Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten, die auf einer erhöhten Wasser- oder
Natriumretention beruhen.
7. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3
und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln
für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Hypertonie, koronaren Herzkrankheiten,
peripheren und cerebralen Zirkulationsstörungen und/oder Krankheiten,
die auf einer erhöhten Wasser- oder Natriumretention beruhen.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH189887 | 1987-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3816361A1 true DE3816361A1 (de) | 1988-12-08 |
Family
ID=4221171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19883816361 Withdrawn DE3816361A1 (de) | 1987-05-18 | 1988-05-13 | 1,4-dihydropyridindicarbonsaeure-(-)-menthylester |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3816361A1 (de) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2635324A1 (fr) * | 1988-08-08 | 1990-02-16 | Inst Orch Sinteka | Esters de l'acide 2,6-dimethyle-4-(2(prime)-difluoromethoxyphenyle)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique |
| EP0595166A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-04 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US5403849A (en) * | 1992-10-30 | 1995-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines |
| US5658934A (en) * | 1993-12-10 | 1997-08-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| EP1958627A2 (de) | 2007-01-04 | 2008-08-20 | Symrise GmbH & Co. KG | Verwendung bestimmter Menthyl-3-oxocarbonsäureester als physiologisch wirksame Kühlsubstanzen |
-
1988
- 1988-05-13 DE DE19883816361 patent/DE3816361A1/de not_active Withdrawn
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP0595166A1 (de) * | 1992-10-30 | 1994-05-04 | Bayer Ag | 4-Heterocyclyl substituierte Dihydropyridine |
| US5403849A (en) * | 1992-10-30 | 1995-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines |
| US5502064A (en) * | 1992-10-30 | 1996-03-26 | Bayer Aktiengesellschaft | 4-heterocyclyl-substituted dihydropyridines |
| US6001857A (en) * | 1992-10-30 | 1999-12-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Heterocyclyl substituted dihydropyridines |
| US5658934A (en) * | 1993-12-10 | 1997-08-19 | Bayer Aktiengesellschaft | Aryl-substituted alkoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid esters |
| EP1958627A2 (de) | 2007-01-04 | 2008-08-20 | Symrise GmbH & Co. KG | Verwendung bestimmter Menthyl-3-oxocarbonsäureester als physiologisch wirksame Kühlsubstanzen |
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