DE4447401A1

DE4447401A1 - 14,17-C¶2¶-überbrückte Steroide

Info

Publication number: DE4447401A1
Application number: DE4447401A
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Schoellkopf; Wolfgang Dr Halfbrodt; Joachim Dr Kuhnke; Wolfgang Dr Schwede; Karl-Heinrich Dr Fritzemeier; Rolf Dr Krattenmacher; Hans-Peter Dr Muhn
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1994-12-23
Filing date: 1994-12-23
Publication date: 1996-07-04
Also published as: GR3034261T3; PL182642B1; NO972927L; CA2208605C; EP0799238A2; LT97106A; WO1996020209A3; UA45382C2; NO310198B1; CN1171115A; LT4295B; ZA9510923B; AR002263A1; IL116504A0; SK78897A3; PL320799A1; EP0799238B1; ATE193300T1; DE59508403D1; DK0799238T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 14,17-C₂-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel (I),

worin

R³ für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffatome,
R⁶ für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen α- oder β- ständigen C₁-C₄-Alkylrest, wobei dann R⁶′ und R⁷ Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R⁶ für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C₁-C₄- Alkylrest, wobei dann R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen,
R⁷ für einen α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest, wobei dann R⁶ und R⁶′ Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R⁶ und R⁷ gemeinsam für eine α- oder β-ständige Methylengruppe und R⁶′ für ein Wasserstoffatom oder
R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine Ethylen- oder Methylengruppe und R⁷ für ein Wasserstoffatom,
R⁹ und R¹⁰ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung,
R¹³ für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁵ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R¹⁶ und R¹⁶′ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder einen C₂-C₄-Alkenylrest oder
R¹⁵ und R¹⁶ für eine gemeinsame Bindung sowie R¹⁶′ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest oder
R¹⁵ und R¹⁶ gemeinsam für einen Ring der Teilformel

worin n = 1 und 2 und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie R¹⁶′ für ein Wasserstoffatom,
R^17¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R^17² für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder einen C₂-C₄-Alkenylrest oder
R^17¹ und R^17² für eine gemeinsame Bindung,
R²¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R^21¹ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder eine Hydroxygruppe stehen, ausgenommen der Verbindung 14,17-Ethano-4-norpregna-19-en-3,20-dion.

Die Schlangenlinien in den allgemeinen Formeln der vorliegenden Erfindung bedeuten, daß der betreffende Substituent sich in der α- oder β-Position an dem entsprechenden Kohlenstoffatom befinden kann.

Bei den vorstehend als mögliche Substituenten genannten C₁-C₃-Alkylgruppen kann es sich um eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder i-Propyl- und bei den C₁-C₄- Alkylgruppen zusätzlich um eine n-Butyl-, i-Butyl- oder tert.-Butylgruppe handeln. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist in allen Fällen bevorzugt.

Im Falle des C₂-C₄-Alkenylrestes für R¹⁶, R¹⁶′ und/oder RR^17² handelt es sich um einen Vinyl-, Allyl- oder But-3-enylrest; der Vinylrest ist bevorzugt.

Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen

R³ für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome, und/oder
R⁶ für ein Wasserstoffatom oder für einen α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest, wenn R⁶′ und R⁷ Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R⁶ für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C₁-C₄-Alkylrest, wenn R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen und/oder
R¹⁶ und R¹⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom, jeweils für eine Methylgruppe oder der eine dieser beiden Substituenten für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine Vinylgruppe und der andere dieser beiden Substituenten für ein Wasserstoffatom stehen, und/oder
R^17¹ und R^17² jeweils für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung und/oder
R²¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest sowie R²¹′ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe

stehen,
sowie die anderen Substituenten alle die in Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben können.

Die nachstehend genannten Verbindungen sind erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt:

14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
6-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
6,21-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
16α-Ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16α-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-.

14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion, die aus dem Umfang der allgemeinen Formel I disclaimte Verbindung, wurde bereits von A. J. Solo und J. N. Kapoor in J. Med. Chem. 16, 270 (1973) beschrieben. Diese Verbindung besitzt im Endometriumstransformationstest (Clauberg-Test) auf gestagene Wirkung nach subcutaner Applikation gute, nach oraler Gabe aber nur noch eine geringe Wirkung. Der Faktor zwischen subcutaner und peroraler Wirkung liegt über 20.

Im Gestagenrezeptor-Bindungstest auf gestagene Wirkung unter Verwendung von Cytosol aus Kaninchenuterushomogenat und von ³H-Progesteron als Bezugssubstanz zeigen die neuen Verbindungen eine sehr starke Affinität zum Gestagenrezeptor. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen auch Wirkungen an anderen Steroidrezeptoren.

Im Gegensatz zur bereits bekannten Verbindung 14,17-Ethano-4-norpregna-4-en-3,20- dion zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aber auch nach oraler Gabe eine gute gestagene Wirkung. Der Faktor zwischen subcutaner und peroraler Wirkung liegt für die erfindungsgemäßen Verbindungen ungefähr zwischen 3 und 5.

Aufgrund ihrer hohen gestagenen Wirksamkeit können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) beispielsweise allein oder in Kombination mit Estrogenen in Präparaten zur Kontrazeption verwendet werden. Aber auch alle anderen heutzutage für Gestagene bekannten Verwendungsmöglichkeiten stehen den neuen Verbindungen offen.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kontrazeptionspräparaten soll vorzugsweise 0,01 bis 2 mg pro Tag betragen.

Die gestagenen und estrogenen Wirkstoffkomponenten werden in Kontrazeptionspräparaten vorzugsweise zusammen oral appliziert. Die tägliche Dosis wird vorzugsweise einmalig verabfolgt.

Als Estrogene kommen vorzugsweise synthetische Estrogene wie Ethinylestradiol, 14α,17α-Ethano-1,3,5(10)-estratien-3,17β-diol (WO 88/01275) oder 14α,17α-Ethano- 1,3,5(10)-estratien-3,16α,17β-triol (WO 91/08219) in Betracht.

Das Estrogen wird in einer Menge verabfolgt, die der von 0,01 bis 0,05 mg Ethinylestradiol entspricht.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Präparaten zur Behandlung gynäkologischer Störungen und zur Substitutionstherapie eingesetzt werden. Wegen ihres günstigen Wirkungsprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders gut geeignet zur Behandlung prämenstrueller Beschwerden, wie Kopfschmerzen, depressive Verstimmung, Wasserretention und Mastodynie. Die Tagesdosis bei der Behandlung prämenstrueller Beschwerden liegt bei etwa 1 bis 20 mg.

Schließlich können die neuen Verbindungen auch als gestagene Komponente in den neuerdings bekanntgewordenen Zusammensetzungen für die weibliche Fertilitätskontrolle, die sich durch die zusätzliche Verwendung eines kompetitiven Progesteronantagonisten auszeichnen, zum Einsatz kommen (H. B. Croxatto und A. M. Salvatierra in Female Contraception and Male Fertility Regulation, ed. by Runnebaum, Rabe & Kiesel - Vol. 2, Advances in Gynecological and Obstetric Research Series, Parthenon Publishing Group - 1991, Seite 245).

Die Dosierung liegt im bereits angegebenen Bereich, die Formulierung kann wie bei konventionellen OC-Präparaten erfolgen. Die Applikation des zusätzlichen, kompetitiven Progesteronantagonisten kann dabei auch sequentiell vorgenommen werden.

Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff, gegebenenfalls in Kombination mit einem Estrogen, mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, gegebenenfalls Geschmackskorrigentien usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt.

Für die bevorzugte orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.

Für die parenterale Applikation sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch kontinuierlich durch ein intrauterines Freisetzungssystem (IUD) appliziert werden; die Freisetzungsrate der aktiven Verbindung(en) wird dabei so gewählt, daß die täglich freigesetzte Dosis innerhalb der bereits angegebenen Dosierungsbereiche liegt.

Es ist auch möglich, die erfindungsgemäßen Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren.

Die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zunächst benötigten Ausgangsverbindungen sind gemäß nachstehender Syntheseroute zugänglich:

Schema 1

R¹³ = Methyl, Ethyl; R²¹ = Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl

Gemäß Schema 1 wird eine an sich bekannte Verbindung der allgemeinen Formel 1 (siehe beispielsweise D. K. Phillips, P. P. Wickham, G. O. Potts und A. Arnold, J. Med. Chem., 11, 924 [1968]) durch Reaktion mit einer Säure wie beispielsweise Schwefelsäure, Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit von inerten Lösungsmitteln wie zum Beispiel Toluol, Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 überführt.

Die Verbindung der allgemeinen Formel 2 kann dann mit Ethen unter Druck und bei erhöhter Temperatur nach an sich bekannten Verfahren in einer Cycloaddition in eine Verbindung der allgemeinen Formel 3 überführt werden. Diese läßt sich dann nach Standardverfahren durch eine Hydrierung der 17¹,17²-Doppelbindung (Kohlenstoffatom 17¹ bzw. 17² bezeichnet das Kohlenstoffatom, an dem sich der Substituent R^17¹ bzw. R^17² befindet) mit Edelmetallkatalysatoren wie zum Beispiel Platin oder Palladium in eine Verbindung der allgemeinen Formel 4 überführen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 und 4, in denen R²¹ für ein Wasserstoffatom steht, können auch nach Standardverfahren alkyliert werden und so in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 4, in denen R²¹ für eine C₁-C₃- Alkylgruppe steht, überführt werden (siehe beispielsweise R. Bloch, Tetrahedron 39, 639 [1983]). Die Verbindungen der allgemeinen Formel 3 lassen sich nach Standardmethoden zu Verbindungen der allgemeinen Formel 5 ketalisieren, die durch Hydrierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel 6 überführt werden können. Diese Verbindungen lassen sich auch durch die Ketalisierung der Verbindung der allgemeinen Formel 4 erhalten. Dabei sind anstelle der 1,2-Ethandiylbis(oxy)- Schutzgruppe am Kohlenstoffatom 20 generell auch andere bekannte Ketoschutzgruppen wie beispielsweise die 2,2-Dimethyl-1,3-propandiylbis(oxy)- Gruppe erfindungsgemäß geeignet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 4, in denen R¹³ eine Methylgruppe sowie R²¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, sind bereits von J. R. Bull und R. I. Thomson beschrieben (S. Afr. J. Chem. 44, 87 [1991]).

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 und 4, in denen R¹³ eine Ethylgruppe und R²¹ ein Wasserstoffatom oder eine C₁-C₃-Alkylgruppe oder R¹³ eine Methylgruppe und R²¹ eine C₁-C₃-Alkylgruppe bedeuten, gehören zusammengenommen als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung:

worin

A-B = C-C-Einfach- oder -Doppelbindung,
R¹³ = -C₂H₅; R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl oder
R¹³ = -CH₃; R²¹ = C₁-C₃-Alkyl

bedeuten.

Die durch Ketalisierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln 3 bzw. 4 erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 5 und 6 sind alle neu und gehören zusammengenommen als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel III ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung:

worin

A-B = C-C-Einfach- oder -Doppelbindung,
R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;
K = Ketalschutzgruppe, z. B. 1,2-Ethandiylbis(oxy)-, 2,2-Dimethyl-1,3- propandiylbis(oxy)-,
R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl

bedeuten.

Schema 2

R¹³ = Methyl, Ethyl; R²¹ = Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl

Gemäß Schema 2 gelingt die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 auch nach an sich bekannten Verfahren mit Phenylvinylsulfon in inerten Lösungsmitteln zu einer Verbindung der allgemeinen Formel 7 (J. R. Bull und R. I. Thomson, S. Afr. J. Chem. 44, 87 [1991]). Die Reduktion dieser Verbindung durch Metalle wie Raney-Nickel oder Magnesium in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol führt zu Verbindungen der allgemeinen Formeln 4 und 8, die durch Oxidations- beziehungsweise Reduktionsverfahren, beispielsweise mit Pyridiniumdichromat oder unter den Bedingungen einer Oppenauer-Oxidation bzw. mit Natriumborhydrid oder Lithiumalanat, ineinander überführt werden können.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den Positionen 15 und/oder 16 substituiert sind, erfolgt durch die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit geeigneten Olefinen wie zum Beispiel Propen, 2- Methylpropen, 2-Buten, Cyclopenten, Cyclohexen oder 2,5-Dihydrofuran und gegebenenfalls der Hydrierung der entstandenen 17¹,17²-Doppelbindung. Die weiteren Umsetzungen der so erhaltenen Verbindungen erfolgen analog zu den weiteren Reaktionen der Verbindungen der allgemeinen Formel 4.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in Position 16 einen Alkyl- oder Alkenylrest tragen, kann eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 auch mit einem Acrylsäureester der Formel H₂C=CH-COOAlkyl (Alkyl = C₁-C₄-Alkyl) gemäß Schema 3 umgesetzt werden.

Schema 3

R¹³ = Methyl, Ethyl; R²¹ = Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl

Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 9 werden nach Ketalisierung der 20-Ketogruppe und Hydrierung der entstandenen 17¹,17²-Doppelbindung zu den Verbindungen der allgemeinen Formel 10 umgesetzt, welche mit Lithiumaluminiumhydrid zu den 16-Hydroxymethylverbindungen der allgemeinen Formel 11 umgesetzt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln 9, 10 und 11 sind alle neu und gehören zusammengenommen als Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel IV zum Gegenstand vorliegender Erfindung:

worin

A-B = -C-C-Einfach- oder -Doppelbindung,
R¹³ = CH₃, -C₂H₅,
K = Ketalschutzgruppe, z. B. 1,2-Ethandiylbis(oxy)-, 2,2-Dimethyl-1,3- propandiylbis(oxy)-,
R¹⁶ = -COOAlkyl, wobei Alkyl ein C₁-C₄-Alkylrest ist, oder -CH₂OH, sowie
R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl

bedeuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 lassen sich nach Standardverfahren (siehe beispielsweise J. Hooz und S. S. Gilani, Can. J. Chem. 46, 86 [1968]) in die entsprechenden 16-Brommethylverbindungen überführen, welche unter den Bedingungen einer Birch-Reduktion zu den 16-Methylverbindungen reduziert werden. Dabei wird auch der A-Ring unter Ausbildung der 2,5(10)-Dienstruktur mitreduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 11 lassen sich durch Oxidation nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise mit Pyridiniumdichromat, in die entsprechenden 16-Aldehyde überführen, welche nach Umsetzung mit entsprechenden Phosphoryliden zu den erfindungsgemäßen 16-Alkenylverbindungen führen, die sich durch eine Hydrierung in die 16-Alkylverbindungen überführen lassen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 10 lassen sich durch alkalische Hydrolyse in die entsprechenden Carbonsäuren überführen, welche durch Decarboxylierung und Oxidation, beispielsweise durch Erhitzen mit Bleitetraacetat und Kupfer(II)acetat in Toluol (siehe beispielsweise J. D. Bacha und J. K. Kochi, Tetrahedron 24, 2215 [1968]) zu Derivaten mit einer 15,16-Doppelbindung führen.

Die Reduktion der so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln 4, 5, 6 und 8 als auch der entsprechenden Derivate, die in den Positionen 15, 16, 17¹ oder 17² substituiert sind unter den an sich bekannten Bedingungen einer Birch-Reduktion (siehe beispielsweise J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 1-60) führt zu den entsprechenden 3-Methoxy-Δ2,Δ5(10)- Derivaten. Diese können durch Reaktion mit verdünnten Mineralsäuren und gegebenenfalls einer anschließenden Oxidation der 20-Hydroxygruppe nach Standardverfahren, wie zum Beispiel mit Pyridiniumdichromat, zu den erfindungsgemäßen Δ4-3-Ketonen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden. Die 3-Methoxy-Δ2,Δ5(10)-Derivate können aber auch nach Standardverfahren (siehe beispielsweise D. Burn und V. Petrow, J. Chem. Soc., 364 [1962]) zu Δ5(10)-3- Ketonen umgesetzt werden, die sich durch eine Bromierung-Dehydrobromierung und gegebenenfalls einer anschließenden Oxidation der 20-Hydroxygruppe in die erfindungsgemäßen Δ4,Δ9-3-Ketone der allgemeinen Formel (I) überführen lassen (siehe beispielsweise J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374).

Die nächsten Schritte gelten in aller Regel dem Aufbau der Reste R⁶, R⁶′ und R⁷.

Die Einführung einer 6,7-Doppelbindung gelingt über eine Dienoletherbromierung und anschließende Bromwasserstoffabspaltung (siehe beispielsweise J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, S. 265-374) oder auch durch Umsetzung mit Chloranil oder 2,3-Dichlor-5,6- dicyanobenzochinon.

Die Dienoletherbromierung kann zum Beispiel analog der Vorschrift in Steroids 1, 233 (1965) erfolgen. Die Bromwasserstoffabspaltung gelingt durch Erhitzen der 6- Bromverbindung mit basischen Mitteln, wie zum Beispiel Lithiumbromid oder Lithiumcarbonat in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid bei Temperaturen von 50-120°C oder aber indem die 6-Bromverbindungen in Collidin oder Lutidin erhitzt werden.

Für Verbindungen mit einer 6,7-Methylenfunktion erfolgt die Einführung ebenfalls aus dem Dienon durch Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethylid, wobei hier allerdings ein Gemisch der α- und β-Isomeren auftritt (das Verhältnis ist abhängig von den verwendeten Substraten und liegt bei ca. 1 : 1), die zum Beispiel über Säulenchromatographie getrennt werden können.

Verbindungen mit R⁷ gleich Alkyl werden aus den 4,6-Dien-3-on-verbindungen durch 1,6-Addition nach bekannten Methoden hergestellt (J. Fried, J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, Seite 75-82; A. Hosomi und H. Sakurai, J. Am. Chem. Soc. 99, 1673 [1977]). Die Einführung der 7- Alkylfunktionen erfolgt hierbei in der Regel über die Dialkylkupferlithiumverbindungen.

Verbindungen, in denen R⁶ ein Chloratom darstellt und R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, werden ebenfalls ausgehend von den 4,6-Dien-3-on- verbindungen dargestellt. Hierzu wird zunächst die 6,7-Doppelbindung unter Verwendung organischer Persäuren, wie zum Beispiel meta-Chlorperbenzoesäure in Methylenchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydrogencarbonatlösung, epoxidiert (siehe W. Adam, J.-C. Liu und O. Rodriguez, J. Org. Chem. 38, 2269 [1973]). Die Öffnung dieses Epoxids und die Eliminierung der primär gebildeten 7α- Hydroxygruppe erfolgt zum Beispiel durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas in Eisessig (siehe u. a. DE-A 11 58 966 und DE-A 40 06 165).

Die Einführung einer 6-Methylengruppe kann zum Beispiel ausgehend von einem 3- Amino-3,5-dien-derivat durch Umsetzung mit Formalin in alkoholischen Lösungen unter Bildung einer 6α-Hydroxymethylgruppe und anschließender saurer Wasserabspaltung zum Beispiel mit Salzsäure in Dioxan/Wasser erfolgen. Die Wasserabspaltung kann aber auch in der Weise erfolgen, daß zunächst eine Fluchtgruppe eingeführt und dann eliminiert wird. Als Fluchtgruppen sind zum Beispiel das Mesylat, Tosylat oder Benzoat geeignet (siehe DE-A 34 02 329, EP-A 150 157, US 4 584 288(86); K. Nickisch, S. Beier, D. Bittler, W. Elger, H. Laurent, W. Losert, Y. Nishino, E. Schillinger und R. Wiechert, J. Med. Chem. 34, 2464 [1991]).

Eine weitere Möglichkeit zur Einführung der 6-Methylenverbindungen besteht in der direkten Umsetzung der 4(5) ungesättigten 3-Ketone mit Acetalen des Formaldehyds in Gegenwart von Natriumacetat mit zum Beispiel Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentachlorid in geeigneten Lösungsmitteln wie Chloroform (siehe zum Beispiel K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Synthesis 34 [1982]). Eine zusätzliche Möglichkeit zur Einführung der 6-Methylengruppe besteht in der Umsetzung eines Δ4-3-Ketons zu einem Dienolether, dessen Umsetzung mit Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid zum Aldehyd und dessen Reduktion mit komplexen Borhydriden und anschließender Wasserabspaltung mit Mineralsäuren nach an sich bekannten Verfahren (siehe WO 90/12027).

Die 6-Methylenverbindungen können zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R⁶ gleich Methyl ist und R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung bilden, genutzt werden.

Hierzu kann man zum Beispiel ein von D. Burn, D. N. Kirk und V. Petrow in Tetrahedron 21, 1619 (1965) beschriebenes Verfahren nutzen, bei dem eine Isomerisierung der Doppelbindung durch Erwärmen der 6-Methylenverbindungen in Ethanol mit 5% Palladium-Kohle als Katalysator, der entweder mit Wasserstoff oder durch Erwärmen mit einer geringen Menge Cyclohexen vorbehandelt wurde, erreicht wird. Die Isomerisierung kann auch mit einem nicht vorbehandelten Katalysator erfolgen, wenn zur Reaktionsmischung eine geringe Menge Cyclohexen zugesetzt wird. Das Auftreten geringer Anteile hydrierter Produkte kann durch Zugabe eines Überschusses an Natriumacetat verhindert werden.

Die Darstellung von 6-Methyl-4,6-dien-3-on-derivaten kann aber auch direkt erfolgen (siehe K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent und R. Wiechert, Liebigs Ann. Chem. 712, [1983]).

Verbindungen, in denen R⁶ eine α-Methylfunktion darstellt, können aus den 6- Methylenverbindungen durch Hydrierung unter geeigneten Bedingungen dargestellt werden. Die besten Ergebnisse (selektive Hydrierung der exo-Methylenfunktion) werden durch Transfer-Hydrierung erreicht (E. A. Brande, R. P. Linstead und P. W. D. Mitchell, J. Chem. Soc. 3578 [1954]). Erhitzt man die 6-Methylenderivate in einem geeigneten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, in Gegenwart eines Hydriddonators, wie zum Beispiel Cyclohexen, so kommt man in sehr guten Ausbeuten zu 6α-Methylderivaten. Geringe Anteile an 6β-Methylverbindungen können sauer isomerisiert werden (siehe zum Beispiel D. Burn, D. N. Kirk und V. Petrow, Tetrahedron 21, 1619 [1965]).

Die Einführung eines 21-OH-Substituenten erfolgt an geeignet geschützten 20- Ketoverbindungen nach an sich bekannten Verfahren, wie der direkten Oxidation eines Enolats (siehe beispielsweise E. Vedejs, D. A. Engler und J. E. Telschow, J. Org. Chem. 43, 188 (1978) und J. C. Anderson und S. C. Smith, Synlett 1990, 107) oder der Umsetzung des Enolats zum entsprechenden Iodid, Substitution des Iodids durch Acetat und Hydrolyse des Acetats. Die dabei gegebenenfalls entstehenden Diastereomerengemische können durch Chromatographie getrennt werden.

Nach Einführung aller Reste werden noch vorhandene Schutzgruppen nach Standardverfahren abgespalten.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit R³ gleich Sauerstoff können gewünschtenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart von tert. Aminen bei Temperaturen zwischen -20 und +40°C in die Oxime überführt werden (allgemeine Formel (I) mit R³ in der Bedeutung von N-OH, wobei die Hydroxygruppe syn- oder anti-ständig sein kann).

Die Entfernung der 3-Oxogruppe zu einem Endprodukt der allgemeinen Formel (I) mit R³ in der Bedeutung von zwei Wasserstoffatomen kann beispielsweise nach der in DE- A 28 05 490 angegebenen Vorschrift durch reduktive Spaltung des Thioketals erfolgen.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

Beispiel 1 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion a) 3-Methoxy-19-norpregna-1,3,5(10),14,16-pentaen-20-on

84,2 g 3-Methoxy-19-nor-17α-pregna-1,3,5(10),15-tetraen-20-in-17β-ol (J. Med. Chem., 11, 924 [1968]) werden in 875 ml 86prozentiger Ameisensäure unter Rühren auf 110°C erhitzt. Nach 2 Stunden läßt man unter Zugabe von 1000 ml Wasser abkühlen. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 47,8 g 1a) erhalten.

Fp.: 152-155°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,22 ppm (s, 3H, H-18); 2,35 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3- OCH₃); 6,08 (m, 1H, H-15); 6,68 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,74 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H- 2); 7,23 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,27 (d, J = 3 Hz, 1H, H-16)

b) 3-Methoxy-16α-phenylsulphonyl-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Eine Mischung aus 14,7 g der unter 1a) erhaltenen Substanz und 24,0 g Phenylvinylsulfon wird in 100 ml Benzol 10 Tage auf 155°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an Kieselgel zunächst mit Dichlormethan und dann mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 14,9 g 1b) erhalten.

Fp.: 178-179°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,84 ppm (s, 3H, H-18); 2,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3- OCH₃); 4,58 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H, H-16); 6,48 und 6,50 (2d, J = 5 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,18 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 7,52-7,87 (m, 5H, SO₂C₆H₅)

c) 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-ol

120 g wasserfeuchtes Raney-Nickel werden mehrfach mit Ethanol gewaschen und schließlich in 900 ml Ethanol suspendiert. Zu dieser Suspension werden 6,95 g der unter 1b) erhaltenen Substanz zugegeben und für 16 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom Raney-Nickel abdekantiert, mehrmals mit Ethanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 1,40 g 3-Methoxy- 14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on mit einem Fp. von 140-142°C und 2,70 g 1c) erhalten.

Fp.: 90-100°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 und 0,92 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 und 1,18 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,95 (q, J = 6 Hz, 1H, H-20); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

Zu 500 ml flüssigem Ammoniak wird bei -70°C eine Lösung von 5,50 g der unter 1c) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 80 ml Tetrahydrofuran und 15 ml tert.- Butanol gegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 3,30 g Lithium portionsweise zugegeben. Nach 2 Stunden werden 40 ml Ethanol zugetropft und man läßt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 5,50 g 1d) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 und 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 und 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,87-3,98 (m, 1H, H-20); 4,65 (m, 1H, H-2)

e) 14,17-Ethano-19-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on

Zu einer Lösung von 1,70 g der unter 1d) erhaltenen Verbindung in 50 ml Aceton wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,77 g Oxalsäuredihydrat in 8,5 ml Wasser zugetropft. Nach 5 Stunden wird mit 150 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 0,80 g 1e) als Schaum erhalten.

Fp.: 103-117°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 und 0,90 ppm (2s, 3H, H-18); 1,11 und 1,16 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 2,69 und 2,78 (2d, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,85-3,98 (m, 1H, H-20)

f) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-20-ol-3-on

Zu einer Lösung von 0,16 ml Brom in 10 ml Pyridin wird unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 0,80 g der unter 1e) erhaltenen Verbindung in 10 ml Pyridin zugetropft. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 normale Salzsäure gegossen und auf einen pH-Wert zwischen 4 und 5 eingestellt. Es wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 0,22 g 1f) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,01 und 1,07 ppm (2s, 3H, H-18); 1,12 und 1,15 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,88-4,00 (m, 1H, H-20); 5,67 (s breit, 1H, H-4)

g) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

Zu einer Lösung von 220 mg der unter 1f) erhaltenen Verbindung in 20 ml Dichlormethan werden unter Eiskühlung 360 mg Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 130 mg 1g) als Schaum erhalten.

[a] = -255,3° (CHCl₃, c = 0,600)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,04 ppm (s, 3H, H-18); 2,12 (s, 3H, H-21); 5,67 (s breit, 3H, H-4)

Beispiel 2 14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion a) 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

Zu einer Lösung von 5,50 g der unter 1d) erhaltenen Verbindung in 150 ml Aceton werden unter Rühren 40 ml 4normaler Salzsäure zugegeben. Nach 16 Stunden wird mit 150 ml Wasser verdünnt und im Vakuum Aceton abdestilliert. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 3,25 g 2a) erhalten.

Fp.: 125-128°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,90 und 0,95 ppm (2s, 3H, H-18); 1,10 und 1,13 (2d, J = 6 Hz, 3H, H-21); 3,86-3,97 (m, 1H, H-20); 5,81 (s breit, 1H, H-4)

b) 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Lösung von 3,10 g der unter 2a) erhaltenen Verbindung in 300 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Rühren 5,10 g Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und n-Hexan chromatographiert. Es werden 2,80 g 2b) erhalten.

Fp.: 140-145°C[a] = +67,6° (CHCl₃; c = 0,550)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,94 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,83 (s breit, 1H, H-4)

c) 3-Ethoxy-14,17-ethano-19-norpregna-3,5-dien-20-on

Zu einer Lösung von 326 mg der unter 2) erhaltenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 0,99 ml Ethanol, 0,97 ml Triethylorthoformiat und 23 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird 1 ml Triethylamin zugegeben, mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 320 mg 2c) als farbloses Öl erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,90 ppm (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,69 (s breit, 1H, H-4); 5,76-5,83 (m, 1H, H-6)

d) 14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

Eine Lösung von 310 mg der unter 1c) erhaltenen Verbindung in 6,5 ml eines Dioxan/Wasser-Gemisches (8 : 2) und 2 ml einer 10prozentigen Natriumacetatlösung wird bei 0°C unter Rühren mit 130 mg 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird in der Kälte mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Diese Lösung wird mit 15 ml Dimethylformamid, 296 mg Lithiumcarbonat und 434 mg Lithiumbromid gemischt und unter Abdestillieren des Ethylacetats auf 150°C erhitzt. Nach einer Stunde läßt man abkühlen, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Aceton chromatographiert. Es werden 160 mg 1d) erhalten.

Fp.: 126-132°C[a] = +31,8° (CHCl₃; c = 0,575)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,11 (s, 3H, H-21); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,14-6,23 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 3 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 3-Methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Zu einer Lösung von 5,00 g 3-Methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on (siehe Beispiel 1c) in 150 ml Tetrahydrofuran und 1,62 ml 1,3- Dimethylimidazolidin-2-on werden bei 0°C unter Rühren 11,1 ml einer zweimolaren Lithiumdiisopropylamid-Lösung zugetropft. Anschließend werden 1,4 ml Methyliodid zugegeben. Nach 2 Stunden werden 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 4,4 g 3a) als Schaum erhalten.

[a] =+71,3° (CHCl₃; c=0,545)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,89 ppm (s, 3H, H-18); 1,03 (t, J=7 Hz, 3H, H-22); 2,40-2,50 (m, 2H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J=9 Hz, 1H, H-1)

b) 3-Methoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien-20-ol

Zu 200 ml flüssigem Ammoniak wird bei -70°C eine Lösung von 2,70 g der unter 1c) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 25 ml Tetrahydrofuran und 7,2 ml tert.-Butanol zugegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 1,60 g Lithium portionsweise zugegeben. Nach 2 Stunden werden 60 ml Ethanol zugetropft und man läßt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 1,75 g 3b) erhalten.

Fp.: 137-143°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,86 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,66 (s breit, 1H, H-2)

c) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-20-ol-3-on

Zu einer Lösung von 356 mg der unter 3b) erhaltenen Verbindung in 10 ml Aceton werden unter Rühren 2,5 ml 4normaler Salzsäure zugegeben. Nach 2 Stunden wird eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 300 mg 3c) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,55-363 (m, 1H, H-20); 5,81 (s breit, 1H, H-4)

d) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Zu einer Lösung von 300 mg der unter 3c) erhaltenen Verbindung in 30 ml Dichlormethan werden bei 0°C unter Rühren 485 mg Pyridiniumchlorochromat zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 200 mg 3d) erhalten.

Fp.: 123-128°C[a] = +63,8° (CHCl₃; c = 0,525)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 1,00 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,82 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 4 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-5(10)-en-20-ol-3-on

Zu einer Lösung von 500 mg der unter 3b) erhaltenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 210 mg Oxalsäuredihydrat in 2 ml Wasser zugetropft. Nach 6,5 Stunden wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 260 mg 4a) als Schaum erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,87 (s, 3H, H-18); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 2,68 und 2,79 (2d, J = 20 Hz, je 1H, H-4); 3,55-3,62 (m, 1H, H-20)

b) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-5(10)-en-20-ol-3-on

400 mg der unter 4a) erhaltenen Verbindung werden in 5 ml Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur unter Rühren mit 490 mg Pyridiniumbromid Perbromid versetzt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsgemisch in verdünnte Esigsäure gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Cyclohexan chromatographiert. Es werden 280 mg 4b) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,02 (s, 3H, H-18); 3,55-3,64 (m, 1H, H-20); 5,66 (s breit, 1H, H-4)

c) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion

280 mg der unter 4b) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 430 mg Pyridiniumchlorochromat versetzt. Die Mischung wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 170 mg 3d) erhalten.

Fp.: 130°C[a] = -251,2° (CHCl₃; c = 0,470)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 1,05 (s, 3H, H-18); 5,68 (s breit, 1H, H-4)

Beispiel 5 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion a) 3-Ethoxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-3,5-dien-20-ol

Zu einer Lösung von 370 mg der unter 3c) erhaltenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren 0,99 ml Ethanol, 0,98 ml Triethylorthoformiat und 24 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 75 Minuten bei Raumtemperatur wird 1 ml Triethylamin zugegeben, mit Natriumhydrogencarbonatlösung verdünnt und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (430 mg) wird ohne Aufreinigung in die Folgestufe eingesetzt.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,88 ppm (s, 3H, H-18); 0,98 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 5,19 (s, breit, 1H, H-4); 5,27-5,33 (m, 1H, H-6)

b) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-20-ol-3-on

Eine Lösung von 400 mg der unter 5a) erhaltenen Verbindung in 16,25 ml eines Dioxan/Wasser-Gemisches (8 : 2) und 5 ml einer 10prozentigen Natriumacetatlösung wird bei 0°C unter Rühren mit 395 mg 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin versetzt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird in der Kälte mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und abfiltriert. Diese Lösung wird mit 15 ml Dimethylformamid, 325 mg Lithiumcarbonat und 477 mg Lithiumbromid gemischt und unter Abdestillieren des Ethylacetats auf 150°C erhitzt. Nach 2 Stunden läßt man abkühlen, verdünnt das Reaktionsgemisch mit 50 ml Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Aceton chromatographiert. Es werden 152 mg 5b) als farbloser Schaum erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,93 ppm (s, 3H, H-18); 0,99 (t, J = 7 Hz, 3H, H-22); 3,54-3,63 (m, 1H, H-20); 5,77 (s breit, 1H, H-4); 6,19 (s, 2H, H-6 und H-7)

c) 21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion

152 mg der unter 5b) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei 0°C mit 244 mg Pyridiniumchlorochromat versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 120 mg 5c) erhalten.

Fp.: 155-158°C[a] = +20,0° (CHCl₃; c=0,490)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 1,02 (t, J=7 Hz, 3H, H-22); 5,78 (s breit, 1H, H-4); 6,15-6,23 (m, 2H, H-6 und H-7)

Beispiel 6 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 3-Methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-on

Eine Lösung von 6,0 g der unter 1a) erhaltenen Substanz in 75 ml Benzol wird unter einem Ethylendruck von 90 bar für 192 Stunden auf 160°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch eingeengt und der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 3,4 g 6a) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,91 ppm (s, 3H, H-18); 2,22 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3- OCH₃); 6,07 und 6,14 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,73 (dd, J = 9,3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-Ethylendioxy-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-tri-en

Zu einer Lösung von 1,0 g der unter 6a) erhaltenen Verbindung in 12 ml Dichlormethan werden bei Raumtemperatur unter Rühren 3 ml Ethylenglykol, 2,5 ml Trimethylorthoformiat und 50 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben. Nach 90 Minuten wird 1 ml Triethylamin zugesetzt und das Reaktionsgemisch mehrmals mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Kaliumcarbonat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 1,08 g 6b) erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,98 ppm (s, 3H, H-18); 1,37 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3- OCH₃); 3,95-4,05 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,97 und 6,01 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,65 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9, 3 Hz, 1H, H-2); 7,22 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-Ethylendioxy-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-2,5(10)-dien

Zu 70 ml flüssigem Ammoniak wird bei -70°C eine Lösung von 900 mg der unter 6b) erhaltenen Verbindung in einem Gemisch aus 15 ml Tetrahydrofuran und 2,2 ml tert.-Butanol gegeben. Zu diesem Gemisch werden unter Rühren 1,0 g Lithium portionsweise zugegeben. Man läßt auf -35°C erwärmen und nach 45 Minuten werden 20 ml Ethanol zugetropft. Man läßt die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Es werden 890 mg 6c) erhalten, welches ohne weitere Reinigung in der Folgestufe umgesetzt wird.

d) 14,17-Etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion

Eine Lösung von 450 mg der unter 6c) erhaltenen Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Aceton wird unter Rühren mit 0,5 ml 4normaler Salzsäure versetzt. Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 220 mg 6d) erhalten.

Fp.: 139-143°C
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,92 ppm (s, 3H, H-18); 2,18 (s, 3H, H-21); 5,88 (br s, 1H, H- 4); 6,04 (s, 2H, H-17a und H-17b)

Beispiel 7 16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 3-Methoxy-20-oxo-14,17-etheno-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-16α-carbonsäuremethylester

19,4 g der in Beispiel 1a) beschriebenen Verbindung, 37 ml frisch destillierter Acrylsäuremethylester und 200 mg Hydrochinon werden im geschlossenen Rohr 7 Tage bei 120°C belassen. Nach Abkühlung und Abdestillieren aller flüchtigen Bestandteile unter vermindertem Druck wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 21,0 g 7a) erhalten.

Fp.: 145-146°C[a] =+216,4° (CHCl₃; c=0,505)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 2,29 (s, 3H, H-21); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,84 (dd, J = 9,5 und 4,5 Hz, H-16); 6,15 und 6,27 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,64 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

b) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,-3,5(10)- trien-16α-carbonsäuremethylester

20,8 g der unter 7a) erhaltenen Verbindung, 66 ml Ethylenglykol, 53 ml Trimethylorthoformiat und 1,46 g p-Toluolsulfonsäure werden in 265 ml Dichlormethan 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und danach 14 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Es wird mit 50 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Phasentrennung wird die organische Phase dreimal mit je 50 ml gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, dreimal mit je 50 ml Wasser und mit 50 ml gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Nach Kristallisation aus Pentan werden 17,0 g 7b) erhalten.

Fp.: 128-130°C[a] = +141,2° (CHCl₃; c=0,505)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,32 (s, 3H, H-21); 3,38 (dd, J = 9,5 und 4,5 Hz, 1H, H-16); 3,60 (s, 3H, CO₂CH₃); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,18 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,00 und 6,23 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,-3,5(10)-trien-16α-methanol

Eine Lösung von 8,2 g der unter 7b) erhaltenen Verbindung in 150 ml Tetrahydrofuran wird in eine auf 0°C gekühlte Suspension von 2,84 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird langsam mit 5 ml Wasser versetzt. Nach weiteren 20 Minuten wird über Celite abfiltriert, mit Dichlormethan nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es werden 7,1 g 7c) erhalten. Für analytische Zwecke wird eine Probe aus Pentan kristallisiert.

Fp.: 162-164°C[a] = +104,2° (CHCl₃; c=0,520)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,48 (s, 3H, H-21); 3,18-3,44 (m, 2H, 16-CH₂OH); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 4,01-4,12 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 5,95 und 6,04 (2d, J = 6 Hz, je 1H, H-17a und H-17b); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,-3,5(10)-trien-16α-methanol

7,8 g der unter 7d) beschriebenen Verbindung werden in 350 ml Methanol und 50 ml Ethylacetat gelöst, mit 510 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt, und bei Normaldruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abfiltrieren vom Katalysator wird unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 7,4 g 7d) erhalten.

Fp.: 190-193°C
[a] = +5,5° (CHCl₃; c=0,505)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,05 ppm (s, 3H, H-18); 1,43 (s, 3H, H-21); 3,54 (m, 1H, 16- CH₂OH); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,69-4,10 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- und 16-CH₂OH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,70 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

e) 16α-(Brommethyl)-20,20-[1,2-ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-ethano-1-9-norpregna-1,3,5(10)-trien

6,8 g der unter 7d) beschriebenen Verbindung, 7,2 g Tetrabrommethan und 5,7 g Triphenylphosphin werden in 250 ml Dichlormethan 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 2,2 g 7e) erhalten.

Fp.: 176-177°C[a] = -21,7° (CHCl₃; c=0,505)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,34 (dd, J = 10 und 12 Hz, 16-CH₂Br); 3,78 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,82-4,06 (m, 5H, 20-OCH₂CH₂O- und 16-CH₂Br); 6,63 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

f) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-16α-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

Zu 150 ml flüssigem Ammoniak wird bei -70°C eine Lösung von 1,78 g der unter 7e) beschriebenen Verbindung in einem Gemisch aus 70 ml Tetrahydrofuran und 3,7 ml tert.-Butanol gegeben. Nachdem unter Rühren langsam 1,7 g Lithium eingetragen sind, wird auf -40°C erwärmt und nach 3 Stunden werden 100 ml Ethanol zugetropft. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung, Trocknung über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Einengen wird an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan chromatographiert. Es werden 1,1 g 7f) erhalten, die beim Digerieren mit Diisopropylether kristallisieren.

Fp.: 174-178°C[a] = +41,4° (CHCl₃; c=0,50)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,99 ppm (s, 3H, H-18); 1,06 (d, J = 7 Hz, 16-CH₃); 1,25 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,78-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2)

g) 16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

1,05 g der unter 7f) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 60 ml Aceton, 15 ml Tetrahydrofuran und 10 ml einer 4molaren wäßrigen Salzsäure 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach teilweisem Einengen kristallisiert 7g) aus. Nach Abfiltrieren, Waschen des Kristallisats mit Wasser und Trocknen werden 0,7 g 7g) erhalten, welches aus Diisopropylether unter Zusatz von wenig Dichlormethan umkristallisiert wird.

Fp.: 172-173°C[a] = +52,7° (CHCl₃; c=0,485)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 ppm (s, 3H, H-18); 0,96 (d, J = 7 Hz, 16-CH₃); 2,09 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz)

Beispiel 8 16α-Ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-3-methoxy-14,17-etheno-19-norpregna-1,-3,5(10)-trien-16α-carbaldehyd

2,7 g der unter 7d) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 40 ml N,N-Dimethylformamid und 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Rühren mit 10,8 g Pyridiniumdichromat versetzt. Nach 2 Stunden werden 250 ml Ethylacetat zugesetzt. Nach 30 Minuten wird dekantiert und die Lösung fünfmal mit je 50 ml Wasser gewaschen. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, Trocknen über Natriumsulfat, Abfiltrieren und Einengen werden 2,4 g 8a) erhalten, die ohne Reinigung weiterverwendet werden.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,34 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3- OCH₃); 3,82-4,16 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,72 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,20 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1); 9,88 (d, J = 2 Hz, CHO)

b) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-16α-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

10,7 g Methyltriphenylphosphoniumbromid werden in 70 ml Tetrahydrofuran suspendiert und bei 0°C tropfenweise mit insgesamt 18 ml einer 1,6molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei 0°C und 1 Stunde Rühren bei Raumtemperatur werden 2,6 g der unter 8a) beschriebenen Verbindung in 40 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 2 Stunden wird von festen Bestandteilen abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt, die organische Phase mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 1,6 g 8b) als Öl erhalten.

[a] = +13,7° (CHCl₃; c=0,510)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,03 ppm (s, 3H, H-18); 1,38 (s, 3H, H-21); 3,78 (s, 3H, 3- OCH₃); 3,84-4,03 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,96-5,08 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 6,02-6,17 (m, 1H, Vinyl-CH); 6,62 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

c) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-16α-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-1,3,5(10)-trien

1,0 g der unter 8b) beschriebenen Verbindung in 100 ml Ethylacetat werden mit 0,15 g Palladium auf Kohle (10%) versetzt und unter Normaldruck hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abfiltrieren vom Katalysator und Einengen werden 1,0 g 8c) als wachsartiger Feststoff erhalten.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,91 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 1,00 (s, 3H, H-18); 1,30 (s, 3H, H-21); 3,77 (s, 3H, 3-OCH₃); 3,70-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 6,61 (d, J = 3 Hz, 1H, H-4); 6,71 (dd, J = 9 und 3 Hz, 1H, H-2); 7,21 (d, J = 9 Hz, 1H, H-1)

d) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-16α-ethyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

Zu 200 ml flüssigem Ammoniak werden bei -70°C 1,0 g der unter 8c) beschriebenen Verbindung, gelöst in einem Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 10 ml tert.- Butanol, gegeben. Nachdem unter Rühren langsam 0,76 g Lithium eingetragen sind, wird 2,5 Stunden bei -70°C gerührt. Nach Erwärmung auf -40°C und einstündigem Rühren bei dieser Temperatur werden 20 ml Ethanol zugetropft. Nach Abdampfen des Ammoniaks wird mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Nach Waschen der organischen Phase mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltiert und eingeengt. Es werden 1,07 g 8d) erhalten, welches als Rohprodukt weiterverarbeitet wird.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 3,54 ppm (s, 3H, 3-OCH₃); 3,75-4,01 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,63 (m, 1H, H-2)

e) 16α-Ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,97 g der unter 8d) beschriebenen Verbindung werden in einem Gemisch aus 15 ml Aceton und 15 ml Tetrahydrofuran bei 0°C mit 10 ml einer 4molaren wäßrigen Salzsäure versetzt und anschließend 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen, Verteilen des Rückstandes zwischen Wasser und Dichlormethan wird die organische Phase mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Hexan werden 0,56 g 8e) erhalten, welches aus Diisopropylether kristallisiert wird.

Fp.: 145-147°C[a] = +42,9° (CHCl₃; c=0,515)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 0,96 ppm (t, J = 7 Hz, 3H, 16-Ethyl-CH₃); 0,96 (s, 3H, H-18); 2,10 (s, 3H, H-21); 5,81 (t, J = 1 Hz, 1H, H-4)

Beispiel 9 16α-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion a) 20,20-[1,2-Ethandiylbis(oxy)]-16α-ethenyl-3-methoxy-14,17-ethano-19-norpregna-2,5(10)-dien

0,5 g der unter 8b) beschriebenen Verbindung werden analog der Vorschrift aus Beispiel 8d) umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 0,5 g 9a) erhalten, welches ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.

¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,02 ppm (s, 3H, H-18); 1,23 (s, 3H, H-21); 3,56 (s, 3H, 3- OCH₃); 3,82-4,02 (m, 4H, 20-OCH₂CH₂O-); 4,64 (m, 1H, H-2); 4,93-5,07 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 6,08 (m, 1H, Vinyl-CH)

b) 16α-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion

0,49 g 9a) werden analog der Vorschrift aus Beispiel 8e) umgesetzt, aufgearbeitet und chromatographiert. Es werden 0,27 g 9b) erhalten.

Fp.: 171°C[a] = +26,7° (CHCl₃; c=0,515)
¹H-NMR (CDCl₃): δ = 1,00 ppm (s, 3H, H-18); 2,08 (s, 3H, H-21); 5,03-5,13 (m, 2H, Vinyl-CH₂); 5,72-5,87 (m, 2H, Vinyl-CH und H-4)

Claims

1. 14,17-C₂-überbrückte Steroide der allgemeinen Formel (I), worin
R³ für ein Sauerstoffatom, die Hydroxyiminogruppe oder zwei Wasserstoffatome,
R⁶ für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest, wobei dann R⁶′ und R⁷ Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R⁶ für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C₁-C₄- Alkylrest, wobei dann R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen,
R⁷ für einen α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest, wobei dann R⁶ und R⁶′ Wasserstoffatome darstellen, oder aber
R⁶ und R⁷ gemeinsam für eine α- oder β-ständige Methylgruppe und R⁶′ für ein Wasserstoffatom oder
R⁶ und R⁶′ gemeinsam für eine Ethylen- oder Methylengruppe und R⁷ für ein Wasserstoffatom,
R⁹ und R¹⁰ jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine gemeinsame Bindung,
R¹³ für eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R¹⁵ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R¹⁶ und R¹⁶′ unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder einen C₂-C₄-Alkylenrest oder
R¹⁵ und R¹⁶ für eine gemeinsame Bindung sowie R¹⁶′ für ein Waserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest oder
R¹⁵ und R¹⁶ gemeinsam für einen Ring der Teilformel worin n = 1 und 2 und X eine Methylengruppe oder ein Sauerstoffatom bedeuten sowie
R¹⁶′ für ein Wasserstoffatom,
R^17₁ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R^17₂ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder einen C₂-C₄-Alkenylrest oder
R^17₁ und R^17₂ für eine gemeinsame Bindung,
R²¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R²¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest,
R²¹′ für ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₃-Alkylrest oder eine Hydroxygruppe stehen, ausgenommen der Verbindung 14,17-Ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion.

2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome steht.

3. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für ein Wasserstoffatom oder für einen α- oder β-ständigen C₁-C₄-Alkylrest steht, wenn R⁶′ und R⁷ Wasserstoffatome darstellen.

4. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R⁶ für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder für einen C₁-C₄-Alkylrest steht, wenn R⁶′ und R⁷ eine gemeinsame zusätzliche Bindung darstellen.

5. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹⁶ und R¹⁶′ jeweils für ein Wasserstoffatom, jeweils für eine Methylgruppe oder der eine dieser beiden Substituenten für eine C₁-C₄-Alkyl- oder eine Vinylgruppe und der andere dieser beiden Substituenten für ein Wasserstoffatom stehen.

6. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^17¹ und R^17² jeweils für ein Wasserstoffatom oder gemeinsam für eine zusätzliche Bindung stehen.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R²¹ für ein Wasserstoffatom oder einen C₁-C₃-Alkylrest sowie R²¹′ für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe stehen.

8. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylrest R⁶, R⁷, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁶′, R^17¹, R^17², R²¹ und/oder R²¹′ ein Methyl- oder Ethylrest ist.

9. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der C₂-C₄-Alkenylrest für R¹⁶, R¹⁶′ und/oder R^17₂ ein Vinylrest ist.

10. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, nämlich:
14,17-Ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
14,17-Ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
14,17-Etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21-Methyl-14,17-etheno-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
6-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
6,21-Dimethyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
6-Chlor-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
16α-Methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
16α-Ethyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
16α-Ethenyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21-Hydroxy-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregn-4-en-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion;
21α-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
21β-Hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-19-norpregna-4,6-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregn-4-en-3,20-dion;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,9-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21α-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-;
13-Ethyl-21β-hydroxy-21-methyl-14,17-ethano-18,19-dinorpregna-4,6-dien-3,20-dion-.

11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.

13. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II worin
A-B = C-C-Einfach- oder -Doppelbindung,
R¹³ = -C₂H₅; R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl oder
R¹³ = -CH₃; R²¹ = C₁-C₃-Alkylbedeuten.

14. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III worin
A-B = C-C-Einfach- oder -Doppelbindung,
R¹³ = -CH₃, -C₂H₅;
K = Ketalschutzgruppe, z. B. 1,2-Ethandiylbis(oxy)-, 2,2-Dimethyl-1,3- propandiylbis(oxy)-,
R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl
bedeuten.

15. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV worin
A-B = -C-C-Einfach- oder -Doppelbindung
R¹³ = CH₃, -C₂H₅,
K = Ketalschutzgruppe, z. B. 1,2-Ethandiylbis(oxy)-, 2,2-Dimethyl-1,3- propandiylbis(oxy)-,
R¹⁶ = -COOAlkyl, wobei Alkyl ein C₁-C₄-Alkylrest ist, oder -CH₂OH, sowie
R²¹ = H, C₁-C₃-Alkyl
bedeuten.