DE4041114C2 - Arzneimittel enthaltend eine IgG 2a-Antikörperfraktion aus Körperflüssigkeiten von HIV-infizierten Patienten - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend eine IgG 2a-Antikörperfraktion, erhältlich aus Körperflüssigkeiten von HIV-infizierten Patienten.

Die zur Zeit gängigen AIDS-Therapien basieren u. a. auf der Applikation von Hemmstoffen der reversen Transkriptase. Dieses Enzym ist verantwortlich für die Umschreibung der viralen Ribonukleinsäure (RNA) des HIV-Virus in DNA. Als besonders wirksam haben sich bestimmte Di-desoxynucleoside herausgestellt, zum Beispiel 3′-Azido-2′,3′di-desoxytymidin (AZT). Diese Medikamente besitzen jedoch ebenfalls nicht unerhebliche Nebenwirkungen. Eine vollständige Genesung von einer HIV-Infektion wurde auch bei Applikation von AZT nicht berichtet. Eine Übersichtsarbeit findet sich in AIDS Treat­ ment Registry Inc., Aug.-Sept. 1990, New York.

Andere Therapieansätze gehen in die Richtung, daß Anker­ protein, mit dem das Virus an die zu infizierende Primärzelle andockt, zum Beispiel durch Antikörper, zu maskieren. Auf diese Weise soll ein Eindringen des Virus in die Zelle verhindert werden. Ausgangspunkt dafür sind tierische mono­ klonale Antikörper, die gegen bestimmte Glycoproteine der viralen Oberfläche gerichtet sind. Auch diese Therapieansätze stecken noch in den Anfängen.

Die US-PS 4,942,122 betrifft einen Kit und ein Verfahren zum Nachweis von Antikörpern gegen die HIV-Reverse Transkriptase. Es wird dort beschrieben, daß die Antikörpermenge gegen die HIV-Reverse Transkriptase in einem infizierten Patienten einen Anhaltspunkt für die Prognose des weiteren Krankheits­ verlaufs des jeweiligen Patienten gibt. Dazu werden die Antikörper, die HIV-Reverse Transkriptase inhibieren, aus infizierten Patienten isoliert, wobei es nicht darauf an­ kommt, ob diese Patienten Kranheitsymptome zeigen oder nicht.

Die DE-OS 39 40 784 offenbart ein Verfahren der passiven Im­ muntherapie zur Behandlung von Individuen, die bekanntermaßen HIV-immunpositiv sind. Dem Individium wird eine pharmazeutisch annehmbare Menge eines, die Reverse Transkriptase in­ hibierenden, Antikörpers verabreicht. Die Quelle des Anti­ körpers ist entweder Globulin von Patienten, von denen bekannt ist, daß sie hohe Konzentrationen dieses Antikörpers aufweisen, oder stammt aus monoklonalen Antikörpern.

Die DE-OS 36 04 947 beschreibt auch lediglich in allgemeiner Weise ein Verfahren zur Herstellung eines immunglobulinhalti­ gen Präparates zur Prophylaxe und Therapie von Aids durch Aufarbeiten von Blut, Plasma oder Serum auf eine immuno­ globulinhaltige Lösung. Das Verfahren ist dadurch ge­ kennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein potentiell infektiöses HIV-positives Blutplasma oder -serum verwendet. Dieses Serum soll neutralisierende Antikörper gegen den Erreger von Aids enthalten. Diese Antikörper treten in der frühen Phase nach Infektionen auf, während der anti­ körperpositive Patient noch nicht unter Krankheitssymptomen leidet. Es wird dort weiterhin als zweckmäßig beschrieben, den Antikörpertiter speziell von neutralisierenden Anti­ körpern gegen HIV in seropositiven Personen auf hohem Niveau zu halten, um eine Ausbreitung der Viren im Organismus zu verhindern.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit, eine Substanz für eine AIDS-Therapie bereitzustellen.

Die Aufgabe wird gelöst durch ein Arzneimittel enthaltend eine IgG 2a-Antikörperfraktion, erhältlich aus Körperflüssig­ keiten von HIV-infizierten Patienten, die sich in der Latenz­ phase befinden.

Nach der Primärinfektion durch HIV befinden die Patienten sich zunächst in einem symptomlosen Zustand. Zwar sind Antikörper gegen HIV nachweisbar, jedoch sind die überwiegend durch opportunistische Infektionen erkennbaren AIDS-Symptome noch nicht nachweisbar. Dieser symptomfreie Zustand kann sich von einigen Monaten bis zu mehreren Jahren erstrecken. Es ist versucht worden, den Krankheitsverlauf einer AIDS-In­ fektion in verschiedene Abschnitte einzuteilen. Die soge­ nannte Walter-Reed-Klassifikation teilt den Zeitraum in sieben Abschnitte ein, wobei in den Abschnitten WR1 bis WR3 bzw. 4 zwar die Zahl der T4-Lymphozyten absinkt, jedoch die Wirksamkeit der natürlichen Immunantwort gegen HIV erst im WR4-Stadium dramatisch abzusinken beginnt, jedoch die Zahl der lebensfähigen Viren im Körper dramatisch zunimmt. Das Walter-Reed-Stadium 5 korreliert mit dem Krankheitsbild des AIDS Related Complex (ARC), während die Walter-Reed-Klasse 6 den Zeitraum beschreibt, in dem der Patient das voll­ ständige klinische Bild einer HIV-Infektion zeigt (Spektrum der Wissenschaften, Heft 12, 1988).

Die molekularen Mechanismen, die eine Latenzzeit bewirken, sind völlig unbekannt. Es bleibt nur festzustellen, daß Patienten, die HIV-infiziert sind, über eigene spezifische Mittel verfügen müssen, die ihre eigene zelluläre Immunabwehr aufrechterhält und so die asymptomatische Phase (Latenzphase) bewirken. Corbeau et al., Journal of Virology, Volume 64, No. 4, Seiten 1459 bis 1464 (1990) berichten über die in vitro Hemmung der reversen Transkriptase durch einen mono­ klonalen Antikörper der Maus aus der IgG2a-Unterklasse.

Ausgangspunkt der hier vorgeschlagenen Therapie ist die Behandlung von AIDS-infizierten Patienten mit einem Arznei­ mittel enthaltend eine IgG 2a-Fraktion von Antikörpern, die aus Körperflüssigkeiten von mit HIV-infizierten Patienten, die sich in der Latenzphase befinden, isoliert wurden. Die Spender dieser Fraktion befinden sich also in einer Phase der Krankheit, bei der noch relativ viele T4-Helferzellen vorhanden sind, das klinische Bild des AIDS-Related-Complex noch nicht vorliegt, die Anzahl der Viren im Körper relativ gering ist und eine hinreichende Immunantwort des Patienten noch vorhanden ist.

Erfindungsgemäß wird dabei ein Arzneimittel enthaltend eine IgG 2a-Antikörperfraktion eingesetzt. Die Trennung und Isolierung der einzelnen Antikörperklassen kann mit an sich bekannten Methoden erfolgen. Genannt seien die Gel-Per­ meationschromatographie, Elektrophorese, isoelektrische Fokussierung und/oder Kombinationen dieser Methoden. Auch gentechnisch gewonnene IgG 2a-Antikörper oder in Zellkultur gewonnene IgG 2a-Antikörper können im erfindungsgemäßen Arzneimittel eingesetzt werden. Es kann auch die IgG 2a- Antikörperfraktion enthaltendes Serum oder Körperflüssigkeit direkt als Arzneimittel eingesetzt werden.

Als Körperflüssigkeiten kommen sämtliche mit HIV-kontaminier­ baren Flüssigkeiten in Frage, wie beispielsweise Blut, Sputum, Sperma, Liquor cerebrospinalis, Gewebsflüssigkeiten etc.

Durch Verabreichung eines Arzneimittels enthaltend die oben beschriebene IgG 2a-Antikörperfraktion gelingt es, HIV- infizierte Patienten im asymptomatischen Zustand, der Latenz­ phase, zu halten und eine Progredienz der Erkrankung zu verhindern.

Ein weiterer Ansatzpunkt einer AIDS-Therapie ergibt sich daraus, daß die aus Körperflüssigkeiten eines mit HIV-infi­ zierten und in der Latenzphase befindlichen Patienten iso­ lierte IgG 2a-Antikörperfraktion ihm selbst re-infudiert wer­ den kann im Sinne eines Auto-immunpassivtransfers. Da solche Fraktionen im tiefgefrorenen Zustand jedenfalls 6 Monate ohne Probleme haltbar sind, könnte sich die Entnahme der Antikörper enthaltenden Körperflüssigkeiten, beispielsweise im Abstand von 6 Monaten, wiederholen, um dann verabreicht zu werden, wenn erstens der Zustand des Patienten sich verschlechtert oder zweitens zur Quasi-Prophylaxe gegen eine Verschlechterung; durch die in zeitlicher Reihenfolge wieder­ holte Injektion des erfindungsgemäßen Arzneimittels ent­ haltend eine IgG 2a-Antikörperfraktion wird es in den meisten Fällen gelingen, den Immunstatus des HIV-infizierten Pa­ tienten stabil zu halten, die Latenzphase zu verlängern und/oder zu stabilisieren.

Die Behandlung von HIV-infizierten Patienten, insbesondere in der Latenzphase mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend IgG 2a-Antikörperfraktionen, welche von ihm selbst stammen, sind besonders bevorzugt, da sich das Risiko einer allergischen Reaktion im Verlauf der Therapie auf ein Minimum reduzieren läßt.

Aber auch aus fremden HIV-Patienten stammende IgG 2a-Anti­ körperfraktionen (Heteroimmunpassivtransfer) im erfindungs­ gemäßen Arzneimittel können beispielsweise durch parenterale, z. B. intramuskuläre Verabreichung gegeben werden, ohne daß allergische Komplikationen drohen. Auch die Verwendung von F_ab Fragmenten der IgG 2a-Antikörper im erfindungsgemäßen Arzneimittel kommt in Frage.

Eine Sekundärinfektion durch die Verwendung von aus HIV- Patienten stammenden Antikörperfraktionen kann durch ge­ eignete Maßnahmen bei der Isolierung ausgeschlossen werden. So ist seit langem eine Methode zur Inaktivierung von AIDS- Viren durch Thermobehandlung und/oder Waschen mit Deter­ genzien bekannt (EP-A-0 131 740). Eine Infektionsgefahr durch Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels mit einer IgG 2a-Antikörperfraktion läßt sich durch Anwendung dieser Methoden zur Gewinnung der IgG 2a-Antikörperfraktion aus­ schließen.

Claims (3)

1. Arzneimittel enthaltend eine IgG 2a Antikörperfraktion, erhältlich aus Körperflüssigkeiten von HIV-infizierten Patienten, die sich in der Latenzphase befinden.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, wobei die IgG 2a-anti- HIV-Antikörper gentechnisch oder in Zellkultur ge­ wonnen wurden.

3. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 und/oder 2, wobei die Antikörper aus Fraktionen von Blut, Liquor cerebrospinalis, Sperma, Sputum, Gewebeflüssigkeiten gewonnen wurden.