DE69814122T2

DE69814122T2 - Darreichungsform zur verzögerten, vollständigen wirkstoffabgabe im verdauungstrakt

Info

Publication number: DE69814122T2
Application number: DE69814122T
Authority: DE
Inventors: Itzhak E. Lerner; Moshe Flashner; Adel Penhasi
Original assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Current assignee: Dexcel Pharma Technologies Ltd
Priority date: 1997-10-09
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2018-10-02
Also published as: KR20010031034A; DK1021171T3; JP2001519379A; NO20001829L; CA2305762C; ES2198756T3; PL203733B1; PT1021171E; CZ20001256A3; HUP0004945A3; ATE238774T1; CN100548279C; AU9600198A; HUP0004945A2; WO1999018938A1; CN1274280A; EP1021171B1; AU740757B2; CA2305762A1; TR200000944T2

Description

Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel-Freisetzungssystem für enteral zu verabreichende Pharmaka in einem bestimmten Körperbereich entlang des Gastrointestinaltrakts durch die unmittelbare (nicht verzögerte) Freisetzung des ganzen oder des Großteils des Arzneistoffes an dieser bestimmten Stelle. Das Arzneimittel-Freisetzungssystem löst sich innerhalb kürzester Zeit vollständig auf und ermöglicht somit praktisch die Abgabe der gesamten Menge des enthalten Wirkstoffes an einer bestimmten Stelle. Dies wird durch eine kanalbildende Schicht, durch welche der Flüssigkeitseintritt in den Tablettenkern kontrolliert wird, sowie durch einen Tablettenkern, der Wasser aufsaugen und so weit quellen kann, bis die Schicht um den Kern bricht, ermöglicht. Der Kern, der sich kurz nach Zersetzen der Außenschicht auflöst, bricht.
Hintergrund der Erfindung
Bei einer großen Anzahl von Krankheiten und unter vielen Umständen ist de Transport der Wirkstoffe an eine bestimmte Stelle des Gastrointestinaltrakts erforderlich. Es ist von größter Wichtigkeit, dass Wirkstoffe in bestimmte Bereiche des Gastrointestinaltrakts transportiert und dort absorbiert werden. Die Freisetzung von Wirkstoffen in spezifischen Bereichen des Gastrointestinaltrakts ermöglicht die lokale Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen und verhindert systemische Nebenwirkungen der Wirkstoffe oder die unangenehme und schmerzhafte direkte Verabreichung. Dieser gezielte Transportmechanismus erhöht zusätzlich die Wirksamkeit von Wirkstoffen und ermöglicht eine Reduzierung der minimalen wirksamen Dosis.
Auf Coating basierende Freisetzungssysteme sind in der Ausführung bekannt. Manche Systeme wurden entwickelt, um auf bestimmte Regionen des Körpers abzuzielen. Zum Beispiel bezeichnet US- Patent Nr. 5.593.697 ein pharmazeutisches, biologisch aktives Material enthaltendes Implantat einen Arzneiträger mit mindestens einem wasserlöslichem Stoff und mindestens einem wasserunlöslichem Stoff, sowie einem Coating-Film aus Polymer, der so hergestellt wurde, dass er nach einer festgelegten Zeit nach der Implantation bricht. Kurz gesagt, ein doppelschichtiges Coating-Film bildet eine nicht permeable Barriere für den Wirkstoff. Ein unauflöslicher Außenfilm kontrolliert den Zulassungsgrad physiologischer Flüssigkeiten zu einem inneren Film, der bei einem physiologischen pH-Wert zerfällt. Durch die Variieren der Dicke äußeren Films, wird der Zugang der physiologischen Flüssigkeiten zum inneren Film und somit die Zeit bis zum Zerfall des inneren Films, kontrolliert. Durch den Zerfall des inneren Films übt ein quellfähiger Arzneiträger (Desintegrart) Druck auf den äußeren Film aus, welcher daraufhin bricht und den Kerninhalt freigibt. In einem anderen Ausführungsbeispiel wird ein einschichtiger Film verwendet. Hier findet ein aus einer Mischung aus Ethylcellulose und einem Copolymer aus Glykol- und Milchsäure bestehendes Coating-Film Anwendung. Ethyl-Cellulose ist ein unlösliches Polymer; wenn folglich das PLGA-Polymer im Film hydrolysiert wird, wird der Film porös und ermöglicht ein Freisetzen des Wirkstoffs. Die Hydrolyserate des PLGA hängt vom Verhältnis zwischen Milch- und Glykolsäure im Polymer ab.
US- Patent Nr. 4.252.786 beschreibt eine gesteuerte Freigabetablette zur Verabreichung von medizinischen Wirkstoffen über einen längeren Zeitraum. Dabei wird ein Film, bestehend aus einer Kombination zwischen hydrophoben und hydrophilen Polymeren mit einer unlöslichen quellfähigen matrixverzögerten Freisetzung angewendet, um die Wirkstoff Freisetzungsrate zu verändern. Anfänglich, wenn der Film intakt ist, wird die Freisetzung des in der Matrix enthaltenen Wirkstoffs primär durch die Diffusion löslicher und unlöslicher Moleküle durch den Film kontrolliert. Sobald Wasser oder Magenflüssigkeit durch den Film permeiert, bricht oder erodiert der Film aufgrund der gummiartigen Komplexbildung im Kern und der leichten Quellung des Komplexes. Die Freisetzungsrate wird vom gummiartigen Komplex gesteuert.
Die Anwendung eines relativ wasserunlöslichen und wasserundurchlässigen Films ist in erster Linie für die Freisetzungsrate verantwortlich, während das gebildete Matrixgel eine reibungslosere und einheitlichere Freisetzungsrate während eines Zeitraums von 8 bis 12 Stunden zur Folge hat und einem Freisetzungsmuster der nullten Ordnung nahe kommt.
US- Patent Nr. 5.260.069 und 5.472.708 beschreiben eine Dosierungsform für die Verabreichung von Wirkstoffen und betreffen vor allem Wirkstoffe, die nicht durch die Verbreitung in einer porösen Schicht freigesetzt werden können, wie z. B. wasserunlösliche Wirkstoffe. Die Kügelchen werden in einer Einheitsdosierung in Form einer Kapsel oder einer Tablette zur Verfügung gestellt. Sie bestehen aus einem Kern, der den Wirkstoff und das Quellmittel enthält, das sein Volumen beim Kontakt mit Wasser vergrößert. Der Kern ist in einer Membran oder einer wasserdurchlässigen Coating eingeschlossen. Die Membran besteht aus einem wasserunlöslichen, aber permeablen filmbildenden Polymer, einem wasserlöslichen filmbildenden Polymer und einem durchlässigkeits-reduzierendem Hilfsstoff. Wasser diffundiert durch das Coating und breitet sich im Kern aus. Sobald das Quellmittel mit Wasser in Berührung kommt, vergrößert sich der Kern und übt solange Druck auf das Coating aus, bis dies bricht und die Arzneistoffe freisetzt. Das die Permeabilität reduzierende Agens verlangsamt auch die Geschwindigkeit, mit der das Wasser das Quellmittel erreicht und verzögert somit dessen Freisetzung. Das wasserlösliche Polymer löst sich auf und schwächt dabei das Coating, das somit schneller bricht. Durch die unterschiedliche Zusammensetzung der drei Coating-Bestandteile und/oder der Dicke des Coatings kann die Freisetzungszeit wirksam kontrolliert werden.
US- Patent Nr. 4.897.210 beschreibt eine pharmazeutische Tablette, bestehend aus Tablettenkern und einem Coating-Film, um den Geschmack des Tablettenkerns zu verdecken. Der Kern löst sich sofort nach der Auflösung des Coating-Films auf. Der Coatirig-Film ermöglicht Feuchtigkeitseintritt zum Tablettenkern, der nach dem Kontakt mit Magensäften sehr schnell aufbricht. Der Kern löst sich also unmittelbar auf und ermöglicht die Freisetzung und Auflösung des Wirkstoffs.
US-Patent Nr. 5.204.121 beschreibt ein Arzneistoff-Freisetzungssystem in Kügelchenform, wobei die Kügelchen aus einem das aktive Präparat enthaltenden Kern bestehen. Der Kern ist von einem polymerhaltigen Mantel und einer unverdaulichen, wasserdurchlässigen Lackschicht umgeben. Die äußere Lackschicht löst sich nicht auf, leitet das Wasser jedoch zur Mantelschicht weiter, welche die Migration kontrolliert, und durch welche die Flüssigkeit anschließend zum wirkstoffhaltigen Kern gelangt.
US-Patent Nr. 4.891.223 beschreibt die Zusammensetzung für die lang anhaltende Freisetzung von Arzneimitteln, bestehend aus einem wirkstoffhaltigem Tablettenkern, einem ersten Coating, das ein Polymer enthält, das nach Eindringen der es umgebenden Hilfsstoffe quellt und einem zweiten, das erste umhüllende Coating, bestehend aus einem wasserlöslichem Polymer, das eine semipermeable Barriere bildet. Das äußere Coating ermöglicht die Diffusion des Mediums in die erste Schicht und anschließend die Diffusion des aufgelösten Wirkstoffs in die umgebenden Medien. Das zweite Coating muss dehnbar sein, um das Brechen einer zweiten Schicht aufgrund der Quellung der ersten Schicht zu verhindern, bis ein gewisser Zeitpunkt im Freisetzungsvorgang erreicht wurde.
US- Patent Nr.4.32t.725 beschreibt eine Variation eines einfachen Osmose-Produkts für die Wirkstofffreisetzung. Die Struktur des Produkts ist ein Agens, das in einer Hydrogel-Schicht eingekapselt ist, welche wiederum in einer semipermeablen Membran eingeschlossen ist. Die semipermeable Membran ermöglicht die Diffusion externer Flüssigkeit, jedoch nicht die Diffusion des Lösung des aktiven Agens in dessen Umgebung. Das Hydrogel quillt durch die Aufnahme externer Flüssigkeit an und übt Druck auf die Lösung des aktiven Agens in der externen Flüssigkeit aus. Anschließend wird die Lösung des aktiven Agens in der externen Flüssigkeit mit Hilfe eines speziell angelegten Durchganges durch die Hydrogel-Schicht und die Membran an die umliegenden Medien weitergeleitet.
Transport von Wirkstoffen in den Verdauungskanal
Das Freisetzen von Wirkstoffen an gewünschten Stellen im Verdauungskanal kann Komplikationen bergen. Beim Transport von Wirkstoffen an gewünschte Stellen des Verdauungskanals müssen verschiedene Faktoren berücksichtigt werden. Jeder Abschnitt des Verdauungskanals hat ausgeprägte Eigenschaften, die das Eindringen von Wirkstoffen durch die Membran entweder verhindern oder begünstigen. Die folgenden Punkte müssen berücksichtigt werden:

1. Anatomie – Oberflächenbereich, Epithel, Vorkommen von Schleimzellen, Venendrainage, Lymphdrainage;
2. Physiologische Merkmale – Absorptionsweg, pH, Motilität und Transitzeit, Enzyme;
3. Biochemische Merkmale – endogene Sekretion, pH, Darmflora, Enzyme;
4. Mechanische Merkmale – Coating-Schichten aus Schleim und Wasser und deren Umsetzungsgeschwindigkeit;
5. Immunologische Merkmale – Antigenstimulation auf der Epitheloberfläche.

In der derzeit bekannten Ausführung des kontrollierten Freisetzungssystems werden die Wirkstoffe durch Diffusion und Erosion im Gastrointestinaltrakt freigesetzt. Sobald die Tablette eine gewünschte Stelle erreicht hat, wurde ein Großteil des Wirkstoffs möglicherweise bereits freigesetzt und somit bleibt nur ein kleiner Teil des Wirkstoffs für die lokale Verabreichung oder die Tablette geht an der gewünschten Stelle vorbei, wobei ein bedeutender Anteil des Wirkstoffs noch nicht freigesetzt wurde.
Transport in den Magen
Gegegenwärtige Techniken für das gezielte Freisetzen von Wirkstoffen im Magen basieren auf der Tatsache, dass perorale Dauerverabreichung und kontrolierte Verabreichung zeitlich durch die gastrointestinale Transitzeit, die eng mit der Häufigkeit der Magenentleerung verbunden ist, eingeschränkt werden können. Methoden zur Verlängerung der Retentionszeit beinhalten die Beimischung von Fettsäuren, um die physiologische Magenentleerung zu verringern (Groning R, et al., Drug Dev Ind. Pharm, ID: 527–39, 1984) sowie die Verwendung von multifunktionalen Polymeren. Solche Systeme wurden mit Hilfe von Polymeren wie Polycarbophil, Natrium-Carboxymethylcellulose, Tragantgummi, Acrylate und Methacrylate, modifizierte Zellulose und Polysaccharid-Gummi entwickelt (Smart, I. D., et al., J. Pharm). Pharmacol 35: 295 (1984).
Ein weiteres System für die gezielte Freisetzung von Wirkstoffen im Magen und die gleichzeitige Verhinderung der Magenentleerung ist als hydrodynamisch balanciertes System bekannt. Dieses System basiert auf Kapseln oder Tabletten mit geringerer Raumdichte als die Magensäfte. Somit schwimmt die Dosierungsform im Magen. Diese Dosierungsformen enthalten 20–75%. eines oder mehrerer Hydrokolloide (z. B. Hydroxyethylzellulose und Hydroxypropylmethylcellulose (Sheth. P. L, Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 313–39 (1983); Chien, Y. W, Drug Dev. Ind. Pharm 9: 1291–330 (1983); Desai, S. and Bolton, S., Pharm. Res. 10: 1321–5 (1993). Banaker (Amer. Pharm. 27: 39–48 (1987) beschreibt im Magen aufblasbare Freisetzungsprodukte.
Diese Produkte enthalten eine oder mehrere aufblasbare Kammern, die mit einem Gas, das Körpertemperatur hat, gefüllt sind (z. B. vergasende Flüssigkeit oder einen gasbildenden Stoff wie Bikarbonat oder Karbonat). Die Kammern werden von einer Plastikmatrix umhüllt und in Gelatine eingekapselt. Durch die Zersetzung des Gelatinemantels bläst sich das Produkt auf und die Wirkstoffe werden freigesetzt. Manche dieser Produkte verfügen über osmotische Druckkammern, die osmotisch aktive Salze enthalten. Das Zersetzen dieser Salze durch die Magensäfte setzt den Wirkstoff frei. Andere basieren auf einer schwimmenden, komprimierten Doppelschicht-Matrix. (Ugani, H. M., et. al. Int. J. Pharmaceut. 35: 157–64 (1987). Eine der Schichten besteht aus einem hydrophilem Polymer und einer Kohlendioxid erzeugenden Mischung. Das Kohlendioxid erhält den Auftrieb und die andere hydrophile Schicht setzt den Wirkstoff aus der Matrix frei.
Eine weitere Methode der gezielten gastrischen Pharmakotherapie beinhaltet eine intragastrische Retentionsform, die aus Polyethylen oder einem Polyethylen-Gemisch besteht (Cagill, R., et al., Pharm. Res. 5: 533–536 (1988); Cargill, R., et al., Pharm. Res. 5: 506–509(1989).
Transport in den Dünndarm
Vor allem bei Wirkstoffen, die durch Magensäuren oder -enzyme zerstört werden oder Magenreizungen auslösen, ist es wichtig, die Wirkstoffe in Bereiche unterhalb des Magens zu transportieren. Die für das gezielte Freisetzen von Wirkstoffe im Magen geltenden Mechanismen sind auch für den Transport der Wirkstoffe in den oberen Dünndarm anwendbar. Um Wirkstoffe in andere Bereiche des Dünndarms zu transportieren, werden verschiedene zusätzliche Systeme angewendet. Der niedrige pH-Wert im Magen sowie das Vorkommen von Magenenzymen führten zu Methoden, bei denen der Wirkstoff mit einer enterischen Beschichtung ausgestattet ist. Diese Beschichtung schützt die Magenschleimhaut vor Reizungen durch die Wirkstoffe. Die Beschichtung besteht aus einer ausgewählten unlöslichen Substanz und schützt die Wirkstoffe vor der Inaktivierung durch Magenenzyme und/oder einem niedrigem pH-Wert.
Die am häufigsten verwendeten enterischen Beschichtungen sind Methacrylsäure-Copolymere (Eudragit), Celluloseacetat-Phthalat, Zellusoseacetat-Succinat und Styrol-Maleinsäurepolymere (Ritschel, W. A., Angewandte Biopharmazie, Stuttgart (1973), pp. 396–402: Agyilirah, G. A., et al., 'Polymers for Enteric Coating Applications' in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, PJ. ed., CRC Press (19919 BOCA Raton, pp. 39–66) Das größte Hindernis für enterische Beschichtungen stellen Schwankungen in der Magenentleerungszeit dar. Dies führt zu großen Abweichungen im Wirkstoffgehalt des Bluts. Eine andere Methode, Wirkstoffe gezielt in den Dünndarm zu transportieren, besteht in der Wirkstoffabsorption durch das Lymphsystem. Kapillar- und Lymphgefäße sind durchlässig gegenüber Flüssigkeit, löslichen Mischungen und wirksamen Anteilen mit niedrigem Molekulargewicht (Magersohn, M., Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, New York (1979), pp. 23–85) (Ritschel, WA, Meth. Find Ex. Clin. Pharmacol 13(5): 313–336 (1991). Makromoleküle wie Peptide werden durch Peyer-Plaques, die gleichmäßig in allen Bereichen des Dünndarms vorkommen, ins Lymphgefäß absorbiert Peyer-Plaques kommen am häufigsten bei jungen Personen vor und verschwinden zunehmend mit dem Alter (Comes, J. Gut 6: 230 (1965).
Die Antigene werden von den Peyer-Plaques an die regulierenden T-Zellen weitergeleitet. Die aktivierten Zellen migrieren in das entzündete Gewebe, wo T-Zellen und andere Entzündungszellen durch Suppressor-Zytokine neutralisiert werden. Wiese Methode wird zur Zeit untersucht (Ermak, T. H., et al., "Strategies for Oral Immunization and Induction of Gastric Immunity" in Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 22: 334 (1995)). Der größte Nachteil der gezielten Freisetzung von Wirkstoffen/Peptiden in den Peyer-Plaques ist ihre reduzierte Verfügbarkeit über höhere Altersgruppen hinaus (Andreasen, Acta Potrol. Microbiol, Scan. 49 (suppl): 81 (1943)). Deshalb stellen sie bis zur mittleren Altersgruppe einen Zielpunkt für Absorption dar. Der Transport von Peyer-Plaques in einen bestimmten Abschnitt des Dünndarms kann bei der Einschränkung schädlicher Nebenreaktionen hilfreich sein. Die Lymphdrainage des Dünndarms bildet ein Absorptionsfenster und unterstützt die Herstellung von Freisetzungssystemen, die auf dieses Fenster ausgerichtet sind (Norimoto et al., Int. J. Pharm 14: 149–157 (1983)).
Eine andere Methode für das gezielte Freisetzen von Wirkstoffen im Dünndarm besteht in der Verwendung von Promotern für die intestinale Resorption. Es wurden Studien mit langkettigen Fettsäuren durchgeführt, einschließlich Linolsäure, Acylcarnitine und Palmitocamitine (Morimoto, K., et. al. Int J. Pharmaceut. 14: 49–57 (1983): Fix, J. A., et. Al., Aires J Physiol. 14: G–332–40 (1986)).
Es wurden auch Bioadhäsive zur Verlangsamung des Intestinaltransits wie in bukkalen Freisetzungssystemen verwendet. Die Adhäsion zur Intestinalmukose erfolgt entweder durch mechanisches Interlocking oder mit Hilfe eines anderen Mechanismusses statt (Longer. MA., et, ad, Pharm. Int. 7: 114–7 (1986)).
Auch Arzneiträger zur Verlängerug der GI-Transitzeit werden zur Zeit entwickelt. Triethanolamin-Myristat zeigte einen Anstieg der gastrointestinalen Transitzeit und verbesserte die Absorption von Riboflavin (Gronig, R. and Heun, (G. Drug Dev. Ind. Pharm. 10: 527–539 (1984); Palin, K. J., et al, Int. J. Pharm. 19: 107–127 (1984).
Mit Ausnahme der enterisch beschichteten Tabletten wird mit den meisten kleinen intestinal-spezifischen Freisetzungssystemen noch experimentiert. Wie schon erwähnt, führt enterische Beschichtung zu keinem reproduzierbaren Wirkstoffgehalt im Blut. Hier besteht die Notwendigkeit eines Systems, das einen gewünschten Wirkstoff zum Dünndarm transportiert.
Transport zum Kolon
Aufgrund seiner Lage am entfernten Abschnitt des Verdauungskanals ist der Kolon nur schwer zugänglich. Um die Absorption im Magen zu umgehen und den Wirkstoff zum Dünndarm weiterzuleiten, wurden enterische Beschichtungen verwendet. Die Freisetzung basiert auf den pH-Unterschieden zwischen den zwei Abschnitten des Verdauungskanals. Angewandte Biopharmazio, Stuttgart Wissensee. Verlag (1973), pp 396–402; Agyilirah, G. A. and Banker, G. S, "Polymers for Enteric Coating Applications" in Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P. J., ed. CRC Press (1991) Boca Raton, pp. 39–66). Man hat jedoch bewiesen, dass der Gehalt enterischer Dosierungsformen im Blut variiert und aufgrund der Unterschiede in der Häufigkeit der Magenentleerung schwankt. Auch enterische Beschichtungen ermöglichen keine reproduzierbare gezielte Freisetzung von Wirkstoffen an einer bestimmten Stelle des Dünndarms (Kenyon, C. J., et ad., Int. J. Pharm. 113: 207–213 (1994); Ashford. M. et al., Int. Pharm. 91: 241–245 (1993)).
Bei den gegenwärtigen Methoden der gezielten Wirkstofffreisetzung im Kolon sind die Formulierungen der gewünschten Arzneimoleküle mit einte pH-resistenten Polymerschicht versehen. Solche Formulierungen sind mit den enterisch beschichteten Formulierungen vergleichbar, welche zur Freisetzung im distalen Ileum dienen. Enterische Beschichtungen beinhalten biologisch abbaubare Polymere wie Schellack und Celluloseacetat-Phthalat. (Levine et al., Gastroenterology 92: 1037–1044 (1987)).
Im Gegensatz zu den enterisch beschichteten Formulierungen wurden die Formulierungen für Freisetzung im Kolon so entwickelt, dass sie niedrigen sowie fast normalen pH-Werten (ca. sieben) für einige Stunden standhalten. Man nimmt an, dass sie innerhalb dieses Zeitraums den Magen und den Dünndarm passieren und den Dickdarm erreichen, wo sich die Beschichtung zersetzt und der Freisetzungsvorgang beginnt. Auf diese Weise wurden Wirkstoffe wie 5-Aminosalizylsäure (5-ASA) und einige Steroide in den Kolon befördert.
Bei den für diesen Zweck verwendeten Polymeren handelt es sich häufig um Acrylsäurederivate oder Cellulosederivate wie Celluloseacetatphthtalat oder Ethylcellulose Rasmussen, S. N,, et al., Gastroenterology 83: 1062 (1982) Levine, D. S., et al., Gastroenterdogy 92: 1037(1987); Mardini, H, et al., Gut 28: 1084–1089 (1987)).
Diese Methode wird jedoch vor allem durch die Unsicherheit bezüglich der Stelle und des Umfelds, in dem die Zersetzung des Mantels beginnt, eingeschränkt. Je nach gastrointestinalem Motilitätsmuster, das von Patient zu Patient und je nach Krankheitsstadium sehr unterschiedlich sein kann, kann die Zersetzung des Coatings im unteren Kolon oder im Dünndarm erfolgen.
Durch den Gehalt an Kurzketten-Fettsäuren, Kohlendioxid und anderen Fermentierungsprodukten und die Rückstände von Gallensäure reduziert sich der pH-Wert des Kolons oft auf sechs. (Stevens, C. E. Amer. J. Clin. Nutr. 3I: S161 (1978) McNeil, N. I., et al., Gut 28: 707(1987)). Diese Veränderung im pH-Wert lässt ein Verlass auf einen höheren pH im Kolon als Auslöser fraglich werden.
Die Fähigkeit der Kolonflora, Substrate abzubauen, die für kleine Dannverdauungen resistent sind, wurde als Alternativmethode für die Freisetzung von Wirkstoffen im Kolon untersucht. Dieses Prinzip wurde genutzt, um Abführmittel zu transportieren, vor allem Sennoside und abgeleitete Präparate (Fairbaim, J. W., J. Pharm. Pharmacol 1: 683, (1949); Hardcastle, J. D. et al., Gut 11: 1038 (1970): Cummings, J. H., Gut 15: 758 (1974)).
Ein Wirkstoff, der normalerweise für die Behandlung von Darmentzündungen verwendet wird ist Sulfasalazin. Sulfasalazin besteht aus dem antibakteriellen Sulfapyridin, das durch eine Azoverbindung mit der entzündungshemmenden 5-ASA verbunden ist. 5-ASA ist für den klinischen Effekt zuständig (Khan, A. K. et al., Lancet 2: 892 (1977). Sulfasalazin ist ein Pro-Pharmakon, das die aktive 5-ASA zum Kolon befördert, wo die Moleküle mit den gewünschten therapeutischen Eigenschaften durch die bakterielle Azoreduktion freigesetzt werden. (Pharmacokin 10: 285 (1985)). Mit den 5-ASA Pro-Pharmaka (Sulfasalazin, Azodisalikol, und Salikolazobenzolsäure), wird die Freisetzung des Pro-Pharmakons eher durch bakterielle Enzyme gesteuert, die sich im Zielorgan befinden, als durch Enzyme des Zielgewebes. Die Azoverbindung ist höchst toxisch.
In US-Patent-Nr. 5.525.634 wird ein Freisetzungsprodukt beschrieben, das Wirkstoffe in Verbindung mit einer Matrix enthält. Die Matrix enthält saccharidhaltiges Polymer. Die Matrix-Wirkstoff-Kombination kann beschichtet oder auch unbeschichtet sein. Das Polymer kann gegenüber chemischer und enzymatischer Zersetzung im Magen resistent sein und anfällig für die enzymatische Zersetzung im Kolon durch die Darmbakterien. Unabhängig davon, ob die Matrix gegenüber chemischer und enzymatischer Zersetzung im Magen resistent ist oder nicht, basiert die Wirkstofffreisetzung im Kolon auf der Zersetzung der Matrix durch die Darmbakterien und die Wirkstofffreisetzung des in der Matrix enthaltenen Wirkstoffs auf der Zersetzung der Matrix durch enzymatische Darmbakterien.
Das europäischen Patent 485840 (Röhm GmbH), dessen Anwendung am 20. Mai 1992 veröffentlicht wurde, beschreibt ein gastrointestinales Freisetzungsprodukt als ein Coating aus einer Mischung aus Polysacchariden und Eudragit. Diese Formulierung ermöglicht jedoch keine Kontrolle über die Eintrittsrate von Flüssigkeit in die Formulierung. Somit kann keine Kontrolle über die Freisetzungsstelle erreicht werden.
Das Polysaccharid ist außerdem in keiner besonderen Form vorhanden. W097/25979 beschreibt ein Freisetzungsprodukt, mit dessen Hilfe die Freisetzung in verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts möglich ist. Der wirkstoffhaltige Kern ist mit einem hydrophoben Polymer beschichtet, welches hydrophile, wasserunlösliche Partikel enthält. Diese Partikel dienen als Kanäle für wasserhaltige Medien, die in den Kern eindringen, und sind für die Freisetzung des Wirkstoffes durch die Diffusion durch diese Kanäle zuständig. Dieses Freisetzungssystem kann verschiedene Stellen im Gastrointestinaltrakt anzielen und den Wirkstoff langsam freisetzen.
US-Patent Nr. 4.627.859 (Deters et al.) beschreibt eine osmotische Kapsel zur Kontrolle der Freisetzungsrate von Wirkstoffen, die aus einer Außen- und Innenschicht besteht, die aus jeweils unterschiedlichem Polymer-Material gebildet werden. Die Innenschicht besteht aus einer wirkstoffhaltigen Kammer mit Durchgängen durch die Schicht, welche die Außenseite der Außenschicht mit der Innenseite der Innenschicht verbinden.
US-Patent-Nr. 4.904.474 (Theeuwes et al.) beschreibt ein gastrointestinales Freisetzungssystem. Es enthält Hilfsstoffe, die für die Freisetzungsverzögerung im Dünndarm sowie für die Freisetzung im Kolon zuständig sind. Das Produkt enthält osmotische Hilfsmittel, die den Arzneistoff aus dem Behälter durch einen Ausgang in der besagten Kammer und in den Kolon zwängen. Bei den Hilfsmitteln zur verzögerten Freisetzung im Magen oder im Dünndarm handelt es sich um pH-resistente Beschichtungen. Die Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung ist zeitabhängig. Die Struktur ist so kalkuliert, dass der Wirkstoff in der Kapsel erst freigesetzt wird, wenn die Kapsel den vorher festgelegten Zielbereich im Gastrointestinaltrakt erreicht hat.
Gewisse Proteine und Peptide wie Interleukin II, Interferon, CSF, Tumor-Nekrose-Faktor und Melanotropin können erwiesenermaßen neue und effektive Therapien für Krankheiten bieten, die zur Zeit nur schlecht kontrolliert werden können. Die Akzeptanz. dieser Proteine als Wirkstoff wird gegenwärtig durch die Freisetzungsmethode eingeschränkt. Die Freisetzung im Kolon kann für diese und andere neue Protein- und Peptide-Wirkstoffe eine geeignete Methode darstellen. Die Freisetzung im Kolon ist des weiteren von großer Wichtigkeit für die Freisetzung von Wirkstoffen für die Behandlung von Darmentzündungen und Colitis ulcerosa.
Behandlungsmethoden für andere Krankheiten des Kolons könnten von der unmittelbaren Freisetzung von Wirkstoffen im Kolon profitieren. Ernste Obstipationen, sei es idiopathisch oder durch die Einnahme von Wirkstoffen (z. B. Morphin, Dopamin) oder als Folge einer Krankheit, (z. B. Parkinson, Rückenmarkverletzung, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus) sind oft die Folge einer Fehlfunktion der Darmmotilität (Sarna, S. K., Digest. Dis. & Sel 36: 827–882 (1991); Sarna, S. K., Digest, Dis. & Sel. 36: 998–1018 (1991)). Diese Leiden können mit den erhältlichen Abführstoffen nicht zufriedenstellend behandelt werden.
Fehlfunktionen der Darmmotilität können auf die (i) Unfähigkeit der Darmaktivität den fäkalen Inhalt in Richtung Cauda zu befördern, (Darmträgheit oder Gastroparese) zurückzuführen sein oder auf die (ii) Unfähigkeit der Darmraktivität zum Zeitpunkt der Darmentleerung den nötigen Antrieb zu geben (intestinale Pseudoobstruktion).
In den meisten Fällen ist die Fehlfunktion der Darmmotilität auf neurologische Störungen zurükzuführen. Daher sollte die Therapie in diesen Fällen auf eine Transiterleichterung der intraluminalen Stoffe abzielen, indem die neuralen Regulationssysteme geregelt werden. Prokinetische Wirkstoffe treiben den Durchang von Stoffen durch den Gastrointestinaltrakt an. Sie beeinflussen die Darmmotilität durch die Einwirkung auf spezifische zelluläre Wirkstoffrezeptoren, während in letzteren ein Wechselwirkungsvorgang stattfindet. Sie können außerdem störend auf die Freisetzung eines oder mehrerer Transmitter wirken und damit die Darmmotilität beeinträchtigen, z. B. Acetylcholin oder Dopamin, oder direkt auf dem glatten Muskel wirken. Die Darmmotilität kann folglich durch Dopamin-Antagonisten wie Metoclorpramid oder Domperidon stimuliert werden, oder durch Substanzen, welche die Freisetzung von Acetylcholin fördern, z. B. Metoclorpramid oder Cisaprid, oder durch Substanzen, die direkt auf die Muscarin-Rezeptoren auf dem glatten Muskel einwirken, z. B. Bethanechol. Diese Wirkstoffe haben jedoch neuroendokrine Nebeneffekte und beschleunigen den Darmtransit ohne gleichmäßige Zunahme der Anzahl der Darmentleerungen.
Reversible Hemmstoffe aus Acetylchdinesterase wie Neostigmin und dessen Salze, Physostigmin und dessen Salze sowie Pyridostigmin-Bromide zeigten eine Zunahme der Darmmotilität des Kolons und führten so zur Darmentleerung und bei intravenöser oder oraler Verabreichung sogar zu Diarrhoe. Colon Rectum 40: 1353–1357 (1997); Stephenson, BM., et al., The Lancet 342: 11 81–1182 (1993); Keeler, R. J. et al., J. Am. Med. Assoc: 266: 693–695 (1991); Sadjapour, K., J. Am. Med. Assoc. 249: 1148 (1983); Andersen, N. E., et al., Neurology 47: 985–987 (1996); Battle W. M., et al., Gastroenterology 79: 1217–1221 (1980)). Nicht von Vorteil ist es jedoch, diese Wirstoffe systematisch zu verabreichen, da sie die glatten Muskel des ganzen Körpers beeinflussen und inakzeptable Nebeneffekte nach sich ziehen. Auch die orale Verabreichung ist aufgrund der unregelmäßigen biologischen Verfügbarkeit und der möglichen Nebeneffekte im oberen Gastrointestinaltrakt problematisch (Breyer-Pfaff, U. et al., Clin. Pharmacol. Ther. 37: 495–501 (1985); Aquilonius, S. M., et al., Eur. J. Clin. Pharmacol 18: 423–428 (1980)).
Weiters besteht die Notwendigkeit, Wirkstoffe, die im Kolon resorbierbar sein sollen (z. B. inter alia, Steroide oder Xanthine) in den Dickdarm zu befördern. Damit würde die Effizienz erhöht und eine Reduzierung der notwendigen Effektivdosis erreicht (Godbillon, J. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: 1138 (1985); Antonin, K. et al., British Journal of Clinical Pharmacology 19: 137S (1985); Fara, J. W., Third International Conference an Drug Absorption, Edinburgh (1988)).
Proprandol, Oxyprenolol, Metropolol, Timolol und Benazepril werden vorzugsweise im Jejunum absorbiert, während Cimetidin, Furosenid, Hydrochlorothiazide und Amoxillin vorzugsweise in Duodenum absorbiert werden. Für eine Übersicht siehe Rubinstein, A., Biopharm. Drug dispos. 11: 465–475 (1990).
Die gegenwärtig erhältlichen enteral zu verabreichenden Wirkstoffpräparate für die Freisetzung im Kolon sind nicht für einen Dauerverwendung am Menschen geeignetteilweise aufgrund der hohen Toxizität der Azoverbindungen. Es ist ein verbessertes Freisetzungssystem für den Kolon erforderlich, das mit einer großen Anzahl von Wirkstoffen und bioaktiven Präparaten verwendet werden kann. Vor allem besteht die Notwendigkeit für eine Transportmethode für Wirkstoffe, z. B. die oben erwähnten und andere prokinetischer Wirkstoffe zum Kolon und für deren unmittelbare Freisetzung zur Behandlung der Obstipation. Diese Transportmethode sollte insofern von Vorteil sein, da sie den Transport des Wirkstoffs zum Zielpunkt ermöglicht und somit auch die Verwendung von geringeren Dosierungen und gleichzeitig das Problem der biologischen Verfügbarkeit sowie systematische Nebeneffekte und lokale Nebeneffekte im oberen Gastrointestinaltrakt vermeidet.
Daher besteht die Notwendigkeit einer unmittelbaren Transportmethode für ein gezieltes Freisetzungssystem. Unmittelbarer Transport könnte dort von Vorteil sein, wo eine hohe Konzentration des Wirkstoffs über einen relativ kurzen Zeitraum erforderlich ist, entweder aus klinischen Gründen oder um einen auf die Konzentration ausgerichteten Verlauf, der die Absorption fördern soll, zu beeinflussen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung richtet sich ein Freisetzungssystem oder -produkt zur gezielten Freisetzung an einer oder mehreren spezifischen Stellen im Verdauungskanal. Das Freisetzungssystem oder -produkt besteht aus einem Kern und einem Coating. Der Kern enthält ein ding in Kombination mit einem Transportmittel. Dieses Transportmittel quellt beim Kontakt mit wasserhaltigen Stoffen, wie sie im Verdauungskanal zu finden sind. Der Kern hat die notwendigen Eigenschaften, um eine große Menge an wasserhaltigen Stoffen aufzunehmen und beträchtlich zu quellen. Der Kern kann sich außerdem, kurz nachdem der Mantel bricht, zersetzen. Die für die Erfindung verwendete Beschichtung (Coating) verhindert die Wirkstofffreisetzung bis zu einem festgelegten Zeitpunkt, bis die Partikel im Coating schließlich genug gequollen sind, um die wasserhaltigen Stoffe in den Kern zu lassen. Der Kern quellt und durchbricht das Coating. Der unverhüllte Kern zersetzt sich folglich und setzt den Wirkstoff frei.
In einer ersten Ausführung enthält der Kern entsprechend die folgenden Komponenten: ein wasserunlösliches Polymer, das beträchtlich quellt, jedoch keine starke Gelbildung aufweist (z. B. Hydrogel), einen Desintiegranten und einen Härteverstärker.
Nützliche wasserunlösliche Polymere enthalten unter anderem ein unlösliches Metallsalz eines Polysaccharids, z. B. Kalzium-Pektinat oder Kalzium-Alginat, oder stark quervernetzte Polysaccharide, z. B. glutaraldehyd-quervernetze Guargummi, Pektin, Alginsäure oder andere pflanzliche Gummi. In Hauptausführungen ist Kalzium-Pektinat- das wasserunlösliche Polymer.
Nützliche Desintegranten enthalten unter anderem Crospovidon. Andere Desintegranten sind im Stand der Technik bekannt.
Nützliche Härteverstärker enthalten unter anderem Microcristallin-Cellulose.
In einer Hauptausführung umfasst die Kernform Tabletten und Kapseln, vor allem Press- und Matrixtabletten.
Das Coating besteht aus einem Material, das unlöslich oder nur minimal löslich ist, wenn es mit wasserhaltigen Lösungen in Berührung kommt. In dieses Material wird ein hydrophiles, wasserunlösliches Partikel eingebettet. Die grundlegenden Eigenschaften des Coatings sind die relativ starken hydrophoben Polymere, eingebettet mit Partikeln eines unlöslichen hydrophilen Polymers, das den Wassereintritt nur kontrolliert zulässt. Vorzugsweise sind die Partikel quellfähig. Das Coating dient zur Kontrolle des Flüssigkeitseintritts in die Tablette. Die die Flüssigkeitsaufnahme beeinflussenden Faktoren umfassen den prozentuellen Anteil an Gewicht des hydrophilen Partikels, dessen Größe, seine Quelleigenschaften und der Grad der hydrophilen Eigenschaft. Der Kern kann auch die Flüssigkeitsaufnahme-Rate einer bestimmten Coating-Dicke. beeinflussen. Eine relativ hohe Konzentration an wasserlöslichen Salzen im Kern (relativ zur Außenseite der Tablette), hat einen hohen osmotischen Gradienten in der Coating-Membran zur Folge und erhöht somit die Flüssigkeitsaufnahme.
Diese Ausgabe ermöglicht einen kontrollierten Eintritt von Wasser oder wasserhaltigen Stoffen, wie sie im Gastrointestinaltrakt vorkommen, in das Produkt. Sobald der wasserhaltige Stoff mit dem Feststoff in Berührung kommt, quellt dieser an. Schlussendlich formen die Partikel Kanäle von der Außenseite des Produkts bis in den wirkstoffhaltigen Kern. Der Kern absorbiert Flüssigkeit und quellt, durchbricht das Coating, zersetzt sich und der gesamte oder fast der gesamte Wirkstoff wird durch eine Sprengwirkung freigesetzt.
Die Quellfähigkeit des Kerns kann variieren, z. B. schnelle, mäßige, langsame Quellung, etc.
Dementsprechend wird auch die Freisetzungsstelle von verschiedenen Parametern beeinflusst, darunter Dicke des äußeren Coating-Films, Anzahl der Partikel im Coating-Film, Größenverteilung der Partikel, der Kernträger, Quellrate des Kerns, Quellfähigkeit des Feststoffes im Coating-Film, hydrophile Eigenschaft des Feststoffes im Coating-Film und die Salzkonzentration im Kern.
Das Arzneimittel-Freisetzungssystem der Erfindung stellt zudem eine Methode zur enteralen Verabreichung von Wirkstoffen oder anderen bioaktiven Präparaten an einen Patienten, wenn immer dies erforderlich oder erwünscht ist, zur Verfügung, so dass die Wirkstoffe lokal im Gastrointestinaltrakt verabreicht werden. Bei der Erfindung wird der Wirkstoff nicht nur durch Kanäle im Coating-Film freigesetzt, sondern durch einen Burst zu einem festgelegten Zeitpunkt, wobei die Tablette zerbricht und die Zersetzung der Tablette simultan mit der Freisetzung des gesamten oder fast des gesamten Wirkstoffs einhergeht.
Die Erfindung ist daher für die lokale oder gezielte Freisetzung eines Wirkstoffs nützlich, wo eine langsame Freisetzung unerwünscht oder eine hohe Konzentration erforderlich ist. Sie ist auch bei der Absorptionsverbesserung schlecht absorbierender Wirkstoffe nützlich, indem sie entlang des Lumen an einer geeigneten Stelle im Dünndarm oder Kolon einen stark konzentrierten Gradienten bildet, auch wenn in den Hauptausführungen die Wirkstofffreisetzung im Dickdarm stattfindet.
Die bevorzugten Anwendungsbereiche umfassen Ileum und Kolon, sind aber auf diese nicht beschränkt.
Das Arzneimittel-Freisetzungssystem stellt außerdem eine Methode zum Transport von wirksamen Mengen eines oder mehrerer Wirkstoffe für die lokale Behandlung von Krankheiten in bestimmten Bereichen des Verdauungstraktes dar. Diese Krankheiten umfassen Ginsburg-Oppenheimer-Krankheit, Colitis, Reizdarm-Syndrom (IBS), totale spasmolytische Wirkung auf Geschwüre der Mukosa, Diarrhoe, Obstipation, Polypen, Karzinome, Zysten, infektiöse und parasitäre Fehlsteuerung. Das Arzneimittel-Freisetzungssystem birgt außerdem eine Methode zur oralen Immunisierung durch Peyer-Plaques oder durch den Kolon.
Das Freisetzungssystem bietet auch die Möglichkeit bei der photodynamischen Therapie; das Agens zuverlässig frei zu setzten.
Das Freisetzungssystem bietet weiters die Möglichkeit, effektive Mengen an Wirkstoffen durch einen gezielten Bereich des Verdauungskanals zu transportieren.
Wirkstoffe, die im unteren Bereich des Verdauungskanals besser absorbiert werden und/oder dort weniger Nebenwirkungen aufweisen, können dorthin transportiert werden. Das Freisetzungssystem ermöglicht den Transport in den Duodenum, Jejunum, Kolon ascendens, Kolon transversum und Kolon descendens als Stelle für die systematische Wirkstofffreisetzung.
Desweiteren bietet die Endung eine Methode zur Präparation des Arzneimittel-Freisetzungssystems. Die bevorzugte Methode der Präparation ist durch die Zubereitung einer Suspension für das hydrophile wasserunlösliche Partikel in einer Alkohollösung eines hydrophobem Polymers. Diese Suspension wird mit Hilfe konventioneller Coating-Technologien auf den Tablettenkern oder die Kapsel gesprüht.
Kurzbeschreibung der Abbildungen
1 – Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 229–76/A (10% CPV), mit Ethylcellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
2 – Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 229–99/A (5% CPV) mit Ethylcellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
3 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 229–93/B (Härte 11–13), mit Ethylcellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
4 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 229–93/A (Härte 5–6), mit Ethylcellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
5 - Sodiumsalicylat-Freisetzung von Tabletten 229–113, mit Ethylcellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
6 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 263–129 (Granulat CAP + CPV + EC, Diclofenac Granulat + CPV + EC, 50% Emcocel, D = 7 mm) mit Ethocel 20/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
7 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 263–123 (Granulat CAP + CPV + EC, Diclofenac Granulat + CPV + EC, 50% Emcocel, D = 7 mm) mit Ethocel 20/CAP (40% CaP) beschichtet
8 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 263–123 (Granulat CAP + CPV + EC, Diclofenac Granulat + CPV + EC, 50% Emcocel, D = 7 mm), mit Ethocel 20/CaP (45% CaP) beschichtet.
9 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 263–123 (Granulat CAP + CPV + EC, Diclofenac Granulat + CPV + EC, 50% Emcocel, D = 7 mm, mit Ethocel 20/CAP (55% CAP) beschichtet.
10 - Diclofenac-Freisetzung von Tabletten 229-76/A, mit Ethylzellulose/CAP (Ratio 35) beschichtet
11 - Pyridostigminbromid-Freisetzung von Tabletten 350–80 (10 mg Wirkstoff/Tablette), mit Ethylzellulose/CAP (Ratio 1 : 1) beschichtet
Detaillierte Beschreibung der Hauptausführungen der Erfindung
Definitionen
In der folgenden Beschreibung werden zahlreiche Termini aus der Pharmakologie verwendet. Um eine klare und einheitliche Beschreibung der Patentschrift und des Patentanspruches und des Geltungsbereiches solcher Termini zu geben, werden einige Definitionen zur Verfügung gestellt. Wo nicht speziell darauf hingewiesen, werden die hier verwendeten Termini gemäß ihrer normalen und/oder fachlich anerkannten Bedeutung verwendet.
Zum Beispiel werden die Termini "Kolon", "Dickdarm", "Dünndarm", "Magen", "Rektum" und "Ileum" gemäß ihrer fachlich anerkannten Bedeutung verwendet.
Die Termini "Freisetzungsprodukt" oder "Freisetzungssystem" bezeichnen ein Präparat, welches für den Transport eines gewünschten Agens, z. B. einen Wirkstoff, vorgesehen ist. Bei dem Präparat kann es sich um eine Kombination aus einfachen oder komplexen Formulierungen von Chemikalien mit oder ohne Arzneistoffträger handeln. Der Transportvorgang kann dahingehend kontrolliert werden, dass Stelle, Freisetzungsrate und/oder Freisetzung und Transport des gewünschten Agens durch die Zusammenstellung der Formulierungsstruktur oder des Präparats vorher festgelegt werden können.
Eine derartige Kontrolle kann mit Hilfe physikalischer und/oder chemischer Mittel erfolgen. Im Kontext der Erfindung sind "Freisetzungsprodukt" und "Freisetzungssystem" austauschbar.
Der Terminus "Wirkstoff" bezeichnet einen beliebiges pharmazeutischen oder physiologischen Agens, eine Verbindung, ein bioaktives Präparat oder eine Kombination hiervon, das für die Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit oder für andere medizinische Maßnahmen von Nutzen sind Der Terminus "Wirkstoff ist in weiterem Sinn zu verstehen und ist in Bezug auf chemische Verbindungen oder biologische Aktivität nicht eingeschränkt.
Mit dem Terminus "Kern" wird der innere Teil von etwas Beliebigem verstanden. In Bezug auf die vorliegende Erfindung bezieht sich der Terminus "Kern" insbesondere auf den Teil des Arzneimittel-Freisetzungssystems, der vom partikelhaltigen Coating-Film umhüllt ist, und der den Wirkstoff enthält, der vom Freisetzungssystem freigesetzt wird.
Der Terminus "Partikel" bezeichnet eine Verbindung, bestehend aus einzelnen Partikeln. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind diese einzelnen Partikel in dem den Kern umgebenden Coating-Material enthalten. Durch die Flüssigkeitsaufnahme dieser Partikel entstehen Kanäle, Poren oder Netzwerke, welche die Quellung des Kerns ermöglichen. Sobald das unlösliche Polymer quellt, quellen die einzelnen Partikel dieses Polymers, bleiben jedoch als einzelne Partikel erhalten. Sie fügen sich nicht zu einem einzigen Gel zusammen (z. B. kohärentes Gel). Dies würde den Zersetzungsprozess der Tablette verhindern (z. B. Verhalten wie Hydrogel).
Im Zusammenhang mit dieser Erfindung sind "Beschichtung", "Coating", "Film", "Schicht", "Überzug" und ähnliche Begriffe austauschbar.
Unter dem Terminus 'wasserunlöslich" wird die Unempfänglichkeit hinsichtlich der Auflösung verstanden. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung ist die Eigenschaft von Wasserunlöslichkeit aufgrund der nachfolgenden Erklärung von Wichtigkeit.
Der hydrophobe Film und der hydrophile Feststoff sind wasserunlöslich und unlöslich in den Flüssigkeiten des Gastrointestinaltrakts. Diese Eigenschaft ist für den hydrophoben Mantel von Wichtigkeit, damit die vorzeitige Zersetzung des Mantels und de folglich unkontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes verhindert wird.
Desweiteren ist die Eigenschaft für den hydrophilen Feststoff von Wichtigkeit, damit die geformten Kanäle intakt bleiben und den Flüssigkeitseintritt weiterhin erlauben, um die geplante Freisetzung des Wirkstoffs zu kontrollieren. Die Zersetzung des Feststoffs würde leere Kanäle zur Folge haben, was eine ungewollte schnellere Wasseraufnahme und/oder die vorzeitige Freisetzung der Wirkstoffe zur Folge haben könnte.
Umgekehrt bezeichnet der Terminus "wasserlöslich" die Anfälligkeit zur Auflösung. Der Terminus "hydrophob" bezeichnet, wenn im Zusammenhang mit dem Begriff "Film" verwendet, außer seiner normalen Definition relative Undurchlässigkeit in Bezug auf Wasser und wasserhaltige Stoffe. Der Terminus "hydrophil" bezeichnet, wenn im Zusammenhang mit dem Begriff "Film" verwendet, außer seiner normalen Definition, Durchlässigkeit in Bezug auf Wasser und wasserhaltige Stoffe.
Der Terminus "eingeschlossen" oder "eingebettet" bezeichnet die feste Einschließung eines Materials in einem Medium. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung bezeichnet dieser Terminus einen Feststoff, der in einem Coating-Medium eingeschlossen ist.
Die Termini "Mikrokapsel", "Mikropartikel" und "Mikrosphäre" werden in ihrer fachlich anerkannten Bedeutung verstanden, nämlich als kugelförmige oder teilweise kugelförmige Partikel im Submikron im Bereich von ungefähr 1000 micron. Die bevorzugten Bereiche reichen von 1 bis 200 micron und besonders von 2 bis 100 micron.
Mit dem Terminus "Kanal" wird etwas bezeichnet, durch das etwas Beliebiges fließen kann. Im Zusammenhang mit dieser Erfindung ist es die durch die Wasseraufnahme und Quellung des Feststoffes im Mantel entstandene Verbindung, die den fortwährenden Kontakt innerhalb des gequollenen Feststoffes aufrechterhält, damit Kanäle geformt werden können, durch welche wasserhaltige Stoffe von außerhalb des Freisetzungssystems oder des Freisetzungsprodukts schlussendlich in Kontakt mit dem Kernmaterial in dem Produkt gelangen.
Der Terminus "verabreichen" bezeichnet den Vorgang, bei dem das Freisetzungssystem oder -produkt der vorliegenden Erfindung in ein Subjekt eingeführt wird. Wenn die Verabreichung aufgrund einer Behandlung erfolgt, kann die Verabreichung entweder einen prophylaktischen oder therapeutischen Zweck verfolgen. Für den prophylaktischen Zweck wird die Substanz vor dem Auftreten eines Symptoms verabreicht. Die prophylaktische Verabreichung der Substanz dient zur Vorbeugung oder Milderung jeglicher nachfolgender Symptome. Für den therapeutischen Zweck wird die Substanz verabreicht, sobald ein Symptom auftritt (oder kurz darauf). Die therapeutische Verabreichung der Substanz dient zur Milderung jeglicher vorhandener Symptome.
Der Terminus "animal" bezeichnet alle lebenden Kreaturen, die Zellen enthalten, auf welche das Produkt der vorliegenden Erfindung einen Effekt ausüben kann. In erster Linie wird darunter die menschliche Gattung verstanden. Die Erfindung ist jedoch nicht so eingeschränkt zu verstehen, da in Erwägung gezogen wird, die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung bei allen Tieren anzuwenden, für welche diese Erfindung von Vorteil sein könnte. Somit. sind das Freisetzungssystem und die Methoden der Erfindung nicht auf die Verabreichung an Menschen beschränkt und sie erweisen sich als sehr nützlich in der Veterinärmedizin bei der Verabreichung von Wirkstoffen an Tieren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Haustiere, z. B. Hunde, Katzen, Pferde, Fische und Vögel, Zootiere, bei der Kontrolle und Behandlung wilder Tiere und bei Tieren, die für die Landwirtschaft der Lebensmittel- und Milchproduktionsindustrie wichtig sind, z. B. Rinder, Milchkühe, Schweine und Geflügel.
Die Erfindung bezeichnet ein Freisetzungssystem oder -produkt mit einem wasserunlöslichen oder relativ wasserunlöslichen Coating-Film um einen wirkstoffhaltigen, quellfähigen Kern. Die Beschichtung besteht aus einem hydrophoben Polymer, welches das Eintreten von Wasser in die Tablette mit hydrophilen, nichtlöslichen Partikeln verhindert, die quellen können (aber nicht müssen), durch welche wasserhaltige Lösungen auf kontrollierte Weise in die Tablette eindringen. Der Coating-Film dient dazu, die Flüssigkeitseintrittsrate in die Tablette zu kontrollieren. Die Tablette ist so hergestellt, dass der Coating-Film die Wasseraufnahmerate während der Kernquellung festlegt. Die Quellung hängt von der Wasseraufnahmerate und von den Quelleigenschaften des Kerns selbst ab, und sie bestimmt den Zeitpunkt, an dem der Coating-Film bricht.
Aufgrund seiner Eigenschaften zersetzt sich der Kern nach dem Bruch des Coating-Films, indem er den Wirkstoff an einer vorher festgelegten Stelle im Gastrointestinaltrakt freisetzt. Der Wirkstoff kann im Kernmaterial eingeschlossen oder damit verbunden sein, z. B. durch Beimengung von Trockensubstanzen oder Feuchtgranulat. Der Kern kann in Form einer Matrixtablette oder einer wirkstoffhaltigen Kapsel vorliegen.
Der Kern kann auch in Form von in Kügelchen des reinen Wirkstoffs vorliegen. Wahlweise kann der Kern auf einem separaten Kernmaterial gelagerte Kügelchen des Wirkstoffs enthalten. Wahlweise kann der Kern Mikrokapseln enthalten, die den Wirkstoff enthalten. Mehr als eine dieser Formen ist zulässig und im selben Freisetzungssystem kann mehr als ein Wirkstoff transportiert werden. In all diesen Ausführungen ist die Wirkstofffreisetzung aus dem Kern effektiv.
Der Kern hat die wesentlichen Merkmale, dass er ausreichend Flüssigkeit aufnehmen kann, um beträchtlich zu quellen und sich nach dem Auflösen des Coating-Films schnell zu zersetzten. Unter beträchtlicher Quellung wird verstanden, dass der Kern genügend quellt, um Druck in dem Ausmaß zu erzeugen, dass die Desintegration gestartet und/oder anderweitig ermöglicht wird. Unter "schneller Desintegration" wird verstanden, dass die Desintegration tatsächlich durch einen Burst geschieht, der ausreicht, um eine wirksame Wirkstoffmenge aus dem Freisetzungssystem freizusetzen.
Die grundlegenden Bestandteile des Kerns sind (1) ein wasserunlösliches Polymer, das beträchtlich quellt, jedoch keine starke Gelbildung aufweist, (2) ein Desintegrant und (3) ein Härteverstärker. Ein Beispiel für ein nützliche wasserunlösliches Polymer ist unter anderem ein wasserunlösliches Metallsalz eines Polysaccharids. In Hauptausführungen ist das Polymer Kalzium-Pektinat oder Kalzium-Alginat. In einer Hauptausführung wird Kalzium-Pektinat verwendet. Wenn Kalzium-Pektinat verwendet wird, ist es im Kern vorzugsweise in einem Prozentsatz von 20–70% (Gewicht/Gewicht) enthalten, noch besser wären 30–60%.
Ein weiteres Beispiel eines vorteilhaften wasserunlöslichen Polymers ist ein stark quervernetztes Polysaccharid. Hauptausführungen solcher Polysaccharide enthalten glutaraldehyd-quervernetze Guargummi, Pektin und Alginsäure. Weitere bevorzugte Polymere enthalten andere quervernetzte pflanzliche Gummi.
Wenn ein Polymer quervernetzt ist, sollte die Quervernetzung so sein, dass das Polymer beträchtlich anquellt, aber kein zusammenhängendes Gel bildet. Der richtige Vernetzungsgrad (z. B. "stark" in Zusammenhang mit der Erfindung), bedeutet, dass ein großer Prozentsatz der Monomereinheiten wahlweise quervernetzt ist, alternativ, dass es viele Quervernetzungen pro Polymerkette gibt. Der absolute Vernetzungsgrad ist flexible und basiert auf dem gewünschten Ergebnis wie oben beschrieben. Somit kann die Quervernetzung mit der Hydrogel-Formation entsprechend anerkannter Assays korrelieren.
Desintegranten beinhalten unter anderem Crospovidon und mikrokristalline Stärke, auch wenn jeder geeignete Desintegrant relevant ist. Diese sind normal qualifizierten Medizinern bekannt. Eine Referenzliste mit Desintegranten und anderen Arten von Dosierungskomponenten ist beispielsweise in Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman, et al.; eds., Second Edition, Marcel Dekker Inc., New York, NY (1984) enthalten. In einer Hauptausführung ist Crospovidon das bevorzugte Agens. Crospovidon ist im Kern vorzugsweise in einem Bereich zwischen 5–12% (Gewicht/Gewicht) und am besten zu ca. 10% enthalten.
Der Kern enthält auch einen Härteverstärker. Nützliche Härteverstärker enthalten unter anderem Mikrokristallin-Zellulose (Emcocel^TM), Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht und Hydroxypropylethylcellulose mit niedrigem Molelakulargewicht. In einer Hauptausführung dient Mikrokristallin-Zellulose (MCC) als Härteverstärker. MCC ist im Kern bevorzugt in einem Bereich zwischen 20–50% (Gewicht/Gewicht) vorhanden und am besten zwischen 30–40%.
Der Kern enthält wahlweise Gleitmittel wie Magnesium-Stereat oder Talk, Gleitmittel wie pyrogene Kieselsäure , Granulat-Bindemittel wie Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Pektin mit Ethylcellulose (NF-7) als Bindemittel. Andere Bindemittel sind in der Ausführung bekannt (Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, Herbert A. Lieberman. et al., eds., Second Edition, Marcel Dekker Inc., New York, NY (1984). Somit kann der Kerninhalt normale pharmazeutische Zusätze und Arzneistoffträger enthalten. (Siehe Handbook of Pharmaceutical Exipients, 2^nd ed. Wade, A. and Welter, P. J., eds., American Pharmaceutical Association (1994)).
Auch eine Kombinationen an Stoffen ist für den Kern nützlich. Beispielsweise enthalten zusätzlich nützliche Kernmaterialien unter anderem Kombinationen aus Kalzium-Pektinat, mikrokristalliner Stärke, Polyvinylpyrrolidon-Stärke, mikrokristalline Zellulose, Kalziumphosphaten und quervernetzter Guargummi. In Hauptausführungen enthält das Kernmaterial eine Kombination aus Kalzium-Pektinat, mikrokristalliner Stärke, mikrokristalliner Zellulosestärke und Kalziumphosphat.
In Hauptausführungen enthält das Kernmaterial Kalzium-Pektinat, Crospovidon, mikrokristalline Zellulose, Stärke oder mikrokristalliner Stärke oder eine beliebige Kombination daraus. Wahlweise enthalten Kernmaterialien unter anderem Carboxymethylcellulose, Kalzium-Alginat, quervernetzte Guargummi, quervernetzte Polysaccharide, quervernetzte pflanzliche Gummi, quervernetztes hydrophiles Polymer, Alginsäure, Natriumalginat, Carrageenan oder einen beliebigen Standard-Tabletten-Arzneistoff, der in dieser Ausführung bekannt ist (Siehe Handbook of Pharmaceutical excipients, 2nd ed., Wade, A. and Weller P. J. eds, American Pharmaceutical Association (1994)).
Der Coating-Film ist eine Mischung aus wasserunlöslichem hydrophilem Feststoff in einem wasserunlöslichen Material eingebettet und verteilt. Der Coating-Film muss nicht komplett wasserunlöslich sein. Der wichtige Parameter ist, dass der langsame Eintritt von Wasser oder wasserhaltigen Flüssigkeiten, wie sie im Gastrointestinaltrakt zu finden sind, gewährleistet ist. Sobald die Rüssigkeit die eingeschlossenen hydrophilen Partikel erreicht, saugen die Partikel die Rüssigkeit auf. Schlussendlich formen die Partikel Kanäle von der Außenseite des Produkts bis in den wirkstoffhaltigen Kern. Die wasserhaltigen Stoffe treten auf kontrollierte Weise in die Kanäle ein und bringen den Kern zum Quellen. Der Coating-Film wird zu einer festgelegten Zeit durchbrochen und der Kern zersetzt sich Der Kern quellt solange, bis die Integrität des Coating-Films bricht und der gesamte oder der Großteil des Wirkstoffs durch einen Burst in kurzer Zeit an der Bruchstelle freigesetzt wird. Der Coating-Film ist so hergestellt, dass er zu einem festgelegten Zeitpunkt bricht, sich der Kern daraufhin zersetzt und der gesamte oder der Großteil des Wirkstoffs an der Bruchstelle freigesetzt wird.
Die grundlegenden Eigenschaften des Coating-Films sind ein (1) relativ starker hydrophober Polymer und (2) unlösliche hydrophile Polymer-Partikel, die vorzugsweise in Flüssigkeit quellen und die den Flüssigkeitseintritt in den Kern mit Hilfe von dafür geformten Kanälen kontrollieren. Das Polymer sollte ausreichend stark sein, so dass, wenn es als die unlöslichen hydrophoben Partikeln enthaltender Film verwendet wird, der Belastbarkeitsparameter (der Bereich unter der Spannungs-Dehnungskurve, bei - welcher das Polymer nicht reißt - Einheit ist: Energie/Bereich) - einen Wert von 0,0009– 0,21 MPa aufweist.
Nützliches relativ starkes hydrophobes Polymer enthält unter anderem Ethylcellulose, Eudragit RL^TM _, Eudragit RS^TM, Schellack und Zein. Ethyl-Cellulose ist das bevorzugte Polymer. Ethyl-Cellulose NE-20 ist ein besonders bevorzugtes Polymer. Eudragit RL^TM ist ein Dimethyl-Aminoethyl-Acrylate/Ethylmethacrylat-Polymer, ein auf acryllischem und methacryllischem Säureester – mit einem geringen Gehalt an aus vierbestehenden Ammoniumgruppen – basierendes Copolymer. Das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den vertreibenden neutralen (meth)acrylischen Säureestern beträgt ca. 1 : 20. Dieses Polymer entspricht USP/NF "Ammonium-Methacrylat-Copolymer Typ A".
Eudragit RS^TM ist ein Ethylmethacrylat/Chlorotrimethylammoniumethyl Methacrylat-Polymer, ein auf acryllischem und methcryllischem Säureester - mit einem geringen Gehalt an aus vier bestehenden Ammoniumgruppen - basierendes Copolymer. Das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (meth)acrylischen Säureestern beträgt ca. 01 : 40. Dieses Polymer entspricht USP/NF "Ammonium-Methacrylat-Copolymer Typ B".
Eudragit LT"" ist eine Methacrylsäure/Methylmethacrylat oder ein Ethylacrylat-Copolymer, ein anionisches Copolymer, das auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat oder auf Methacrylsäure und Ethylacrylat basiert. Das Verhältnis freier Carboxylgruppen zu Estergruppen beträgt ca. 1 : 1. Dieses Polymer entspricht USP/NF "Methacrylsäure-Copolymer Typ A und Typ C".
Die unlöslichen hydrophilen Partikel im Coating-Film sind vorzugsweise quellfähige Partikel. Nützliche Substanzen für solche Partikel enthalten unter anderem Polysaccharide. Solche Polysaccharide enthalten unter anderem Partikel aus Kalzium-Pektinat, Kalzium-Alginat, Kalzium-Xanthat und Metallsalz aller säurehältigen Polysaccharide, in denen Polysaccharide aufgrund des Salzgehaltes wasserunlöslich sind. Mikrokristalline Stärke, unlösliche Stärke, jegliche wasserunlösliche Polysaccharide (z. B. Zellulose oder mikrokristalline Zellulose), jegliches Polysaccharid, das in Verbindung mit Polyaktion und Polyanion unlöslich wird und jegliche kovalente quervernetzten Polysaccharide, in denen die Quervernetzung die Polysaccharide unlöslich macht. Solche quervernetzten Arbeitsstoffe beinhalten unter anderem Glutaraldehyd, Formaldehyd, Epichlorohydrin, zweibasige Säurechloride, zweibasige Anhydride und Diamine. In Hauptausführungen besteht der Feststoff aus Kalzium-Pektinat oder er enthält es.
Das Coating-Material kann wahlweise einen Weichmacher enthalten, um seine Eigenschaften auf bekannte Weise zu verbessern.
Der den Kern umgebende Coating-Film kann wahlweise mit seiner eigenen Außenschicht beschichtet werden, vor allem bei enterischen Beschichtungen, wie sie in der Ausführung bekannt sind. Dies ist vor allem dann nützlich, wenn das Coating-Material des Kerns oder der darin enthaltene Stoff durch die Magensäure nachteilig beeinflusst werden. Zusätzliche Außenschichten enthalten unter anderem Überzüge, die den Schuckvorgang erleichtern oder den Geschmack verdecken.
In Hauptausführungen enthält das Coating-Material, das am Kern befindet und in welcher sich die Partikel befinden, Kalzium-Pektinat (wie die hydrophilen nichtlöslichen Partikel) und Eudragit RL^TM oder Eudragit RS^TM (wie der hydrophobe Film), Crospovidon und Eudragit RL^TM oder Eudragit RS^TM oder Kalzium-Pektinat und Ethylcellulose. In der Hauptausführung enthält das Coating-Material Kalzium-Pektinat und Ethylcellulose, wobei Ethylcellulose NE-20 bevorzugt wird.
Der wasserunlösliche Träger kann optional einen Weichmacher entsprechend den normalen Eigenschaften eines Films enthalten.
In alternativen Ausführungen enthält das Coating-Material unter anderem eine beliebige Kombination von wasserunlöslichem Polysaccharid, wasserunlöslichem quervernetzten Polysaccharid, wasserunlöslichem Polysaccharid-Metallsalz, wasserunlöslichem quervernetzten Protein oder Peptid, wasserunlöslichem quervernetzten hydrophilen Polymer in einer trockenen Pulverform als Feststoff und eine beliebige hydrophobe Polymerschicht als wasserunlöslichen Träger. Spezfische Beispiele nützlicher Feststoffe enthalten unter anderem unlösliche Stärke, mikrokristalline Stärke, mikrokristalline Zellulose, Chitosan, Kalzium oder Zein-Alginat, Kalzium-Xanthat, Guargummi Borax-Komplex, Glutaraldehyd oder Formaldehyd-quervernetzte Guargummi, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetztes Dextran, Epichlorohydrin-quervernetztes Dextran, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte lösliche Stärke, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd- quervernetzte hydrolysierte Gelatine, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd- quervernetzte Gelatine, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd- quervernetztes Collagen,
einen beliebigen unlöslichen Komplex eines Polysaccharids und Proteins oder Peptids, Glutaraldehyd- oder Formaldehyd-quervernetzte Hydroxyethylzellulose, Glutaraldehyd oder Formaldehyd-quervernetzte Hydroxypropylmethylzellulose oder ein beliebiges Carbomer (quervernetzte Acrylsäure-Polymere). Spezifische Beispiele eines wasserunlöslichen Trägers enthalten unter anderem Eudragit RL^T ^M, Eudragit RS^TM, Ethylcellulose, Schellack und Zein.
In Hauptausführung der Erfindung ist das Freisetzungssystem oder das -produkt eine das Kernmaterial enthaltende, selbstauflösende Tablette. Die Tablette wird unter Verwendung von Standardgranulat und standardisierter Herstellungstechniken produziert und mit Hilfe der Coating-Technologie beschichtet. Anstelle einer Lösung wird eine Suspension des Feststoffes in einer Lösung oder eine feine Suspension des polymerischen Beschichtungsmaterials auf die Tablette gesprüht. Die Suspension wird verrührt, um sie relativ homogen zu halten. Warme oder kalte Luft wird über die Tabletten gesprüht, damit sich der Film bilden kann und die Tabletten trocknen können. Geeignete Lösungsmittel für solche Polymerlösungen oder Suspensionen sind die typischen Lösungsmittel wie sie in den bekannten Ausführungen für spritzbeschichtete Tabletten enthalten sind. Sie enthalten unter anderem Wasser, Ethanol, Aceton und Isopropanol. Ethanol ist das bevorzugte Lösungsmittel.
Grundsätzlich ist jedoch jedes quellfähige Material als Kernmaterial äußerst geeignet. Die funktionellen Anforderungen sind einfach. Beim Kontakt mit dem wasserhaltigen Stoff im Gastrointestinaltrakt und dem darauffolgenden Kontakt mit den vom Feststoff, der Wasser aufgenommen hat, geformten Kanälen, quillt der Kern genügend an, um die Schicht zu durchbrechen und zersetzt sich ausreichen, um den im Kern enthaltenen Wirkstoff durch einen Sprengeffekt freizusetzen. In empirischen Untersuchungen wurde festgestellt, dass jedes beliebige Material verwendet werden kann, um die erforderliche Quellung zu erzeugen.
Desweiteren sollte erwähnt werden, dass der eingebettete Feststoff aus einem beliebigen Material gebildet werden kann. Die funktionelle Anforderung besteht darin, dass das Material wasserhaltige Stoffe aus dem Gastrointestinaltrakt aufnimmt und anschließend Kanäle oder Netzwerke formt, durch welche wasserhaltige Stoffe in den Kern fließen und ihn zum Quellen bringen können.
Die Wirkstofffreisetzung wird durch das Variieren der folgenden Parameter kontrolliert: (1) Größe des Feststoffs, (2) Dicke des Coating-Films, (3) Material des Feststoffs, (4) Verhältnis des Feststoffs, (5) wasserunlösliches Filmmaterial, (6) Quellung des Feststoffs, (7) intrinsische Hydrophilizität des Feststoffs, (8) Quellrate des Kerns und (9) Salzkonzentration im Kern.
Der Durchmesser des Kerns kann zwischen 1 mm und 15 mm liegen, beträgt aber vorzugsweise 6–9 mm. Der Coating-Anteil beträgt 2 bis 50 mg/qcm und liegt vorzugsweise zwischen 4 und 20 mg/qcm. Der prozentuelle Anteil an Feststoffen im Coating-Film kann zwischen 1 und 95% betragen und liegt vorzugsweise bei 50–70%. Die Partikelgröße des Feststoffs kann von 0,1 micron bis 500 micron reichen und beträgt vorzugsweise zwischen 1 und 150 micron.
In äußerst bevorzugten Ausführungen ist das Freisetzungssystem oder das -produkt eine 9 mm-Wirkstofftablette (z. B. Natriumsalicylat oder Diclofenac Natrium), ein quellfähiges Polymer (z. B. Kalzium-Pektin), ein die Auflösung der Tablette bewirkendes Agens (z. B. Crospovidon) und ein Härteverstärker (z. B. mikrokristalline Zellulose), beschichtet mit einer Suspension von einem Teil Kalzium-Pektinat und einem Teil Ethylcellulose in 20–30 Teilen Ethanol. Die besten Ergebnisse werden mit Kalzium-Pektinat mit einer Partikelgröße von < 149 und einem Film von 13 mg/qcm erzielt. Diese Ausführung ermöglicht den Transport eines löslichen Wirkstoffs in den Kolon; obwohl bei In vitro-Bedingungen die Freisetzungsverzögerung des USP Intestinal TS (US. Pharmacopeia XXII, National Formulary XVII, page 1789 (1990)) ungefähr 4 Stunden betragen muss; wenn das Auflösungssystem 2 verwendet wird. Die Hauptausführung ist mit Eudratit L^TM als enterischer Coating-Film zum Schutz des Kalzium-Pektinats vor den Auswirkungen des Säure-pHs des Magens beschichtet: Der enterische Coating-Film löst sich im oberen Teil des Dünndarms auf. Das partikuläre Kalzium-Pektinat beginnt leicht zu quellen, sobald Instestinalflüssigkeit in den Coating-Film eindringt. Nach ungefähr 4 Stunden ist die Kanalbildung abgeschlossen, der Kern ist gequollen und gibt, nachdem sich die Tablette zersetzt hat, den Wirkstoff frei. Ein dünnerer Coating-Film reduziert die Freisetzungsverzögerung und ermöglicht die Verabreichung des Wirkstoffs im unteren Teil des Dünndarms.
Das Arzneimittel-Freisetzungssystem dient also dazu, enteral verabreichte Wirkstoffe in verschiedene Bereiche des Gastrointestinaltrakts zu transportieren. Dementsprechend kann die Behandlung eines Patienten, der mit dem gewünschten Agens behandelt werden muss, in geeigneter Weise durch die orale Einnahme der Mischung dieser Erfindung erfolgen.
Beispiele für nützliche Agenzien für die Verabreichung im Kolon sind unter anderem nicht-steroide entzündungshemmende Wirkstoffe (NSAID) wie Sulindac, Diclofenac, Flurbiprofen, Indomethazin und Aspirin, Steroid-Wirkstoffe wie Dexamethason, Budesonid, Bedomethason, Fluticason, Tioxocortal und Hydrokortison, Verhütungsmittel oder Steroidhormone wie Estrogen, Estradiol und Testosteron, Immunosuppressoren wie Cyclosporin, Bronchodilatatoren, z. B. Theophyllin und Salbutamol, Antianginosium und Antihypertensivum wie Isosorbiddinitrat, Isosorbidmonitrat, Nitroglyzerin, Nifedipin, Oxyprenolol, Diltiazem, Captopril, Atenolol, Benazepril, Metoprolol und Vasopril; antispasmodische Agenzen wie Cimetropiumbromid, Mittel gegen Colitis. z. B: 5-Aminosalicylsäure, Mittel gegen Arrhythmie, z. B. Chinidin, Verapamil-Procainamide und Lidokain, Mittel gegen Neoplasma, z. B. Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Merkaptopurin und Etoposid, Proteine oder Peptide, z. B. Insulin, menschliches Wachstumshormon, Interleukin II, Interferon, Calcitonin, Leuprolid, Tumor-Nekrose-Faktoren, Knochenwachstumsfaktoren, melanozyt-stimulierende Hormone, Captopril, Somatostatin, Somatostatin-Octapeptid-Analog, Cyclosporin, Renin-Inhibitor, Superoxiddismutase, andere Hormone und Impfstoffe, protein- oder peptidehaltige Gewebeantigene unter auto-immunem Absorptionsangriff via Peyer-Plaques (Cardenas, L. and Clements, J. D., Clin. Microbiol. Rev. 5/3: 328–342 (1992)), Antikoagulanten, z. B. Heparin oder kurzkettiges Heparin, Mittel gegen Migräne, z. B. Ergotamin, Glibenclamid; 5-Hydroxytryptamin Rezeptoragonist Gepiron, 5HT-Antagonist-Ondasteron, Methkephamid, Menthol-Antibiotica, z. B. Neomycin, β-Laktame, z. B. Ampicilin und Amoxicillin, Cephalosporin, z. B. Cephalexin und Cinoxazin, und Makrolide, z. B. Erythromycin zum Schutz der gastroduodenalen Mukosa vor NSAID-Verletzungen wie Misoprostol, prokinetische Wirkstoffe, z. B. Metoclopramid und Cisaprid, cholinergische Agonisten, z. B. Bethanechol, Carbachol, Methacholin und Pilocarpin, Dopamin-Antagonisten, z. B. Metoclopramid und Domperidon, und reversible Inhibitoren von Acetylcholinesterase wie Neostigmin und dessen Salze, Physostigmin und dessen Salze und Pyridostigminbromid. Proteinwirkstoffe wie LH-RH und Insulin überleben länger und werden vom Kolon besser als vom Dünndarm absorbiert. Andere Wirkstoffe, die eine Absorption im Kolon aufweisen sind unter anderem Diclofenac, Chinidin, Theophyllin, Isosorbiddinitrat, Nifedipin, Oxprenolol, Metoprotol, Glibenclamid, 5-Hydroxytryptamin-Rezeptoragonist Gepiron, 5HT-Antagonist Ondasteron, Metkephamit, Menthol, Benazepril (ACE-Inhibitor).
Beispiele von Wirkstoffen, die sich für die Behandlung verschiedener Bereiche des Verdauungskanals als nützlich erweisen, sind: Gastroösophageale Refluxkrankheit - H2-Rezeptorantagonisten (z. B. Tagamet, Zantac) Protonenpumpeninhibitoren (z. B. Omeprazol); Candida-Ösophagitis - Nystatin oder Clotrimazol; Duodenalulkus - H2-Rezeptoragonisten, Prostaglandine (z. B. Cytotec, Prostin), Protonenpumpeninhibitoren - (z. B. Prilosec, Omeprazol, Sucralfat);
pathologische hypersekretorische Konditionen, Zollinger-Ellison-Syndrom - H2-Rezeptoragonisten, Gastritis - H 12-Rezeptoragonisten, PGB, Analoge für den Schutz der Gastroduodenal-Mukosa vor NSAID- Verletzungen wie Misoprostol, GHR-IH-Wirkstoffe für die Behandlung von Pankreatitis, wie Somatostatin und antispasmodische Wirkstoffe für die Behandlung lokaler spasmolytischer Aktionen, z. B. Cimetropiumbromid.
Die therapeutischen Vorteile des Freisetzungssystems hängen von dessen Fähigkeit ab, wirksame Mengen an Wirkstoffen an spezifische Stellen des Gastrointestinaltrakts zu befördern. Dies ermöglicht die lokale Behandlung von Krankheiten unter anderem einschließlich Colitis ulcerosa, Ulcus ventricoli, Zollinger-Ellison-Syndrom (Gastrinom), Gastritis, chronische Obstipation, Diarrhoe, Pankreatitis, lokale Spasmen, lokale Entzündungen, Parasiten und andere Veränderungen im Gastrointestinaltrakt aufgrund von systemischen Fehlfunktionen (z. B. vaskuläre Entzündung, entzündliche und neoplastische Leiden).
Die direkte Verabreichung von Wirkstoffen in diesen Bereichen erhöht die Wirkstoffmenge, die in diesem Bereich absorbiert wird und der die Zellen in diesem Bereich direkt ausgesetzt sind. Direktverabreichung oder gezielte Wirkstofffreisetzung reduziert zudem die systemische Verbreitung von Wirkstoffen und reduziert unerwünschte und potentiell gefährliche Nebeneffekte.
Die hohen Konzentrationen, die durch die unmittelbare Freisetzung in einem festgelegtem Bereich des Gastrointestinaltrakts abgegeben wird, kann die Absorption schwer absorbierbarer Wirkstoffe aufgrund der erhöhten Konzentration fördern.
Das Freisetzungssystem oder das -produkt ist auch für diagnostische Zwecke nützlich, z. B. bei der gezielten Freisetzung von Röntgenkontrastmitteln (z. B. Bariumsulfat, Natriumdiatrizoat, andere iodinhaltige Kontrastmittel) Ultraschall-Kontrastmittel (z. B. lufthaltige Mikrosphere), Kontrast- oder Beschleunigungsmittel für Magnetresonanzuntersuchungen, Tomographien oder Position-Emission-Mittel. Das Freisetzungssystem und das -produkt sind außerdem für den Transport von monoklonalen Antikörper-Markem bei Tumoren geeignet.
Spezifische Ausführungen präparierter Formulierungen von Zusammensetzungen der Erfindung enthalten z. B. Matrixtabletten, vor allem durch Pressung hergestellte Tabletten, Matrixpellets, entweder frei oder in Gelatinekapseln oder anderen zur oralen Einnahme geeigneten Formen eingebettet; Nanopartikel in der Matrix, entweder frei oder in Gelatinekapseln oder anderen zur oralen Einnahme geeigneten Formen und Tabletten mit mehreren Schichten, beschichtete Kapseln, beschichtete Mikrokapseln, beschichtete Pellets oder Mikropellets, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer Kapsel, beschichtete Pellets oder Mikropellets in einer beschichteten Kapsel, beschichte Pellets, in eine Tablette gepresste Mikropellets oder Mikrokapseln und beschichtete Pellets, Mikropellets oder Mikrokapseln in einer Tablette gepresst und anschließend beschichtet. Alle Herstellungstechniken dieser Formulierungen sind in der Ausführung bekannt.
Die Wirkstoffmenge kann beliebig verändert werden, damit der gewünschte Wirkstoff wirksam freigesetzt werden kann und zwar mit Rücksicht auf das Alter, das Geschlecht, den physischen Bedingungen, der Krankheit des Patienten und anderen medizinischen Kriterien. Zusätzlich hängt die vom System der Erfindung freigesetzte Menge an Wirkstoffen von der relativen Effizienz des Wirkstoffs ab. Die spezifisch erforderliche Wirkstoffmenge für effiziente Resultate des Freisetzungssystems der Erfindung und dessen Methoden kann mit Hilfe der in der Ausführung bekamten Techniken festgelegt werden. In der Fachwelt empfohlene Dosen (siehe z B. The Physicians' Desk Reference, (E. R. Barnhart, publisher), The Merck Index, Merck & Co., New Jersey, und The Pharmacological Basis of Therapeutics, A. G. Goodman et al., eds., Pergamon Press., New York) stellen eine Basis zur Verfügung, mit deren Hilfe die nötige Menge eines Wirkstoffs geschätzt werden kann, die schon zuvor für eine effiziente Aktivität erforderlich war.
Beispiele von Wirkstoffen, deren effektive Anwendungsmenge im Zusammenhang mit dem System der Erfindung auf diese Art bestimmt werden können, enthalten entzündungshemmende Mittel, einschließlich nicht-steroidale und steroidale Entzündungshemmer, z. B. Sulindac, Indomethacin, Diclofenac, Flurbiprofen, Aspirin, Dexamethason, Immunosuppressoren, z. B. Cyclosporin, Bronchodilatatoren, z. B. Salbutamol und Theophyllin, Antianginosiume und Antihypertensive, z. B. Dilitiazem, Captopril, Nifedipin, Isosorbiddinitrat, Oxyprenolol, Antispastika, z. B. Cimetropiumbromid, Mittel gegen Neoplasma, einschließlich Methotrexat, Tamoxifen, Cyclophosphamid, Mercaptopurin Etoposid, Mittel gegen Kolitis, z. B. 5-Aminosalicyl, Mittel gegen Arrhythmie, z. B. Chinidin, Verapamil, Procainamid und Lidocain; Proteine oder Peptide, z. B. Insulin, menschliches Wachstumshormon, Interkeukin-II, Interferon, Calcitonin, Leuprolid, Tumor-Nekrose-Faktor, Knochenwachstumsfaktor, melanozyt-stimulierende Hormone, Captopril, Somatostatin, Somatostatin-Octapetid-Analog, Cyclosporin, Renin-Inhibitor, Superoxiddismutase;
andere Hormone; Impfstoffe; Antikoagulanten, z. B. Heparin oder kurzkettiges Heparin; Anti-Migräne-Wirkstoffe, z. B. Ergotamin; prokinetische Wirkstoffe, z: B. Metoclopramid und Cisaprid; cholinergische Agonisten, z. B. Betbanecol, Carbachol, Methacholin und Pilocarpin, Dopamin-Antagonisten, z. B. Metoclopramid und Domperidon und reversible Inhibitoren von Acetylcholinesterase, z. B. Neostigmin und dessen Salze, Physostigmin und dessen Salze und Pyridostigminbromid.
Tabletten und Kapseln können mit den Techniken bekannter Ausführungen hergestellt und getestet werden, z. B. wie in Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company beschrieben und vor allem in Kapitel 89 (die pharmazeutische Herstellung und Produktion von "Tablets, Capsules and Pills"). In allen Ausführungen kann dem Patienten in einer Matrix ggf. mehr als ein Wirkstoff verabreicht werden.
In der Tablettenausführung können die Zusammensetzungen der Erfindung beispielsweise eine Reihe an Wirkstoffmengen enthalten - die Wirkstoffmenge kann z. B. von 0,01–95% im Gewicht variieren.
In einer anderen Ausführung enthält eine Presstablette wirksame Mengen des gewünschten Wirkstoffs oder der pharmazeutischen Zusammensetzung als in der Tablettenausführung und eine Menge der Zusammensetzung der Erfindung, welche die Zersetzung der Tablette und die Wirkstofffreisetzung erlaubt, nachdem die Tablette einen oder mehreren Mikroorganismen im Kolon ausgesetzt war. Weitere geeignete Ausführungen sind in der Ausführung bekannt.
Die folgenden Beispiele beschreiben die in der Erfindung verwendeten Materialien und Methoden näher. Durch die Beispiele soll die Erfindung in keiner Weise eingeschränkt werden.
Beispiele 1–7
Material und Methode
Kalzium-Pektinat-Pulver mit 4% Kalzium (lebensmittelunbedenklich) wurde von Genu-Copenhagen-Pektin (Dänemark) zur Verfügung gestellt. Für die Präparation der Coating-Suspension, wurde das Kalzium-Pektinat unter Verwendung einer Siebschüttlungsvorrichtung (Levy Laboratory Equipment, LTD) und eines Siebs 149 μ (ASTM 100,8" Durchmesser) fraktioniert, um die Fraktion von < 149 der Partikelgröße zu erhalten. Emcocel 90 M (mikrokristalline Cellulose) (Klasse BP), Eudragit E 100 (Eud.E), Ethyl-Cellulose EC-N100 NF 0100 (EC), Magnesiumstearat (Klasse USP), Cross-Polyvinylpyrrolidon (Klasse USP) (CPVP oder Crospovidon), Diclofenac Natrium (Klasse BP) und Natriumsalicylat (Klasse) wurden von Mendel, Rohm Pharma (Deutschland), Aqualon (Niederlande), Merck (Deutschland), Basf, Antoli Organics (Indien) und Merck (Deutschland) erworben. Pyridostigminbromid wurde von Orgasynth Industries (Frankreich) erworben. Der Ethylalkohol war Klasse USP.
Zur Vorbereitung der Mischungen für die Komprimierung in einer Tablettenpresse wurde das Granulationsverfahren oder das Trockenmischverfahren verwendet. Bei dem Trockenmischverfahren wurden alle Komponenten einer Formulierung, mit Ausnahme von Magnesiumstearat, 20 bis 30 Minuten manuell in einem Polyethylenbeutel gemischt. Anschließend wurde das Magnesiumstearat hinzugefügt und das Gemisch wurde 2 bis 3 Minuten einer zusätzlichen Mischung unterzogen. Das Granulationsverfahren wird für jedes einzelne Experiment beschrieben.
Bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 8 mm wurden automatisch unter Verwendung einer Tablettenpresse des Typs Korsh EK 0 komprimiert, die von dem Erweka-Antriebsaggregat (AR 400) angetrieben wurde. Das jeweiligen Gewichte der Kerne lagen, abhängig von der Kernformulierung, zwischen 220 und 300 mg. Die Härte der Kerne wurde mit dem Härtetester Schleninger-2E getestet.
Bikonvexe Kerne mit einem Durchmesser von 9 mm wurden unter Verwendung einer Tablettenpresse des Typs Kilian RLS-15 komprimiert, die mit einer Steuereinheit des Typs ROF-M ausgestattet war. Die Härte der Kerne wurde mit einem Härtetester des Typs Vankel VK200RC getestet.
Die Coating-Suspension wurde präpariert, indem Ethyl-Cellulose (4% w/w) (8 g EC/200 g-Lösung) in Ethanol aufgelöst und anschließend das Kalzium-Pektinat zum gewünschten Gewichtsverhältnis hinzugefügt wurde. Die Coating-Suspension wurde anschließend während des Coating-Prozesses heftig geschüttelt, um eine Kalzium-Pektinat-Ablagerung zu vermeiden. Das Coating-System bestand aus einem Polyethylen-Beschichter (~12 cm Durchmesser), einem Heidolph-Antriebsmotor (RZR 2051, elektronisch), einer peristaltischen Pumpe (Masterflex, Digital Console Drive Cole-Palmer Instrument Company) und einer Düse, deren "Y"-Verbindungsstück an einem Ende an das Luftzufuhrsystems und am anderen Ende an die Coating-Suspension über die peristaltische Pumpe angebracht war, und einer Edelstahlspitze (1,2 mm), die am Kopf des "Y"-Verbindungsstücks befestigt war. Die Coating-Bedingungen, z. B. Temperatur, Spritzrate (Durchflussgeschwindigkeit der Suspension) Luftdruck (für das Zerstäuben der Suspension), Luftdurchflussrate und die Rotationsgeschwindigkeit des Gebläses wurden während des gesamten Coating-Prozesses konstant gehalten.
Studien zur Auflösung wurden in Intestinalflüssigkeit TS (Phosphat-Puffer, pH 7.5 ohne Enzyme) unter Verwendung eines Vankel 7000 Dissolutionstesters ausgeführt. Eine Tablette wurde in 900 ml Intestinalflüssigkeit TS gegeben und mit einer Paddelgeschwindigkeit von 50 U/min gerührt. Die Lösungen wurden bei 37°C in einem Heizer/Zirkulator des Typs Vankel VK650 A gehalten. Proben von jeweils 3 ml wurden mit Hilfe eines Vankel VK8000 Autosamplers in Intervallen von 30 Minuten bis zu 4 Stunden, gefolgt von Intervallen von 1 Stunde bis zu 12 Stunden und schließlich in Intervallen von 2 Stunden bis zu 20 Stunden entnommen. Die tatsächliche Ermittlung der Freisetzung der Wirkstoffe (Dissolutionsresultate) von sowohl beschichteten als auch unbeschichteten Tabletten erfolgte unter Verwendung eines Dioden-Array-Spektrophotometers vom Typ H2 8452A. Die von den beschichteten und unbeschichteten Tabletten freigesetzten Wirkstoffe wurden unter Verwendung einer Kalibrationskurve, die aus der Standardlösung gewonnen wurde, in der Intestinallösung TS in einem Konzentrationsbereich von 0–50 ppm quantifiziert.
Beispiel 1
Kontrolle der Burst-Zeit nach Gewicht (Dicke) des Coating-Films
Die Tabletten wurden unter Verwendung des Trockenmischverfahrens der Komponenten produziert. Die Formulierung des Kerns ist in Tabelle 1 dargestellt (229– 76A). Die Kerne hatten einen Durchmesser von 8 mm und einen Härtegrad von 11– 12 Kp. Der unbeschichtete Kern disintegrierte in der Intestinalflüssigkeit TS innerhalb weniger Sekunden und setzte das gesamte Diclofenac frei. Die Kerne waren mit unterschiedlichen Mengen an Ethyl-Cellulose spritzbeschichtet: Kalzium-Pektinat (1 : 1 w/w).
Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt. Ein 8 mg-Coating-Film pro Tablette erzeugte eine Verzögerung von 2 Stunden; 11 mg erzeugten eine Verzögerung von 4 Stunden; 17 mg eine Verzögerung von 9 Stunden; 20 mg erzeugten eine Verzögerung von 12 Stunden. In jedem Fall waren die Tabletten nach der Verzögerungszeit vollständig disintegriert.
Eine Reduzierung der Menge an Crospovidon auf 5% (Formulierung 229–99A) lieferte im Wesentlichen identische Ergebnisse. Ein 7 mg-Coatiing-Film pro Tablette resultierte in einer Verzögerung von 2 Stunden; 12 mg resultierten in einer Verzögerung von 4 Stunden und 17 mg resultierten in einer Verzögerung von 8 Stunden, bevor der Wirkstoff in einem Burst freigesetzt wurde (siehe 2). Bei Formulierungen ohne Crospovidon konnte kein Burst nachgewiesen werden.
Tabelle 1: Formulierungen des Tablettenkerns
Beispiel 2
Effekt der Tablettenhärte
Die Tablettenkerne wurden unter Verwendung des Trockenmischverfahrens produziert und bei unterschiedlichen Kompressionsdrücken komprimiert, um Tabletten mit unterschiedlicher Härte zu erzeugen. Die Formulierug war identisch mit der in 229–76A (Tabelle 1) dargestellten. Die Tablettenkerne 229–93B hatten eine Härte von 11–13 kp, während die Tablettenkerne 229–93A eine Härte 5–8 kp aufwiesen. Die Kerne wurde mit Ethyl-Cellulose spritibeschichtet: Kalzium-Pektinat bei einem Gewicht/Gewicht-Verhältnis von 1 : 1 wie in Beispiel 1.
Studien zur Auflösung der beschichteten Tabletten 229–93B (siehe 3) haben gezeigt, dass ein 12 mg-Coating-Film pro Tablette eine fünfstündige Verzögerung erzeugte, bevor der Wirkstoff in einem Burst freigesetzt wurde. Bei beschichteten Tabletten 229–93A fand die Wirkstofffreisetzung nicht in einem Burst statt. Nach einer Verzögerung von 7– 8 Stunden bei einem Coating-Anteil von ca. 10 mg pro Tablette wurde der Wirkstoff langsam freigesetzt (siehe 4).
Beispiel 3
Effekt des Härtverstärkers (Emcocel) und der Quellkomponente (Kalzium-Pektinat)
Die Tablettenkerne wurden entweder ohne Emcocel (Formulierung 229–99B, siehe Tabelle 2) oder ohne das Quell-Polymer Kalzium-Pektinat (Formulierung 229–99C, siehe Tabelle 2) formuliert. Die Tabletten wurden unter Kompressionsbedingungen produziert, die ihnen eine beinahe identische Härte verliehen wurde.
Tabelle 2: Formulierungen des Tablettenkerns
Die Tabletten wurden spritzbeschichtet wie in Beispiel 1. In beiden Fällen zeigten die Tabletten keinen Burst für die Wirkstofffreisetzung. Nach einer Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung, die abhängig vom Gewicht des Coating-Films abhängt, wurde der Wirkstoff zu einem Teil in einem Burst und der verbleibende Teil des Werkstoffinhalts langsam freigesetzt.
Beispiel 4
Effekt der Werkstofflöslichkeit auf das System
Die Tabletten wurden unter Verwendung des hochlöslichen Natirumsalicylat anstelle des teilweise löslichen Natrium-Diclofenacs produziert. Die verwendete Formulierung ist in Tabelle 3 beschrieben. Die Tabletten wurden spritzbeschichtet, wobei die Dicke der Ethyl-Cellulose variierte: Kalzium-Pektinat (1 : 1) wie in Beispiel 1. 5 zeigt die Ergebnisse der Dissolution dieser Tabletten in Intestinal TS. Das besser lösliche Natriumsalicylat verursacht einen schnelleren Eintritt von Wasser in die Tablette, was eine Reduzierung der Verzögerungszeiten für eine gegebene Dicke des Coating-Films zur Folge hat (vergl. 1 und 5). Ein 15 mg-Coating-Film erzeugte eine Verzögerungszeit von nur 1 Stunde, ein 19 mg-Coating-Film pro Tablette verzögerte Den Burst für die Werkstofffreisetzung um 2 Stunden, während ein 24 mg-Coating-Film eine Verzögerung von 2,5–3 Stunden zur Folge hatte. Der osmotische Druck für den Wassereintritt ist höher, wenn der Wirkstoff (ein Salz) in höheren Konzertrationen in der Tablette vorliegt. Um diese Erklärung zu beweisen, erhielten wie ähnliche Ergebnisse, indem die Natrium-Diclofenac-Tabletten mit dem Zusatz von Kalziumchlorid formuliert wurden (siehe Tabelle 3). Diese Tabletten wurden ebenso spritzbeschichtet wie in Beispiel 1. Ein 19 mg-Coating-Film erzeugte eine Verzögerungszeit von nur 1 Stunde, verglichen mit einer Verzögerung von 9 Stunden bei einem 17 mg-Coating-Film.
Tabelle 3: Formulierungen des Tablettenkerns
Beispiel 5
Mit dem Granulationsverfahren produzierte Kerne
Die Tabletten wurden unter Verwendung des nassen Granulationsverfahrens produziert. Der Vorteil der nassen Granulation gegenüber der Trockenmischung ist eine verbesserte Einheitlichkeit des Inhalts bei niedrigen Konzentrationen, starker Wirkstoffe, und eine verbesserte Batch-to-Batch-Reproduzierbarkeit des Prozesses. Die Granulation verbessert zudem die Rieselfähigkeit des Pulvers und die Härte der erzeugten Tabletten. Die Granulation wurde wie folgt ausgeführt: 5,4 g dünnflüssige Ethyl-Cellulose (z. B. nf-7) wurde in 90 ml Ethanol aufgelöst, 265 g Kalzium-Pektinat wurde mit 15,75 g Crospovidon gemischt. Die Ethyl-Cellulose-Lösung wurde langsam hinzugegeben. Das Gemisch wurde in einem Mörser gut gemischt und anschließend bei 60–65 °C für 1,5 Stunden und bei 40°C über Nacht getrocknet.
Die dünnflüssige Ethyl-Cellulose (0,9 g) wurde in 15 ml Ethanol aufgelöst. Diclofenac (45 g) wurde mit 2,7 g Crospovidon gemischt, anschließend wurde die Ehtyl-Cellulose-Lösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde in einem Mörser gemischt und anschließend über Nacht bei 40°C getrocknet. Anschließend wurden die Granulate mit dem Rest der Komponenten gemischt und die Tabletten gepresst.
Tabelle 4: Formulierungen des Tablettenkerns
Das granulierte Kalzium-Pektinat quellt effizienter als das Kalzium-Pektinat-Pulver und ermöglicht eine Reduzierung des Prozentsatzes von Kalzium-Pektinat in der Formulierung. Die Tabletten der Formulierung 263–129 (Tabelle 4) wurden gepresst und anschließend mit Ethyl-Cellulose und Kalzium-Pektinat (1 : 1) spritzbeschichtet. Die Dissolution wurde in Intestinal TS beobachtet. Die Ergebnisse sind in 6 dargestellt. Tabletten mit einem 8 mg-Coating-Film pro Tablette erzeugten eine Verzögerung von 1 Stunde bis zum Burst. Tabletten mit einem 11 mg-Coating-Film erzeugten eine Verzögerung von 2,5–3 Stunden. Tabletten mit einem 17 mg-Coating-Film erzeugten eine Verzögerung von 4–4,5 Stunden. Ein 25 mg-Coating-Film erzeugte eine Verzögerung von 7,5–8 Stunden.
Beispiel 6
Kontrolle der Burst-Zeit durch Ändern des EC: CaP-Verhältnisses
Eine alternative Methode für die Kontrolle der Verzögerungszeit bis zum Burst der Wirkstofffreisetzung mittels der Coating-Dicke ist das Kontrollieren der im Coating-Film enthaltenden Menge an Kalzium-Pektinat. Die Tabletten der Formulierung 263–129 (Tabelle 4) wurden mit Ethyl-Cellulose spritzbeschichtet. Kalzium-Pektinat, wobei der Anteil an Kalzium-Pektinat von 40% bis 55% variierte. 7 zeigt die Ergebnisse für einen Coating-Film mit einem Kalzium-Pektinat-Anteil von 40%, 8 zeigt die Ergebnisse für 45%, 9 zeigt die Ergebnisse für 50% und 10 zeigt die Ergebnisse für 55%. Die Ergebnisse zeigen, dass für jeden Coating-Typ die Verzögerungszeit bis zum Burst der Wirkstofffreisetzung mittels der Coating-Dicke kontrolliert werden kann. Die Ergebnisse zeigen, dass für jeden Coating-Typ die Verzögerungszeit bis zum Burst der Wirkstofffreisetzung mittels der Coating-Dicke. kontrolliert werden kann. In Tabelle 5 ist eine Sammlung der Daten für die Verzögerungszeiten als Funktion des Prozentanteils an Kalzium-Pektinat.
Tabelle 5: Verzögerung der Wirkstofffreisetzung als Funktion von CaP im Coating-Film
Die Tabletten der Formulierung 229–76A (Tabelle 1) wurden mit einem Film spritzbeschichtet, dessen Anteil an Kalzium-Pektinat zwischen 50% und 70% lag. Die Ergebnisse der Verzögerung in der Wirkstofffreisetzung bei einem Anteil von 50% Kalzium-Pektinat im Coating-Film sind in 1 und bei einem Anteil von 70% in 10 dargestellt. Bei einem Anteil von 70% Kalzium-Pektinat. ist für eine Verzögerung von 4 Stunden ein dicker Coating-Film erforderlich.
Beispiel 7
Tabletten mit verzögerter Pyridostigminbromid-Freisetzung (Batch 350 – 80)
Eudragit S100 (1,6 g) wurde in 10 ml Ethanol aufgelöst. Pyridostigminbromid (2,5 gm) wurde zur Ethanol-Lösung hinzugefügt, die bis zur vollständigen Dissolution gerührt wurde. Kalzium-Pektinat (40 g) wurde mit 2,4 g Crospovidon in einem Mörser gemischt, während die Ethanol-Lösung mit Eudragit S100 und Pyridostigminbromid langsam hinzugefügt wurde. Nachdem das Gemisch gut gemischt wurde, wurde es bei 40°C für 16 Stunden und anschließend bei 80°C für 8 Stunden getrocknet. Die Granulate wurden gesiebt und die Fraktion < 420 μ wurde verwendet.
Die das Pyridostigmin enthaltenden Granulate wurden mit 1,4 g Silikondioxid, Aerosil R972, für 5 Minuten gemischt, um ihre Flusseigenschaften zu verbessern. Das Gemisch wurde in einen Polyethylenbeutel gegeben, dem 14 g Crospovidon und 68,6 g mikrokristalliner Cellulose, Emcocel 90 M, hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde für 20–30 Minuten gemischt. Anschließend wurde 1,24 g Magnesiumstearat hinzugefügt und das Gemisch wurde für weitere 2 bis 3 Minuten einer zusätzlichen Mischung unterzogen. Die bikonvexen 8 mm-Kerne wurden automatisch in einer Tablettenpresse des Typs Wick Ges.mbh gepresst. Die Kerne wogen 250 mg und hatten einen Härtegrad von 10 Kp.
Die Kerne wurde mit Ethyl-Cellulose spritzbeschichtet: Kalzium-Pektinat (1 : 1) wie in den vorherigen Beispielen. Anschließend wurden ihre Dissolution in Intestinal TS-Lösung getestet. Die Ergebnisse des Dissolutionstests sind in 11 dargestellt. Tabletten mit einem 21,5 mg-Coating-Film erzeugten eine Verzögerung von 4 Stunde bis zur sofortigen Wirkstofffreisetzung. Tabletten mit einem 31 mg-Coating-Film erzeugten eine Verzögerung von 6,5 Stunden, während eine Beschichtung mit 44,2 mg eine Verzögerung bis zur Wirkstofffreisetzung in einem Burst von 13 Stunden zur Folge hatte.
Erörterung des Beispielmaterials
Kalzium-Pektinat-Partikel in einem Ethyl-Cellulose-Film können die Eigenschaften des Barrierefilms dramatisch verändern und verleihen der Kontrolle der Freisetzung löslicher Wirkstoffe aus einer Matrix eine neue. Dimension. Eine lösliche Tablette kann ohne eine geeignete Beschichtung einen Wirkstoff nicht an der gewünschten Stelle abgeben. Diese Beschichtung (Coating-Film) muss die Diffusion eines Wirkstoffs aus der Tablette verhindern und den Flüssigkeitseintritt in den Kern und somit Zeit und Ort der Tablettenauflösung steuern. Der Kern muss den Coating-Film zu einem vorgegebenen Zeitpunkt brechen und sich anschließend auflösen können.
Um eine zielgerechte Abgabe löslicher Wirkstoffe zu ermöglichen, ist eine Diffusionsbarriere erforderlich. Diese Barriere muss die Kontrolle der Wirkstofffreisetzung zu einem bestimmten Zeitpunkt ermöglichen, so dass vor dem gewünschten Zeitpunkt wenig oder kein Wirkstoff freigesetzt wird. Die Kombination von nicht-wasseröslichen, aber hydrophilen Partikeln in einem hydrophoben Coating-Film ermöglicht den Wassereintritt in die Tablette und somit die Kontrolle über den Zeitpunkt der Desintegration.
Es wurde gezeigt, dass durch das Kontrollieren mehrerer Parameter (der Prozentsatz der Partikel, die Partikelgröße, die Film-Dicke, der Typ des Polymers, der Typ des Feststoffs und die Zusammensetzung des Kerns), der Zeitpunkt der Freisetzung des Wirkstoffs aus einer bei Wirkstoffabgabe sofort desintegrierenden Tablette gesteuert werden kann.
Die allgemeine Entwicklung lautet wie folgt:

1. Zusammensetzung des Kerns: Je mehr lösliche Komponenten, Wirkstoffe oder Salze, im Kern vorliegen, desto höher ist der osmotische Druck für die Rüssigkeit hinter der Membran, und desto schneller tritt die Flüssigkeit durch die Kanäle in der Membran in den Kern ein.
2. Prozentsatz der Partikel: Je höher der Prozentsatz der hydrophilen, wasserunlöslichen Partikel ist, die im hydrophoben Polymer eingebettet sind, desto früher erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs. Es wird davon ausgegangen, dass dies in einer vermehrten Kanalbildung begründet liegt, durch die die Rüssigkeit diffundiert und in den Kern eintritt.
3. Größe der Partikel: Je kleiner die Partikelgröße, desto schneller die Wirkstofffreisetzung für einen gegebenen Prozentsatz der Partikel. Je kleiner die Partikel, bedeutet, dass für ein gegebenen Prozentsatz an Gewicht numerisch mehr Partikel vorliegen. Die Partikel haben zudem eine größere Oberfläche, so dass zwischen den im Film eingebetteten Partikel eine bessere Interaktion stattfinden kann, was möglicherweise zu einer vermehrten Kanalbildung für den Flüssigkeitseintritt in den Kern führt.
4. Filmdicke: Je dicker der Film, desto langsamer die Freisetzung des löslichen Wirkstoffs. Dickerer Films erfordert eine längere Zeit für das Anquellen der hydrophilen, unlöslichen Partikel im gesamten Querschnitt des hydrophoben Barrierefilms.
5. Identität des Polymers und des Feststoffs: Je hydrophober das Polymer ist, desto länger ist die Freisetzungszeit, wenn alle anderen Parameter dieselben sind. Je hydrophober das Polymer ist, desto mehr Zeit nimmt die Bildung der hydrophilen Kanäle in Anspruch. Je hydrophiler und quellfähiger der Feststoff ist, desto schneller erfolgt die Freisetzung, wenn alle anderen Parameter dieselben sind, da Flüssigkeit durch die angequollenen hydrophilen Kanäle in den Kern eintritt und den Kern zum quellen bringt, was den anschließenden Burst des Coating-Films zur Folge hat. Je mehr der Feststoff quellt, desto größer sind die Kanäle. Je hydrophiler der Feststoff ist, desto schneller erfolgt die Kanalbildung und desto effizienter kann die Flüssigkeit durch die Kanäle diffundieren. Es ist wichtig, viele Parameter zu haben, die eine Kontrolle der sofortigen und vollständigen Freisetzung eines Wirkstoffs ermöglichen, da jede Wirkstoff-Matrix-Kombination einzigartig ist und die Eigenschaften der unterschiedlichen Anwendungsstellen im Gastrointestinaltrakt ebenfalls eindeutig sind. Die gegenwärtige Erfindung ermöglicht, das Design des Coating-Films entsprechend den jeweiligen Anforderungen eines Systems anzupassen.

Claims

Abgabeeinheit zur unmittelbaren lokalisierten Freisetzung eines gewünschten Wirkstoffes im Gastrointestinaltrakt eines Tieres, welche Einheit aufweist: a. einen Kern, der den Wirkstoff und ein Kernmaterial enthält, das quillt, wenn es einer wässrigen Flüssigkeit ausgesetzt wird; und b. einem Überzug, der den Kern umgibt, wobei der Überzug eine Außenoberfläche aufweist und wasserumlösliche, hydrophile Foststoffteilchen enthält, die in einem wasserunlöslichen Träger eingebettet sind, wobei die Feststoffteilchen in Gegenwart der wässrigen Flüssigkeit Kanäle von der Außenoberfläche des Überzugs zum Kern bilden, damit die Flüssigkeit vom Kern absorbiert wird, wobei die Feststoffteilchen in den Kanälen die Eintrittsgeschwindigkeit der wässrigen Flüssigkeit in den Kern steuert; wobei das Kernmaterial, wenn es der wässrigen Flüssigkeit ausgesetzt wird, quillt, den Überzug zum Bersten bringt und sich rasch zersetzt; und wobei die Zersetzung des Überzugs ausreicht, um unmittelbar wirksame Dosen des Wikstoffs aus der Einheit in einem lokalisierten Bereich des freizusetzen.
Einheit nach Ansprach 1, wobei da Kern aus jener Gruppe ausgewählt ist, welche aus einer Tablette, Kapsel und Pellet besteht.
Einheit nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei da wasserunlösliche Träger aus jener Gruppe ausgewählt ißt, die besteht aus: einem Dimethylaminoethylacrylat/Ethylmethacrylat-Copolymer, einem Copolymer auf der Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Anteil an quartären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth-)Acrylsäureestern etwa 1 : 20 beträgt; einem Ethylmethacrylat/Chlorotrimethylammonniumethyl-Methacrylat-Copolymer, einem Copolymer auf der Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Anteil an quartären Ammoniumgruppen, wobei das Molverhältnis der Ammoniumgruppen zu den verbleibenden neutralen (Meth)Acrylsäureestern 1 : 40 beträgt: Ethylzellulose, Schellack Zein.
Einheit nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei die Außenoberfläche des Überzugs weiters mit einer magensaftresistenten Schicht überzogen ist.
Einheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kernmaterial aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Polysaccharid, vernetzter Polyacrylsäure und modifizierter Zellulose besteht.
Einheit nach Anspruch 5, wobei das Polysaccharid aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus unlöslichen Metallsalzen vernetzten Derivaten von Alginat, Pektin, Xanthangummi, Guarangummi, Tragantgummi und Johannisbrotgummi, Carrageeman, Stärke, mikrokristalline Stärkt, Zellulose, deren Metallsalze und deren kovalent vernetzten Derivaten besteht.
Einheit nach Anspruch 5, wobei die modifizierte Zellulose aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus vernetzten Derivaten von Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Methylzellulose und Carboxymethylzellulose sowie Metallsalzen von Carboxymethylzellulose besteht.
Einheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Partikelstoff ein Polymer enthält, das aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus einem wasserunlöslichen Palysaccharid, einem wasserunlöslichen vernetzten Polysaccharid, wasserunlöslichem Polysaccharid-Metallsalz, wasserunlöslichem vernetztem Protein, wasserunlöslichem vernetzte Peptid, wasserunlöslichem Protein; Polysaccharidkomplex, einem wasserunlöslichen Peptid; Polysaccharidkomplex, einem durch Interaktion mit einem Polykation oder Polyanion unlöslich gemachten Polysaccharid, Protein oder Peptid und einem wasserunlöslichen vernetztem hydrophilen Polymer in Trockenpulverform besteht.
Einheit nach Anspruch 8, wobei das Polysaccharid aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus einem unlöslichen Metallsalz von Pektin, Xanthangummi, Carrageenan Tregantgummi, Johannisbrotgummi und Alginsäure; ein unlösliches vernetztes Derivat von Xanthangummi, Guarangummi, Dextran, Carrageenan, Tragantgummi, Johannisbrotgummi, Pektin stärke, Hydroxypropylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Carboxymethylzellulose und Alginsäure, Zellulose, mikrokristalliner Zellulose, unlöslicher Stärke und mikrokristalliner Stärke besteht
Einheit nach Anspruch 9, wobei das unlösliche Metallsalz von Alginsäure aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Calciumalginat, Zinkalginat, Aluminiumalginat, Eisen-II-Alginat und Eisen-III-Alginat besteht.
Einheit nach Anspruch, 9, wobei das unlösliche Matallsalz von Pektin aus jener Gruppe ausgewählt ist die aus Calciumpektinat Zinkpektinat, Aluminiumpektinat, Eisen-II-Pektinat und Eisen-III-Pektinat besteht.
Einheit nach Anspruch 8, wobei die Vernetzung durch ein Vernetzungsimittel erfolgt, das aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Formaldehyd, Glutaraldehyd, Epichlorhydrin, Discidchlorid, Diacidanhydrid, Diisocyanate, Diamine und Borax besteht:
Einheit nach Anspruch 8, wobei das wasserunlösliche vernetzte Protein aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus mit Glutaraldehyd vernetzter hydrolisierter Gelatine, mit Formaldehyd vernetzter hydrolisierter Gelatine, mir Glutaraldehyd vernetzter Gelatine, mit Formaldehyd vernetzten Gelatine, mir Glutaraldehyd vernetztem Kollagen und mit Formaldehyd vernetztem Kollagen besteht
Einheit nach Anspruch 8, wobei das wasserunlösliche vernetzte hydrophile Polymer ein Carbomer ist
Einheit nach Anspruch 8, wobei das wasserunlösliche vernetzte hydrophile Polymer Crospovidon ist
Einheit nach Anspruch 4, wobei der wasserunlösliche Träger Ethylzellulose ist, die wasserunlöslichen hydrophilen Feststoffteilchen Calciumpektinat sind, und der magensaftresistiente Überzug ein anionisches Copolymer aus Methacrylsäure/Methylmethacrylat oder Ethylacrylat ist, das auf i) Methacrylsaüre und Methylmethacrylat oder ii) auf Methacrylsäure und Ethylacrylat basiert, wobei das Verhältnis der freien Carboxylgruppen zu den Estergruppen etwa 1 : 1 beträgt.
Einheit nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der gewünschte Wirkstoff ein diagnostischer oder therapeutischer Wirkstoff ist.
Einheit nach Anspruch 17, wobei der therapeutische Wirkstoff aus jener Gruppe ausgewählt ist, dies aus einem nichtsteroidalem antiinflammatorisohen Arzneimittel (NSAID) einem Steroid, einem Kontrazeptivum, einem stereoidalen Hormon, einem Immunsuppressor einem Bronchodilatator, einem Antianginosum, einem Antihypertonikum, einer antispasmodischen Saure, einem Anti-Colitis-Wirkstoff einem Antiarrhythmikum, einem Antineoplastikum, einem Protein, einem Peptid, einem Hormon einer Vakzine, einem Antikoagularus, einem Anti-Migräne-Wirkstoff Glibenclamid, einem 5-Hydroxytryptamin-Typ_1A-Rezeptor-Agonisten, einem 5HT₃-Antagonisten, Metkepyhamid Mentol einem Antibiotikum, einem Prostaglandin E₁-Analog, einem prokinotischen Arzneimittel, einem cholinergen Agurriten, einem Dopamin-Antagonisten und einem reversiblem Acetylcholinesterase-Hemmer besteht.
Einheit nach Anspruch 18, wobei dar Wirkstoff aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus einem prokinetischen Arzneimmittel, einem eholinergen Agonisten und einem reversiblen Acetylcholinesterase-Hemmer besteht.
Einheit nach Anspruch 19, wobei der Wirkstoff ein reversibler Acetylcholinesterase-Hemaner ist.
Einheit nach Anspruch 20, wobei da reversible Acetylcholinesterase-Hemmer aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Pyridostigminbromid, Neostigmin, Neostigminbromid, Neostigminmethylsultat, Physostigmin, Physostigminsalicylat und Physostigmnsulfat besteht
Einheit nach Anspruch 18, wobei der Wirkstoff ein nichtsteroidales Arzneimittell ist.
Einheit nach Anspruch 22, wobei das nichtsteroidale antiinflammatorische Arzneimittel aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus Dielofenac, Flurbiprofen und Sulindac besteht.
Einheit nach einem der Ansprüche 17 bis 23, wobei der therapeutische Wirkstoff zur Bahandlung von Colitis, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom, Gastritis, Pankreatitis, Hypertonie Antgina, Arthritis, rheumatischer Arthritis, Asthma, Arrhythmie, lokaler Spasmolyse, Geschwüren dar Schleimhaut, Diarrhö, Konstipation, Polypen, Karzinomen, Zysten, einer Infektionskrankheit oder Parasitenkrankheit hilfreich ist.
Einheit zur Arzneimitteleinbringung nach einem der vorhergehendem Ansprache zur Verwendung in da Medizin.
Einheit nach Anspruch 25, wobei die Einheit zur Einbringung eines gewünschten Wirkstoffes in den Gastrointestinaltrakt eines Tieres dient.
Verwendung einer Einheit zur Arzneimitteleinbringung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 bei der Herstellung eines Medikaments zur Einbringung eines gewünschten Wirkstoff in den Gastrointestinaltrakt eines Tieres.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei der Abschnitt des Gastrointestinaltraktes, in dem dar Wirkstoff freigesetzt wird, aus jener Gruppe ausgewählt ist, die aus dem Magen, dem Dünndarm, dem Dickdarm und dem Rektum besteht.
Verwendung nach Anspruch 27 oder 28, wobei an dem Tier ein Leiden diagnostiziert wurde, das zu jener Gruppe zählt, die aus Colitis, Morbus Crohn, Reizdarmsyndrom, Gastritis, Pankreatitis, Hypartonie, Angina, Arthritis, rheumatischer Arthritis, Asthma, Arrhythmie, lokaler Spasmolyse, Geschwüren dar Schleimhaut, Diarrhö, Kenstipatiom, Polypen, Karzinomen, Zysten Infektionskrankheiten und Perasitenkrankheiten besteht.
Verwendung nach einem der Ansprüche 27 bis 29, wobei die Einheit zur oralen Varabreichung dient.