DE4011777A1

DE4011777A1 - N-trisubstituierte aminoalkandiphosphonsaeuren

Info

Publication number: DE4011777A1
Application number: DE4011777A
Authority: DE
Inventors: Knut A Dr Jaeggi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1989-04-14
Filing date: 1990-04-11
Publication date: 1990-10-18

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin R₁ einen aromatischen Rest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -[(CH₂)_n-Z₁]- (Ia) darstellt, in der n für 0, 1, 2 oder 3 und Z₁ für eine Oxy-, gegebenenfalls oxydierte Thio- oder gegebenenfalls aliphatisch substituierte Iminogruppe steht, alk₁ und alk₂ gleiche oder verschiedene zweiwertige und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene einwertige aliphatische Reste darstellen, und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische Präparate und ihre Verwendung als Arzneimittelwirkstoffe.

Der aromatische Rest R₁ ist beispielsweise ein mono- oder bicyclischer Aryl-, wie Phenyl-, Naphthyl- oder Indanylrest, oder ein 1 oder 2 N-Atome, 1 O- oder S-Atom, 1 N- und 1 O-Atom oder 1 N- und 1 S-Atom aufweisender Heteroaryl-, wie Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl- oder insbesondere Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazinrest.

Die genannten Aryl- bzw. Heteroarylreste können substituiert, insbesondere durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxy, Trifluormethyl und/oder Halogen mono-, di- oder trisubstituiert, vor allem mono- oder disubstituiert, sein.

Einwertige aliphatische Reste sind beispielsweise Niederalkyl- oder Niederalkenylreste, zweiwertige aliphatische Reste beispielsweise Niederalkylenreste.

Gegebenenfalls oxydiertes Thio ist Thio, Sulfinyl oder Sulfonyl, insbesondere Thio oder Sulfonyl.

Gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Imino ist beispielsweise C₁-C₄-Alkylimino, wie Methylimino, Aethylimino oder Propylimino.

Vor- und nachstehend sind unter niederen Resten und Verbindungen beispielsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vorzugsweise bis und mit 4, Kohlenstoffatome (C-Atome) aufweisen.

Niederalkyl ist beispielsweise C₁-C₇-Alkyl, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder Butyl, kann aber auch Isobutyl, Sekundärbutyl, Tertiärbutyl oder eine Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppe sein.

Niederalkylen ist beispielsweise C₁-C₇-Alkylen, im Falle von alk₁ insbesondere C₂-C₇- Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, und im Falle von alk₂ insbesondere C₁-C₄-Alkylen, wie Aethylen oder in zweiter Linie Methylen oder 1,3- Propylen.

Niederalkoxy ist beispielsweise C₁-C₇-Alkoxy, vorzugsweise C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, Propyloxy, Isopropyloxy oder Butyloxy, kann aber auch Isobutyloxy, Sekundärbutyloxy, Tertiärbutyloxy oder eine Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxygruppe sein.

Niederalkylendioxy ist beispielsweise Methylendioxy oder Aethylendioxy.

Halogen ist beispielsweise Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Fluor, ferner Brom.

Die Verbindungen der Formel I liegen im Neutralzustand in einer betainartigen Zwitterionform vor, können auf Grund ihres amphoteren Charakters aber auch Säureadditionssalze und Salze mit Basen bilden.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise deren pharmazeutisch verwendbare Salze mit geeigneten Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, z. B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Hydrogensulfate, oder Phosphate, oder Salze mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls hydroxylierten aliphatischen Mono- oder Dicarbonsäuren, z. B. Acetate, Oxalate, Succinate, Fumarate, Maleinate, Maleate, Ascorbinate oder Citrate, oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren oder N-substituierten Sulfaminsäuren, z. B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, p-Toluolsulfonate oder N-Cyclohexylsulfaminate (Cyclamate).

Salze von Verbindungen der Formel I sind beispielsweise deren Salze mit pharmazeutisch verwendbaren Basen, wie nicht-toxische, von Metallen der Gruppen Ia, Ib, IIa und IIb abgeleitete Metallsalze, z. B. Alkalimetall-, insbesondere Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalimetall-, insbesondere Calcium- oder Magnesiumsalze, Kupfer-, Aluminium- oder Zinksalze, ebenso Ammoniumsalze mit Ammoniak oder organischen Aminen oder quaternären Ammoniumbasen, wie gegebenenfalls C-hydroxylierten aliphatischen Aminen, insbesondere Mono-, Di- oder Triniederalkylaminen, z. B. Methyl-, Aethyl- oder Diäthylamin, Mono-, Di- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)aminen, wie Aethanol-, Diäthanol- oder Triäthanolamin, Tris-(hydroxymethyl)methylamin oder 2-Hydroxytertiärbutylamin, oder N-(Hydroxyniederalkyl)-N,N-diniederalkyl-aminen bzw. N-(Polyhydroxyniederalkyl)- N-niederalkylaminen, wie 2-(Dimethylamino)äthanol oder D-Glucamin, oder quaternären aliphatischen Ammoniumhydroxiden, z. B. Tetrabutylammoniumhydroxid.

Die Verbindungen und ihre Salze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte regulierende Wirkung auf den Calcium- Stoffwechsel von Warmblütern. So bewirken sie an der Ratte eine ausgeprägte Hemmung der Knochenresorption, die sich sowohl in der Versuchsanordnung gemäß Acta Endocrinol, 78, 613-24 (1975) als auch anhand des PTH-induzierten Anstieges des Serumcalciumspiegels nach subcutaner Applikation in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg/kg, als auch im TPTX-(Thyroparathyroidectomised)-Rattenmodell anhand der durch Vitamin D₃ ausgelösten experimentellen Hypercalcämie nach Gabe von Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,1 mg/kg s. c. zeigen läßt. Ebenso wird die durch Walker-256-Tumore induzierte Tumorhypercalcämie nach peroraler Verabreichung von etwa 1,0 bis etwa 100 mg/kg gehemmt. Ferner zeigen sie in der Adjuvansarthritis der Ratte in der Versuchsanordnung nach Newbold, Brit. J. Pharmacology 21, 127 (1963) sowie nach Kaibara et al., J. Exp. Med. 159, 1388-96 (1984) in Dosen von etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg/kg s. c. eine deutliche Hemmung des Fortschreitens chronisch-arthritischer Prozesse.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sind deshalb vorzüglich geeignet als Arzneimittelwirkstoffe für die Behandlung von Erkrankungen, die mit Störungen des Calcium-Stoffwechsels in Verbindung gebracht werden können, beispielsweise von entzündlichen Prozessen in Gelenken, degenerativen Prozessen im Gelenkknorpel, von Osteoporosis, Periodontitis, Hyperparathyreoidismus, und von Calciumablagerungen in Blutgefäßen oder in prothetischen Implantaten.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazinrest bedeutet, Z für eine direkte Bindung oder für eine Gruppe (Ia) steht, in der n 0, 1, 2 oder 3 ist und Z₁ Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino oder Niederalkylimino darstellt, alk₁ und alk₂ gleiche oder verschiedene Niederalkylenreste bedeuten und R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Niederalkyl oder Niederalkenyl stehen und ihre Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem einerseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, wie Methylendioxy oder Aethylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0, 1 oder 2 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino, wie Methylimino oder Aethylimino, steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, bedeutet, R₂ für C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, oder C₂-C₄-Alkenyl, wie Vinyl oder Allyl, steht, R₃ C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl steht und alk₂ C₂-C₄-Alkylen, wie Aethylen, darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft vor allem andererseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder in zweiter Linie durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, wie Methylendioxy oder Aethylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Pyridin- oder Pyrimidinrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0, 1 oder 2 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino, wie Methylimino oder Aethylimino, steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, bedeutet, R₂ für C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, oder C₂-C₄-Alkenyl, wie Vinyl oder Allyl, steht, R₃ C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl steht und alk₂ C₂-C₄-Alkylen, wie Aethylen, darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere einerseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, wie Methylendioxy oder Aethylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino, wie Methylimino oder Aethylimino, steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, bedeutet, R₂ und R₃ für C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, stehen, und alk₂ C₂-C₄-Alkylen, wie Aethylen, darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft insbesondere andererseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Pyridin- oder Pyrimidinrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino, wie Methylimino oder Aethylimino, steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Hexylen, bedeutet, R₂ und R₃ für C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, stehen, und alk₂ C₂-C₄-Alkylen, wie Aethylen, darstellt, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft vorzugsweise Verbindungen der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder unsubstituiertes Pyridin oder Pyrimidin bedeutet, Z für eine direkte Bindung steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,6-Pentylen, darstellt, R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, bedeuten und alk₂ Aethylen ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie einerseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes Pyridyl, wie 2-Pyridyl, bedeutet, Z für eine direkte Bindung steht, alk₁ C₂-C₄-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, darstellt, R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, bedeuten und alk₂ Aethylen ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie andererseits Verbindungen der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder durch C₁-C₄-Alkyl wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeutet, Z für eine direkte Bindung steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen, wie Aethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen oder 1,6-Pentylen, darstellt, R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl oder Aethyl, bedeuten und alk₂ Aethylen ist, und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

Die Erfindung betrifft ferner ein auf an sich bekannten Methoden beruhendes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer Verbindung der Formel worin R₁, Z, alk₁, R₂, R₃ und alk₂ die angegebenen Bedeutungen haben, Y₁ eine funktionell abgewandelte und Y₂ eine freie oder funktionell abgewandelte Phosphonogruppe bedeutet und X für ein Säureanion steht, funktionell abgewandeltes Phosphono Y₁ und gegebenenfalls Y₂ in die freie Phosphonogruppe überführt oder
b) eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R_B-Y (IVa) bzw. unter reduzierenden Bedingungen mit einer Verbindung der Formel R_B′=O (IVb) umsetzt, worin R_A eine Gruppe der Formel R₁-Z₀-alk₁- und R_B eine Gruppe R₃ bzw. R_B′ eine Gruppe R_3′ oder R_A eine Gruppe R₃ und R_B eine Gruppe R₁-Z₀-alk₁ bzw. R_B′ eine Gruppe der Formel R₁-Z₀-alk_1′ darstellt, wobei R₁, alk₁ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, Z₀ Oxy, Thio oder gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Imino Z₁ oder intermediär geschütztes Imino-NR₀-, worin R₀ eine übliche Aminoschutzgruppe ist, bedeutet und R_3′ eine dem Rest R₃ entsprechende doppeltgebundene Gruppe R₃ bzw. alk_1′ eine dem Rest alk₁ entsprechende doppeltgebundene Gruppe darstellt, oder
c) eine Verbindung der Formel worin Y₃ Carboxy, Carbamyl oder Cyano bedeutet, mit Phosphortrioxid umsetzt, das Primärprodukt hydrolysiert und in einem ausgehend von Verbindungen der Formel V, worin Y₃ Cyano oder Carbamyl ist, erhaltenen Zwischenprodukt der Formel bzw. einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandlung mit salpetriger Säure durch Hydroxy ersetzt, jeweils die Aminoschutzgruppe R₀, sofern vorhanden abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das jeweils bevorzugte Isomere abtrennt und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt.

Die Durchführung der verfahrensgemäßen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.

Geeignete Aminoschutzgruppen R₀ sind beispielsweise gegebenenfalls substiuierte α-Aralkyl-, wie Benzyl-, oder α-Aralkoxycarbonyl-, wie Benzyloxycarbonylgruppen, veresterte oder verätherte Hydroxymethylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl, Methoxymethyl, 2-Chloräthoxymethyl oder Benzyloxymethyl, Tetrahydropyranyl oder Triniederalkylsilyl, wie Trimethylsilyl. Die Schutzgruppe wird beispielsweise durch Umsetzung der zu schützenden Verbindung mit einem entsprechenden Halogenderivat bzw. mit Chlorjodmethan (Cl-CH₂I), einem Alkalimetall-, z. B. Natriumpivalat, -methanolat, -1,2-dichloräthanolat oder -benzylalkoholat, bzw. mit Dihydropyran, eingeführt. Geschütztes Imino ist dementsprechend beispielsweise Silylimino, wie Trimethylsilylimino, kann aber auch Phenyl-, Diphenyl- oder Triphenylniederalkylimino, wie Benzylimino, Diphenylmethylimino oder Triphenylmethylimino, sein.

Gemäß der Verfahrensvariante a) in Phosphono zu überführende funktionell abgewandelte Phosphonogruppen liegen beispielsweise in einer Esterform, insbesondere einer Diesterform der Formel -P(=O)(OR)₂(IIa), vor, worin OR veräthertes Hydroxy, insbesondere Niederalkoxy, Niederalkanoyloxyniederalkoxy oder eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Hydroxy substituierte Phenoxy- oder α-Phenylniederalkoxygruppe oder Silyloxy, wie Triniederalkylsilyloxy, bedeutet.

Die Überführung von funktionell abgewandelten in freie Phosphonogruppen erfolgt in üblicher Weise, wie durch Hydrolyse, beispielsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salz- oder Schwefelsäure, bei etwa 80°C bis etwa 110°C, z. B. in der Siedehitze, oder durch Umsetzung mit einem Triniederalkylhalogensilan, z. B. mit Trimethylchlorsilan oder insbesondere Trimethyljodsilan oder Trimethylbromsilan, vorzugsweise in Methylenchlorid im Temperaturbereich von etwa 0°C bis etwa 40°C, und anschließende Behandlung mit Wasser. α-Phenylniederalkylester können ferner durch Hydrogenolyse, beispielsweise Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Nickel- oder Edelmetallkatalysators, z. B. von Palladium auf Kohle, vorzugsweise in einem Niederalkanol unter normalen Temperatur- und Druckbedingungen, in Verbindungen der Formel I überführt werden.

Die Ausgangsstoffe der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

worin R_2′ Wasserstoff, eine Aminoschutzgruppe R₀ oder einen Rest R₂ bedeutet, oder das Anhydrid oder Säurechlorid derselben mit einem entsprechenden Phosphorigsäuretriester der Formel P(OR)₃ (IIb), worin R eine übliche veresternde Gruppe, insbesondere Niederalkyl, ist, in üblicher Weise, beispielsweise bei 0°C bis etwa 60°C, zu einer Verbindung der Formel

kondensiert und diese mit einem Phosphorigsäurediester der Formel H-P(=O)(OR)₂ (IId) bzw. P(OH)(OR)₂ (IIe) in Gegenwart eines Diniederalkylamins, z. B. von Diäthylamin, oder eines Alkalimetallniederalkanolates, z. B. von Natriummethanolat, zur entsprechenden Verbindung der Formel

weiter umsetzt, gegebenenfalls den Rest R₃ und erforderlichenfalls R₂ einführt, z. B. wie nachstehend unter b) beschrieben, und die Aminoschutzgruppe abspaltet.

Ausgangsstoffe der Formel IIa können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel R₁-(CH₂)_n-Z_1′- alk₁-N(R₂)-H (IIg) mit einer Verbindung der Formel Y-alk₂-COOR (IIh), worin Y Halogen, wie Brom, ist oder zur Herstellung von Verbindungen IIa, worin alk₂, 1,2-Niederalkylen, z. B. Aethylen, bedeutet, einer Verbindung der Formel alk₀-COOR (IIh), worin alk₀ Niederalk-1-enyl bedeutet, umsetzt, jeweils den erhaltenen Ester zur Säure hydrolysiert, diese, z. B. mittels Phosphorpentachlorid, anhydridisiert, eine gegebenenfalls vorhandene Aminoschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls die freigesetzte Iminogruppe aliphatisch substiuiert.

Gemäß der Verfahrensvariante b) zu verwendende reaktive Ester IVa weisen als reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppen beispielsweise ein Halogen-, wie Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy, insbesondere aber eine mit einem aliphatischen Halbester der Schwefelsäure verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxysulfonyloxy, auf.

Die Umsetzung mit den genannten reaktiven Estern erfolgt beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxides, z. B. von Natriumhydroxid, oder eines quaternären Ammoniumhydroxides, z. B. von Tetrabutylammoniumhydroxid, vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, z. B. eines Niederalkanols, Diniederalkylketons oder cycloaliphatischen Aethers, z. B. von Isopropanol, Methyläthylketon, Dioxan oder Tetrahydrofuran.

Die Umsetzung mit Oxoverbindungen IVb wird beispielsweise in Gegenwart eines Alkalimetallborhydrides, z. B. von Natriumcyanoborhydrid, oder vorzugsweise durch Behandeln mit Ameisensäure durchgeführt. Insbesondere kann man eine Verbindung der Formel III unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanal, beispielsweise mit Formaldehyd, und Ameisensäure, oder in zweiter Linie mit einem reaktionsfähigen Ester (IVa) eines Niederalkanols bzw. Niederalkenols in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallniederalkanolates, umsetzen.

Die Ausgangsstoffe der Formel III können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel R_A-N-(R₂)-alk₂-X₃ (IIIa) in üblicher Weise, beispielsweise in Chlorbenzol, mit phosphoriger Säure und Phosphortrichlorid bzw. mit Phosphorsäure und einem Überschuß an Phosphortribromid umsetzt und anschließend hydrolytisch aufarbeitet.

Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Phosphortrioxid gemäß Verfahrensvariante c) erfolgt in üblicher Weise, wobei Phosportrioxid vorzugsweise durch Umsetzung von Phosphortrichlorid mit phosphoriger Säure bzw. die Phosphorigsäurekomponente vorzugsweise durch Reaktion mit einem Überschuß von Phosphortrichlorid mit wasserhaltiger Phosphorsäure, z. B. mit handelsüblicher etwa 75%iger bis 95%iger, vorzugsweise etwa 85%iger, Phosphorsäure, in situ gebildet wird. Die Umsetzung wird vorteilhaft unter Erwärmen, z. B. auf etwa 70 bis 120°C, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrachloräthan, Trichloräthan, Chlorbenzol, Chlortoluol oder Paraffinöl, und unter hydrolytischer Aufarbeitung durchgeführt.

Die Behandlung von Zwischenpodukten der Formel VI mit salpetriger Säure erfolgt in üblicher Weise unter Freisetzung derselben in wäßriger Lösung aus einem ihrer Salze, z. B. aus Natriumnitrit, durch Säurebehandlung, z. B. Einwirkung von Salzsäure, wobei intermediär ein entsprechendes instabiles Diazoniumsalz, z. B. -chlorid, gebildet wird, das unter Einführung der α-Hydroxygruppe Stickstoff abspaltet.

Die Ausgangsstoffe der Formel V können, soweit sie nicht bekannt sind, beispielsweise hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung der Formel R₁-(CH₂)_n- Z_1′-alk₁-N(R₂)-H (Va) mit einer Verbindung der Formel Y-alk₂-X₃ (Vb), worin Y Halogen, wie Brom, ist oder zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin alk₂ 1,2-Niederalkylen, z. B. Aethylen, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel alk₀-X₃ (Vc), worin alk₀ einen Niederalk-1-enylrest bedeutet, umsetzt, jeweils die Aminoschutzgruppe sofern vorhanden, abspaltet und gewünschtenfalls jeweils das erhaltene Primärprodukt zur Säure hydrolysiert.

Verfahrensgemäß erhältliche Verbindungen können in üblicher Weise in andere Verbindungen der Formel I überführt werden. So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin Z₁ Thio bedeutet, in üblicher Weise zu der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Z₁ Sulfinyl oder Sulfonyl ist, oxydieren, beispielsweise durch Behandlung mit einer organischen Peroxyverbindung, z. B. mit Wasserstoffperoxyd, Perschwefelsäure oder einer organischen Peroxyverbindung, wie Perbenzoesäure oder m-Chlorperbenzoesäure.

Auch kann man in den Rest R₁ von Verbindungen der Formel I Substituenten einführen, Niederalkyl beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, Niederalkoxy beispielsweise durch Nitrieren, Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe, Diazotieren derselben und Behandeln des gebildeten Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Niederalkanol unter Erwärmen und Halogen beispielsweise durch Behandeln mit Chlor oder Brom, vorteilhaft in Gegenwart einer Lewissäure, z. B. von Eisen-III-chlorid. Man kann aber auch Halogen durch Trifluormethyl ersetzen, beispielsweise durch Behandeln mit Trifluorjodmethan in Gegenwart von Kupferpulver oder Kupfer-I-jodid.

Ferner kann man Verbindungen der Formel I, worin Z₁ Imino ist, durch einen aliphatischen Rest substituieren, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Niederalkylhalogenid in Gegenwart einer für die Verfahrensvariante b) angegebenen Base.

Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren, z. B. je nach Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome als optische Isomere, wie in Form eines Enantiomeren, wie Antipoden, bzw. Diastereomeren, oder als Gemische derselben, wie Enantiomerengemische, z. B. Racemate, Diastereomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch- chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Diastereomeren bzw. Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit deren Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung des erhaltenen Diastereomerengemisches bzw, Racemates mit einer optisch aktiven Hilfsverbindung, z. B. entsprechend der in Verbindungen der Formel I enthaltenen sauren, basischen oder funktionell abwandelbaren Gruppen mit einer optisch aktiven Säure, Base oder einem optisch aktiven Alkohol, in Gemische diastereomerer Salze bzw. funktioneller Derivate, wie Ester, Trennung derselben in die Diastereomeren, aus denen das jeweils gewünschte Enantiomere in der jeweils üblichen Weise freigesetzt werden kann. Dafür geeignete Basen, Säuren bzw. Alkohole sind beispielsweise optisch aktive Alkaloidbasen, wie Strychnin. Cinchonin oder Brucin, oder D- oder L-(1-Phenyl)äthylamin, 3-Pipecolin, Ephedrin, Amphetamin und ähnliche synthetisch zugängliche Basen, optisch aktive Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Chinasäure oder D- oder L-Weinsäure, -Di-o-toluylweinsäure, -Aepfelsäure, -Mandelsäure, oder -Camphersulfonsäure, bzw. optisch aktive Alkohole, wie Borneol oder D- oder L-(1-Phenyl)äthanol.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandeln mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, einem Metallcarbonat oder -hydrogencarbonat, oder Ammoniak, oder einer anderen eingangs genannten salzbildenden Basen bzw. mit einer Säure, wie einer Mineralsäure, z. B. mit Chlorwasserstoff, oder einer anderen eingangs genannten salzbildenden Säure.

Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in andere Salze überführt werden, Säureadditionssalze, z. B. durch Behandeln mit einem geeigneten Metallsalz, wie einem Natrium-, Barium- oder Silbersalz, einer anderen Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, in welchem ein sich bildendes anorganisches Salz unlöslich ist und damit aus dem Reaktionsgleichgewicht ausscheidet, und Basesalze durch Freisetzung der freien Säure und erneute Versalzung.

Die Verbindungen der Formel I, einschließlich ihrer Salze, können auch in Form von Hydraten erhalten werden oder das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschließen.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind vorstehend und nachfolgend unter den freien Verbindungen und ihren Salzen sinn- und zweckgemäß gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die neuen Ausgangsstoffe, die speziell für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen entwickelt wurden, insbesondere die zu den eingangs als bevorzugt gekennzeichneten Verbindungen der Formel I führende Ausgangsstoffauswahl, die Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Zwischenprodukte bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.

Die neuen Verbindungen der Formel I können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche eine therapeutisch wirksame Menge der Aktivsubstanz, gegebenenfalls zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, z. B. oralen, oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Schmiermitteln, z. B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen, Tabletten können ebenfalls Bindemittel, z. B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z. B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, z. B. Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßmittel aufweisen. Ferner kann man die neuen Verbindungen der Formel I in Form von parenteral verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wäßrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z. B. bei lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z. B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z. B. Konservierungs-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wirksame Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z. B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis etwa 100% des Aktivstoffes.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen des Wirkstoffes in wasserlöslicher Form, z. B. in Form eines wasserlöslichen pharmazeutisch verwendbaren Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffes, wie ölige Injektionssuspensionen, wobei geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Aethyloleat, ferner Triglyceride, verwendet werden, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls Stabilisatoren enthalten.

Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von auf Störungen des Calciumstoffwechsels zurückzuführende Erkrankungen, vorzugsweise durch Bereitstellung von pharmazeutischen Präparaten. Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I kann von verschiedenen Faktoren, wie Applikationsweise, Spezies, Alter und/oder individuellem Zustand abhängen. Einzeldosen enthalten beispielsweise von etwa 0,01 bis etwa 0,1 mg, vorzugsweise 0,02 bis 0,08 mg bei parenteraler und etwa 0,2 bis etwa 2,5 mg, vorzugsweise 0,3 bis 1,5 mg, pro Kilogramm Körpergewicht bei oraler Applikation. Die bevorzugten Einzeldosen betragen somit etwa 0,5 bis 5,0 mg bei parenteraler und etwa 10 bis 100 mg bei oraler Applikation. Die täglich zu verabreichenden Dosen liegen bei oraler Applikation zwischen etwa 0,25 und etwa 10 mg/kg und für Warmblüter mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg vorzugsweise zwischen etwa 20 mg und etwa 500 mg.

Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen sind in Celsiusgraden, Drücke in mbar angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösung von 1,83 g (0,005 Mol) 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N-methylamino]- hydroxy-propan-1,1-diphosphonsäure in 5 ml 5n-Natronlauge und 10 ml Wasser wird bei 0° unter Rühren tropfenweise mit 0,71 ml (0,945 g) Dimethylsulfat versetzt und dann 24 Stunden bei 0° und weitere 48 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit 20%iger Salpetersäure auf pH 7 eingestellt und mit einer Lösung von 2,55 g Silbernitrat versetzt.Der farblose Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der abfiltrierte Niederschlag wird in 50 ml Wasser suspendiert und mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Nach Abnutschen des Sulfidniederschlages und Eindampfen des Filtrates erhält man 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1- hydroxy-propan-1,1-diphosphat, welches aus Methanol mit dem Smp. 248-9° kristallisiert.

Das Ausgangsmaterial kann z. B. folgendermaßen hergestellt werden:

22,8 g (0,15 Mol) N-(3-Phenylpropyl)-N-Methyl-amin werden in 200 ml Diäthyläther unter Rühren langsam mit 15,1 g Acrylsäureäthylester versetzt. Unter leichtem Temperaturanstieg bildet sich eine klare Lösung. Man läßt über Nacht stehen und destilliert den Diäthyläther ab. Der zurückbleibende 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N-methyl-amino]-propionsäure- äthylester kann ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Die Gesamtmenge der erhaltenen 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N-methyl-amino]-propionsäure- äthylesters wird in 600 ml 4n-Salzsäure 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der kristalline Rückstand mit Aceton verrieben. Nach Abnutschen, Waschen mit Wasser und Trocknen erhält man 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N-methyl-amino]-propionsäure-hydrochlorid.

0,1 Mol 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N-methyl-amino]-propionsäure-hydrochlorid werden mit 1,34 ml 85%iger Phosphorsäure und 50 ml Chlorbenzol unter Rühren und Rückfluß auf 100° erhitzt. Dann werden bei 100° 27 ml Phosphortrichlorid zugetropft, wobei Gasentwicklung erfolgt. Das Reaktionsgemisch scheidet im Laufe von 30 Minuten eine dickliche Masse ab. Man erhitzt noch 3 Stunden auf 100°, dekantiert das überstehende Chlorbenzol ab und erhitzt die zurückbleibende, zähe Masse 3 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert heiß unter Kohlezusatz und verdünnt mit Aceton, woraufhin sich die 3-[N- (3-Phenylpropyl)-N-methyl-amino]-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonsäur-e kristallin abscheidet; Smp. 219° (Zers.).

Beispiel 1a

In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben kann man ferner herstellen:
3-[N-(4-Phenylbutyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diph-osphonat;
3-{N-(3-4-Chlorphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(3-4-Methoxyphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(3-4-Methylphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-[N-(5-Phenylpentyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-dip-hosphonat;
3-[N-(2-Phenyläthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diph-osphonat;
3-[N-(2-Phenoxyäthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-dip-hosphonat;
3-[N-(2-Phenylthioäthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1--diphosphonat;
3-{N-(3-Pyrid-2-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(2-Pyrid-2-yl)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(2-Pyrid-4-yl)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(3-Pyrid-3-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(3-Pyrid-4-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat;
3-{N-(4-Pyrid-2-yl)butyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat und
3-{N-(2-(2-PyridYlamino)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat.

Beispiel 2

Tabletten, enthaltend je 50 mg 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N,N-dimethyl- ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz, z. B. das Dinatriumsalz, davon können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (10 000 Tabletten)
Wirkstoff\|500,0 g
Lactose	500,0 g
Kartoffelstärke	325,0 g
Gelatine	8,0 g
Talk	60,0 g
Magnesiumstearat	10,0 g
Siliciumdioxid (hochdispers)	20,0 g
Aethanol	q. s.

Der Wirkstoff wird mit der Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer äthanolischen Lösung der Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man den Rest der Kartoffelstärke, das Magnesiumstearat und das Siliciumdioxid zu und preßt das Gemisch zu Tabletten von je 145,0 mg Gewicht und 50,0 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

Beispiel 3

Lacktabletten, enthaltend je 100 mg 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N,N-dimethyl- ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz, z. B. das Dinatriumsalz, davon können wie folgt hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Lacktabletten)
Wirkstoff\|100,0 g
Lactose	100,0 g
Maisstärke	70,0 g
Talk	8,5 g
Calciumstearat	1,5 g
Hydroxypropylose	2,36 g
Schellack	0,64 g
Wasser	q. s.
Methylenchlorid	q. s.

Der Wirkstoff, die Lactose und 40 g der Maisstärke werden gemischt und mit einem Kleister, hergestellt aus 15 g Maisstärke und Wasser (unter Erwärmen), befeuchtet und granuliert. Das Granulat wird getrocknet, der Rest der Maisstärke, der Talk und das Calciumstearat zugegeben und mit dem Granulat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten (Gewicht: 280 mg) verpreßt und diese mit einer Lösung der Hydroxypropyl-methylcellulose und des Schellacks in Methylenchlorid lackiert; Endgewicht der Lacktablette: 283 mg.

Beispiel 4

Gelatinekapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff, z. B. 3-[N-(3-Phenylpropyl)- N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz, z. B. das Dinatriumsalz, davon können z. B. folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Kapseln)
Wirkstoff\|100,0 g
mikrokristalline Zellulose	30,0 g
Natriumlaurylsulfat	2,0 g
Magnesiumstearat	8,0 g

Das Natriumlaurylsulfat wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,2 mm zu dem lyophilisierten Wirkstoff hinzugesiebt. Beide Komponenten werden innig vermischt. Dann wird die mikrokristalline Zellulose durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,9 mm hinzugesiebt. Dann wird erneut 10 Minuten innig vermischt. Zuletzt wird das Magnesiumstearat durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm hinzugesiebt. Nach 3 minütigem weiterem Mischen werden je 390 mg der erhaltenen Formulierung in Gelatinesteckkapseln der Größe 0 abgefüllt.

Beispiel 5

Eine 0,2%ige Injektions- oder Infusionslösung von 3-[N-(3-Phenylpropyl)- N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder eines Salzes, z. B. des Dinatriumsalzes, davon kann beispielsweise folgendermaßen hergestellt werden:

Zusammensetzung (für 1000 Ampullen)
Wirkstoff\|5,0 g
Natriumchlorid	22,5 g
Phosphatpuffer pH=7,4	300,0 g
entmineralisiertes Wasser	ad 2500,0 ml

Der Wirkstoff wird in 1000 ml Wasser gelöst und durch ein Mikrofilter filtriert. Man versetzt mit der Pufferlösung und füllt mit Wasser auf 2500 ml auf. Zur Herstellung von Dosiseinheitsformen werden je 1,0 oder 2,5 ml in Glasampullen abgefüllt, die dann je 2,0 bzw. 5,0 mg Wirkstoff enthalten.

Beispiel 6

In analoger Weise wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben kann man auch pharmazeutische Präparate, enthaltend eine andere Verbindung der Formel I gemäß einem der vorhergehenden Herstellungsbeispiele herstellen.

Claims

1. Verbindungen der Formel I worin R₁ einen aromatischen Rest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -[(CH₂)_n-Z₁]- (Ia) darstellt, in der n für 0, 1, 2 oder 3 und Z₁ für eine Oxy-, gegebenenfalls oxydierte Thio- oder gegebenenfalls aliphatisch substituierte Iminogruppe steht, alk₁ und alk₂ gleiche oder verschiedene zweiwertige und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene einwertige aliphatische Reste darstellen, und ihre Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylendioxy, Hydroxy, Halogen und/oder Trifluormethyl mono-, di- oder trisubstituierten Phenyl-, Naphthyl-, Imidazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Pyridin-, Pyrimidin- oder Pyridazinrest bedeutet, Z für eine direkte Bindung oder für eine Gruppe (Ia) steht, in der n 0, 1, 2 oder 3 ist und Z₁ Oxy, Thio, Sulfinyl, Sulfonyl, Imino oder Niederalkylimino darstellt, alk₁ und alk₂ gleiche oder verschiedene Niederalkylenreste bedeuten und R₂ und R₃ unabhängig voneinander für Niederalkyl oder Niederalkenyl stehen und ihre Salze.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0,1 oder 2 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen bedeutet, R₂ für C₁-C₄-Alkyl oder C₂-C₄-Alkenyl steht, R₃ C₁-C₄-Alkyl ist und alk₂ C₂-C₄-Alkylen darstellt, und ihre Salze

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, wie Methylendioxy oder Aethylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Pyridin- oder Pyrimidinrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0, 1 oder 2 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen bedeutet, R₂ für C₁-C₄-Alkyl oder C₂-C₄-Alkenyl steht, R₃ C₁-C₄-Alkyl ist und alk₂ C₂-C₄-Alkylen darstellt, und ihre Salze.

5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, wie Methyl, C₁-C₄-Alkoxy, wie Methoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, wie Methylendioxy oder Aethylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Fluor oder Chlor, und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Phenyl- oder Naphthylrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0 und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen bedeutet, R₂ und R₃ für C₁-C₄-Alkyl stehen, und alk₂ C₂-C₄-Alkylen darstellt, und ihre Salze.

6. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ einen unsubstituierten oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, C₁-C₄-Alkylendioxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 und/oder Trifluormethyl mono- oder disubstituierten Pyridin- oder Pyrimidinrest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe (Ia) darstellt, in der n für 0 und und Z₁ für Oxy, Thio, Sulfonyl, Imino oder C₁-C₄-Alkylimino steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen bedeutet R₂ und R₃ für C₁-C₄-Alkyl stehen, und alk₂ C₂-C₄-Alkylen darstellt, und ihre Salze.

7. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z eine direkte Bindung bedeutet.

8. Eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin Z eine Gruppe der Formel -[(CH₂)_n-Z₁]- (Ia) darstellt, in der n für 0 steht.

9. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes oder durch C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, Halogen der Atomnummer bis und mit 35 oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl bedeutet, Z für eine direkte Bindung steht, alk₁ C₂-C₇-Alkylen darstellt, R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl bedeuten und alk₂ Aethylen ist, und ihre Salze.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der Formel I, worin R₁ unsubstituiertes Pyridin oder Pyrimidin bedeutet, Z für eine direkte Bindung steht, alk₁ C₂-C₄-Alkylen darstellt, R₂ und R₃ unabhängig voneinander C₁-C₄-Alkyl bedeuten und alk₂ Aethylen ist, und ihre Salze.

11. 3-[N-(3-Phenylpropyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-dip-hosphonat; oder ein Salz davon.

12. 3-[N-(4-Phenylbutyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diph-osphonat; oder ein Salz davon.

13. 3-[N-[3-(4-Chlorphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propa-n-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

14. 3-{N-[3-(4-Methoxyphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

15. 3-{N-[3-(4-Methylphenyl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

16. 3-[N-[5-Phenylpentyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-dip-hosphonat oder ein Salz davon.

17. 3-[N-[2-Phenyläthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-diph-osphonat oder ein Salz davon.

18. 3-[N-[2-Phenoxyäthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1-dip-hosphonat oder ein Salz davon.

19. 3-[N-[2-Phenylthioäthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan-1,1--diphosphonat oder ein Salz davon.

20. 3-[N-[2-Benzolsulfonyläthyl)-N,N-dimethyl-ammonio]-1-hydroxy-propan--1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

21. 3-{N-[2-(2-Pyridylamino)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

22. 3-{N-[3-(Pyrid-2-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

23. 3-{N-[2-(Pyrid-2-yl)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

24. 3-{N-[2-(Pyrid-4-yl)äthyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

25. 3-{N-[3-(Pyrid-3-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

26. 3-{N-[3-(pyrid-4-yl)propyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

27. 3-{N-[4-(pyrid-2-yl)butyl]-N,N-dimethyl-ammonio}-1-hydroxy-propan-1,1-diphosphonat oder ein Salz davon.

28. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 27 zur Anwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

29. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon neben üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen.

30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I worin R₁ einen aromatischen Rest bedeutet, Z eine direkte Bindung oder eine Gruppe der Formel -[(CH₂)_n-Z₁]- (Ia) darstellt, in der n für 0, 1, 2 oder 3 und Z₁ für eine Oxy-, gegebenenfalls oxydierte Thio- oder gegebenenfalls substituierte Iminogruppe steht, alk₁ und alk₂ gleiche oder verschiedene zweiwertige und R₁ und R₂ gleiche oder verschiedene einwertige aliphatische Reste darstellen, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer Verbindung der Formel worin R₁, Z, alk₁, R₂, R₃ und alk₂ die angegebenen Bedeutungen haben, Y₁ eine funktionell abgewandelte und Y₂ eine freie oder funktionell abgewandelte Phosphonogruppe bedeutet und X für ein Säureanion steht, funktionell abgewandeltes Phosphono Y₁ und gegebenenfalls Y₂ in die freie Phosphonogruppe überführt oder
b) eine Verbindung der Formel mit einer Verbindung der Formel R_B-Y (IVa) bzw. unter reduzierenden Bedingungen mit einer Verbindung der Formel R_B′=O (IVb) umsetzt, worin R_A eine Gruppe der Formel R₁-Z₀-alk₁- und R_B eine Gruppe R₃ bzw. R_B′ eine Gruppe R_3′ oder R_A eine Gruppe R₃ und R_B eine Gruppe R₁-Z₀-alk₁ bzw. R_B′ eine Gruppe der Formel R₁-Z₀-alk_1′ darstellt, wobei R₁, alk₁ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben, Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, Z₀ Oxy, Thio oder gegebenenfalls aliphatisch substituiertes Imino Z₁ intermediär geschütztes Imino -NR₀-, worin R₀ eine übliche Aminoschutzgruppe ist, bedeutet und R_3′ eine dem Rest R₃ entsprechende doppeltgebundene Gruppe R₃ bzw. alk_1′ eine dem Rest alk₁ entsprechende doppeltgebundene Gruppe darstellt, oder
c) eine Verbindung der Formel worin Y₃ Carboxy, Carbamyl oder Cyano bedeutet, mit Phosphortrioxid umsetzt, das Primärprodukt hydrolysiert und in einem ausgehend von Verbindungen der Formel V, worin Y₃ Cyano oder Carbamyl ist, erhaltenen Zwischenprodukte der Formel bzw. einem Salz davon die Aminogruppe durch Behandlung mit salpetriger Säure durch Hydroxy ersetzt, jeweils die Aminoschutzgruppe R₀ sofern vorhanden abspaltet und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der Formel I überführt, ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in die Komponenten auftrennt und das jeweils bevorzugte Isomere abtrennt und/oder eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die entsprechende freie Verbindung überführt.

31. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 28 zur Behandlung von auf Störungen des Calciumstoffwechsels zurückzuführende Erkrankungen.