DE69816103T2 - Gesteuerte freisetzung von sublingual oder bukkal verabreichten arzneistoffen - Google Patents

Gesteuerte freisetzung von sublingual oder bukkal verabreichten arzneistoffen Download PDF

Info

Publication number
DE69816103T2
DE69816103T2 DE69816103T DE69816103T DE69816103T2 DE 69816103 T2 DE69816103 T2 DE 69816103T2 DE 69816103 T DE69816103 T DE 69816103T DE 69816103 T DE69816103 T DE 69816103T DE 69816103 T2 DE69816103 T2 DE 69816103T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
apomorphine
sublingual
tablets
composition
tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69816103T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69816103D1 (de
Inventor
Ragab El-Rashidy
Bruce Ronsen
Eldin Emad Sidi Gaber HASSAN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pentech Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Pentech Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pentech Pharmaceuticals Inc filed Critical Pentech Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69816103D1 publication Critical patent/DE69816103D1/de
Publication of DE69816103T2 publication Critical patent/DE69816103T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung für die gesteuerte Freisetzung von Apomorphin-HCl zur Verabreichung über den sublingualen oder bukkalen Weg, die für eine Behandlung einer erektilen Dysfunktion geeignet ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Der Begriff "Impotenz" wurde für die Bezeichnung der Unfähigkeit des Mannes verwendet, eine Erektion des Penis zu erreichen und aufrecht zu erhalten, die ausreicht, um einen zufrieden stellenden Beischlaf zu erlauben. Der Begriff "erektile Dysfunktion" wurde als genauerer Begriff vorgeschlagen, "um die Unfähigkeit des Mannes zu bezeichnen, einen erigierten Penis als Teil des gesamten vielfältigen Vorgangs der männlichen Sexualfunktion zu erreichen"; Droller, M. J. et al., Impotence Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
  • Die erektile Dysfunktion kann psychologische Ursachen (psychogene erektile Dysfunktion) oder organische Ursachen oder eine Kombination davon haben. Organische Ursachen beinhalten physiologische Pathologien, Pathologien des Nervensystems, vaskuläre und hormonelle Pathologien oder eine Kombination davon.
  • Bei der normalen Physiologie einer Erektion sind Nervenimpulse involviert, die bestimmten Muskeln eine Entspannung signalisieren. Diese Muskeln begrenzen bei einer Kontraktion den Blutfluss durch Arterien in den Penis. Im entspannten Zustand erlauben die Muskeln eine signifikante Erhöhung des Blutflusses. Der erhöhte Blutfluss versorgt drei Gruppen von erektilen Geweben im Penis mit Blut und der Penis wird weniger schlaff. Das versorgte erektile Gewebe und die Muskelstruktur des Penis drücken auf benachbarte Venen, wodurch der Blutfluss aus dem Penis heraus begrenzt wird. Die Begrenzung des Blutflusses aus dem Penis heraus erhöht und erhält die Erektion.
  • Ein Mangel an manchen Hormonen, wie Testosteron oder eine Erhöhung anderer wie Prolactin, kann eine erektile Dysfunktion verursachen. Viele Arzneimittel, wie Diuretika, Antihypertensiva, Antikrampfmittel, Narkotika, Alkohol und psychotrope Arzneimittel können eine erektile Dysfunktion als Nebenwirkung verursachen; Murray, F. T. et al., Amer. J. Medical Sci. 309: 99–109 (1995).
  • Eine Beschädigung von Nerven und Blutgefäßen kann auch eine organische Ursache für eine erektile Dysfunktion sein. Die Krankheitsverläufe können mehrere Aspekte beinhalten. Zum Beispiel kann Diabetes, die eine Beschädigung von Nerven und Blutgefäßen auslöst, eine erektile Dysfunktion verursachen. Ein signifikanter Prozentsatz aller Männer mit Diabetes leiden an erektilen Dysfunktion.
  • Verfahren, die für eine Behandlung von erektilen Dysfunktion vorgeschlagen wurden, umfassten externe Vorrichtungen, Sexualtherapie, eine operative Implantation innerer Prothesen, die Injektion von Arzneimitteln direkt in den Penis und topisch verabreichte Medikationen. Keines dieser Verfahren ist gänzlich wirksam.
  • Äußere Vorrichtungen beinhalten Druckverbände (vgl. US-PS Nr. 2,818,855) und extern angewandte Vakuum-Erektionshilfen. Obwohl manche Krankenhausärzte äußerlich angewandte Erektionshilfen als erste Wahl einer Behandlung betrachten, sind manche Patienten nicht gewillt, solche Vorrichtungen einzusetzen; O-Keefe, M. et al., Medical Clinics of North America 79: 415–434 (1995).
  • Masters und Johnson fanden ursprünglich heraus, dass eine symptomatische Sexualtherapie wirksam war, jedoch zeigten spätere Untersuchungen keine derartigen beeindruckenden Ergebnisse. Es scheint, dass die Freudian-Therapie keine attraktive Alternative für Patienten ist; Vickers, M. A. et al., J. Urology 149: 1258–1261 (1993).
  • Chirurgisch eingesetzte mechanische Vorrichtungen, wie aufklappbare oder feste Stäbe oder aufblasbare federgetriebene oder hydraulische Prothesen wurden einige Zeit lang eingesetzt.
  • Die Verabreichung erektionswirksamer und erektionsverstärkender Arzneimittel ist in der US-PS Nr. 4,127,118, La Torre, beschrieben. Dieses Patent beschreibt ein Verfahren zur Behandlung von männlicher Impotenz durch Injektion eines geeigneten Vasodilatators, insbesondere eines adrenergen Blockierungsmittels oder eines Relaxant der glatten Muskulatur in den Penis, um eine Erektion zu bewirken und zu verstärken.
  • In jüngerer Zeit beschrieb die US-PS Nr. 4,801,587, Voss et al., das Auftragen einer Salbe, um die Impotenz abzubauen. Die Salbe besteht aus den Vasodilatatoren Papaverin, Hydralazin, Natriumnitroprussid, Phenoxybenzamin oder Phentolamin und einem Träger, um eine Resorption des primären Mittels durch die Haut zu verstärken. Die US-PS Nr. 5,256,652, El-Rashidy, beschreibt die Verwendung einer wässrigen topischen Zusammensetzung eines Vasodilatators, wie Papaverin, zusammen mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin.
  • In jüngerer Zeit wurde die Wirkung von Apomorphin auf die Schwellung des Penis bei männlichen Patienten, die von psychogener Impotenz betroffen sind, untersucht; Segraves, R. T. et al., J. Urology 145: 1174–1175 (1991). Diese Untersuchungen zeigen, dass die Apomorphindosis, die erforderlich ist, um eine signifikante Erektionsreaktion zu erreichen, gewöhnlicherweise von Übelkeit oder anderen ernsten unerwünschten Nebenwirkungen, wie Hypertonie, Hitzewallungen und Diaphorese begleitet wird, obwohl Apomorphin tatsächlich eine Erektion bei einem psychogenen männlichen Patienten erzeugen kann.
  • Untersuchungen, bei denen die Bioverfügbarkeit, die bioverfügbare Dosis, die Resorptionsgeschwindigkeit, die Eliminierung und der Metabolismus von Apomorphin gemessen wurden, wurden beschrieben; Muhtadi, F. J. und M. S. Hifnawy, Analytical Profile of Apomorphine Hydrochloride, in Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florely Hrsg., Band 20, Academic Press, Inc. New York (1991). Herkömmliche Verabreichungsarten, wie als orale Tabletten und flüssige Zubereitungen, erwiesen sich als verhältnismäßig unwirksam bei der Etablierung eines Blutplasmaspiegels für dieses Arzneimittel im Vergleich zu einer parenteralen Verabreichung. Jedoch wurde die sublinguale Verabreichung für eine Behandlung von Parkinson-Krankheit untersucht. Bei dieser Untersuchung stellte sich heraus, dass sublingual verabreichtes Apomorphin im Vergleich zu einer parenteralen Verabreichung zu etwa 10% bioverfügbar war; Deffond, D. et al., J. Neurol. Neurosurg. and Psych. 56: 101–103 (1993).
  • Die WO 97/06786 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung, die einen Dopaminagonisten als aktiven Bestandteil umfasst, dadurch charakterisiert, dass die Zusammensetzung in Form einer schnell dispergierenden Dosierungsform vorliegt, die schnell den aktiven Bestandteil in der Mundhöhle freisetzen soll. Die Druckschrift beschreibt auch die Verwendung einer solchen Zusammensetzung für die Behandlung und/oder Bewertung von Parkinson-Krankheit.
  • Sublinguale Tabletten sind in der Literatur seit Beginn dieses Jahrhunderts gut beschrieben. Der Hauptgrund für eine sublinguale Verabreichung von Arzneimitteln ist die Bereitstellung eines raschen Wirkbeginns von wirksamen Arzneimitteln. Ein weiterer Grund ist die Vermeidung eines Metabolismus im ersten Weg durch die Leber. Der Begriff "gesteuerte Freisetzung" ist bei einer Anwendung auf sublinguale Tabletten auf eine maximale Zeitdauer von etwa 60 Minuten begrenzt. Herkömmliche sublinguale Tabletten sind gewöhnlicherweise wasserlösliche Tabletten, die aus wasserlöslichen Zuckern, wie Sorbitol, Lactose, Mannitol, usw. bestehen. In der Literatur sind sublinguale Tabletten mit einer gesteuerten Freisetzung sehr selten.
  • Sublinguale Medikationen mit zeitlicher Freisetzung sind in der US-PS Nr. 3,428,728, Lowey (1969) beschrieben, möglicherweise aufgrund der begrenzten Verweildauer in der sublingualen Höhle oder der geringen Befolgung durch den Patienten oder der geringen Akzeptanz, einen Fremdkörper unter der Zunge für ausgedehnte Zeiträume zu haben.
  • Lowey beschrieb eine sublinguale Tablette mit gesteuerter Freisetzung, die durch Aufkochen von Akaziengummi und Sorbitol (durch Erhitzen) bis zu einer partiellen Trockenheit, gefolgt von einer Zugabe von Zitronensäure, Farb- und Ge schmacksstoften, gefolgt von einem Abkühlen, hergestellt wurde. Aktive Bestandteile, wie Nitroglycerin, Coffein, Guaiocolate, Amylase oder Isoproterenol wurden sodann zu der schüttbaren Paste hinzugefügt, die in Tabletten gegossen wurde. Jedoch kann die Entdeckung von Lowey nicht eingesetzt werden, um Tabletten durch Komprimieren herzustellen.
  • Die WO 96/41619 beschreibt eine Zusammensetzung, die eine relativ langsame Freisetzung von wasserlöslichen Arzneimitteln wie Apomorphin bereitstellt, für eine Abgabe über den sublingualen oder bukkalen Weg. Insbesondere beschreibt dieses Dokument eine Zusammensetzung, die im Wesentlichen aus etwa 2 bis etwa 10 mg eines wasserlöslichen Arzneimittels, einem osmotisch wirksamen Mittel, einem quellbaren hydrophilen Träger und einem wasserdispergierbaren Polymer besteht, wobei die Zusammensetzung einen T90-Wert von mehr als etwa 25 bis etwa 300 aufweist.
  • Die Freisetzungszeit für eine pharmazeutische Zusammensetzung ist für die Wirksamkeit des Arzneimittels entscheidend. Eine unmittelbare Freisetzung des Arzneimittels, wie einer Lösung von Apomorphin, die unter der Zunge platziert wird, führt zu einem sehr starken Prozentsatz an unerwünschten Nebenwirkungen; Heaton, J. P. W. et al., Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine, Urology 45: 200–206 (1995). Die erfindungsgemäßen sublingualen Tabletten stellen eine verhältnismäßig langsame gesteuerte Freisetzung von Apomorphin-HCl im Vergleich zu einer herkömmlichen löslichen Tablette bereit und verringern daher drastisch die unerwünschten Nebenwirkungen von Apomorphin.
  • Eine wirksame Behandlung von psychogener erektiler Dysfunktion, bei der minimale mechanische Distraktionen und unerwünschte Nebenwirkungen beteiligt sind, ist erforderlich.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß werden Apomorphin-direkte Kompressionstabletten bereitgestellt, die für eine sublinguale oder bukkale Verabreichung geeignet sind und einen T90-Wert der Arzneimittel-Freisetzungszeit von 30 bis 45 Minuten aufweisen und zum Behanceln von psychogener erektiler Dysfunktion geeignet sind, umfassend die nachstehenden Bestandteile (mg/Tablette), worin jeder Bestandteil ein 30-mesh-Sieb passiert, in entweder Zusammensetzung R oder Zusammensetzung S:
    Figure 00060001
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten ermöglichen, dass Apomorphin-HCl seine wirksame therapeutische Plasmakonzentration erreicht, die geringer als eine Plasmakonzentration ist, bei der unerwünschte Nebenwirkungen, wie Übelkeit und Erbrechen, auftreten. Zusätzlich zu dieser Hauptverbesserung aufgrund der vorliegenden Erfindung kann der zusätzliche Vorteil einer Freisetzung von Apomorphin-HCl über einen längeren Zeitraum aus der Tablette die Dauer der therapeutischen Wirksamkeit für Apomorphin-HCl erhöhen.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten geben Apomorphin-HCl bei einer gesteuerten Geschwindigkeit ab, um die erwünschte physiologische Wirkung von Apomor phin-HCl zu erzielen, während sie Nebenwirkungen, wie Hypotonie, Übelkeit und Erbrechen, die mit Apomorphin in Verbindung standen, verhindern oder verringern. Die erfindungsgemäßen Tabletten bieten daher den therapeutischen Nutzen von Apomorphin, wie bei der Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion, wobei geringste Nebenwirkungen auftreten.
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • In den Zeichnungen stellt 1 ein Diagramm der Auflösung der direkten Apomorphin-Kompressionszusammensetzungen aus den Beispielen 2 und 3 dar.
  • Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
  • Erfindungsgemäß werden Tabletten mit gesteuerter Freisetzung bereitgestellt, die für eine sublinguale oder bukkale Verabreichung von Apomorphin-HCl geeignet sind. Im Fall der erfindungsgemäßen Tabletten werden 90 Gew.-% des vorhandenen Apomorphins in einer Wasserlösung über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 45 Minuten freigesetzt. In der folgenden Beschreibung und in den Ansprüchen wird auf die Freisetzungszeit als T90-Wert verwiesen. Das bedeutet, die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen weisen einen T90-Wert von 30 Minuten bis 45 Minuten auf.
  • Die erfindungsgemäßen Tabletten umfassen mikrokristalline Cellulose als wasserunlöslichen Träger, dessen poröse Struktur mit Apomorphin-HCl und Mannitol als osmotisch wirksames Mittel befüllt, beschichtet oder bedeckt ist. Das vorstehend beschriebene Arzneimittel-beladene Trägersystem wird mit Hydroxypropylmethylcellulose als wasserdispergierbares Polymer gemischt und einer direkten Verpressung in eine Tablette ausgesetzt. Bei einem Kontakt der erfindungsgemäßen Tabletten mit biologischen Flüssigkeiten wie Speichel und mit Unterstützung des osmotisch wirksamen Mittels treten zwei sich entgegenstehende Phänomene gleichzeitig auf.
    • 1. Gelieren der Hydroxypropylmethylcellulose, was die Arzneimitteldiffusion aus der Tablettenmatrix verlangsamt.
    • 2. Quellen der mikrokristallinen Cellulose, was mehr Oberfläche für eine weitere Flüssigkeitspenetration mit Bildung von Wasserkanälen bereitstellt, was zu einer rascheren Diffusion oder Freisetzung des aktiven Bestandteils führt.
  • Die Behandlung von psychogener Impotenz kann durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Apomorphintabletten vorzugsweise etwa 15 bis etwa 45 Minuten vor einer sexuellen Aktivität erreicht werden.
  • Apomorphin kann durch die Formel:
    Figure 00080001
    dargestellt werden und tritt in einer freien Basenform oder als Säureadditionssalz auf. Für die erfindungsgemäßen Zwecke wird Apomorphinhydrochlorid eingesetzt.
  • Die in den Beispielen beschriebenen Zusammensetzungen ermöglichen eine Freisetzung und Steuerung der mucosalen Resorption des Apomorphins, was erlaubt, dass die erwünschten Plasmaspiegel beim Konzentrationsmaximum erreicht werden. Die Zusammensetzungen bieten auch weitere signifikante Eigenschaften. Apomorphin ist eine instabile chemische Verbindung unter Licht und Sauerstoff. Die Formulierungszusammensetzung verleiht der chemischen Verbindung einzigartige Stabilität, wie durch ein kontinuierliches Testen der Zubereitungen gemessen wurde. Ferner wirken Hydroxypropylmethylcellulose in Kombination mit mikrokristalliner Cellulose und Mannitol wie eine Matrix, die in Gegenwart von Speichel quillt und eine ausreichend gesteuerte Freisetzung des Apomorphins ermöglicht, wodurch die Plasmakonzentration des Arzneimittels gesteuert wird. Ferner können diese Formulierungen zusätzlich zu einer Reihe von Süßmitteln mit Geschmack versetzt werden, um den unangenehmen Geschmack und bitteren Nachgeschmack dieses Arzneimittels zu überwinden. Der Zweck der Geschmacksmittel ist ein zweifacher. Zum einen verstärkt die mit einem milden Mintgeschmack versehene Formulierung die Attraktivität der sublingualen Tablette (die unter der Zunge bis zu 10 Minuten verbleiben kann). Zum anderen kann die Verwendung minzeartiger Geschmacke manche der lokalen Rezeptoren für die Übelkeit dämpfen, die in dem oralen/Rachenbereich des Patienten liegen. Dies ist erwünscht, da eine lokale Stimulierung der Rezeptoren durch Apomorphin die mit diesem Arzneimittel verbundene Übelkeit verschlimmern kann.
  • Die Formulierungsstabilität und die stabilisierende Wirkung der Tablettenmatrix sind für die Durchführung dieser Erfindung äußerst wertvoll. Apomorphin-hydrochlorid ist bekanntlich instabil in Gegenwart von Luft und Licht. Apomorphin oxidiert rasch zu einer Vielzahl von Chinon- und Dichinon-Verbindungen, wenn es für relativ kurze Zeiträume Luft und Licht ausgesetzt wird. Diese derartig gebildeten Dichinone sind in der Lage zu dimerisieren und tun dies auch, was zu einer Produktion hochgradig konjugierter Verbindungen führt, die in dem Produkt als sichtbare Farbe auftreten. Somit ist nicht nur die Wirksamkeit von Apomorphin gefährdet, sondern die gesamte Erlesenheit des Produkts kann dadurch gefährdet werden, dass das Produkt als Arzneimittel unannehmbar gemacht wird.
  • Um dieses Problem zu überwinden, wurde eine Tablettenmatrix entwickelt, die Apomorphin eine signifikante Stabilität verleiht. Dies wird zum einen durch die Zusammensetzung der Tablette und die Mittel, mit denen sie hergestellt wird, erreicht. Für die Erfindung signifikant ist das Verfahren, durch das die Bestandteile hinzugefügt werden, um die Tabletten herzustellen. Das Verfahren, das für ein Hinzufügen der Bestandteile des Arzneimittelprodukts eingesetzt wird, stellt ein physikalisches Mittel für ein Einhüllen der Arzneimittelsubstanz in eine geeignete Grenzschicht dar, wodurch die Sauerstoffspannung an der physikalischen Position der enthaltenen Arzneimittelsubstanz verringert wird. Beim Verpressen der Formulierung in das Arzneimittelprodukt, d. h. die sublinguale Tablette, wird die Arzneimittelsubstanz gut vor Umgebungssauerstoff geschützt, was dem Produkt eine Lagerstabilität und Erlesenheit verleiht.
  • BEISPIEL 1: Direkte Kompressionszusammensetzung
  • Zusammensetzungen wurden aus trockenen Bestandteilen gemischt und in Tabletten durch ein direktes Kompressionsverfahren geformt. Zusammensetzungen wurden durch Einwiegen der Mengen der Bestandteile hergestellt. Jeder Bestandteil wurde durch ein Sieb mit einer geeigneten Größe (30 mesh) geschickt. Apomorphin-HCl, Ascorbinsäure, Aspartam, Turquoise Lake und Citronensäure wurden in ein Mischgefäß gegeben und 5 Minuten gemischt. Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E4M, Premium), das wasserdispergierbare Polymer, wurden zu dem Mischgefäß hinzugefügt und das Mischen für weitere 5 Minuten fortgesetzt. Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102) wurde sodann zu dem Mischgefäß hinzugefügt und das Mischen weitere 5 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde Mannitol zu dem Mischgefäß gegeben und weitere 5 Minuten gemischt. Schließlich wurde Magnesiumstearat zu dem Mischgefäß gegeben und weitere 2 Minuten gemischt, um ein endgültiges Pulvergemisch zu erhalten. Das endgültige Pulvergemisch wurde in eine geeignete Tablettiermaschine überführt, die mit Werkzeugen mit geeigneter Größe ausgestattet war, und in Tabletten verpresst.
  • Ein Auflösen wurde mit Hilfe einer USP Typ II-Vorrichtung (USP XXIII) unter Rühren bei 30 UpM gemessen. Das Auflösungsmedium war 700 ml destilliertes Wasser bei 37 Grad Celsius. In das Medium freigesetztes Apomorphin wurde durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) untersucht. Die kinetischen Konstanten der Auflösung (Kdiss) wurden unter Zugrundelegen von Freisetzungskinetiken der ersten Ordnung berechnet. Die hergestellten Tabletten wurden gegen eine käuflich erhältliche lösliche Apomorphin-HCl-Tablette (Apomorphin-HCl-Tablette 6 mg, Charge # 1000AP, Anpro Products, Arcadia, CA) für eine Charakterisierung der Auflösung verglichen. Die Ergebnisse sind in 1 angegeben.
  • BEISPIEL 2: Direkte Kompressionszusammensetzung R
  • Die Zusammensetzung R wurde durch Einwiegen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Mengen der Bestandteile, Mischen der Bestandteile und Formen von Tabletten durch das direkte Kompressionsverfahren wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
  • Ein Auflösen der Tabletten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt. Die erhaltenen T90-Werte lagen in einem Bereich von 35–45 Minuten.
  • BEISPIEL 3: Direkte Kompressionszusammensetzung S
  • Die Zusammensetzung S wurde durch Einwiegen der in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Mengen der Bestandteile, Mischen der Bestandteile und Formen von Tabletten durch das in Beispiel 1 beschriebene direkte Kompressionsverfahren hergestellt.
  • Ein Auflösen der Tabletten wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen. Die Ergebnisse sind in 1 gezeigt. Die erhaltenen T90-Werte lagen in einem Bereich von 30–45 Minuten
  • Tabelle: Direkte Kompressionszusammensetzungen
    Figure 00110001

Claims (1)

  1. Eine Apomorphin-direkte Kompressionstablette, geeignet für eine sublinguale oder bukale Verabreichung, die einen T90-Wert der Arzneimittel-Freisetzungszeit von 30–45 Minuten aufweist und zum Behandeln von psychogener erektiler Funktionsstörung geeignet ist, umfassend die nachstehenden Bestandteile (mg/Tablette) und worin jeder Bestandteil ein 30-mesh-Sieb passiert, in entweder Zusammensetzung R oder Zusammensetzung S:
    Figure 00120001
DE69816103T 1997-04-29 1998-04-29 Gesteuerte freisetzung von sublingual oder bukkal verabreichten arzneistoffen Expired - Lifetime DE69816103T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US841250 1997-04-29
US08/841,250 US5888534A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
PCT/US1998/008630 WO1998048781A1 (en) 1997-04-29 1998-04-29 Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69816103D1 DE69816103D1 (de) 2003-08-07
DE69816103T2 true DE69816103T2 (de) 2004-04-15

Family

ID=25284405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69816103T Expired - Lifetime DE69816103T2 (de) 1997-04-29 1998-04-29 Gesteuerte freisetzung von sublingual oder bukkal verabreichten arzneistoffen

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5888534A (de)
EP (1) EP1017371B1 (de)
JP (1) JP4948691B2 (de)
CN (1) CN1135103C (de)
AR (1) AR012615A1 (de)
AT (1) ATE244000T1 (de)
BR (1) BR9808703A (de)
CA (1) CA2289260C (de)
CO (1) CO4940397A1 (de)
CZ (1) CZ292513B6 (de)
DE (1) DE69816103T2 (de)
DK (1) DK1017371T3 (de)
ES (1) ES2201487T3 (de)
HU (1) HU225108B1 (de)
IL (1) IL132646A0 (de)
NO (1) NO995302L (de)
NZ (1) NZ501114A (de)
PL (1) PL336759A1 (de)
PT (1) PT1017371E (de)
TW (1) TW430562B (de)
WO (1) WO1998048781A1 (de)
ZA (1) ZA983548B (de)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436950B1 (en) * 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
US6291471B1 (en) 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
BR0109515A (pt) 2000-04-07 2004-08-10 Tap Pharmaceutical Prod Inc Derivados da apomorfina e métodos para seu uso
US6528521B2 (en) * 2000-11-15 2003-03-04 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
JP2004520389A (ja) * 2001-02-08 2004-07-08 ファルマシア・コーポレーション 性的不全の治療のための早期効果発現薬剤
US6585997B2 (en) 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
US20060073174A1 (en) * 2001-08-16 2006-04-06 Access Pharmaceuticals, Inc. Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue
ES2426723T3 (es) * 2001-10-17 2013-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Gránulos que contienen gran cantidad de compuesto químico inestable en medio ácido
PL372290A1 (en) * 2002-02-07 2005-07-11 Pharmacia Corporation Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery
KR20050008658A (ko) * 2002-03-19 2005-01-21 마이클 홀릭 아포모르핀의 글리코시드 및 오르토에스테르 글리코시드유도체들, 유사체들 및 그것의 용도
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
CA2491665A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070020186A1 (en) * 2005-07-22 2007-01-25 Alpex Pharma S.A. Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption
JP2009149524A (ja) * 2006-03-16 2009-07-09 Kyushu Univ アルツハイマー病の予防・治療剤
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
CN102056568B (zh) 2008-06-04 2013-08-21 高露洁-棕榄公司 具有气穴系统的口腔护理器具
US20130213393A1 (en) 2009-12-22 2013-08-22 Evoke Pharma, Inc. Nasal formulations of metoclopramide
CN101475145B (zh) * 2009-01-20 2014-10-22 同济大学 一种具有磁热和靶向药物缓释特性的水滑石及其制备方法
PT2952191T (pt) * 2009-06-12 2018-11-30 Sunovion Pharmaceuticals Inc Apomorfina sublingual
AU2010290795B2 (en) * 2009-09-04 2015-12-10 Munisekhar Medasani Method of treatment of neurodegenerative or neuro-muscular degenerative diseases and therapeutic agent to treat the same
BR112012012945A2 (pt) 2009-11-25 2020-12-29 Arisgen Sa Composição de liberação mucosal, seu método de produção, complexo de peptídeo pré-formado, kit e uso de um agente ativo de peptídeo
NZ612686A (en) * 2010-12-16 2015-11-27 Cynapsus Therapeutics Inc Sublingual films
SMT202100546T1 (it) 2011-09-19 2021-11-12 Orexo Ab Compresse per via sublinguale resistenti all'abuso comprendenti buprenorfina e naloxone
US20140256822A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
JP7211706B2 (ja) 2015-04-21 2023-01-24 サノヴィオン ファーマシュティカルズ インコーポレーテッド 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法
EP3554489A4 (de) 2016-12-15 2020-06-17 Evoke Pharma, Inc. Behandlung von mässiger bis schwerer gastroparese
US12589095B2 (en) 2019-05-31 2026-03-31 Primo Pharmatech Llc Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient
WO2021231860A1 (en) * 2020-05-14 2021-11-18 Primo Pharmatech Llc Solid dosage form for transmucosal drug delivery

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2818855A (en) * 1954-02-11 1958-01-07 Anthony P Miller Surgical device
US3428728A (en) * 1965-10-21 1969-02-18 Hans Lowey Timed release sublingual medications
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
JP3310982B2 (ja) * 1994-04-22 2002-08-05 ペンテツク・フアーマシユーテイカルズ・インコーポレイテツド 男性の勃起機能不全を改善するための剤形及び方法
US5624677A (en) * 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003405A3 (en) 2001-04-28
CA2289260C (en) 2008-02-12
BR9808703A (pt) 2001-11-20
NO995302D0 (no) 1999-10-29
EP1017371A1 (de) 2000-07-12
DK1017371T3 (da) 2003-09-29
HK1031334A1 (en) 2001-06-15
IL132646A0 (en) 2001-03-19
EP1017371A4 (de) 2000-07-12
EP1017371B1 (de) 2003-07-02
CN1271276A (zh) 2000-10-25
HU225108B1 (en) 2006-06-28
NZ501114A (en) 2001-09-28
ES2201487T3 (es) 2004-03-16
US5888534A (en) 1999-03-30
AR012615A1 (es) 2000-11-08
JP2001527546A (ja) 2001-12-25
NO995302L (no) 1999-12-27
HUP0003405A2 (hu) 2001-02-28
ZA983548B (en) 1999-01-28
TW430562B (en) 2001-04-21
PL336759A1 (en) 2000-07-17
WO1998048781A1 (en) 1998-11-05
CO4940397A1 (es) 2000-07-24
ATE244000T1 (de) 2003-07-15
CN1135103C (zh) 2004-01-21
CZ292513B6 (cs) 2003-10-15
JP4948691B2 (ja) 2012-06-06
DE69816103D1 (de) 2003-08-07
CA2289260A1 (en) 1998-11-05
PT1017371E (pt) 2003-10-31
CZ386099A3 (cs) 2000-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69816103T2 (de) Gesteuerte freisetzung von sublingual oder bukkal verabreichten arzneistoffen
DE69611369T2 (de) Sublingual oder bukkal verabreichte arzneistoffe mit gesteuerter freisetzung
DE69604762T2 (de) Verfahren und formulierungen zur modulation der sexualreaktion beim menschen
DE60022021T2 (de) Zubereitungen enthaltend Apomorphin und Sildenafil und ihre Verwendung zur Behandlung von erektiler Dysfunktion
DE69610323T2 (de) Sich schnell im munde auflösende zusammensetzungen für dopaminagonisten
DE69932823T2 (de) Apomorphin enthaltende darreichungsformen zur verbesserung der männlichen erektilen dysfunktion
DE69826290T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen zur kontrollierten freigabe von wirkstoffen
DE69803360T2 (de) Anwendungsformen zur behandlung der männlichen erektilen dysfunktion
DE69415535T2 (de) Verfahren zur regulierung der sexuellen reaktion beim menschen
WO1999049842A1 (de) Brauseformulierungen
HUP0001382A2 (hu) Eritromicinszármazékokat tartalmazó, ezek késleltetett felszabadulását biztosító készítmények
DE69929703T2 (de) Neue orale formulierungen für 5-ht4 agonisten oder antagonisten
DE60203537T2 (de) 5ht1-rezeptoragonist enthaltendes arzneimittel
DE60225686T2 (de) Paracetamol enthaltende tablette
DE69835288T2 (de) Kombinationstherapie zur modulation der humanen sexualreaktion
DE69618586T2 (de) Tiagabinhydrochlorid enthaltendes arzneimittel und verfahren zu dessen herstellung
DE60013466T2 (de) Im mund zerfallende zusammensetzung mit mirtazapin
JP2002539165A (ja) 舌下またはバッカル投与により送出されるシルデナフィルの制御放出
DE602004005734T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung
DE60017938T2 (de) Arzneizusammensetzungen und herstellungsverfahren von ergotalkaloidhaltigen arzneizusammensetzungen mit verzögerter wirkstoffabgabe und verbesserter bioverfügbarkeit
DE3889259T2 (de) Trapidil enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu ihrer Herstellung.
EP2116232B1 (de) Galanthaminhaltiges Arzneimittel mit kontrollierter Freisetzung
EP1827384B1 (de) Direkt verpresste indapamid-tabletten mit verzögerter wirkstofffreisetzung
US20040009971A1 (en) Use of alprazolam in treatment of disorders of the central nervous system
AU751565B2 (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition