DE3932469C2

DE3932469C2 -

Info

Publication number: DE3932469C2
Application number: DE3932469A
Authority: DE
Inventors: Shuji Sakuma; Kiminori Atsumi; Keijiro Tokio/Tokyo Jp Fujita
Original assignee: Sangi Co Ltd
Current assignee: Sangi Co Ltd
Priority date: 1988-09-29
Filing date: 1989-09-28
Publication date: 1993-06-24
Also published as: IT8921876A0; US5009898A; HK70292A; FR2636811A1; FR2636811B1; DE3932469A1; GB9026000D0; GB2236676A; HK70192A; GB2224727B; GB2236676B; IT1232344B; GB2224727A; GB8921505D0

Description

Die Erfindung betrifft antimikrobielle Mittel, bei denen ein Metallion mit antimikrobieller Eigenschaft, wie Silber-, Kupfer- und Zinkionen, oder ein organisches antimikrobielles Mittel, das ein oder mehrere unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählte Mittel umfaßt, in Hydroxyapatit-Pulvern enthalten ist, die eine gute Affinität zu lebendem Körpergewebe haben und in großem Umfang auf medizinischen, zahnmedizinischen und hygienischen Gebieten eingesetzt werden können, wie künstliche Knochen, künstliche Zahnwurzeln, Zahnreinigungsmittel, Dental zement, Ergänzungsmaterial für Knochenverluste und kosmetische Materialien. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Mittel.

Die antimikrobiellen Mittel werden weitgehend auf den Gebie ten der Arzneimittel, medizinischen Instrumente, Kosmetika, Nah rungsmittel, Küchengeschirre, Verpackungsmaterialien, Filter, Be kleidung und verschiedenartiger anderer Güter verwendet. Besonders sind die antimikrobiellen und konservierenden Mittel an Orten nützlich, wo viele Menschen zusammenkommen, um zu essen, zu trinken, zu inhalieren, oder untereinander in Berührung kom men.

Die antimikrobiellen Mittel werden in zwei Gruppen einge teilt, nämlich die synthetische oder natürliche anorganische Gruppe und die synthetische oder natürliche organische Gruppe. Die jetzt in der Praxis verwendeten antimikrobiellen Mittel sind organische Substanzen; die anorganischen antimikrobiellen Mittel werden noch nicht verwendet, weil die antimikrobiellen Wirkungen der genannten Metalle und ihrer Salze von den ge nannten Metallionen abhängen, und diese Ionen können nur in den wäßrigen Lösungen verwendet werden und haben eine starke Toxizität und Nachteile, wie Färbung und Farbänderungen. Die organischen antimikrobiellen Mittel haben jedoch auch Nach teile, wie hohe Flüchtigkeit, geringe Wärmebeständigkeit, Fär bung und gute Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungs mitteln. Daher sind ihre Anwendungsbereiche beschränkt. Hino kitiol hat beispielsweise ein beträchtliches Verdampfungsver mögen, und Hinokitiol und Tannin werden wahrscheinlich an der Atmosphäre oxidiert. Die antimikrobiellen Kräfte und die Farbe des Hinokitiols und Tannins werden in Gegenwart von Metallen verändert, und es sind dann spezifische Methoden nötig, um diese antimikrobiellen Wirkungen über lange Zeiträume auf rechtzuerhalten. Lysozym ist ein basisches Enzym, dessen Hand habung schwierig ist. Protamin ist wasserlöslich, und seine Anwendungsbereiche sind begrenzt. Sorbinsäure wird an der Atmosphäre oxidiert und farbig. Wenn ihre Lösung erhitzt wird, stellt man unerwarteterweise fest, daß Sorbinsäure mit dem Wasserdampf zusammen verdampft.

Demgemäß wurden verschiedene Vorschläge gemacht, um die Nachteile der organischen antimikrobiellen Mittel zu beseiti gen. Zum Beispiel wurden Kombinationen aus Hinokitiol mit Alaun und Calciumsalz vorgeschlagen, um die Färbung des Hino kitiols zu verhindern (Japanische Offenlegungsschrift Sho 59- 2 24 677), oder das Salz oder seine Einschlußverbindung werden verwendet (Japanische Offenlegungsschrift Sho 61-1 08 359). Im allgemeinen werden die bei einem lebenden Organismus zu ver wendenden Materialien durch Erhitzen oder Äthylenoxid keimfrei gemacht und in keimfreiem Zustand aufbewahrt, um die Fort pflanzung und Haftung unerwünschter Bakterien zu verhindern. Die Desinfektion durch Äthylenoxide hat aber die Nachteile, daß Äthylenoxide in den Materialien zurückgehalten werden und die Materialien verunreinigen, wenn diese Materialien benutzt werden. Auch werden diese Materialien oft in Teilen von Krankheitsherden eingesetzt, und daher besteht die Möglich keit, daß in den Herden Bakterien gezüchtet werden. Die Zusam mensetzung des Hydroxyapatits ist im wesentlichen die gleiche wie die Zusammensetzung des lebenden Knochengewebes. Es hat daher gute Affinität zum lebenden Körpergewebe und so ausge zeichnete Eigenschaften wie die Körpermaterialien. Proteine, Aminosäuren und andere organische Substanzen werden jedoch in Hydroxyapatit leicht adsorbiert bzw. adsorbiert. Das Der wentreferat 87-1 26 926/18 beschreibt beispielsweise, daß unstabile Enzyme wie Dextranase mit Proteinen wie Lysozym und Lytochrome C mittels bifunktionellem Aldehyd chemisch an Hydroxyapatit fixiert werden können. Gemäß Derwentreferat 87-2 72 726/39 wird die unterschiedliche Absorptionsfähigkeit von Proteinen an Hydroxyapatit zu deren chromatographischer Reinigung ausge nutzt. Es muß jedoch beachtet werden, daß an Hydroxyapatit auch Bakterien leicht adsorbiert und herangezüchtet werden. Wenn Hydroxyapatit als Material des lebenden Organismus einge setzt wird, ist es daher erforderlich, die Verunreinigung des Hydroxyapatits mit Bakterien zu berücksichtigen. Um das Pro blem der Verunreinigung des Hydroxyapatits zu lösen, ist es z. B. aus Derwentreferat 87-67 610/10 bekannt, zusammen mit dem Hydroxyapatit antimikrobielle Mittel einzusetzen und diese zu sammen mit Polyacrylsäure und Tricalciumphosphat als Zahnwurzelfüllung einzusetzen. Da jedoch die gewöhnlich ver wendeten antimikrobiellen Mittel organische Substanzen mit geringer Wärmebeständigkeit und guter Löslichkeit sind, ist die Wärmebehandlung dieser Mittel schwierig und es ist im all gemeinen eine spezieelle Fixierung auf dem Träger erforderlich. Daher lassen sich die gewöhnlich verwendeten antimikrobiellen Mittel nur schwierig mit Hydroxyyapatit kombinieren und so als Materialien für den lebenden Organismus und für medizinische Instrumente gebrauchen.

Selbst wenn die organischen antimikrobiellen Mittel hohe Sicherheit geben, muß der Einsatz dieser Mittel begrenzt sein, weil ungünstige Probleme, wie Geschmacksänderungen, Geruchsän derungen und Verfärbung auftreten können, wenn sie Nahrungs mitteln direkt zugesetzt werden.

Wenn diese Mittel als Tränkungssubstanz in der Weise ver wendet werden, daß die Mittel das Substrat, wie Papier, Tex tilgewebe und zur Wasseraufnahme befähigtes Polymer, durch dringen oder von dem Substrat adsorbiert werden, verringert die Sublimation der Mittel von der Oberfläche der imprägnier ten Substanz während des Trocknungsvorgangs die antimikrobiel len Wirkungen. Auch bei der praktischen Verwendung der imprä gnierten Substanzen werden die antimikrobiellen Mittel von der Oberfläche der Substanzen verflüchtigt, gelöst und entfernt, und es können dann unerwünschte nachteilige Schäden auftreten. Unter dem Gesichtspunkt der Beständigkeit und Sicherheit bein halten daher die Verwendung und Erhaltung der imprägnierten Substanzen schwierige Probleme. Wenn die organischen antimi krobiellen Mittel Filmen und kompakten Harzen direkt zugesetzt werden, können die antimikrobiellen Kräfte durch sich ent wickelnde Zersetzung und Sublimation der antimikrobiellen Mit tel verloren gehen. Es ist schwierig, die genannten Mittel ohne Verlust an antimikrobieller Wirkung zu verarbeiten.

Es wurden Verfahren geprüft, bei denen anorganische und organische antimikrobielle Mittel an Zeolith adsorbiert und in ihrer Handhabung einfach sind. Es traten jedoch die Probleme auf, daß Zeolith nur vergleichsweise kleine Mengen des antimi krobiellen Mittels adsorbiert. Wenn Keramik, wie SiO₂, CaCO₃ und Ca₃(PO₄)₃, an Stelle von Zeolith verwendet wird, ist die Zurückhaltung des antimikrobiellen Mittels in der Keramik sehr gering. Wenn die antimikrobielle Mittel enthaltende Keramik Produkten, wie Kosmetika, Harzen, Fasern, Papier und Filtern, zugesetzt wird, um diesen eine antimikrobielle Eigenschaft zu verleihen, müssen große Mengen des keramischen Materials ver wendet werden, um die antimikrobielle Wirkung zu erzielen. Die Qualität der Produkte nimmt jedoch ab, wenn diese große Mengen des genannten keramischen Materials enthalten.

Der Derwent-Abstract 33 159 D/19 beschreibt ein Zahnze ment, der unter anderem zu 45 bis 70% aus Kalcium-Zinkhydro xid mit der Formel

Ca(Zn(OH)₃)₂ × 2H₂O,

1-10% Gallussäure- Hydroxyapatitgemisch und 20-35% Harz besteht. Das Zink liegt in gebundener Form vor und hat als Hauptbestandteil des Ze ments strukturelle Funktionen zu erfüllen. Es kann also nicht mehr antimikrobiell wirken oder in das Hydroxyapatitgitter eintreten. Die Gallussäure ist über das Harz an die Träger fixiert. Das Derwentreferat 85-0 21 803/04 offenbart eine Paste, die als Zahnpoliermittel eingesetzt wird. Diese Paste wird aus einem rein physikalischen Gemisch von α-Kalziumphosphat mit verschiedenen antimikrobiellen Zusätzen, wie Lysozym, Tannin, Dextranase, hergestellt. Das Kalziumphosphat wandelt sich erst unter den schwach alkalischen Bedingungen im Mund in Hydroxy apatit um, so daß das antimikrobielle Mittel leicht ausgewa schen wird, da es vom Kalziumphosphat nur sehr schwach zurück gehalten wird.

Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung antimikrobieller Mittel in Form von Pulvern auf der Basis von Hydroxyapatit ohne besondere Fixiermittel, die trotzdem keinen Verlust der antimikrobiellen Wirkung durch Sublimation, Verdampfung, Lö sung und Abscheidung der antimikrobiellen Mittel aufweisen. Darüber hinaus sollen antimikrobielle Pulvermittel geschaffen werden, die Beständigkeit, Sicherheit und gleichbleibende Qua lität haben und insbesondere nach späterer Mischung mit ande ren Substanzen eingesetzt werden, ohne daß die Verunreinigung mit unerwünschten Bakterien in Betracht zu ziehen ist. Ferner soll nach der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel geschaffen werden.

Wie oben erläutert, haben Hydroxyapatite eine gute Affi nität zum lebenden Körper und unterschiedliche Anwendungsge biete. Auf Hydroxyapatiten pflanzen sich jedoch leicht uner wünschte Bakterien fort. Nach der Erfindung können Hydroxyapa tite als Materialien des lebenden Körpers verwendet werden, indem man den Hydroxyapatiten antimikrobielle Eigenschaften verleiht. Die herkömmlichen Hydroxyapatite, die leicht uner wünschte Bakterien hervorbringen, werden zu neuen Hydroxyapa titen verändert, die ebenfalls eine gute Affinität zum leben den Organismus haben, aber keine Bakterien hervorbringen und leicht zu handhaben sind. Es werden auch Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure als übliche antimikrobielle Mittel verwendet.

Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, daß diese an timikrobiellen Mittel an Hydroxyapatiten spezifisch adsorbiert werden können, ohne daß diese an Hydroxyapatiten adsorbierten Mittel in Lösung gehen bzw. an die Lösung abgegeben werden, wenn die Hydroxyapatite gehandhabt werden. Die adsorbierten antimikrobiellen Mittel sind gegen eine Wärmebehandlung be ständig und ändern ihre Eigenschaft nicht, so daß die anti mikrobiellen Wirkungen für einen langen Zeitraum erhalten bleiben.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines harz freien antimikrobiellen Hydroxyapatitpulvers, das ein antimi krobielles Mittel adsorbiert enthält, wobei das Hydroxyapatit Silber-, Kupfer- und/oder Zinkionen bzw. ein unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewähltes antimi krobielles Mittel enthält, sowie von Verfahren zur Herstellung dieser Hydroxyapatitpulver. Falls die Metallionen als antimi krobielle Mittel eingesetzt werden, substituieren diese entwe der Calciumionen in den Hydroxyapatiten, oder die genannten Metallionen sind in den Poren der Apatitkristalle eingetreten. Eine Koexistenz mit antimikrobiellen Metallphosphaten ist mög lich.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite, die die antimikro biellen Metallionen von Silber-, Kupfer- und/oder Zinkionen aufweisen, sind stabil und wärmebeständig. Es ist möglich, die antimikrobiellen Hydroxyapatite mit Materialien des lebenden Körpers zu kombinieren, da sie in Pulverform vorliegen.

Die nach der vorliegenden Erfindung eingesetzten Hydro xyapatite sind die synthetischen und natürlichen Hydroxyapa tite, wie sie durch die Formel Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ angegeben wer den; ferner können Apatite, in denen ein Teil der OH-Reste des Hydroxyapatits durch F- oder Br- ausgetauscht ist, ebenfalls als Hydroxyapatite eingesetzt werden.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite, die die oben genann ten antimikrobiellen Metallionen adsorbiert enthalten, können wie folgt hergestellt werden:

(i) Wenn Hydroxyapatite hergestellt werden, liegen die antimikrobiellen Metallsalze neben den Ausgangsstoffen der Hydroxyapatiten vor. Das heißt, Calciumchlorid-Lösungen werden in Lösungen eingetropft, die Dinatriummonohydrogenphosphate und die unter Silber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewählten an timikrobiellen Metallsalze enthalten. Hydroxyapatit wird dabei durch ein übliches Verfahren hergestellt. Die hergestellten Hydroxyapatite werden filtriert, mit destilliertem Wasser ge waschen, getrocknet und zerkleinert.
(ii) Hydroxyapatite werden mit den antimikrobiellen Me tallsalzen umgesetzt. Das heißt, die durch gewöhnliche Verfah ren erhaltenen Hydroxyapatite werden in Wasser suspendiert, und die wasserlöslichen antimikrobiellen Metallsalze werden der Suspension zugesetzt. Dann werden die Feststoffe abge trennt, mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert.

Die Säurereste, überschüssige Metallsalze und Cal ciumsalze, die durch den Austausch des Calciumions des Hydroxy apatits gegen die Metallionen gebildet wurden, liegen dabei neben den antimikrobiellen Hydroxyapatiten vor und es ist erforderlich, diese Verunreinigungssubstanzen durch intensives Waschen der antimikrobiellen Hydroxyapatite mit Wasser zu entfernen.

Die Mengen der in den Hydroxyapatiten enthaltenen antimikro biellen Metallionen werden wahlweise durch die Art der eingesetz ten antimikrobiellen Metallsalze, die Konzentration der Behand lungslösung und die Reaktionstemperatur eingestellt. In manchen Fällen wird die Struktur des hergestellten antimikrobiellen Hydroxyapatits jedoch ausgehend von der Apatitstruktur verändert; daher werden die Mengen der Metallsalze je Hydroxyapatit auf 5 bis 0,0001% begrenzt. Die nach den oben erwähnten Methoden erhaltenen anti mikrobiellen Hydroxyapatite haben antimikrobielle Wirkungen über einen langen Zeitraum, und die in Wasser löslichen Metall mengen liegen bei einigen ppm oder weniger. Diese Produkte kön nen sicher eingesetzt werden, und die antimikrobiellen Wir kungen ergeben sich durch Zusatz von 10% oder weniger, vorzugs weise 0,5 bis 5% der modifizierten Hydroxyapatite zu anderen Materialien.

Die Methoden, nach denen wenigstens eine unter Hinokitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählte Substanz in Hydroxyapatite adsorptiv eingebracht wird, werden wie folgt beschrieben:
Die antimikrobiellen Stoffe werden in Wasser gelöst, und ihre Lösungen werden Hydroxyapatit-Pulvern zugesetzt. Dann wer den die Pulver abgetrennt, mit Wasser, Lösungsmittel und dem Gemisch daraus intensiv gewaschen, so daß die nicht auf den Hydroxyapatiten fixierten antimikrobiellen Mittel vollständig ausgewaschen wer den. Die antimikrobiellen Hydroxyapatite werden getrocknet und zerkleinert. Danach liegen die antimikrobiellen Mittel adsorptiv an den Hydroxyapatit-Materialien vor.

Die auf die Hydroxyapatite aufzubringenden Mengen der anti mikrobiellen Mittel können wahlweise nach Art der antimikrobiel len Mittel, der Lösungskonzentration und der Anwendungsverfahren der Hydroxyapatite ausgewählt werden. Die auf die Hydroxyapa tite aufgebrachten Mengen der antimikrobiellen Mittel sind je doch auf 0,01 bis 10% beschränkt, bezogen auf Hydroxyapatit.

Die nach diesen Methoden erhaltenen antimikrobiellen Hydroxy apatite behalten die antimikrobiellen Wirkungen über einen langen Zeitraum, und die auf die Hydroxyapatite aufgelagerten antimikrobiellen Mittel werden in Wasser und Alkohol nicht ge löst. Auch diese Hydroxyapatite zeichnen sich durch eine sichere Ver wendung aus, und ihre antimikrobiellen Wirkungen entwickeln sich, wenn man die Hydroxyapatite anderen Materialien in einer Menge von 50% oder weniger, vorzugsweise 0,1 bis 20% zusetzt.

Die antimikrobiellen Hydroxyapatite der Erfindung werden benutzt, weil sie eine hohe Sicherheit und gute Affinität zum lebenden Körper auf den Gebieten der Nahrungsmittel, der Mate rialien des lebenden Körpers, Kosmetika, Fasern, Zellulose, Kunststoffen, Filter und Wasseradsorptionspolymeren haben, bei denen antimikrobielle Wirkungen erforderlich sind. Bei Verwendung in einem Zahnputzmittel wird zusätzlich eine Anti karieswirkung durch die Wirkung der Proteinentfernung und durch den feinen Fülleffekt des Hydroxyapatits erreicht. Die pharma zeutischen Mittel bleiben mit dem Hydroxyapatit eine lange Zeit auf der Zahnoberfläche, und die in hohem Maße der Zahnkaries vorbeugenden Mittel können einwirken. Die vorliegende Erfindung wird nun im einzelnen unter Bezugnahme auf eine Anzahl von Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

8 g Kupfersulfat werden 1,2 l einer 0,1 M Lösung von Na₂HPO₄ zugesetzt und gelöst. 1 l einer 0,1 M CaCl₂-Lösung wird der ge nannten Lösung unter Rührung tropfenweise zugegeben. Die Hydroxy apatite werden durch ein übliches Verfahren hergestellt. Die Produkte werden mit destilliertem Wasser intensiv gewaschen, ge trocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Kupferionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 2

Es wird die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 durch geführt mit der Abweichung, daß an Stelle von Kupfersulfat 6 g Zinksulfat eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Zinkionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 3

Es wird die gleiche Verfahrensweise wie in Beispiel 1 durch geführt mit der Abweichung, daß an Stelle von 8 g Kupfersulfat etwa 1 g Kupfersulfat und etwa 2 g Zinksulfat eingesetzt werden. Man erhält antimikrobielle Hydroxy apatit-Pulver, welche Zink- und Kupferionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 4

Unter Rührung werden etwa 2 g Silbernitrat in 1 l destil liertem Wasser gelöst, und der pH-Wert wird durch Zugabe von Ammoniak-Wasser von neutral auf alkalisch eingestellt. Es werden 1000 ml einer 0,1 M CaCl₂-Lösung und 600 ml einer 0,1 M Na₂HPO₄- Lösung tropfenweise zugesetzt. Die Hydroxyapatite werden nach dem üblichen Verfahren durch Einstellung des pH von neutral auf alkalisch mit Ammoniakwasser hergestellt. Die erhaltenen Pro dukte werden mit destilliertem Wasser genügend gewaschen, ge trocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Silberionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 5

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 4 durch geführt mit der Abweichung, daß an Stelle von 2 g Silbernitrat 0,1 g Silbernitrat, 0,2 g Kupfersulfat und 0,4 g Zinksulfat ein gesetzt werden. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Silber-, Kupfer- und Zinkionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 6

1 g Silbernitrat und 0,8 g Kupfersulfat werden 100 ml einer 1 M Calciumhydroxyd-Lösung zugesetzt und dann wird ferner 0,2 M Phosphatlösung unter Rührung zugegeben. Die Hydroxyapatite werden dabei nach dem üblichen Verfahren hergestellt. Die Produkte werden vollständig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Silber- und Kupferionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 7

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 6 durch geführt, wobei an Stelle von 1 g Silbernitrat und 0,8 g Kupfer sulfat 2 g Zinksulfat und 0,4 g Natriumfluorid eingesetzt wer den. Man erhält antimikrobielle, Fluorid enthaltende Hydroxyapatit-Pulver, welche Zinkionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 8

10 g Hydroxyapatit, 0,5 g Silbernitrat und 1,3 g Zinksulfat werden unter Rührung 100 ml destilliertem Wasser zugesetzt. Die Produkte werden vollständig mit destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche Silber- und Kupferionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 9

Es wird die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 8 durch geführt mit der Abweichung, daß an Stelle von 0,5 g Silbernitrat 0,8 g Kupfersulfat eingesetzt wird. Man erhält antimikrobielle, Hydroxyapatit-Pulver, welche Zink- und Kupferionen adsorbiert enthalten.

Beispiel 10 Prüfungen zur Lösung der Metalle

1 g des in den obigen Beispielen hergestellten, antimikro biellen Hydroxyapatit-Pulvers wird unter Rührung 100 ml destil liertem Wasser zugesetzt; dann werden die gelösten Metallmen gen gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß die gelösten Metall mengen kleiner als 100 ppb sind.

Beispiel 11 Prüfungen der antimikrobiellen Aktivität

Es werden Gemischproben durch Zusatz der in den Beispielen 1 bis 9 erhaltenen antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver in einer Menge von 1% zu reinem Hydroxyapatit hergestellt. Die antimikrobiellen Ergebnisse dieser Gemische sind wie folgt:

Beispiel 12 Prüfungen auf antimikrobielle Aktivität

Die in Beispiel 8 erhaltenen Produkte werden 100 ml einer Trübe, die aus 100 g Hydroxyapatit und 200 ml destilliertem Wasser besteht, in der Menge von 0,001%, 0,005%, 0,01% bzw. 0,1% zugesetzt.

Die Ergebnisse zeigen, daß Zusätze von 0,005% oder mehr erfolgreich sind.

Beispiel 13 Prüfungen auf antimikrobielle Aktivität

Den in Beispiel 5 erhaltenen Produkten werden Bindemittel zugesetzt, und die Materialien werden zur Formgebung verdichtet. Die geformten Produkte werden bei 500°C gesintert; man erhält Pellets mit 3 cm Durchmesser. Diese Pellets sind aus reinem anti mikrobiellem Hydroxyapatit hergestellt. Die antimikrobielle Aktivitätsprüfung erfolgt unter Benutzung dieser Pellets.

Man erhält die folgenden Ergebnisse:

Aus den Ergebnissen der Beispiele 11 bis 13 wird deutlich, daß die antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver von der Konzen tration 100% bis zu einer Konzentration von 0,005% im Gemisch mit anderen Materialien eingesetzt werden können.

Beispiel 14

1,0 kg Hydroxyapatit und 0,0016 g Silbernitrat werden 10 l destilliertem Wasser zugesetzt, und es wird 1 Stunde unter Er hitzung gerührt. Die Produkte werden vollständig mit destillier tem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert.

Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 0,001% Silberionen adsorbiert enthalten. Die Silber-Lösungsprüfung wird mit diesem Produkt durchgeführt; dabei wird festgestellt, daß Silber nicht in Lösung geht. Die antimikrobielle Aktivitätsprüfung wird unter Verwendung eines Gemisches aus 1% des genannten Produkts und 99% Hydroxyapatit durchgeführt. Hydroxyapatit dient als Kontrollmaterial.

Die Ergebnisse sind wie folgt:

Beispiel 15

1,5 g Hinokitiol werden in Äthanol gelöst. 100 g Hydroxyapatit wer den unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden in tensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 1,5% Hinokitiol adsorbiert enthalten.

Beispiel 16

1,0 g Hinokitiol und 0,4 g Tannin werden in Äthanol gelöst, und Hydroxyapatit wird unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden vollständig mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, dann getrocknet und zerkleinert. Man erhält anti mikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 1,0% Hinokitiol und 0,4% Tannin adsorbiert enthalten.

Beispiel 17

5 g Lysozym werden in destilliertem Wasser gelöst, und 100 g Hydroxyapatit werden unter Rührung der Lösung zugesetzt. Die Produkte werden mit Äthanol und destilliertem Wasser inten siv gewaschen, dann getrocknet und zerkleinert. Man erhält anti mikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 5% Lysozym adsorbiert enthalten.

Beispiel 18

2,0 g Protamin werden in 500 ml destilliertem Wasser ge löst, und Hydroxyapatite werden unter Rührung der Lösung zuge setzt. Die Produkte werden mit destilliertem Wasser intensiv gewaschen, getrocknet und zerkleinert. Man erhält antimikro bielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 2% Protamin adsorbiert enthalten.

Beispiel 19

2,0 g Sorbinsäure werden in 500 ml Äthanol gelöst, und 100 g Hydroxyapatite werden unter Rührung zugesetzt. Die Pro dukte werden intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser ge waschen, getrocknet und zerkleinert.

Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 2% Sorbinsäure adsorbiert enthalten.

Beispiel 20

50 ml einer 10%igen Hinokitiol-Lösung werden 1 l einer 1 M Ca(OH)₂-Lösung zugesetzt, und es wird unter Rührung 0,2 M Phosphatlösung zugebeben. Dann werden nach der üblichen Methode Hydroxyapatite hergestellt. Die Produkte werden intensiv mit Äthanol und destilliertem Wasser gewaschen, getrocknet und zer kleinert. Man erhält antimikrobielle Hydroxyapatit-Pulver, welche 5% Hinokitiol adsorbiert enthalten.

Beispiel 21

10 g der nach den obigen Beispielen hergestellten, anti mikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver werden in 100 ml destillier tem Wasser suspendiert und gerührt. Die gelösten Mengen des adsorptio enthaltenen antimikrobiellen Mittels werden gemessen. Die Er gebnisse zeigen, daß diese Mittel in keinem der Fälle gelöst werden.

Beispiel 22

Es werden antimikrobielle Aktivitätsprüfungen mit den in den Beispielen 15 bis 19 erhaltenen Produkten durchgeführt.

Beispiel 23

Die in Beispiel 20 erhaltenen Produkte werden der 100 g Hydroxyapatit und 200 ml destilliertes Wasser enthaltenden Trübe in den Mengen von 0,2% bzw. 1,0% zugesetzt. Es werden antimikrobielle Prüfungen auf E. coli durchgeführt.

Die antimikrobielle und antibakteriostatische Wirkung der antimikrobiellen Hydroxyapatit-Pulver ist aus den antimikro biellen Prüfungen der Beispiele 22 und 23 ersichtlich.

Vergleichsbeispiel 1

Verschiedene Keramik-Pulver (Hydroxyapatit, CaHPO₄, CaH₄(PO₄)₂, Ca₃(PO₄)₂, Calciumpyrophosphat und Zeolith) werden Hinokitiol- Lösungen unterschiedlicher Konzentrationen zugesetzt, und das Hinokitiol wird unter Rührung von den Keramik-Pulvern adsor biert. Die Keramik wird dann intensiv mit Äthanol und destil liertem Wasser gewaschen und das nicht von der Keramik adsor bierte Hinokitiol wird aus der Keramik ausgewaschen. Dann wer den die von der Keramik adsorbierten Hinokitiolmengen gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I als adsorbierte Maximal mengen angegeben.

Probe
maximal adsorbierte Menge (%)
Hydroxyapatit
3,20
CaHPO₄	0,04
CaH₄(PO₄)₂	0,03
Ca₃(PO₄)₂	0,14
Calciumpyrophosphat	0,09
Zeolith	0,05

Vergleichsbeispiel 2

Es werden die an Hydroxyapatit, Ca₃(PO₄)₂ und Zeolith maximal adsorbierten Mengen verschiedener organischer antimikrobiel ler Mittel gemessen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben:

Tabelle II

Aus den Vergleichsbeispielen 1 und 2 wird deutlich, daß Hino kitiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure von Hydroxy apatit im Vergleich zu den anderen Keramiken in bemerkenswerten Mengen adsorbiert wird, was bei anderen Wirkstoffen jedoch nicht gegeben ist.

Claims

1. Antimikrobielles Hydroxyapatitpulver, das ein Metall enthält, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydroxyapatit 0,0001 bis 5 Gew.-% Silber-, Kupfer- und/oder Zinkionen adsorbiert enthält.

2. Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Hydroxyapa titpulvers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxyapatit in Wasser suspendiert, zumindest ein unter Sil ber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewähltes antimikrobielles Me tallsalz hinzusetzt, die Niederschläge mit destilliertem Was ser wäscht, trocknet und zerkleinert.

3. Verfahren zur Herstellung des antimikrobiellen Hydroxy apatitpulvers nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Calciumchlorid-Lösung in Lösungen eintropft, die Di natriummonohydrogenphosphat und die unter Silber-, Kupfer- und Zinksalzen ausgewählten antimikrobiellen Metallsalze enthal ten, das erhaltene Hydroxyapatit filtriert, mit destilliertem Wasser wäscht, trocknet und zerkleinert.

4. Antimikrobielles Hydroxyapatitpulver, das Hydroxyapatit und ein antimikrobielles Mittel enthält, dadurch gekennzeich net, daß das Pulver aus 0,01 bis 10 Gew.-% eines unter Hinoki tiol, Tannin, Lysozym, Protamin und Sorbinsäure ausgewählten antimikrobiellen Mittels und Rest Hydroxyapatit besteht, wobei das antimikrobielle Mittel an das Hydroxyapatit adsorbiert ist und erhältlich ist durch Zugabe einer Lösung des antimikrobiellen Mittels zu Hydroxyapatit unter Rühren sowie anschließendes Sammeln, intensives Waschen, Trocknen und Zer kleinern des Produktes.