DE4008858A1 - Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel - Google Patents
Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittelInfo
- Publication number
- DE4008858A1 DE4008858A1 DE4008858A DE4008858A DE4008858A1 DE 4008858 A1 DE4008858 A1 DE 4008858A1 DE 4008858 A DE4008858 A DE 4008858A DE 4008858 A DE4008858 A DE 4008858A DE 4008858 A1 DE4008858 A1 DE 4008858A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- hydrogen
- amino
- hydroxy
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Purins, die
in 7-Stellung einen Alkoxymethylrest tragen, Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung als
antivirale Mittel.
Im besonderen betrifft die Erfindung Purine, wie Adenin,
Guanin, 6-Chlor-2-aminopurin, 2-Aminopurin,
6-Isopropoxy-2-aminopurin, 2,6-Diaminopurin, Purin und
Thioguanin, die in 7-Stellung einen unsubstituierten oder
acyl- und/oder alkyl- und/oder benzylsubstituierten
2-Hydroxyethoxymethyl-Rest oder 1,3-Dihydroxy-2-propoxymethyl-Rest
oder 2,3-Dihydroxy-1-propoxymethyl-Rest
tragen.
Ferner betrifft die Erfindung die physiologisch
verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
Während die antivirale Wirksamkeit und die Herstellung von
Purinnukleosiden, die in 9-Stellung einen acyclischen Rest
tragen, schon lange bekannt sind (siehe z. B.
DE-OS 25 39 963 oder K.K. Ogilvie et al., Can. J. Chem. 62, 241
(1984) oder C.K. Chu und S.J. Cutler, J. Heterocyclic Chem.
23, 289 (1986)), ist über eine gezielte Synthese von in
7-Stellung substituierten acyclischen Purinen oder deren
antivirale Wirksamkeit bisher nichts bekannt.
Lediglich J. Kjellberg et al., J. Heterocyclic Chem. 23, 625
(1986) und J. L. Sessler et al., Nucleosides+Nucleotides
8, 431 (1989) beschreiben eine mehr oder weniger selektive
Methode zur Herstellung von in 7-Stellung substituierten
carboacyclischen Guaninen bzw. 2-Amino-purinen. Die so
dargestellten Verbindungen wurden jedoch nicht auf ihre
antivirale Wirksamkeit untersucht bzw. waren bei in
vitro-Untersuchungen unwirksam.
In einzelnen Fällen wurden die in 7-Stellung substituierten
acyclischen Purinderivaten von den gewünschten in
9-Stellung substituierten acyclischen Purinderivaten
abgetrennt und auf ihre antivirale Wirksamkeit in vitro
untersucht (K.K. Ogilvie et al., Can. J. Chem. 62, 2702
(1984), K.K. Ogilvie et al., Can. J. Chem. 62, 241 (1984))
und für unwirksam befunden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß bestimmte
7-substituierte Purine und deren physiologisch
verträgliche Salze, antivirale Eigenschaften gegen
verschiedene DNA-, RNA- und Retroviren aufweisen.
Erfindungsgegenstand sind demzufolge Verbindungen der
Formel I
in denen
R₁ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy,
Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio,
Benzylthio, Phenylthio, Amino, C₁-C₆-Alkylamino,
Benzylamino, Phenylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino,
Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Diphenylamino,
C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino,
(N-Alkyl-2-pyrrolidin-yliden)amino oder
C₂-C₁₀-Dialkylaminomethylidenamino bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₁-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze und offensichtliche chemische Äquivalente mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig R₁ Hydroxy und R₂ Amino oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Methoxy, R₂ Amino, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Methoxy, R₂ Amino, R₃ Hydroxymethyl, R₄ Hydroxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Amino, R₂ Wasserstoff, R₃ Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl, R₄ Hydroxy oder Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor, R₂ Amino, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Wasserstoff, R₄ Benzyloxy und R₅ Benzyloxymethyl oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Acetoxy oder
R₁ Wasserstoff, R₂ Amino, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy oder Acetoxy oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Benzyloxy oder
R₁ Jod, R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy bedeuten.
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₁-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze und offensichtliche chemische Äquivalente mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig R₁ Hydroxy und R₂ Amino oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Methoxy, R₂ Amino, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Methoxy, R₂ Amino, R₃ Hydroxymethyl, R₄ Hydroxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Amino, R₂ Wasserstoff, R₃ Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl, R₄ Hydroxy oder Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor, R₂ Amino, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Wasserstoff, R₄ Benzyloxy und R₅ Benzyloxymethyl oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Acetoxy oder
R₁ Wasserstoff, R₂ Amino, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy oder Acetoxy oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Benzyloxy oder
R₁ Jod, R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen
R₁ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₂-C₆-Di(alkyl)amino, C₁-C₆-Alkylthio bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₆-Di(alkyl)amino oder C₁-C₆-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder Halogen oder C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino- oder C₁-C₆-Alkylamino-Gruppe oder einer Gruppe R₈, wobei R₈ -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇), -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₆-Alkylamino oder einen -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇)- oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)-Rest mit den Bedeutungen R₆ und R₇ wie oben beschrieben bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Benzyloxy, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ wie oben beschrieben definiert sind, bedeutet.
R₁ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₂-C₆-Di(alkyl)amino, C₁-C₆-Alkylthio bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₆-Di(alkyl)amino oder C₁-C₆-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder Halogen oder C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino- oder C₁-C₆-Alkylamino-Gruppe oder einer Gruppe R₈, wobei R₈ -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇), -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₆-Alkylamino oder einen -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇)- oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)-Rest mit den Bedeutungen R₆ und R₇ wie oben beschrieben bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Benzyloxy, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ wie oben beschrieben definiert sind, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I in denen
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Mercapto, Benzyloxy; C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C₁-C₈-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder einer
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Mercapto, Benzyloxy; C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C₁-C₈-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder einer
oder
-P(O)(OR₆)(OR₇)-Gruppe, wobei R₆ und R₇ die obigen
Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder
bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet.
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I in
denen
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C₁-C₃-Acylamino bedeutet,
R₃ C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder mit C₁-C₈-Acyloxy oder mit C₁-C₆-Alkoxy oder mit -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet und
R₅ Wasserstoff bedeutet.
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C₁-C₃-Acylamino bedeutet,
R₃ C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder mit C₁-C₈-Acyloxy oder mit C₁-C₆-Alkoxy oder mit -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet und
R₅ Wasserstoff bedeutet.
Die als Substituenten der obengenannten Formel I genannten
Alkylgruppen können verzweigt, unverzweigt oder
cyclisch sein. Beispielhafte Alkylgruppen sind die Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.
Beispielhafte Alkoxygruppen sind die Methoxy, Ethoxy,
Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Cyclopentyloxygruppe.
Beispielhafte cyclische Dialkylaminogruppen sind die
Pyrrolidono-, Piperidino-, Morpholino-, N-Methylpiperazino- oder
1,2,4-Triazolo-Gruppe.
Der bevorzugte Halogensubstituent ist Chlor. Besonders
geeignete Alkali- bzw. Erdalkalisubstituenten sind Natrium
und Calcium.
Die Verbindungen dieser Erfindungen sind allesamt
substituierte acyclische Purinnukleoside, welche den
acyclischen Substituenten in der 7-Stellung des
Purinringsystems tragen.
Besonders für therapeutische Zwecke geeignete Salze der
erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze von physiologisch
verträglichen organischen und anorganischen Säuren wie
Essigsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Methansulfonsäure, Isäthionsäure, Salzsäure oder
Schwefelsäure.
Offensichtliche chemische Äquivalente der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind insbesondere Derivate derselben, die ohne
weiteres z. B. unter physiologischen Bedingungen in die
erfindungsgemäßen Verbindungen umgewandelt werden können.
Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I werden
2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin=Verbindung
der Formel I, worin R₁=H, R₂=NH₂, R₃=CH₂-OH, R₄=OH,
R₅=H ist (Beispiel 6.12.)
und
2-Amino-7-(1,3-bis-(isopropoxy)-2-propoxymethyl)purin=Verbindung
der Formel I, worin R₁=H, R₂=NH₂, R₃=CH₂-O-CH(CH₃)₂,
R₄=O-CH(CH₃)₂, R₅=H (Beispiel 6.7.)
besonders bevorzugt, insbesondere wegen ihrer besonders
hohen antiviralen Aktivität gegen Herpesviren.
Weiterhin zeigen andere Verbindungen der Formel I mit R₁=Wasserstoff,
R₂=Amino und einer acyclischen Seitenkette,
deren Hydroxyfunktion oder Hydroxyfunktionen mit
C₁-C₆-Alkylresten verethert oder mit C₁-C₆-Acylresten
verestert sind, besonders hohe antivirale Aktivität.
Zum Erfindungsgegenstand gehört weiterhin die Verwendung
der genannten Verbindungen als antivirale Mittel, wobei die
oben als ausgenommen klassifizierten Verbindungen nicht
ausgenommen sind. Besonders wirksam sind die
erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Herpes Simplex Viren
Typ 1 und Typ 2, Cytomegalie Viren, Varicella Zoster Viren,
Epstein Barr Viren und Human Herpes Viren 6 (HHV6).
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur
Herstellung von substituierten Purinen der Formel I oder
eines physiologisch verträglichen Salzes derselben, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- 1) wenn in der Verbindung der Formel I R₄ Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Mercapto ist, eine Schutzgruppe (blockierende Gruppe) A₁ in einer Verbindung der Formel II durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercaptogruppe ersetzt,
- 2) wenn in der Verbindung der Formel I R₃ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist, eine Schutzgruppe A₂ in einer Verbindung der Formel III durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercapto-Gruppe ersetzt,
- 3) wenn in der Verbindung der Formel I R₅ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist, eine Schutzgruppe A₃ in einer Verbindung der Formel IV durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercaptogruppe ersetzt.
- 4) wenn in der Verbindung der Formel I R₃ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist und/oder R₄ Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Mercapto ist und/oder R₅ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist, eine Schutzgruppe A₄ und/oder A₅ und/oder A₆ in einer Verbindung der Formel V durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercapto-Gruppe ersetzt,
- 5) eine Verbindung der Formel VI, worin Y und Z Vorläufer der Gruppen R₁ bzw. R₂ sind, in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R₁ und R₂ die oben beschriebenen Bedeutungen haben,
- 6) eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umsetzt, worin L₂ eine austretende Gruppe und L₁ Wasserstoff oder eine austretende Gruppe ist,
- 7) eine Blockierungsgruppe von einer Verbindung der Formel I, worin einer oder beide Reste R₁ und R₂ blockiert sind, entfernt, und insoweit das Produkt der Reaktion eine Base der Formel I ist, es gegebenenfalls in ein Säureadditionsprodukt dieser Base der Formel I umwandelt, oder insoweit das Produkt der Reaktion ein Salz einer Base der Formel I darstellt, es gegebenenfalls in seine Base oder in ein anderes Salz dieser Base umwandelt.
In den Fällen der Verfahren 1)-4) sind, soweit
vorhanden, Hydroxy-, Mercapto-, Amino- und
monosubstituierte Aminofunktionen der acyclischen
Seitenkette in 7-Stellung des Purinsystems endständig durch
eine blockierende Gruppe D und gegebenenfalls eine weitere
blockierende Gruppe E abgewandelt, wobei D gleich oder
verschieden von E sein kann.
Diese blockierende Gruppe können Ester - beispielsweise
Acyloxygruppen - und/oder Benzyloxygruppen - und/oder
C₁-C₆-Alkyloxygruppen - beispielsweise Isopropoxygruppen -
sein.
Im ersten Falle kann die Acyloxygruppe aliphatisch -
beispielsweise Acetoxy oder Pivaloyloxy - oder aromatisch -
beispielsweise Benzoyloxy - sein.
Beide Arten von Acylgruppen können beispielsweise durch
milde basische Hydrolyse entfernt werden; im allgemeinen
ist ein Erwärmen mit wäßrigem oder alkoholischem Methylamin
ausreichend, um eine Entfernung der blockierenden Gruppe zu
erreichen.
Im zweiten Falle kann die Benzyloxyblockierungsgruppe durch
Hydrogenolyse entweder katalytisch oder mittels Wasserstoff
und Raney-Nickel oder Palladium/Kohle oder mittels
Ammoniumformiat und Palladium/Kohle oder mittels einer
Transferhydrogenolyse mit Palladiumhydroxid und Cyclohexen
oder Cyclohexadien oder chemisch durch Reaktion mit
Borhalogeniden - beispielsweise Bortrichlorid - bei tiefen
Temperaturen - beispielsweise bei -70 Grad Celsius - oder
mittels Natrium in flüssigem Ammoniak, wobei der flüssige
Ammoniak als Lösungsmittel dient, entfernt werden.
Im Falle der katalytischen Hydrogenolyse ist das bevorzugte
Lösungsmittel ein Alkanol; wobei jedoch ein Reihe von
inerten Lösungsmitteln auch Verwendung finden können,
sofern das Substrat wenigstens teilweise darin löslich ist.
Beispiele dafür sind Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran oder
Dioxan.
Für die chemische Reaktion mittels Bortrichlorid, wobei man
eine Lösung von Bortrichlorid in n-Hexan oder in
Dichlormethan oder aber gasförmiges Bortrichlorid benutzt,
ist Dichlormethan das bevorzugte Lösungsmittel.
Im dritten Falle ist eine Entblockierung der
C₁-C₆-Alkyloxygruppen dann zu erreichen, wenn man
Bortrihalogenide - beispielsweise Bortrichlorid - bei
weniger tiefen Temperaturen - beispielsweise bei -60°C bis
0°C, bevorzugt bei -40°C bis -20°C - mit dem Substrat zur
Reaktion bringt. Das bevorzugte Lösungsmittel dafür ist
Dichlormethan und das Bortrichlorid kann gasförmig, als
Lösung in n-Hexan oder als Lösung in Dichlormethan
eingesetzt werden.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel VI in eine
Verbindung der Formel I nach dem Verfahren 5) kann in sehr
unterschiedlicher Weise erreicht werden.
Beispielsweise kann einer der beiden Reste R₁ oder R₂ oder
können beide Reste R₁ und R₂ in ein Halogen durch
Halogenierung, in eine Hydroxygruppe durch Hydrolyse, in
eine C₁-C₆-Alkoxygruppe durch Umsatz mit einem
C₁-C₆-Alkanolat, in eine Mercaptogruppe durch Sulfurierung,
in eine C₁-C₆-Alkylthiogruppe durch Umsetzung mit einem
C₁-C₆-Alkylthiolat, in eine Aminogruppe durch Ammonolyse,
in eine Aminogruppe durch Entblockierung einer
C₁-C₈-Acylamino-, C₁-C₈-Thioacylamino-, Benzylamino- oder
C₁-C₆-Alkylaminogruppe, in eine C₁-C₆-Alkylaminogruppe bzw.
C₂-C₁₂-Dialkylaminogruppe durch Aminolyse, in Wasserstoff
durch Hydrogenolyse oder Desulfurierung oder Bildung des
Azids überführt werden.
Sämtliche dieser Verfahren sind bekannt und
beispielsweise zu finden in: Heterocyclic Compounds - Fused
Pyrimidines Part II, Purines, Herausgeber: D.J. Brown,
verlegt bei Wiley-Interscience, 1971.
In dem Verfahren 6) ist die austretende Gruppe L₂ einer
Verbindung der Formel VIII entweder ein reaktionsfähiger
Rest einer anorganischen Säure und kann somit
- a) Halogen, bevorzugt Chlor, sein, oder
- b) eine C₁-C₆-Alkylthio- oder C₁-C₆-Alkylsulfinyl- oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl-Gruppierung, bevorzugt die Methylthio- oder die Methylsulfinyl- oder die Methylsulfonylgruppierung sein, oder sie ist ein reaktionsfähiger Rest einer organischen Säure und kann somit
- c) C₁-C₈-Acyloxy oder Benzoyloxy, bevorzugt Acetoxy, sein.
In dem Verfahren 6a) ist die Abgangsgruppe L₁ in einer
Verbindung der Formel VII Wasserstoff oder Trialkylsilyl,
bevorzugt Trimethylsilyl.
In dem Verfahren 6b) ist die Abgangsgruppe L₁ in einer
Verbindung der Formel VII eine C₁-C₈-Acyloxygruppe,
bevorzugt die Acetoxygruppe, oder eine Trialkylsilylgruppe,
bevorzugt die Trimethylsilylgruppe.
In dem Verfahren 6c) ist die Abgangsgruppe L₁ in einer
Verbindung der Formel VII eine C₁-C₈-Acyloxygruppe oder
aber bevorzugt eine Trialkylsilylgruppe, im besonderen die
Trimethylsilylgruppe.
Das bevorzugte Verfahren nach 6a) beinhaltet die
Kondensation eines Purins mit der gewünschten Substitution
in 2- und 6-Stellung
mit einem C₁-C₈-Acyl- oder Benzyl- oder C₁-C₆-Alkyl
blockierten 1-(Halogenmethoxy)-ethanol, beispielsweise
1-(Chlormethoxy)-2-acetoxy-ethan oder 1-(Chlormethoxy)-2-benzyloxy-ethan oder 1-(Chlormethoxy)-2-isopropoxy-ethan, oder mit einem Acyl- und/oder Arylalkyl- und/oder Alkyl-blockierten 2-(Halogenmethoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(acetoxy)-propan oder 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(benzyloxy)-propan oder 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(isopropoxy)-propan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 1-(Halogenmethoxy)-2,3-propandiol, beispielsweise 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(acetoxy)-propan oder 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(benzyloxy)-propan oder 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(isopropoxy)-propan, in einem stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon-(2), Tetramethylharnstoff oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Ethylmorpholin oder eines Alkalicarbonats, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, bei Raumtemperatur während 1-72 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Wasserstoff ist, oder
in aprotischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder
N-Ethylmorpholin, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1-72 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Trimethylsilyl ist.
1-(Chlormethoxy)-2-acetoxy-ethan oder 1-(Chlormethoxy)-2-benzyloxy-ethan oder 1-(Chlormethoxy)-2-isopropoxy-ethan, oder mit einem Acyl- und/oder Arylalkyl- und/oder Alkyl-blockierten 2-(Halogenmethoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(acetoxy)-propan oder 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(benzyloxy)-propan oder 2-(Chlormethoxy)-1,3-bis(isopropoxy)-propan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 1-(Halogenmethoxy)-2,3-propandiol, beispielsweise 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(acetoxy)-propan oder 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(benzyloxy)-propan oder 1-(Chlormethoxy)-2,3-bis(isopropoxy)-propan, in einem stark polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid Dimethylacetamid, N-Methyl-pyrrolidon-(2), Tetramethylharnstoff oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N-Ethylmorpholin oder eines Alkalicarbonats, wie beispielsweise Kaliumcarbonat, bei Raumtemperatur während 1-72 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Wasserstoff ist, oder
in aprotischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Acetonitril, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder
N-Ethylmorpholin, bei einer Reaktionstemperatur von 0 bis 150°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, während 1-72 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Trimethylsilyl ist.
Es ist bekannt, daß Alkylthioalkylether, im
besonderen Methylthiomethylether wie beispielsweise
Verbindungen der Formel VIII mit L₂=Methylthio, mit
Sauerstoffnukleophilen und Lewis-Säuren wie
Quecksilber-(II)-chlorid (E.J. Corey, M.G. Bock, Tetrahedron
Letters 1975, 3269 oder K. Yamada, K. Kato, H. Nagase,
Y. Hirata, Tetrahedron Letters 1976, 65) oder
Alkylsulfinylalkylether, im besonderen
Methylsulfinylmethylether wie beispielsweise Verbindungen
der Formel VIII mit L₂=Methylsulfinyl, mit
Kohlenstoffnukleophilen und Lewis-Säuren wie Zinkjodid
(J.A. Schwindeman, P.D. Magnus, Tetrahedron Letters 1981,
4925) zur Reaktion gebracht werden können.
Das bevorzugte Verfahren nach 6b) beinhaltet die
Kondensation eines Purins mit der gewünschten Substition
in 2- und 6-Stellung
mit einem C₁-C₈-Acyl- oder Benzyl- oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten
1-(Alkylthioalkoxy)-ethanol, beispielsweise
1-(Methylthiomethoxy)-2-acetoxy-ethan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2-benzyloxy-ethan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2-isopropoxy-ethan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 2-(Alkylthioalkoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(acetoxy)-propan oder 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(benzyloxy)-propan oder 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(isopropoxy)-propan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 1-(Alkylthioalkoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 1-(Methylthiomethoxy)-2,3-bis(acetoxy)-propan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2,3-bis(benzyloxy)-propan, wobei jeweils anstelle der Alkylthioalkoxygruppierung auch die Alkylsulfinylalkoxy- oder Alkylsulfonylalkoxygruppierung vorteilhaft eingesetzt werden kann, in einem stark polaren Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-(2), Tetramethylharnstoff und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Protonsäure oder Lewis-Säure, wie Eisentrichlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, bevorzugt jedoch Zinntetrachlorid, oder Jod oder Trifluormethansulfonsäuretrialkylsilylester, bevorzugt Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +80°C während mehrerer Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII C₁-C₈-Acyl, vorzugsweise Acetyl ist, oder in einem weniger polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid oder eines Trifluormethansulfonsäuretrialkylsilylester, bevorzugt Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -30°C und +20°C während 0.5 bis 8 Stunden, vorzugsweise während 1 bis 4 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Trialkylsilyl, vorzugsweise Trimethylsilyl, ist, oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, bevorzugt jedoch Zinntetrachlorid bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -30°C und +20°C, während 0.5 bis 8 Stunden, bevorzugt während 1 bis 4 Stunden, wenn L₁ in einer Verbindung der Formel VII Trialkylsilyl, vorzugsweise Trimethylsilyl, ist.
1-(Methylthiomethoxy)-2-acetoxy-ethan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2-benzyloxy-ethan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2-isopropoxy-ethan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 2-(Alkylthioalkoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(acetoxy)-propan oder 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(benzyloxy)-propan oder 2-(Methylthiomethoxy)-1,3-bis(isopropoxy)-propan, oder mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten 1-(Alkylthioalkoxy)-1,3-propandiol, beispielsweise 1-(Methylthiomethoxy)-2,3-bis(acetoxy)-propan oder 1-(Methylthiomethoxy)-2,3-bis(benzyloxy)-propan, wobei jeweils anstelle der Alkylthioalkoxygruppierung auch die Alkylsulfinylalkoxy- oder Alkylsulfonylalkoxygruppierung vorteilhaft eingesetzt werden kann, in einem stark polaren Lösungsmittel oder
Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon-(2), Tetramethylharnstoff und/oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart einer Protonsäure oder Lewis-Säure, wie Eisentrichlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, bevorzugt jedoch Zinntetrachlorid, oder Jod oder Trifluormethansulfonsäuretrialkylsilylester, bevorzugt Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -20°C und +80°C während mehrerer Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII C₁-C₈-Acyl, vorzugsweise Acetyl ist, oder in einem weniger polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid oder Zinntetrachlorid oder eines Trifluormethansulfonsäuretrialkylsilylester, bevorzugt Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -30°C und +20°C während 0.5 bis 8 Stunden, vorzugsweise während 1 bis 4 Stunden, wenn L₁ in einer Formel der Verbindung VII Trialkylsilyl, vorzugsweise Trimethylsilyl, ist, oder in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart einer Lewis-Säure wie Eisen-III-chlorid, Bortrifluorid, Galliumtrichlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, bevorzugt jedoch Zinntetrachlorid bei einer Temperatur von -40°C bis +100°C, vorzugsweise zwischen -30°C und +20°C, während 0.5 bis 8 Stunden, bevorzugt während 1 bis 4 Stunden, wenn L₁ in einer Verbindung der Formel VII Trialkylsilyl, vorzugsweise Trimethylsilyl, ist.
Das bevorzugte Verfahren nach 6c) beinhaltet die
Kondensation eines Purins mit der gewünschten Substitution
in 2- und 6-Stellung, vorzugsweise ein zweckmäßig
modifiziertes 2-Amino-6-chlor-purin, im besonderen
per-trimethylsilyliertes 2-Acetamido-6-chlor-purin, mit
einem C₁-C₈-Acyl- oder Benzyl- oder C₁-C₆-Alkyl-blockierten
1-(C₁-C₈-Acyloxymethoxy)-ethanol,
beispielsweise 1-Acetoxymethoxy-2-acetoxy-ethan oder
1-Acetoxymethoxy-2-benzyloxy-ethan oder
1-Acetoxymethoxy-2-isopropoxy-ethan, oder
mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder
C₁-C₆-Alkyl-blockierten 2-(C₁-C₈-Acyloxymethoxy)-1,3-propandiol,
beispielsweise 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(acetoxy)-propan
oder 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(benzyloxy)-propan
oder 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(isopropoxy)-propan,
oder
mit einem C₁-C₈-Acyl- und/oder Benzyl- und/oder
C₁-C₆-Alkyl-blockierten 1-(C₁-C₈-Acyloxymethoxy)-2,3-propandiol,
beispielsweise 1-Acetoxymethoxy-2,3-bis(acetoxy)-propan
oder 1-Acetoxymethoxy-2,3-bis(benzyloxy)-propan
oder 1-Acetoxymethoxy-2,3-bis(isopropoxy)-propan,
in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol,
Xylol, Acetonitril, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan
oder Gemischen davon,
in Gegenwart einer Säure, bevorzugt einer Lewis-Säure wie
Aluminiumtrichlorid, Bortrifluorid, Eisentrichlorid,
Galliumtrichlorid, Zinntetrachlorid oder Titantetrachlorid
oder in Gegenwart von Jod
oder vorzugsweise
Trifluormethansulfonsäuretrialkylsilylester, besonders
Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester, wobei die
Mengen dieser Reagenzien 0.1 bis 10, vorzugsweise 0.8 bis 7
Äquivalente, bezogen auf die Menge der jeweils eingesetzten
Acetoxymethoxyverbindung, betragen,
bei Temperaturen zwischen -70°C und +80°C, vorzugsweise
zwischen -40°C und +30°C, während 2 bis 24 Stunden,
vorzugsweise während 2 bis 6 Stunden, wenn
L₁ in einer Formel der Verbindung VII Trialkylsilyl,
besonders Trimethylsilyl ist.
Dieses Verfahren liefert in hoher Regioselektivität, in der
Regel <<9 : 1, bevorzugt das 7-Isomer des jeweiligen
acyclischen Purinderivates.
Entstehen nach den Verfahren 6a)-6c) Produktgemische, so
werden diese, eventuell nach Umwandlung in ein anderes
Purinderivat, chromatographisch oder durch fraktionierte
Kristallisation in die reinen Komponenten aufgetrennt.
Verbindungen der Formel VIII mit L₂=Halogen können
hergestellt werden, indem man ein zweckmäßig modifiziertes
und geschütztes Alkanol, beispielsweise 1-Acetoxyethanol
oder 1,3-Bis(acetoxy)-propan-2-ol oder 2,3-Bis(acetoxy)-propanol
oder 1-Benzyloxyethanol oder 1,3-Bis(benzyloxy)-propan-2-ol
oder 2,3-Bis(benzyloxy)-propanol oder
1-Isopropoxyethanol oder 1,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol
oder 2,3-Bis(isopropoxy)-propanol mit Paraformaldehyd und
einem gasförmigen Halogenwasserstoff, beispielsweise
Chlorwasserstoff, in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Dichlormethan, bei Raumtemperatur oder
darunter umsetzt.
Die Darstellung von Halogenmethylethern ist ein allgemein
anwendbare Reaktion; eine ausführliche Beschreibung findet
man beispielsweise in: Houben-Weyl, Methoden der
organischen Chemie Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1965,
Band VI/3, S. 125ff.
Verbindungen der Formel VIII mit L₂=Methylthio können
hergestellt werden, indem man ein zweckmäßig modifiziertes
und geschütztes Alkanol, beispielsweise 1-Acetoxyethanol
oder 1,3-Bis(acetoxy)-propan-2-ol oder 2,3-Bis(acetoxy)-propanol
oder 1-Benzyloxyethanol oder 1,3-Bis(benzyloxy)-propan-2-ol
oder 2,3-Bis(benzyloxy)-propanol oder
1-Isopropoxyethanol oder 1,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol
oder 2,3-Bis(isopropoxy)-propanol mit Dimethylsulfoxid,
C₁-C₈-Säureanhydrid und C₁-C₈-Carbonsäure in einem
Temperaturbereich zwischen 0°C und +40°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, während mehrerer Tage, in der Regel 2 bis 4
Tage, umsetzt.
Eine ausführliche Beschreibung zur Herstellung von
Methylthiomethylethern primärer, sekundärer und tertiärer
Alkohole findet sich bei P.M. Pojer und S.J. Angyal,
Aust. J. Chem., 31, 1031 (1978).
Die entsprechenden Methylsulfinylmethylverbindungen und
Methylsulfonylmethylverbindungen können durch Oxidation
mittels Persäuren, beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure
oder Peressigsäure, in einfacher Weise erhalten werden.
Verbindungen der Formel VIII mit L₂=C₁-C₈-Acyloxy können
hergestellt werden, entweder aus einer Verbindung der
Formel VIII mit L₂=Halogen, welche wie oben beschrieben
zugänglich ist, durch Umsetzung mit einem Alkalicarboxylat,
vorzugsweise Natrium- oder Kaliumacetat, in Aceton oder
Dimethylformamid, oder indem man ein zweckmäßig
modifiziertes und geschütztes Alkanol in den
Alkoxyalkylether, vorzugsweise den Methoxymethylether,
überführt, welcher dann seinerseits durch Reaktion mit
einem C₁-C₈-Carbonsäureanhydrid, vorzugsweise
Essigsäureanhydrid, unter Proton- oder Lewis-Säure-Katalyse,
vorzugsweise Bortrifluorid-Etherat-Katalyse, in
die C₁-C₈-Acyloxyverbindung, vorzugsweise die
Acetoxyverbindung, überführt wird (für beide Verfahren
siehe:
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart, 1965, Band VI/3, S. 286ff).
Besonder einfach und effektiv jedoch werden die
Verbindungen der Formel VIII mit L₂=C₁-C₈-Acyloxy
hergestellt, indem man ein zweckmäßig modifiziertes und
geschütztes Alkanol, beispielsweise 1-Acetoxyethanol oder
1,3-Bis(acetoxy)-propan-2-ol oder 2,3-Bis(acetoxy)-propanol
oder 1-Benzyloxyethanol oder 1,3-Bis(benzyloxy)-propan-2-ol
oder 2,3-Bis(benzyloxy)-propanol oder 1-Isopropoxyethanol
oder 1,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol oder 2,3-Bis(isopropoxy)-propanol
mit einer Carbonsäure, vorzugsweise
Essigsäure, und dem dazugehörigenden Anhydrid, vorzugsweise
Essigsäureanhydrid, in Dimethylsulfoxid, wobei vorzugsweise
pro 0.1 Mol Alkanol ca. 60 ml Säure, ca. 50 ml Anhydrid und
ca. 100 ml Dimethylsulfoxid verwendet werden, unterhalb
Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, zusammengibt, und
mehrere Stunden, vorzugsweise 4 bis 6 Stunden, bei erhöhter
Temperatur, vorzugsweise bei 40 bis 100 Grad Celsius,
rührt.
In dem Verfahren 7) können die Substituenten R₁ und R₂
durch beispielsweise Trialkylsilylgruppen, vorzugsweise
Trimethylsilylgruppen, blockiert sein.
Solcherart Verbindungen werden das Produkt der Kondensation
einer per-trimethylsilylierten Purins und einer Verbindung
der Formel VIII wie im Verfahren 6) sein.
Diese Blockierungsgruppen sind labil und können durch
Solvolyse mit Wasser, mit wäßrigem oder alkoholischem
Ammoniak oder mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung oder
durch Alkoholyse entfernt werden.
Ein weiteres Verfahren kombiniert die Verfahren 1) bzw. 2)
bzw. 3) bzw. 4) mit dem Verfahren 5); dabei kann eine
Entblockierung durch Solvolyse gleichzeitig mit dem Ersatz
einer aus dem Purinsystem austretenden Gruppe,
beispielsweise Halogen, erzielt werden, die beispielweise
durch die Reaktion mit flüssigem Ammoniak. In diesem Falle
wird neben der Entblockierung der Seitenkette, insoweit
diese mit einer C₁-C₈-Acyloxygruppe geschützt war (siehe
Verfahren 1)-4)), gleichzeitig die austretende Gruppe am
Purinsystem durch die Aminogruppe ersetzt. Ferner kann
dabei eine C₁-C₈-acylblockierte Gruppe am Purinsystem
entblockiert werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können in
der acyclischen Seitenkette ein oder mehrere chirale
Zentren aufweisen. Die Verbindungen liegen in der Regel als
Racemate vor; eine Herstellung bzw. Isolierung der reinen
Enantiomere ist möglich. Gegenstand der Erfindung sind
deshalb sowohl die reinen Enantiomeren als auch Mischungen
derselben, wie z. B. das zugehörige Racemat.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung
Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer
erfindungsgemäßen Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, können enteral (oral),
parenteral (intravenös), rektal oder lokal (topisch)
angewendet werden. Sie können in Form von Lösungen, Pulvern
(Tabletten, Kapseln einschließlich Mikrokapseln), Salben
(Cremes oder Gel) oder Suppositorien verabreicht werden.
Als Hilfsstoffe für derartige Formulierungen kommen die
pharmazeutisch üblichen flüssigen oder festen Füllstoffe
und Streckmittel, Lösemittel, Emulgatoren, Gleitstoffe,
Geschmackskorrigentien, Farbstoffe und/oder
Puffersubstanzen in Frage. Als zweckmäßige Dosierung werden
0,1-10, vorzugsweise 0,2-8 mg/kg Körpergewicht
verabreicht. Sie werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten
verabreicht, die mindestens die wirksame Tagesmenge der
erfindungsgemäßen Verbindungen, z. B. 30-300, vorzugsweise
50-250 mg enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in
Kombination mit anderen Antivirusmitteln und
Immunstimulantien, wie Interferonen, verabreicht werden.
Die antivirale Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen wurde in in vitro Versuchen geprüft. Dazu
wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in verschiedenen
Verdünnungen zu Zellkulturen von Vero-Zellen in
Mikrotiterplatten gegeben. Nach 3 Stunden wurden die
Kulturen mit unterschiedlichen Viren infiziert. Vero-Zellen
wurden mit verschiedenen humanpathogenen Herpesviren
infiziert, HeLa-Zellen wurden mit Vaccinia Virus und
MDBK-Zellen mit Vesikular Stomatitis Virus infiziert. 48-72
Stunden nach der Infektion wurden der Therapieerfolg
anhand des cytopathischen Effektes mikroskopisch und nach
Neutralrotaufnahme (Farbtest nach Finter) photometrisch
bestimmt (Finter, N.B., in "Interferons" (N.B. Finter et
al.), North Holland Publishing Co., Amsterdam (1966)). Die
minimale Konzentration, bei der etwa die Hälfte der Zellen
keinen cytopathogenen Effekt zeigt, wird als minimale
Hemmkonzentration (MHK) betrachtet. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 1 zusammengefaßt.
NMRI-Mäuse, spezifisch pathogenfrei, im Gewicht von etwa 15 g
wurden intraperitoneal mit Herpes simplex Virus 1
infiziert und anschließend mit den erfindungsgemäßen
Verbindungen intraperitoneal oder oral therapiert (s.
Tabelle 2 bzw. Tabelle 3). Die Behandlung erfolgte erstmals
3 Stunden nach der Infektion und wurde zweimal täglich über
4 Tage fortgesetzt. Der Behandlungserfolg wurde anhand des
Krankheitsverlaufes und der Überlebensrate gegenüber den
unbehandelten Infektionskontrollen bestimmt. Letztere
erhielten anstelle der erfindungsgemäßen Verbindung
physiologische Kochsalzlösung appliziert. Die
Beobachtungszeit betrug zwei Wochen.
1. Verbindung der Formel VIII, worin L₂=Methylthio,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und R₅=Wasserstoff
ist:
In eine Mischung aus 180 ml Eisessig und 150 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren und Kühlen auf ca. 30°C langsam 300 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 min. nachgerührt. Sodann werden bei ca. 25°C 52.8 g (0.3 Mol) 2,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol (hergestellt durch Reaktion von Natriumisopropylat mit 2,3-Epoxypropylisopropylether in Isopropanol) zugetropft. Unter zeitweisem Rühren läßt man die Reaktionsmischung 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wird die Reaktionsmischung in ca. 1 l Eiswasser eingerührt und mehrmals mit Diethylether oder Hexan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Die Ausbeute beträgt 53.5 g (75.5% d. Th.) 1,3-Bis(isopropoxy)-2-methylthiomethoxy-propan. Farbloses Öl mit Siedepunkt 68-74°C bei einem Druck von 2 mm Hg.
In eine Mischung aus 180 ml Eisessig und 150 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren und Kühlen auf ca. 30°C langsam 300 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wird 30 min. nachgerührt. Sodann werden bei ca. 25°C 52.8 g (0.3 Mol) 2,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol (hergestellt durch Reaktion von Natriumisopropylat mit 2,3-Epoxypropylisopropylether in Isopropanol) zugetropft. Unter zeitweisem Rühren läßt man die Reaktionsmischung 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Danach wird die Reaktionsmischung in ca. 1 l Eiswasser eingerührt und mehrmals mit Diethylether oder Hexan ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird im Vakuum fraktioniert.
Die Ausbeute beträgt 53.5 g (75.5% d. Th.) 1,3-Bis(isopropoxy)-2-methylthiomethoxy-propan. Farbloses Öl mit Siedepunkt 68-74°C bei einem Druck von 2 mm Hg.
2. Verbindung der Formel I, worin R₁=Hydroxy, R₂=Acetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
5.7 g (0.0218 Mol) des Methylthiomethylethers aus Beispiel 1 werden mit 4.9 g wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 4.9 g (0.0209 Mol) N₂,N₉-Diacetylguanin (hergestellt aus Guanin und Essigsäureanhydrid in N-Methylpyrrolidon-(2)) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zusammengegeben. Man kühlt auf -20°C und tropft unter Rühren 5.5 g (0.0209 Mol) Zinntetrachlorid in die Suspension. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80°C gerührt. Man läßt abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan und Eiswasser, extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, schüttelt die vereinigten organischen Phasen erst mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die HPLC-Analyse (RP 18 (LiChrospher (R) 100 RP 18, 5 µm, 125-4), Wasser/Methanol 1/1+0.1% Trifluoressigsäure, Ammoniumacetat) zeigt ein Verhältnis 7-Isomer/9-Isomer von 47.5/47.7. Die Rohausbeute beträgt 7.5 g (94,4% d. Th.) eines hellen Öls. Die Isolierung des 7-Isomers erfolgt mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Essigester/Methanol 9/1 und liefert 3.5 g (44% d. Th.) N₂-Acetyl-7-[1,3-bis(isopropoxy-2)-propoxymethyl]guanin vom Schmelzpunkt 162-163°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.93 (s, breit, 2H), 8.35 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.55-3.17 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 0.93 (d, 12H).
5.7 g (0.0218 Mol) des Methylthiomethylethers aus Beispiel 1 werden mit 4.9 g wasserfreiem Dimethylsulfoxid und 4.9 g (0.0209 Mol) N₂,N₉-Diacetylguanin (hergestellt aus Guanin und Essigsäureanhydrid in N-Methylpyrrolidon-(2)) in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid zusammengegeben. Man kühlt auf -20°C und tropft unter Rühren 5.5 g (0.0209 Mol) Zinntetrachlorid in die Suspension. Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung 5 Stunden bei 80°C gerührt. Man läßt abkühlen, versetzt die Reaktionsmischung mit Dichlormethan und Eiswasser, extrahiert mehrmals mit Dichlormethan, schüttelt die vereinigten organischen Phasen erst mit Wasser, dann mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich mit gesättigter Kochsalzlösung aus. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Die HPLC-Analyse (RP 18 (LiChrospher (R) 100 RP 18, 5 µm, 125-4), Wasser/Methanol 1/1+0.1% Trifluoressigsäure, Ammoniumacetat) zeigt ein Verhältnis 7-Isomer/9-Isomer von 47.5/47.7. Die Rohausbeute beträgt 7.5 g (94,4% d. Th.) eines hellen Öls. Die Isolierung des 7-Isomers erfolgt mittels Säulenchromatographie an neutralem Aluminiumoxid mit einem Gemisch von Essigester/Methanol 9/1 und liefert 3.5 g (44% d. Th.) N₂-Acetyl-7-[1,3-bis(isopropoxy-2)-propoxymethyl]guanin vom Schmelzpunkt 162-163°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.93 (s, breit, 2H), 8.35 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.55-3.17 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 0.93 (d, 12H).
3.1. Verbindung der Formel I, wobei R₁=Chlor, R₂=Acetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
6.9 g (0.033 Mol) 2-Acetamido-6-chlor-purin (Herstellung siehe bei 5a) werden in 28 ml trockenem Xylol mit 28 ml Hexamethyldisilazan (HMDS) und 0.2 g Ammoniumsulfat 3 Stunden unter Argon am Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel und überschüssiges HMDS abdestilliert, der Rückstand in 85 ml trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst und bei -30°C zu einer Lösung von 6.3 g (0.024 Mol) des Methylthiomethylethers aus Beispiel 1 in 85 ml trockenem 1,2-Dichlorethan zugegeben. Sodann fügt man 5 ml (0.026 Mol) Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei -30°C.
Das Reaktionsprodukt wird in 150 ml Eiswasser eingegossen, filtriert und der Rückstand mit 1,2-Dichlorethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1,2-Dichlorethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die HPLC-Analyse (RP 18 (LiChrospher 100 RP 18, 125 × 4), Wasser/Acetonitril 3/1+0.1% TEA) zeigt das Vorhandensein von 73% 2-Acetamido-6- chlor-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin neben 2% des entsprechenden 9-Isomeren an.
6.9 g (0.033 Mol) 2-Acetamido-6-chlor-purin (Herstellung siehe bei 5a) werden in 28 ml trockenem Xylol mit 28 ml Hexamethyldisilazan (HMDS) und 0.2 g Ammoniumsulfat 3 Stunden unter Argon am Rückfluß gekocht. Danach wird das Lösungsmittel und überschüssiges HMDS abdestilliert, der Rückstand in 85 ml trockenem 1,2-Dichlorethan gelöst und bei -30°C zu einer Lösung von 6.3 g (0.024 Mol) des Methylthiomethylethers aus Beispiel 1 in 85 ml trockenem 1,2-Dichlorethan zugegeben. Sodann fügt man 5 ml (0.026 Mol) Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester zu und rührt die Mischung 2 Stunden bei -30°C.
Das Reaktionsprodukt wird in 150 ml Eiswasser eingegossen, filtriert und der Rückstand mit 1,2-Dichlorethan gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 1,2-Dichlorethan ausgeschüttelt; die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, dann mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Die HPLC-Analyse (RP 18 (LiChrospher 100 RP 18, 125 × 4), Wasser/Acetonitril 3/1+0.1% TEA) zeigt das Vorhandensein von 73% 2-Acetamido-6- chlor-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin neben 2% des entsprechenden 9-Isomeren an.
3.2. Der analoge Umsatz in Acetonitril und mit 3.8
Äquivalenten Zinntetrachlorid ergibt 73% des
7-Isomeren und 23% des 9-Isomeren (HPLC-Analyse
des Rohproduktes wie in dem vorangegangenen
Beispiel).
4.1. Verbindung der Formel VIII, wobei L₂=Acetoxy,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und R₅=Wasserstoff
ist:
Zu einer Mischung aus 120 ml Eisessig und 100 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren 200 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid so zugetropft, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 35°C steigt. Man rührt weitere 30 Minuten, bevor 35.2 g (0.2 Mol) 1,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol (wie oben beschrieben dargestellt) zutropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 7 Stunden lang auf 90-100°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit Wasser und anschließend mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelbes Öl, das einer fraktionierten Destillation unterworfen wird. Ein Vorlauf mit Siedepunkt 46-47°C bei einem Druck von 15 mm Hg besteht aus Essigsäurethiomethylmethylester. Das Reaktionsprodukt, 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(isopropoxy)-propan, siedet bei 87-92°C bei einem Druck von 1 mm Hg. Die Ausbeute beträgt 27.3 g 55% d. Th.).
¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm: 5.43 (s, 2H), 4.0-3.33 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (d. 12H).
Zu einer Mischung aus 120 ml Eisessig und 100 ml Essigsäureanhydrid werden unter Rühren 200 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid so zugetropft, daß die Temperatur des Gemisches nicht über 35°C steigt. Man rührt weitere 30 Minuten, bevor 35.2 g (0.2 Mol) 1,3-Bis(isopropoxy)-propan-2-ol (wie oben beschrieben dargestellt) zutropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 7 Stunden lang auf 90-100°C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt. Die organische Phase wird dann mit Wasser und anschließend mit wäßriger Hydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein hellgelbes Öl, das einer fraktionierten Destillation unterworfen wird. Ein Vorlauf mit Siedepunkt 46-47°C bei einem Druck von 15 mm Hg besteht aus Essigsäurethiomethylmethylester. Das Reaktionsprodukt, 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(isopropoxy)-propan, siedet bei 87-92°C bei einem Druck von 1 mm Hg. Die Ausbeute beträgt 27.3 g 55% d. Th.).
¹H-NMR (60 MHz, CDCl₃), ppm: 5.43 (s, 2H), 4.0-3.33 (m, 7H), 2.12 (s, 3H), 1.33 (d. 12H).
Auf diese Weise wurden dargestellt:
4.2. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(methoxy)-propan
4.3. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(ethoxy)-propan
4.4. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(propoxy)-propan
4.5. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(benzyloxy)-propan
4.6. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(cyclopentyloxy)-propan
4.7. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(prop-2-en-1-oxy)-propan
4.8. 2-Acetoxymethoxy-1-benzyloxy-3-(isopropoxy)-propan
4.9. 2-Acetoxymethoxy-1-isopropoxy-ethan
4.10. 1-Acetoxymethoxy-2-benzyloxy-3-isopropoxy-propan
4.2. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(methoxy)-propan
4.3. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(ethoxy)-propan
4.4. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(propoxy)-propan
4.5. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(benzyloxy)-propan
4.6. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(cyclopentyloxy)-propan
4.7. 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(prop-2-en-1-oxy)-propan
4.8. 2-Acetoxymethoxy-1-benzyloxy-3-(isopropoxy)-propan
4.9. 2-Acetoxymethoxy-1-isopropoxy-ethan
4.10. 1-Acetoxymethoxy-2-benzyloxy-3-isopropoxy-propan
5. Verbindung der Formel I, wobei R₁=Chlor, R₂=Acetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
5a. 3.17 g (0.015 Mol) 2-Acetamido-6-chlorpurin
(hergestellt nach E.M. Acton und R.H. Iwamoto in
W.W. Zorbach und R.S. Tipson (Hrsg.) Synthetic
Procedures in Nucleic Acid Chemistry, Volume 1,
Interscience Publishers, John Wiley & Sons, New
York, 1968, S. 25ff) werden in 13 ml wasserfreiem
Xylol mit 11.3 ml Hexamethyldisilazan und 10 mg
Ammoniumsulfat 3-4 Stunden unter Rückfluß in
einer Inertgasatmosphäre erhitzt und so in die
Bis-Trimethylsilylverbindung überführt. Nach
beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel und
überschüssiges Hexamethyldisilazan im Vakuum
abgedampft. Der Rückstand wird in 10 ml
wasserfreiem Acetonitril gelöst und unter Rühren zu
einer Lösung von 2.8 g (0.01 Mol) 2-Acetoxymethoxy-1,3-bis(isopropoxy)-propan
in 70 ml wasserfreiem
Acetonitril zugetropft. Sodann gibt man langsam bei
-20°C und unter Inertgasatmosphäre 13 g (0.05 Mol)
Zinntetrachlorid zu und rührt die Mischung 3
Stunden bei -20°C. Die Reaktionsmischung wird in
eine Mischung aus Eiswasser und Dichlormethan
eingerührt und filtriert. Die wäßrige Phase wird
mehrmals mit Dichlormethan extrahiert und die
vereinigten organischen Phasen werden sodann
zweimal mit Natriumchloridlösung gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und filtriert und
eingedampft. Es bleibt ein heller Sirup zurück,
dessen HPLC-Analyse (RP 18 (Nucleosil 5 C18),
Wasser/Acetonitril 3/1+0.1% TEA) einen Gehalt
von 86% des 7-Isomeren und 4% des 9-Isomeren
ergibt. Die chromatographische Reinigung an
Kieselgel mit Essigester/Methanol 20/1 ergibt 1.8 g
(45% d. Th.) 2-Acetamido-6-chlor-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin
mit dem Schmelzpunkt
73-75°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 12H).
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.68 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.46-3.24 (m, 6H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 12H).
5b. Reaktionsdurchführung wie bei 5a., mit dem
Unterschied, daß das silylierte 2-Acetamido-6-chlorpurin
(0.015 Mol) in 10 ml wasserfreiem
1,2-Dichlorethan gelöst zu einer Lösung der
Acetoxymethoxyverbindung (0.01 Mol) in 70 ml
wasserfreiem 1,2-Dichlorethan zugetropft wird, und
man bei -30°C 2.67 g (0.012 Mol)
Trifluormethansulfonsäuretrimethylsilylester zugibt
und die Reaktionsmischung 2 Stunden bei -30°C
rührt. Die HPLC-Analyse des Rohproduktes,
durchgeführt wie bei 5a., ergibt ein
Isomerenverhältnis von 7-Isomer/9-Isomer wie 90/6.
Die chromatographische Reinigung über Kieselgel mit
Essigester/Methanol 20/1 liefert 2.15 g (53.8%
d. Th.) weißes Pulver mit Schmelzpunkt 72-74°C.
Auf diese Weise wurden dargestellt:
5.1. 2-Acetamido-6-chlor-7-[1,3-bis(ethoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit Schmelzpunkt 76-78°C
5.2. 2-Acetamido-6-chlor-7-[1,3-bis(propoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit Schmelzpunkt 74°C
5.3. 2-Acetamido-6-chlor-7-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)-purin mit Schmelzpunkt 116-118°C
5.4. 2-Acetamido-6-chlor-7-(1-benzyloxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)puri-n als zähes Öl
(¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.70 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.87 (m, 6H)).
5.1. 2-Acetamido-6-chlor-7-[1,3-bis(ethoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit Schmelzpunkt 76-78°C
5.2. 2-Acetamido-6-chlor-7-[1,3-bis(propoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit Schmelzpunkt 74°C
5.3. 2-Acetamido-6-chlor-7-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)-purin mit Schmelzpunkt 116-118°C
5.4. 2-Acetamido-6-chlor-7-(1-benzyloxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)puri-n als zähes Öl
(¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.70 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.40-7.15 (m, 5H), 5.85 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.50-3.25 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.87 (m, 6H)).
6.1. Verbindung der Formel I, worin R₁=Thio, R₂=Thioacetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
3.8 g (0.01 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 150 ml trockenem Toluol mit 4.4 g (0.011 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) 3 Stunden unter Argon bei 80-85°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion läßt man abkühlen, saugt vom Niederschlag ab, wäscht den Rückstand mit Toluol und dampft das Filtrat ein. Es bleibt ein gelber Sirup zurück, der chromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 20/1 gereinigt wird. Auf diese Weise erhält man 2 g (48.6% d. Th.) 2-Thioacetyl-7-(1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)thioguanin. Das gelbliche Pulver zersetzt sich bei 220°C.
3.8 g (0.01 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2 werden in 150 ml trockenem Toluol mit 4.4 g (0.011 Mol) 2,4-Bis-(4-methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) 3 Stunden unter Argon bei 80-85°C gerührt. Nach Beendigung der Reaktion läßt man abkühlen, saugt vom Niederschlag ab, wäscht den Rückstand mit Toluol und dampft das Filtrat ein. Es bleibt ein gelber Sirup zurück, der chromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 20/1 gereinigt wird. Auf diese Weise erhält man 2 g (48.6% d. Th.) 2-Thioacetyl-7-(1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)thioguanin. Das gelbliche Pulver zersetzt sich bei 220°C.
6.2. Verbindung der Formel I, worin R₁=Thio, R₂=Amino,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist:
1.6 g (0.00472 Mol) 7-(1,3-Bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)-guanin werden in einer Mischung aus 50 ml trockenem Toluol und 10 ml trockenem Pyridin mit 1.01 g (0.0025 Mol) Lawesson's Reagenz unter Argon 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt der Reaktion wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 5/1 gereinigt. Man erhält 1.2 g (71.6% d. Th.) eines schwach gelben Pulvers mit Schmelzpunkt 232-236°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 12.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.93-3.22 (m, 7H), 0.97 (d, 12H).
Die Verbindung 6.2. kann auch hergestellt werden, indem man 0.413 g (0.001 Mol) der Verbindung des Beispiels 6.1. mit 4 ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung und 4 ml Methanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 0.25 g (70.4% d. Th.).
1.6 g (0.00472 Mol) 7-(1,3-Bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)-guanin werden in einer Mischung aus 50 ml trockenem Toluol und 10 ml trockenem Pyridin mit 1.01 g (0.0025 Mol) Lawesson's Reagenz unter Argon 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt der Reaktion wird säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 5/1 gereinigt. Man erhält 1.2 g (71.6% d. Th.) eines schwach gelben Pulvers mit Schmelzpunkt 232-236°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 12.05 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 3.93-3.22 (m, 7H), 0.97 (d, 12H).
Die Verbindung 6.2. kann auch hergestellt werden, indem man 0.413 g (0.001 Mol) der Verbindung des Beispiels 6.1. mit 4 ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung und 4 ml Methanol 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Ausbeute: 0.25 g (70.4% d. Th.).
6.3. Verbindung der Formel I, worin R₁=Methoxy, R₂=Acetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
1.4 g (0.0035 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5. werden mit 13 mg (0.2 mMol) Kaliumcyanid in 14 ml Methanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 20 ml Methanol verdünnt und mit Serdolit Blue (R) (Serva) (OH- Form) und Amberlyst 15 (R) (Fluka) (H+ Form) jeweils 5 Minuten behandelt, vom Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der hinterbleibende Sirup kristallisiert auf Zugabe von Diisopropylether. Man erhält 1.05 g (75.8% d. Th.) 2-Acetamido-6-methoxy-7-(1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 67-68°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 0.88 (d,12H).
1.4 g (0.0035 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5. werden mit 13 mg (0.2 mMol) Kaliumcyanid in 14 ml Methanol gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird mit 20 ml Methanol verdünnt und mit Serdolit Blue (R) (Serva) (OH- Form) und Amberlyst 15 (R) (Fluka) (H+ Form) jeweils 5 Minuten behandelt, vom Ionenaustauscher abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der hinterbleibende Sirup kristallisiert auf Zugabe von Diisopropylether. Man erhält 1.05 g (75.8% d. Th.) 2-Acetamido-6-methoxy-7-(1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 67-68°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.73 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.80-3.15 (m, 10H), 2.17 (s, 3H), 0.88 (d,12H).
6.4.1. Verbindung der Formel I, worin R₁=Amino, R₂=Acetamido,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff und
6.4.2. R₁=Amino, R₂=Amino, R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
6.4.1. 10 g (0.025 Mol) der Verbindung aus Beispiel 2.
werden in 100 ml Methanol mit ca. 150 ml flüssigem
Ammoniak versetzt und 20 Stunden im Autoklaven bei
einem Druck von 5 bar auf 80°C erhitzt. Danach wird
das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft und
säulenchromatographisch (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol 9/1) gereinigt. Als erste
Fraktion erhält man 0.26 g (2.7% d. Th.) 2-Acet
amido-6-amino-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin
mit dem Schmelzpunkt 136-137°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 9.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.83-3.20 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, 12H).
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 9.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.83-3.20 (m, 7H), 2.20 (s, 3H), 0.97 (d, 12H).
6.4.2. Die zweite Fraktion liefert 4.6 g (54.4% d. Th.)
2,6-Diamino-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin
mit dem Schmelzpunkt 228-229°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.10 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.83-3.22 (m, 7H), 1.00 (d, 12H).
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.10 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.85 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.83-3.22 (m, 7H), 1.00 (d, 12H).
6.5.1. Verbindungen der Formel I, worin R₁=Methylamino,
R₂=Acetamido, R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff und
6.5.2. R₁=Methylamino, R₂=Amino, R₃=Isopropoxymethyl,
R₄=Isopropoxy, R₅=Wasserstoff
ist:
6.5.1. 1.4 g (3.5 mMol) der Verbindung aus Beispiel 2
werden mit 7 ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung
und 14 ml Methanol 2 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Danach wird die Reaktionslösung
vollständig eingedampft und der Rückstand
säulenchromatographisch an Kieselgel mit einem
Gemisch von Dichlormethan/Methanol 10/1
aufgetrennt. Die erste Fraktion besteht aus 0.45 g
(32.6% d. Th.) 2-Acetamido-6-methylamino-7-[1,3-
bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin mit
Schmelzpunkt 159°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 9.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.67 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.77-3.22 (m. 7H), 3.00 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.97 (d, 12H).
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 9.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.67 (q, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.77-3.22 (m. 7H), 3.00 (d, 3H), 2.27 (s, 3H), 0.97 (d, 12H).
6.5.2. Die zweite Fraktion besteht aus 0.45 g (36.5% d.
Th.) 2-Amino-6-methylamino-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin
vom Schmelzpunkt
103-104°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 7.99 (s, 1H), 6.29 (q, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.92 (d, 3H), 1.00 (q, 12H).
Verwendet man eine größeren Überschuß an Methylamin-Lösung und verlängert man die Reaktionszeit, so isoliert man ausschließlich das entblockierte Produkt 6.4.2. in 92%iger Ausbeute.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 7.99 (s, 1H), 6.29 (q, 1H), 5.65 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.36 (m, 4H), 2.92 (d, 3H), 1.00 (q, 12H).
Verwendet man eine größeren Überschuß an Methylamin-Lösung und verlängert man die Reaktionszeit, so isoliert man ausschließlich das entblockierte Produkt 6.4.2. in 92%iger Ausbeute.
6.6. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
16 g (0.04 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 350 ml Methanol mit 3.5 g Palladium auf Kohle (10%) und 11.06 ml (0.08 Mol) Triethylamin in der Schüttelente bei Raumtemperatur mit Wasserstoff erschöpfend hydrogenolysiert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die methanolische Phase eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester angerührt, der Niederschlag von Triethylamin-Hydrochlorid wird abgetrennt und die Essigesterlösung vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 9/1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 14 g (95.9% d. Th.) 2-Acetamido-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin vom Schmelzpunkt 94-96°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 0.93 (m, 12H).
16 g (0.04 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 350 ml Methanol mit 3.5 g Palladium auf Kohle (10%) und 11.06 ml (0.08 Mol) Triethylamin in der Schüttelente bei Raumtemperatur mit Wasserstoff erschöpfend hydrogenolysiert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abgesaugt und die methanolische Phase eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester angerührt, der Niederschlag von Triethylamin-Hydrochlorid wird abgetrennt und die Essigesterlösung vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 9/1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 14 g (95.9% d. Th.) 2-Acetamido-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin vom Schmelzpunkt 94-96°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 0.93 (m, 12H).
6.7. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Amino, R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
0.178 g (0.5 mMol) der Verbindung des Beispiels 6.2. werden in 20 ml absolutem Ethanol mit 1.0 g mit absolutem Ethanol gewaschenem Raney-Nickel versetzt und 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt, vom Raney-Nickel abgesaugt und die ethanolische Lösung vollständig eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 20/1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 0.1 g (61.7% d. Th.) 2-Amino-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin als weiße Flitter vom Schmelzpunkt 153-154°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.00 (m, 1H).
Die Verbindung des Beispiels 6.7. kann auch aus der Verbindung des Beispiels 6.6. durch Reaktion mit wäßriger Methylamin-Lösung in Methanol hergestellt werden. 1.1 g der Verbindung des Beispiels 6.6. liefern 0.8 g (82.2% d. Th.) der Verbindung des Beispiels 6.7.
0.178 g (0.5 mMol) der Verbindung des Beispiels 6.2. werden in 20 ml absolutem Ethanol mit 1.0 g mit absolutem Ethanol gewaschenem Raney-Nickel versetzt und 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Danach wird die Reaktionsmischung abgekühlt, vom Raney-Nickel abgesaugt und die ethanolische Lösung vollständig eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel mit Essigester/Methanol 20/1 als Elutionsmittel gereinigt. Man erhält 0.1 g (61.7% d. Th.) 2-Amino-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin als weiße Flitter vom Schmelzpunkt 153-154°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.65 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.67 (s, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.42 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 1.00 (m, 1H).
Die Verbindung des Beispiels 6.7. kann auch aus der Verbindung des Beispiels 6.6. durch Reaktion mit wäßriger Methylamin-Lösung in Methanol hergestellt werden. 1.1 g der Verbindung des Beispiels 6.6. liefern 0.8 g (82.2% d. Th.) der Verbindung des Beispiels 6.7.
6.8. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Wasserstoff, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
Die Verbindung des Beispiels 5.3. wird wie in Beispiel 6.6. der Hydrogenolyse unterworfen und liefert 2-Acetamido-7-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 152°C in 95.6%iger Ausbeute.
Die Verbindung des Beispiels 5.3. wird wie in Beispiel 6.6. der Hydrogenolyse unterworfen und liefert 2-Acetamido-7-(2-isopropoxy-ethoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 152°C in 95.6%iger Ausbeute.
6.9. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Benzyloxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
4.47 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 5.4. werden wie in Beispiel 6.6. der Hydrogenolyse unterworfen und liefern 3 g (72.6% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1-benzyloxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin als Öl.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.50-3.25 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 6H).
4.47 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 5.4. werden wie in Beispiel 6.6. der Hydrogenolyse unterworfen und liefern 3 g (72.6% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1-benzyloxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin als Öl.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 5.82 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.50-3.25 (m, 5H), 2.18 (s, 3H), 0.90 (m, 6H).
6.10. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Amino, R₃=Hydroxymethyl, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist:
1.6 g (4.95 mMol) der Verbindung des Beispiels 8.3. werden in 50 ml Methanol mit 50 ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, welches mit Aceton versetzt wird und nach einiger Zeit kristallisiert. Man erhält 0.7 g (50.3% d. Th.) 2-Amino-7-(1-hydroxy- 3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 125-130°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 5H), 0.95 (m, 6H).
1.6 g (4.95 mMol) der Verbindung des Beispiels 8.3. werden in 50 ml Methanol mit 50 ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels hinterbleibt ein Öl, welches mit Aceton versetzt wird und nach einiger Zeit kristallisiert. Man erhält 0.7 g (50.3% d. Th.) 2-Amino-7-(1-hydroxy- 3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 125-130°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.67 (m, 2H), 4.70 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 5H), 0.95 (m, 6H).
6.11. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Amino, R₃=Wasserstoff, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist:
2.2 g der Verbindung des Beispiels 6.8. werden wie in Beispiel 6.10. behandelt und liefern 1.4 g (74.3% d. Th.) 2-Amino-7-(2-isopropoxy-2-ethoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 158°C.
2.2 g der Verbindung des Beispiels 6.8. werden wie in Beispiel 6.10. behandelt und liefern 1.4 g (74.3% d. Th.) 2-Amino-7-(2-isopropoxy-2-ethoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 158°C.
6.12. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Amino, R₃=Hydroxymethyl, R₄=Hydroxy
und R₅=Wasserstoff ist:
1.6 g (0.0057 Mol) der Verbindung des Beispiels 8.2. werden mit 10 ml Methanol, 10 ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung und 5 ml Wasser 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung liefert 1 g (73.4% d. Th.) 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 176-177°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 3.38 (m, 5H).
1.6 g (0.0057 Mol) der Verbindung des Beispiels 8.2. werden mit 10 ml Methanol, 10 ml 40%iger wäßriger Methylamin-Lösung und 5 ml Wasser 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung liefert 1 g (73.4% d. Th.) 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 176-177°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.68 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.62 (t, 2H), 3.38 (m, 5H).
6.13.1 Verbindung der Formel I, worin R₁=Hydroxy, R₂=Hydroxy,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist und
6.13.2. Verbindung der Formel I, worin R₁=Amino, R₂=Hydroxy,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist.
6.13.1. 1.4 g (0.0041 Mol) der Verbindung des Beispiels
6.4.2. werden in einer Mischung aus 45 ml
Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser gelöst. Man fügt
1.8 g (0.027 Mol) Natriumnitrit und 24 ml Eisessig
zu, rührt 90 Minuten bei 50°C, fügt nochmals 1.8 g
Natriumnitrit und 9 ml Eisessig zu, dampft darauf
das Reaktiongemisch vollständig ein, versetzt mit
wenig Wasser und neutralisiert mit konzentriertem
Ammoniak. Es scheidet sich ein Öl ab, das nach
einiger Zeit fest wird. Man saugt den Niederschlag
ab, kristallisiert ihn aus Isopropanol um und
erhält 0.3 g (21.3% d. Th.) 7-[1,3-Bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]-xanthin
vom Schmelzpunkt 200-201°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.60 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.01 (m, 12H).
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.60 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 1.01 (m, 12H).
6.13.2 Die wäßrigen Mutterlaugen werden eingedampft, mit
Dichlormethan und wenig Wasser aufgenommen und
dreimal mit 100 ml Dichlormethan ausgeschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet
(Natriumsulfat) und eingedampft. Der so erhaltene
Sirup wird chromatographisch (Kieselgel,
Dichlormethan/Methanol 9/1) gereinigt. Nach
Umkristallisation aus Wasser werden 60 mg (4.3% d.
Th.) 6-Amino-2-hydroxy-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]purin
<7-[1,3-Bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]isoguanin<
vom Schmelzpunkt 213°C
erhalten.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.01 (d, 12H).
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 11.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.70 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.38 (m, 4H), 1.01 (d, 12H).
7.1. Verbindung der Formel I, worin R₁=Isopropoxy,
R₂=Amino, R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
2 g (0.005 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 25 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst, mit einer Lösung von 0.345 g (0.015 Mol) Natrium in wasserfreiem Isopropanol versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Suspension wird mit Eiswasser versetzt und mit 2 N Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.5 g (78.6% d. Th.) 2-Amino-6-isopropoxy-7-[1,3-bis- (isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit dem Schmelzpunkt 85-87°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.22 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 3.87-3.17 (m, 7H), 1.35 (d, 6H), 0.97 (d, 12H).
2 g (0.005 Mol) der Verbindung aus Beispiel 5 werden in 25 ml wasserfreiem Isopropanol gelöst, mit einer Lösung von 0.345 g (0.015 Mol) Natrium in wasserfreiem Isopropanol versetzt und 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Suspension wird mit Eiswasser versetzt und mit 2 N Essigsäure neutralisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.5 g (78.6% d. Th.) 2-Amino-6-isopropoxy-7-[1,3-bis- (isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit dem Schmelzpunkt 85-87°C.
¹H-NMR (60 MHz, d6-DMSO), ppm: 8.22 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 5.62 (s, 2H), 5.50 (m, 1H), 3.87-3.17 (m, 7H), 1.35 (d, 6H), 0.97 (d, 12H).
7.2. Verbindung der Formel I, worin R₁=Methoxy, R₂=Amino,
R₃=Isopropoxymethyl, R₄=Isopropoxy und
R₅=Wasserstoff ist:
2 g (0.005 Mol) der Verbindung des Beispiels 5 werden in 20 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0.35 g Natrium, 20 ml Methanol) gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ausgefallenes Natriumchlorid wird abgesaugt, und die methanolische Lösung wird vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.5 g (84.9% d. Th.) 2-Amino-6-methoxy-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit dem Schmelzpunkt 111°C.
2 g (0.005 Mol) der Verbindung des Beispiels 5 werden in 20 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von Natriummethanolat in Methanol (0.35 g Natrium, 20 ml Methanol) gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ausgefallenes Natriumchlorid wird abgesaugt, und die methanolische Lösung wird vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit Essigsäure neutralisiert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1.5 g (84.9% d. Th.) 2-Amino-6-methoxy-7-[1,3-bis(isopropoxy)-2-propoxymethyl]-purin mit dem Schmelzpunkt 111°C.
8.1. Verbindung der Formel I, worin R₁=Hydroxy, R₂=Acetamido,
R₃=Hydroxymethyl, R₄=Hydroxy und
R₅=Wasserstoff ist:
3.81 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 2 werden in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und unter Rühren in einer Argonatmosphäre auf -60°C gekühlt. Sodann fügt man langsam 60 ml (0.06 Mol) einer 1 molaren Lösung von Bortrichlorid in n-Hexan oder Dichlormethan zu, läßt die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf -40°C bis -20°C ansteigen, rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann noch 1 Stunde bei -10°C. Man kühlt erneut auf -60°C, tropft langsam 60 ml Methanol und 60 ml Dichlormethan zu und erhält eine Lösung, die mit 37 ml Triethylamin versetzt wird. Es wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt bevor die Reaktionsmischung vollständig eingedampft wird. Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 3/1 liefert 1.32 g (44.4% d. Th.) 2-Acetyl-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin vom Schmelzpunkt 155-158°C (Zersetzung).
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 12.15 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
3.81 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 2 werden in 150 ml wasserfreiem Dichlormethan gelöst und unter Rühren in einer Argonatmosphäre auf -60°C gekühlt. Sodann fügt man langsam 60 ml (0.06 Mol) einer 1 molaren Lösung von Bortrichlorid in n-Hexan oder Dichlormethan zu, läßt die Temperatur der Reaktionsmischung langsam auf -40°C bis -20°C ansteigen, rührt 3 Stunden bei dieser Temperatur und dann noch 1 Stunde bei -10°C. Man kühlt erneut auf -60°C, tropft langsam 60 ml Methanol und 60 ml Dichlormethan zu und erhält eine Lösung, die mit 37 ml Triethylamin versetzt wird. Es wird noch 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt bevor die Reaktionsmischung vollständig eingedampft wird. Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch von Dichlormethan/Methanol 3/1 liefert 1.32 g (44.4% d. Th.) 2-Acetyl-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-guanin vom Schmelzpunkt 155-158°C (Zersetzung).
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 12.15 (s, 1H), 11.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 4.61 (t, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.35 (m, 4H), 2.17 (s, 3H).
8.2. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Hydroxymethyl, R₄=Hydroxy
und R₅=Wasserstoff ist:
Nach derselben Methode wurden 3.65 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 6.6. mit 0.05 Mol Bortrichlorid umgesetzt und lieferten nach Kristallisation aus Methanol 2.2 g (78.3% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 214-215°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.81 (s, 2H),4.65 (t, 2H), 3.55-3.28 (m, 5H), 2.20 (s, 3H).
Nach derselben Methode wurden 3.65 g (0.01 Mol) der Verbindung des Beispiels 6.6. mit 0.05 Mol Bortrichlorid umgesetzt und lieferten nach Kristallisation aus Methanol 2.2 g (78.3% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 214-215°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.81 (s, 2H),4.65 (t, 2H), 3.55-3.28 (m, 5H), 2.20 (s, 3H).
8.3. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Hydroxymethyl, R₄=Isopropoxy
und R₅=Wasserstoff ist:
3 g der Verbindung des Beispiels 6.9. werden in 75 ml Methanol mit 4 g Ammoniumformiat und 1 g Palladium/Kohle (10%) 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, eingeengt, mit Aceton versetzt und bis zur Kristallisation gerührt. Man erhält 0.9 g (57.4% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1-hydroxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 170°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.90 (m, 6H).
3 g der Verbindung des Beispiels 6.9. werden in 75 ml Methanol mit 4 g Ammoniumformiat und 1 g Palladium/Kohle (10%) 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird filtriert, eingeengt, mit Aceton versetzt und bis zur Kristallisation gerührt. Man erhält 0.9 g (57.4% d. Th.) 2-Acetamido-7-(1-hydroxy-3-isopropoxy-2-propoxymethyl)-purin mit dem Schmelzpunkt 170°C.
¹H-NMR (270 MHz, d6-DMSO), ppm: 10.43 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 5.80 (m, 2H), 4.73 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.46-3.20 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 0.90 (m, 6H).
8.4. Verbindung der Formel I, worin R₁=Wasserstoff,
R₂=Acetamido, R₃=Wasserstoff, R₄=Hydroxy und
R₅=Wasserstoff ist:
2.93 g (0.01 Mol) der Verbindung aus Beispiel 6.8. werden wie in Beispiel 8.1. mit Bortrichlorid 6 Stunden bei -60°C behandelt. Nach Chromatigraphie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 5/1 erhält man 2.2 g (87.6% d. Th.) 2-Acetamido-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 194°C.
2.93 g (0.01 Mol) der Verbindung aus Beispiel 6.8. werden wie in Beispiel 8.1. mit Bortrichlorid 6 Stunden bei -60°C behandelt. Nach Chromatigraphie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol 5/1 erhält man 2.2 g (87.6% d. Th.) 2-Acetamido-7-(2-hydroxyethoxymethyl)-purin vom Schmelzpunkt 194°C.
Claims (11)
1. Verbindungen der Formel I,
in der
R₁ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Benzylamino, Phenylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino, (N-Alkyl-2-pyrrolidin-yliden)amino oder C₂-C₁₀-Dialkylaminomethylidenamino bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₂-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze und offensichtliche chemische Äquivalente mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig R₁ Hydroxy und R₂ Amino oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Methoxy, R₂ Amino, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Methoxy, R₂ Amino, R₃ Hydroxymethyl, R₄ Hydroxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Amino, R₂ Wasserstoff, R₃ Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl, R₄ Hydroxy oder Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor, R₂ Amino, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Wasserstoff, R₄ Benzyloxy und R₅ Benzyloxymethyl oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Acetoxy oder
R₁ Wasserstoff, R₂ Amino, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy oder Acetoxy oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Benzyloxy oder
R₁ Jod, R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy bedeuten.
R₁ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Benzylamino, Phenylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino, (N-Alkyl-2-pyrrolidin-yliden)amino oder C₂-C₁₀-Dialkylaminomethylidenamino bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₂-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträgliche Salze und offensichtliche chemische Äquivalente mit der Maßgabe, daß nicht gleichzeitig R₁ Hydroxy und R₂ Amino oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Methoxy, R₂ Amino, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Hydroxy, R₂ Acetamido, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Methoxy, R₂ Amino, R₃ Hydroxymethyl, R₄ Hydroxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor oder Amino, R₂ Wasserstoff, R₃ Hydroxymethyl oder Benzyloxymethyl, R₄ Hydroxy oder Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Chlor, R₂ Amino, R₃ Acetoxymethyl, R₄ Acetoxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Benzyloxy, R₂ Chlor, R₃ Wasserstoff, R₄ Benzyloxy und R₅ Benzyloxymethyl oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ Benzyloxymethyl, R₄ Benzyloxy und R₅ Wasserstoff oder
R₁ Amino, R₂ Mercapto, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Acetoxy oder
R₁ Wasserstoff, R₂ Amino, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy oder Acetoxy oder
R₁ und R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Benzyloxy oder
R₁ Jod, R₂ Chlor, R₃ und R₅ Wasserstoff und R₄ Hydroxy bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
R₁ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₂-C₆-Di(alkyl)amino, C₁-C₆-Alkylthio bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₆-Di(alkyl)amino oder C₁-C₆-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder Halogen oder C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino- oder C₁-C₆-Alkylamino-Gruppe oder einer Gruppe R₈, wobei R₈ -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇), -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₆-Alkylamino oder einen -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇)- oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)-Rest mit den Bedeutungen R₆ und R₇ wie oben beschrieben bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Benzyloxy, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ wie oben beschrieben definiert sind, bedeutet.
R₁ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder C₂-C₆-Di(alkyl)amino, C₁-C₆-Alkylthio bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₆-Di(alkyl)amino oder C₁-C₆-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Amino- oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder Halogen oder C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino- oder C₁-C₆-Alkylamino-Gruppe oder einer Gruppe R₈, wobei R₈ -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇), -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Mercapto, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₆-Alkylamino oder einen -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇)- oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)-Rest mit den Bedeutungen R₆ und R₇ wie oben beschrieben bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy, Benzyloxy, C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₆-Alkylamino oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇) oder -P(C₁-C₄-Alkyl)(O)(OR₆) ist, in denen R₆ und R₇ wie oben beschrieben definiert sind, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 oder
2, in denen
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Mercapto, Benzyloxy; C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C₁-C₈-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder einer oder -P(O)(OR₆)(OR₇)-Gruppe, wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet.
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, Mercapto, Benzyloxy; C₁-C₆-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino, C₁-C₈-Acylamino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder einer oder -P(O)(OR₆)(OR₇)-Gruppe, wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy-Gruppe oder bedeutet und
R₅ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy, C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy oder -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obigen Bedeutungen haben, bedeutet.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 3, in denen
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C₁-C₃-Acylamino bedeutet,
R₃ C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder mit C₁-C₈-Acyloxy oder mit C₁-C₆-Alkoxy oder mit -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet und
R₅ Wasserstoff bedeutet.
R₁ Wasserstoff, Hydroxy, Chlor, C₁-C₄-Alkoxy, Amino, C₁-C₃-Alkylamino oder C₂-C₆-Dialkylamino bedeutet,
R₂ Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder C₁-C₃-Acylamino bedeutet,
R₃ C₁-C₃-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Hydroxy oder mit C₁-C₈-Acyloxy oder mit C₁-C₆-Alkoxy oder mit -P(O)(OR₆)(OR₇), wobei R₆ und R₇ die obengenannten Bedeutungen haben, bedeutet,
R₄ Hydroxy oder C₁-C₈-Acyloxy oder C₁-C₆-Alkoxy bedeutet und
R₅ Wasserstoff bedeutet.
5. Verbindungen der Formel I,
in der
R₁ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Benzylamino, Phenylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino, (N-Alkyl-2-pyrrolidin-yliden)amino oder C₂-C₁₀-Dialkylaminomethylidenamino bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₆-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₂-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze und offensichtliche chemische Äquivalente zur Prophylaxe oder Behandlung von Viruserkrankungen.
R₁ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Benzylthio, Phenylthio, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, Benzylamino, Phenylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino, (N-Alkyl-2-pyrrolidin-yliden)amino oder C₂-C₁₀-Dialkylaminomethylidenamino bedeutet
R₂ Wasserstoff, Halogen, Azid, Hydroxy, Mercapto, Amino, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzylamino, Dibenzylamino, cyclisches Dialkylamino, Phenylamino, Diphenylamino, C₁-C₈-Acylamino und Thiocylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder Di(thioacyl)amino bedeutet,
R₃ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit Halogen oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Thio-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, Benzyloxy-, Benzylamino-, Benzylthio-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, Dibenzylamino-, Diphenylamino-, C₁-C₆-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino- oder C₂-C₈-Acylthio-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈ -P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P-(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder ein Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
R₄ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Mercapto, Amino, Halogen, Azid, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylamino, C₂-C₁₂-Dialkylamino, Benzyloxy, Benzylthio, Benzylamino, Dibenzylamino, Phenylamino, Diphenylamino, Phenoxy, Phenylthio, C₁-C₈-Acyloxy, C₁-C₈-Acylthio, C₁-C₈-Acylamino, C₂-C₁₆-Diacylamino oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇) oder -O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆), wobei die Reste R₆ und R₇ wie oben definiert sind, bedeutet und
R₅ Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einer Hydroxy-, Thio-, Amino-, C₁-C₆-Alkoxy-, C₁-C₆-Alkylthio-, C₁-C₆-Alkylamino-, C₂-C₁₂-Dialkylamino-, C₁-C₈-Acyloxy-, C₁-C₈-Acylthio-, C₁-C₈-Acylamino-, C₂-C₁₆-Diacylamino-, Benzyloxy-, Benzylthio-, Benzylamino-, Dibenzylamino-, Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Diphenylamino-Gruppe oder einem Rest R₈, wobei R₈
-P(O)(OR₆)(OR₇),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(O)(OR₆)(OR₇),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(O)(OR₆)(OR₇),
-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-O-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-S-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-NH-(C₁-C₄-Alkyl)-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆),
-N(C₁-C₆-Alkyl)-C₁-C₄-Alkyl-P(C₁-C₆-Alkyl)(O)(OR₆)
ist, in denen R₆ und R₇ unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen C₁-C₆-Alkylrest oder Ammonium, Triethylammonium oder Alkali- oder Erdalkaliion darstellen, bedeutet,
sowie deren physiologisch verträglichen Salze und offensichtliche chemische Äquivalente zur Prophylaxe oder Behandlung von Viruserkrankungen.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) wenn in der Verbindung der Formel I R₄ Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Mercapto ist, eine Schutzgruppe A₁ in einer Verbindung der Formel II durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercaptogruppe ersetzt oder
- b) wenn in der Verbindung der Formel I R₃ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Mercaptoalkyl ist, eine Schutzgruppe A₂ in einer Verbindung der Formel III durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercapto-Gruppe ersetzt,
- c) wenn in der Verbindung der Formel I R₅ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist, eine Schutzgruppe A₃ in einer Verbindung der Formel IV durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercaptogruppe ersetzt oder
- d) wenn in der Verbindung der Formel I R₃ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist und/oder R₄ Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Mercapto ist und/oder R₅ Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Thioalkyl ist, eine Schutzgruppe A₄ und/oder A₅ und/oder A₆ in einer Verbindung der Formel V durch eine Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Mercapto-Gruppe ersetzt oder
- 1e) eine Verbindung der Formel VI, worin Y und Z Vorläufer der Gruppen R₁ bzw. R₂ sind, in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R₁ und R₂ die genannten Bedeutungen haben oder
- f) eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII umsetzt, worin L₂ eine austretende Gruppe ist und L₁ Wasserstoff oder eine austretende Gruppe ist,
- g) eine Blockierungsgruppe von einer Verbindung der Formel I, worin einer oder beide Reste R₁ und R₂ blockiert sind, entfernt, und insoweit das Produkt der Reaktion eine Base der Formel I ist, es gegebenenfalls in ein Säureadditionsprodukt dieser Base der Formel I umwandelt, oder insoweit das Produkt der Reaktion ein Salz einer Base der Formel I darstellt, es gegebenenfalls in seine Base oder in ein anderes Salz dieser Base umwandelt.
7. Verwendung von in 7-Stellung substituierten
Purinderivaten zur Behandlung von Viruserkrankungen.
8. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer
Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 4.
9. Verwendung von in 7-Stellung substituierten Purinderivaten
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von
Viruserkrankungen.
10. Verwendung von Purinderivaten der Formel I gemäß einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von
Arzneimitteln zur Behandlung von Viruserkrankungen.
11. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß
Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine
Verbindung der Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 4
gegebenenfalls mit geeigneten Hilfs- und/oder Trägerstoffen
in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Priority Applications (20)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4008858A DE4008858A1 (de) | 1990-03-20 | 1990-03-20 | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| CS91708A CS70891A2 (en) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituted purines, method of their production and their application as antiviral agents |
| ES91104126T ES2093651T3 (es) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Purinas sustituidas, procedimiento para su preparacion asi como su empleo como agentes antiviricos. |
| IL97586A IL97586A0 (en) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituted purines,processes for their preparation and their use as antiviral agents |
| DK91104126.7T DK0452680T3 (da) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituerede puriner, fremgangsmåde til deres fremstilling samt anvendelse som antivirale midler |
| AT91104126T ATE144984T1 (de) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituierte purine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| FI911310A FI911310A7 (fi) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituoidut puriinit, menetelmä niiden valmistamiseksi, sekä niiden käyttö antiviraalisina aineina |
| EP91104126A EP0452680B1 (de) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
| DE59108319T DE59108319D1 (de) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
| PT97080A PT97080A (pt) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Processo para a preparacao de purinas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem |
| IE090891A IE910908A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Substituted purines, processes for their preparation and¹their use as antiviral agents |
| AU73514/91A AU644414B2 (en) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents |
| NO91911081A NO911081L (no) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Fremgangsmaate for fremstilling av substituerte puriner, og deres anvendelse som antivirale midler. |
| KR1019910004302A KR910016751A (ko) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | 치환된 푸린, 이의 제조방법 및 항비루스제로서의 이의 용도 |
| ZA912015A ZA912015B (en) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Substituted purines,processes for their preparation and their use as antiviral agents |
| JP07829291A JP3146423B2 (ja) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | 置換プリン |
| CA002038589A CA2038589A1 (en) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | Substituted purines, processes for their preparation and their use as antiviral agents |
| CN91101664A CN1054982A (zh) | 1990-03-20 | 1991-03-19 | 取代的嘌呤，其制备方法以及作为抗病毒药的用途 |
| HU91928A HUT57764A (en) | 1990-03-20 | 1991-03-20 | Process for producing substituted purines and antiviral agents comprising such compounds |
| GR960402968T GR3021591T3 (en) | 1990-03-20 | 1996-11-08 | Substituted purines, process for their preparation and their use as antiviral agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4008858A DE4008858A1 (de) | 1990-03-20 | 1990-03-20 | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE4008858A1 true DE4008858A1 (de) | 1991-09-26 |
Family
ID=6402601
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE4008858A Withdrawn DE4008858A1 (de) | 1990-03-20 | 1990-03-20 | Substituierte purine, verfahren zu ihrer hertellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| DE59108319T Expired - Lifetime DE59108319D1 (de) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE59108319T Expired - Lifetime DE59108319D1 (de) | 1990-03-20 | 1991-03-18 | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0452680B1 (de) |
| JP (1) | JP3146423B2 (de) |
| KR (1) | KR910016751A (de) |
| CN (1) | CN1054982A (de) |
| AT (1) | ATE144984T1 (de) |
| AU (1) | AU644414B2 (de) |
| CA (1) | CA2038589A1 (de) |
| CS (1) | CS70891A2 (de) |
| DE (2) | DE4008858A1 (de) |
| DK (1) | DK0452680T3 (de) |
| ES (1) | ES2093651T3 (de) |
| FI (1) | FI911310A7 (de) |
| GR (1) | GR3021591T3 (de) |
| HU (1) | HUT57764A (de) |
| IE (1) | IE910908A1 (de) |
| IL (1) | IL97586A0 (de) |
| NO (1) | NO911081L (de) |
| PT (1) | PT97080A (de) |
| ZA (1) | ZA912015B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6838559B2 (en) | 2001-06-19 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Purine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4210221A1 (de) * | 1992-03-28 | 1993-09-30 | Hoechst Ag | Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0589335B1 (de) * | 1992-09-24 | 2003-06-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
| DE4311801A1 (de) * | 1993-04-09 | 1994-10-13 | Hoechst Ag | Neue Carbonsäureester von 2-Amino-7-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)purin, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| DE19536164A1 (de) * | 1995-09-28 | 1997-04-03 | Boehringer Ingelheim Kg | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von 9-[(2-Hyroxyethoxy)methyl]guanin (Acyclovir) |
| US5891881A (en) * | 1997-11-21 | 1999-04-06 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Aminoheterocycle-substituted glycerols |
| FR2793794B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2001-07-27 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1523865A (en) * | 1974-09-02 | 1978-09-06 | Wellcome Found | Purine compunds and salts thereof |
| US4816447A (en) * | 1981-08-26 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Anti-viral guanine compounds |
| DE3627024A1 (de) * | 1985-09-24 | 1987-04-02 | Hoechst Ag | In 6- und 9-stellung substituierte 2-aminopurine, ihre verwendung, diese purine enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung der purine |
| AP160A (en) * | 1987-08-15 | 1991-11-18 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic acyclic nucleosides. |
-
1990
- 1990-03-20 DE DE4008858A patent/DE4008858A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-03-18 AT AT91104126T patent/ATE144984T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-03-18 DK DK91104126.7T patent/DK0452680T3/da active
- 1991-03-18 DE DE59108319T patent/DE59108319D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-18 FI FI911310A patent/FI911310A7/fi unknown
- 1991-03-18 EP EP91104126A patent/EP0452680B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-18 IL IL97586A patent/IL97586A0/xx unknown
- 1991-03-18 ES ES91104126T patent/ES2093651T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-18 CS CS91708A patent/CS70891A2/cs unknown
- 1991-03-19 JP JP07829291A patent/JP3146423B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-03-19 IE IE090891A patent/IE910908A1/en unknown
- 1991-03-19 ZA ZA912015A patent/ZA912015B/xx unknown
- 1991-03-19 NO NO91911081A patent/NO911081L/no unknown
- 1991-03-19 CA CA002038589A patent/CA2038589A1/en not_active Abandoned
- 1991-03-19 KR KR1019910004302A patent/KR910016751A/ko not_active Withdrawn
- 1991-03-19 CN CN91101664A patent/CN1054982A/zh active Pending
- 1991-03-19 PT PT97080A patent/PT97080A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-03-19 AU AU73514/91A patent/AU644414B2/en not_active Ceased
- 1991-03-20 HU HU91928A patent/HUT57764A/hu unknown
-
1996
- 1996-11-08 GR GR960402968T patent/GR3021591T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6838559B2 (en) | 2001-06-19 | 2005-01-04 | Bristol-Myers Squibb Co. | Purine inhibitors of phosphodiesterase (PDE) 7 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT97080A (pt) | 1991-11-29 |
| CA2038589A1 (en) | 1991-09-21 |
| EP0452680B1 (de) | 1996-11-06 |
| FI911310L (fi) | 1991-09-21 |
| ATE144984T1 (de) | 1996-11-15 |
| ZA912015B (en) | 1991-12-24 |
| CN1054982A (zh) | 1991-10-02 |
| ES2093651T3 (es) | 1997-01-01 |
| DE59108319D1 (de) | 1996-12-12 |
| CS70891A2 (en) | 1991-11-12 |
| EP0452680A1 (de) | 1991-10-23 |
| GR3021591T3 (en) | 1997-02-28 |
| AU644414B2 (en) | 1993-12-09 |
| DK0452680T3 (da) | 1997-04-07 |
| HU910928D0 (en) | 1991-10-28 |
| JP3146423B2 (ja) | 2001-03-19 |
| NO911081D0 (no) | 1991-03-19 |
| IL97586A0 (en) | 1992-06-21 |
| FI911310A7 (fi) | 1991-09-21 |
| KR910016751A (ko) | 1991-11-05 |
| IE910908A1 (en) | 1991-09-25 |
| HUT57764A (en) | 1991-12-30 |
| JPH04217984A (ja) | 1992-08-07 |
| FI911310A0 (fi) | 1991-03-18 |
| NO911081L (no) | 1991-09-23 |
| AU7351491A (en) | 1991-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3850645T2 (de) | Puringruppen enthaltende Cyclobutane. | |
| DE2539963C2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE69324923T2 (de) | Antiretrovirale, enantiomere Nukleotid-Analoge | |
| DE69122264T2 (de) | Substituierte 1,3-oxathiolane mit antiviralen eigenschaften | |
| AT397801B (de) | Didesoxydehydrocarbocyclische nucleoside und deren verwendung | |
| DD280325A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bis-(hydroxymethyl)-cyclobutyl-purinen und -pyrimidinen | |
| DE68929277T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten | |
| DE3888999T2 (de) | 9(2-(Hydroxymethyl)cycloalkylmethyl)-guanine. | |
| DD202717A5 (de) | Antivirale purinderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD203052A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxy-methyl)-guanin, dessen salzen und bestimmten benzylderivaten desselben | |
| CH676712A5 (de) | ||
| DE69419328T2 (de) | Antivirale Tetrahydropyrane | |
| DE3650384T2 (de) | Antivirale Purin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| EP0452680B1 (de) | Substituierte Purine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel | |
| DD255351A5 (de) | Verfahren zur herstellung von carbocyclischen purinnucleosiden | |
| DE3786109T2 (de) | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-Derivate. | |
| EP0217207B1 (de) | In 6- und 9-Stellung substituierte 2-Aminopurine, ihre Verwendung, diese Purine enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung der Purine | |
| DE3852008T2 (de) | Verbindungen. | |
| DE69118016T2 (de) | Cyclobutan-Derivate | |
| EP0521463A2 (de) | Cyclisch substituierte Cycloalkyltriole, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale und antiparasitäre Mittel | |
| DE2708827C2 (de) | ||
| DD262802A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen formulierung | |
| CH632748A5 (de) | Verfahren zur herstellung von uracilderivaten. | |
| DE69029547T2 (de) | Purinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen | |
| EP0589335B1 (de) | N1-Substituierte 1H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als antivirale Mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |