DE901460T1

DE901460T1 - Verfahren zur herstellung von 5-amino-2,4,6-triiod-benzoldicarbonsäurederivate

Info

Publication number: DE901460T1
Application number: DE0901460T
Authority: DE
Inventors: Nicola Desantis
Original assignee: Dibra SpA
Current assignee: Dibra SpA
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-12-01
Publication date: 1999-08-19
Also published as: ES2129384T1; ITMI962545A1; EP0901460A1; WO1998024757A1; PT901460E; ES2129384T3; EP0901460B1; IN185038B; CA2244884A1; NO322067B1; NO983563D0; JP2000505114A; JP4219409B2; ZA9710862B; ITMI962545A0; IT1286522B1; DE69715616T2; NO983563L; DE69715616D1; AU5657798A

Claims

DD3RA SpA. Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von nicht-ionischen iodierten Kontrastmedien-Derivaten von 5-Amino-l,3-benzoldicarbonsäure mit einem Hydroxy-substituierten Acylaminorest in 5-Position, umfassend die folgenden Schritte ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte:

a) Umsetzung von 5-Amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzoldicarbonsäuredichlorid mit einem Acylchlorid, das als Ester geschützte Hydroxygruppen enthält, so daß eine Lösung von S-Acylarnmo-l^o-triiodo-l^-benzoldicarbonsäuredichlorid in Dimethylacetamid erhalten wird;
b) Zugabe eines tertiären Amins der Formel TSfRiR₂R₃, wobei Ri, R₂ und R3 unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte (Ci-Ci2)Alkylgruppe, (Ci-Cj)Alkyl(C6-Cio)arylgruppe, (Ci-C^Alkenylgruppe ist, in einer Menge von 3 bis 15 %, bezogen auf die molare Menge an Acylchlorid, zu der aus Stufe a) resultierenden rohen Lösung, wobei die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 30⁰C gehalten wird;

c) Zugabe eines Aminoalkohols zu der aus Schritt b) resultierenden Lösung, so daß das entsprechende N,N^£-Bis[2,4,6-triiodo-l,3-benzoldicarboxamid] erhalten wird, das direkt zur Entschützung der geschützten Hydroxygruppen hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das Kontrastmedium ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus. Iopromid, Iosimid, Ioversol, Iotrisid, Iohexol, Iopentol, Ioxilan, Iobitridol, Iomeprol.

3. Verfahren zur Herstellung von (S)-N,N'-Bis[2-hydroxy-l-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-l-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzoldicarboxamidohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, umfassend die folgenden Stufen von Schema 1:

DE/EP O 901460 &Tgr;1

Schema 1

H₂N'

"&Agr;&igr; ™

OAc

Dimethylacet-&idiagr; &agr; amid

3-5-C

G)

-^p₀H (V) ^OH

Dimethyl acetamid 0-10*c

OB OB

Me

&ogr; OAc

OH OH

NaOH, pH Il
'40* C

(VI)

(HD

a) Umsetzung von Verbindung (I), 5-Amino-2,4,6-triiodo-l,3-benzoldicarbonsäuredichlorid, mit S-(-)-[2-(Acetyloxy)]propionsäurechlorid in Dimethylacetamid zur Herstellung einer Lösung der Verbindung der Formel (H), (S)-5-[[2-(Acetyloxy)-l-oxopropyl]amino]-2,4,6-triiodo-l,3-benzoldicarbonsäuredichlorid in Dimethylacetamid;

b) Zugabe eines tertiären Amins der allgemeinen Formel NR1R2R3 zu der aus Schritt a) resultierenden rohen Lösung, wobei Ri, R₂, R₃ unabhängig voneinander eine geradkettige oder verzweigte (CrCi2)-Alkylgruppe, (Ci-C₃)AIkVl(C₆-Cio)arylgruppe, (Ci-C^Alkenylgruppe ist, in einem 3 bis 15 %igen Überschuss bezogen auf die molare Menge von (S)-(-)-[2-Acetyloxy)]propionsäuredichlorid (IV) in der Reaktion und in einem solchen Zeitintervall, daß die Temperatur der Reaktionsmischung zwischen 0 und 3O⁰C gehalten wird;

c) Zugabe von festem 2-Amino-l,3-propandiol zu der aus Schritt b) resultierenden Lösung bei einer Temperatur von 0 bis 20⁰C während 5 bis 20 Stunden zur Herstellung einer Lösung der Verbindung (VI), die, ohne isoliert zu werden, nach

Entfernung des Lösungsmittels, Verdünnen mit Wasser und gegebenenfalls chromatographischer Reinigung auf Kationen- und Anionenaustauschern und Hydrolysereaktion unter basischen Bedingungen durch Zugabe von 30 % NaOH bei pH 11 während 5 bis 10 Stunden in Verbindung (&Pgr;&Igr;) umgewandelt wird, d) Isolierung der Verbindung der Formel (JH).

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, bei dem die tertiären Amine der allgemeinen Formel NRiR₂Ra ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus: Triethylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Diethylbenzylamin, Düsopropylethylamin.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem das tertiäre Amin der allgemeinen Formel NR1R2R3 Triethylamin ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem Triethylamin nach Beendigung der Amidierungsreaktion als Triethylaminhydrochlorid abfiltriert wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, bei dem die Aminzugabe durch Verdünnen der Lösung auf die gewünschte Konzentration wie im nachfolgenden Schritt bei einer Temperatur zwischen 0⁰C und 30⁰C während 2 bis 8 Stunden durchgeführt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, bei dem das zugegebene tertiäre Amin am Ende des Bildungsschritts der Verbindung (VI) ausgehend von Verbindung (II) durch Elution der rohen Lösung auf einer Reihe von Ionenaustauschern wiedergewonnen wird, die gebildet wird von einer Säule, die die Kationenaustauscher Amberjet® 1200 oder deren Äquivalent und einer Säule, die die Anionenaustauscher Relite® MG 1 oder deren Äquivalent enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem die Reihe von Ionenaustauschern durch ein Mischbett von Ionenaustauschern mit denselben Eigenschaften ersetzt wird.

E/EP O S01 460 T1

10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, bei dem das zugegebene tertiäre Amin während des Hydrolyseschritts von Produkt (VI) zur Herstellung von Verbindung (&Pgr;&Ggr;) durch Durchführung einer Trennung der Schichten isoliert wird, wobei die
organische Schicht derjenigen entspricht, die das tertiäre Amin enthält.

11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die zugegebenen tertiären Amine durch azeotrope Wasserdestillation wiedergewonnen werden, wenn die Amine dies ermöglichen.