DK158931B

DK158931B - Fremgangsmaade til fremstilling af et retarderet oralt farmaceutisk praeparat indeholdende 5-amino-salicylsyre

Info

Publication number: DK158931B
Application number: DK128283A
Authority: DK
Inventors: John Rhodes; Brian Kenneth Evans
Original assignee: Tillott J B Ltd
Priority date: 1981-07-31
Filing date: 1983-03-21
Publication date: 1990-08-06
Also published as: JPH0414083B2; AU551173B2; FI85216C; DK158931C; NO159696B; EP0097651B1; US5541171A; WO1983000435A1; AU8732482A; ATE17189T1; DE3268277D1; CA1172570A; GB8322387D0; GB2123695B; FI85216B; DK128283D0; FI833099A0; US5541170A; JPS58501174A; EP0097651A1

Description

i

DK 158931 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af et oralt præparat til selektiv administrering af 5-amino-salicyl syre (herefter omtalt som 5-ASA) til tyktarmen til behandling af colon eller rectum sygdomme.

5 Ved behandling af sygdomme eller lidelser i colon eller rectum kan det være nødvendigt at administrere det farmakologisk aktive middel til det angrebne sted. Oralt administrerbare farmaceutiske præparater har imidlertid ofte vist sig ineffektive i denne henseende som følge af absorption af det farmakologisk aktive middel i fordøjelseskanalen, før 10 det når colon eller rectum. Afgivelsen af farmakologisk aktive midler til colon eller rectum er derfor konventionelt blevet udført ved rektal administrering ved anvendelse af enten suppositorier eller tarmindhældninger. Rektal administrering er imidlertid i almindelighed mindre bekvem og mindre acceptabel for en patient end oral administrering.

15 Endvidere er rektal administrering ikke egnet til behandling af den højre side af colon. Således er suppositorier kun effektive i rectum, og tarmindhældninger når sjældent længere end til den venstre side af colon.

Der er blevet foreslået adskillige former for oralt administrer-20 bare lægemidler med "retarderet frigørelse". Den retarderede frigørelse kan stamme fra det farmaceutiske præparats fysiske egenskaber eller fra de kemiske og fysiske egenskaber ved et derivat af den aktive ingrediens. Det er kendt at forsyne tabletter og kapsler til oral administrering med et overtræk, som vil desintegreres og frigøre det farma-25 kologisk aktive middel gradvist, når tabletten eller kapslen har nået det sure miljø i maven eller det alkaliske miljø i tyndtarmen. I lighed hermed er det kendt at forsyne tabletter og kapsler med et overtræk, der er permeabelt for det farmakologisk aktive middel, der er indeholdt deri, og igennem hvilket midlet frigøres gradvist.

30 Det er blevet foreslået i GB patentskrift nr. 1.219.026 (offent liggjort januar 1971) at indlejre individuelle partikler af et farmakologisk aktivt middel i en harpiks, der desintegreres langsomt eller opløses langsomt, og som har et særligt opløsningsprofil, for at frembringe et oralt administrerbart farmaceutisk præparat til selektiv 35 administrering af midlet til tyktarmen. Harpiksen udvælges således, at midlet i det væsentlige forbliver beskyttet af harpiksen, mens partiklerne bevæger sig gennem maven og tyndtarmen på en patient, og at midlet i det væsentlige frilægges helt på det tidspunkt, hvor partiklerne når tyktarmen. Specielt udvælges arten og mængden af harpiksen

DK 158931 B

2 således, at når en mængde af det indlejrede middel indføres i et Stoll-Gershberg desintegreringsapparat, der nedsænkes i et simuleret intesti-nalfluidum (fremstillet i henhold til U.S. Pharmacopoeia, Volume XVII, 1965, side 919, men modificeret ved ikke at indeholde pancreatin), og 5 betjenes som beskrevet i patentbeskrivelsen, opløses 2-12% af midlet inden for en time fra midlets indføring i fluidet, og 18-88% af midlet opløses inden for tre timer fra indføringen. Det anføres specifikt, at harpiksen udvælges således, at midlets opløsningshastighed ikke er pH-afhængig, men tidsafhængig. Den foretrukne harpiks er en modificeret 10 vinyl acetatharpiks af en type med høj viskositet (kan fås under varemærket "Gelva" C3-V30), og andre specificerede harpikser er carboxy-lerede polyvinyl acetater, polyvinyl/maleinsyreanhydridcopolymerer, polymethacrylsyre, ethylen/maleinsyreanhydridcopolymerer, ethyl -cellulose, methylacrylsyre/methylmethacrylatcopolymerer, vokser og 15 blandinger deraf, herunder blandinger med schellak. Tabletter af de indlejrede partikler overtrukket med en standard overtræksopløsning indeholdende celluloseacetatphthalat omtales.

Som det vi.l kunne forstås, hviler det i GB patentskrift nr.

1.219.026 beskrevne bæresystem på harpiksens desintegrerings- eller 20 opløsningshastighed, når præparatet passerer gennem den gastrointe-stinale kanal. Denne tidsafhængighed gør det umuligt at begrænse administrering af'midlet til colon på grund af de store variationer i gennemgangstiden i den gastrointestinåle kanal, navnlig i maven, der optræder mellem forskellige patienter og hos samme patient fra ét tids-25 punkt til et andet. Man kan forestille sig, at bæresystemet ikke har været tilfredsstillende i praksis, da vi ikke er bekendt med noget relevant produkt, som for nærværende kan fås i Storbritannien eller andetsteds.

Det har været kendt i mange år, at anioniske polymerer kan an-30 vendes til fremstilling af overtræk til tabletter og andre orale doseringsformer til frembringelse af retarderet eller langvarig frigørelse af det aktive middel. Specielt har det i hvert fald siden 1974 været kendt at anvende anioniske copolymerer af methacrylsyre og methacryl-syremethylester til disse overtræk. En sådan copolymer (der kan fås 35 under det registrerede varemærke Eudragit® S), hvori forholdet mellem fri carboxylgrupper og estergrupper er ca. 1:2, og som har en middel-molekylvægt på 135.000, vides at være uopløselig i mavesaft og dårligt opløselig i intestinalsaft, mens en analog copolymer (der er tilgængelig under det registrerede varemærke Eudragit® L), der kun adskiller sig

DK 158931 B

3 derfra ved, at forholdet er ca. 1:1, også er uopløselig i mavesaft, men er let opløselig i intestinal saft. Disse copolymerer anvendes sædvanligvis til frembringelse af et overtræk med en tykkelse på mellem ca. 25 og ca. 40 μηι, og den (i i ntesti nal saft) dårligt opløselige copolymer 5 anvendes sædvanligvis til at reducere den let opløselige copolymers opløsning (i intestinal saft). Generelt sagt har man krævet, at anioniske polymerovertræk på orale doseringsformer skulle opløses i vandigt medium ved et pH under 7, sædvanligvis mellem pH 5,5 og pH 7. Eudragit® S opløses over pH 7, men som omtalt ovenfor anvendes det sædvanligvis i 10 blanding med Eudragit® L. Så vidt vi ved, opløses disse blandinger uden undtagelse under pH 7.

Salicylazosulphapyridin (også kendt som sulphasalazin eller salazopyrin og herefter omtalt som SASP) består af sulphapyridin, der er bundet til en salicylatgruppe med en diazobinding, og har vist sig at 15 være værdifuld ved behandling af colitis, Crohn's sygdom, idiopatisk proctitis og kronisk arthritis. Administreret oralt absorberes SASP kun i begrænset udstrækning, før det når colon, hvor azoreductaser, der er produceret af colonbakterier, virker og spalter SASP til sulphapyridin og 5-amino-salicylsyre (dvs. 5-ASA). Undersøgel ser udført af A.K.A. Khan 20 et al. (The Lancet, 29 oktober 1977, p. 892) og andre har vist, at 5-ASA er det farmakologisk aktive middel ved behandling af colon og rectum lidelser med SASP. Sulphasalazin viser sig blot at virke som kemisk bærer for afgivelse af 5-ASA til colon og rectum. Når de administreres oralt uden azobindi ngen, der forbinder dem, absorberes sulphapyridin og 25 5-ASA næsten fuldstændigt fra tyndtarmen, før de når colon.

Der er blevet stillet adskillige forslag til oral administrering af 5-ASA under undgåelse af anvendelse af SASP for at reducere forekomsten af bivirkninger, der kan tilskrives sulphapyridingruppen. For eksempel er det i US patentskrift nr. 4.190.716 (offentliggjort februar 1980) 30 blevet foreslået at binde 5-ASA kovalent til et ikke-absorberbart, farmakologisk acceptabelt, organisk polymerskelet med flere aromatiske ringe ved azobindinger, der danner bro mellem aromatiske carbonatomer og carbonet i 5-sti11 ingen på 5-ASA.

I GB patentskrift nr. 2.021.409 (offentliggjort december 1979) er 35 det blevet foreslået at administrere 5-ASA samtidigt eller sideløbende med visse dinatriumchromoglycatlignende forbindelser. Der henvises til formulering af 5-ASA i en form til langvarig eller kontrolleret frigørelse ved overtrækning af nogle eller alle 5-ASA partiklerne eller granulaterne deraf med et langsomt opløseligt eller fordøjeligt eller semi-

DK 158931 B

4 permeabelt lag af et materiale, såsom bivoks, carnaubavoks, stearineller palmitinsyre eller cetyl al kohol. Der henvises også til overtrækning af tabletter af den overtrukne eller uovertrukne 5-ASA med en kontinuert film af et materiale, såsom schellak eller cellul oseacetat-5 phthalat, som er resistent og impermeabelt over for gastriske sekreter, men påvirkelig af i ntesti nal sekreter. Ingen af de overtrækningsmaterialer, der er specificeret eller nævnt i beskrivelsen, er således, at de hindrer frigørelse af 5-ASA før colon.

Endnu nyere forslag er givet i International patentansøgning nr. WO 10 81/02671 (offentliggjort 1. oktober 1981) og Europapatentansøgning nr.

40590A (offentliggjort 25. november 1981), hvilke beskrivelser begge er offentliggjort efter nærværende ansøgnings prioritetsdato. Den Internationale ansøgning foreslår formulering af 5-ASA som en tablet med langvarig frigørelse eller i form af en enteroopløselig tablet, og specifi-15 cerer ethyl cel lul ose som det foretrukne ovértrækningsmateriale. Der nævnes ingen andre overtrækningsmaterialer end cel!ulosederivater, og det er granulater, til forskel fra tabletter og andre faste orale doseringsformer, der beskrives som værende overtrukket.

Europapatentansøgningen foreslår overtrækning af en kerne af 5-ASA 20 med et overtrækningsmateriale omfattende mindst (a) 10-85 vægt% af en anionisk carboxylisk polymer, der kun er opløselig over pH 5,5, (b) 15-90 vægt% af en vandopløselig, kvaternær ammoniumsubstitueret acrylisk polymer. Det anføres, at overtrækket normalt vil være 3-60, fortrinsvis 10-30 /mi tykt, og at delvist methylesterificerede methacrylsyrepolymerer 25 er egnede anioniske carboxyliske polymerer til anvendelse som komponent (a). I eksemplerne udgør Eudragit® L og en blanding af Eudragit® L og Eudragit® S komponenten (a), og i alle tilfælde opløses overtrækkene ved et pH under 7. De overtrukne legemer ifølge Europapatentansøgningen inkluderes derefter i dosisenheder, som normalt indeholder mindst 10 30 overtrukne legemer. Den logiske begrundelse for overtrækningssystemet siges at være, at ændringen af pH fra surt til neutralt ved pylorus udløser en ændring i overtrækkets fysiske tilstand, således at 5-ASA derefter frigøres efter en forud bestemt tidsforsinkelse, på hvilket tidspunkt præparatet skulle have nået colon. Selv om passagetiden gennem 35 tyndtarmen er forholdsvis konstant, varierer den fortsat fra 2-5 timer, og bæresystemet giver derfor ikke pålidelig frigørelse af 5-ASA i colon alene.

Opfinderne har nu fundet ud af, at 5-ASA pålideligt kan administreres specifikt til tyktarmen, specielt colon, ved simpelt hen at over-

DK 158931 B

5 trække en fast oral dosisform med et tilstrækkeligt tykt lag af en delvis methylesterificeret methacrylsyrepolymer, der ikke opløses i vandigt medium under pH 7, men opløses under pH 7,5. Dette bæresystem afviger fra dem, der tidligere er beskrevet i relation til 5-ASA ved, at opløs-5 ningen eller desintegrationen ikke finder sted, før den overtrukne dosisform kommer ind i colon. Specielt sker der i det væsentlige ingen udvaskning af 5-ASA før colon i den normale patient. Endvidere involverer systemet overtrækning af selve den faste orale dosisform og ikke nødvendigvis overtrækning af deri indeholdte individuelle partikler, og den 10 overtrukne dosisform er derfor relativt billig og let at fremstille.

Den foreliggende opfindelse tilvejebringer en fremgangsmåde til fremstilling af et oralt administrerbart farmaceutisk præparat til selektiv administrering af 5-amino-salicylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf i fast 15 oral dosisform til tyktarmen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man overtrækker den orale dosisform med et 60-150 /im tykt lag af en anionisk polymer, som er uopløselig i mavesaft og i i ntestinal saft under pH 7, men tilstrækkeligt opløselig i colon intestinal saft til, at 5-amino-salicylsyren frigøres i tyktarmen, hvorved den orale dosisform 20 forbliver intakt, indtil den når colon.

Det forventes, at enhver anionisk polymer, der har det ovenfor specificerede opløsningsprofil, kan anvendes ved udøvelse af opfindelsen, naturligvis under forudsætning af kompatibilitet med det relevante aktive middel. Polymerer, der for nærværende foretrækkes, er imidlertid 25 anioniske carboxyliske polymerer, dvs. polymerer, hvori de anioniske grupper i det mindste overvejende er frie carboxyl- og/eller esterifi -cerede carboxyl grupper. Det foretrækkes især, at polymererne er acry-liske polymerer, og de for nærværende mest foretrukne polymerer er delvis methylesterificerede methacrylsyrepolymerer, hvori forholdet mellem 30 frie carboxyl grupper og estergrupper er ca. 1:2 (dvs. Eudragit® S). Som tidligere anført bør den anioniske polymer være uopløselig i mavesaft og intestinal saft med et pH under 7. Imidlertid skal polymeren opløses i colonintestinalsaft, specielt under pH 7,5, for at gøre det aktive middel tilgængeligt for tyktarmen, specielt colon.

35 Overtrækket kan og vil sædvanligvis indeholde et plastificerings- middel og eventuelt andre overtræksadditiver, såsom farvestoffer, glansfremkaldende midler, talkum og/eller magnesiumstearat, som det er velkendt inden for overtræksteknikken. Specielt vil anioniske carboxyliske acrylpolymerer sædvanligvis indeholde 10-25 vægt% af et plastificerings-

DK 158931 B

6 middel, især diethylphthalat. Konventionelle overtrækningsteknikker, såsom sprøjte- eller pandeovertrækning, anvendes til påføring af overtrækket. (Se for eksempel D. Dreher, "Film coatings on acrylic resin basis for dosage forms with controlled drug release", Pharma Interna-5 tional 1/2 (1975) 3). Som omtalt tidligere skal overtrækkets tykkelse være tilstrækkelig til at sikre, at den orale dosisform forbliver intakt, indtil den når colon. Det har vist sig, at der kræves et overtræk på mellem 60 og 150 /im. Overtrækket er fortrinsvis mellem 75 og 125 øm, navnlig mellem 80 og 100 øm. Det er klart, at det kræver en vis 10 mængde eksperimentelt arbejde, hvor man prøver sig frem, før den optimale tykkelse af en given polymer på en given fast.oral dosisform fast- . slås, men et sådant eksperimentelt arbejde er inden for almindelig fagmæssig kunnen.

Betegnelsen "fast oral dosisform" betyder en hvilken som helst 15 ikke-flydende dosisform, der er beregnet til at blive sunket, og som har en tilstrækkelig defineret form til at blive overtrukket. Sædvanligvis vil dosisformen være en konventionel tablet eller en kapsel, f.eks. en hård eller blød gelatinekapsel.

Ud over den farmakologisk aktive ingrediens kan den Orale dosisfbrm 20 også indeholde ét eller flere sædvanlige additiver, såsom fyldstoffer (f.eks. lactose eller dicalonphosphat), bindemidler (f.eks. stivelse eller polyvinylpyrrolidon), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, stearinsyre eller talkum) og desintegreringsmidler (f.eks. alginsyre, natriumstivelseglycolat eller kartoffelstivelse). De orale dosisformer 25 kan fremstilles på konventionel måde.

De farmakologisk aktive midler vil være til stede i de orale dosisformer i passende enhedsdosismængder. Disse mængder vil være kendte eller let kunne fastslås af fagmanden. I mange tilfælde er disse mængder tilbøjelige til at være mindre end de mængder, der er administreret tid-30 ligere ved konventionelle dosisformer med retarderet eller langvarig frigørelse på grund af den høje organspecificitet, som dosisformerne ifølge opfindelsen er i besiddelse af.

De efterfølgende ikke-begrænsende eksempler tjener til illustration af præparaterne ifølge opfindelsen: 35

DK 158931 B

7

Eksempel 1

Et overtræksmiddel fremstilledes i form af en lak indeholdende følgende ingredienser:

Eudragit® $100 3 g 5 Diethylphthalat 0,75 ml

Siliconefluidum DC 200/20CS 0,75 ml

Methanol 25 dele ) ad 100 ml

Dichlormethan 75 dele ) 2 10 Et overtræk af 12 mg/cm tørret laksubstans (dvs. ca. 100 jum) på-førtes ved at sprøjte ovenstående sammensætning på hårde gelatinekapsler af størrelse nr. 1 ("Lok-Cap"), der hver indeholdt: 5-ASA 400 mg

Lactose 46 mg 15 Polyrinylpyrrol idon 20 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Al gi nsyre 10 mg I alt 480 mg 20 Eksempel 2

Seks rekonvalescenter, 3 mænd og 3 kvinder med en middelalder på 57 år fra en almen medicinsk afdeling, indvilligede efter information i en klinisk afprøvning. Efter morgenmaden sank de hver seks specielt præparerede kapsler (nr. 0 "Lok-Cap"), der var overtrukket med en acrylbase-25 ret harpiks (Eudragit® S) med en tykkelse på 120 μια, der var påført ved en modificeret luftsuspensionsteknik (som beskrevet af Ekburg og Kallstand, Svensk Farm. Tidskr. 1972, 74, 375-78). Overtrækkets tykkelse kontrolleredes, idet der anvendtes et mikrometer til at fastslå tykkelsesområdet og til at måle såvel kapslens brede som dens smalle ende.

30 Hver kapsel indeholdt bariumsulfat (300 mg), kartoffelstivelse (20 mg) og sulphapyridin (300 mg) som en bekvem markør. Almindelige abdomen røntgenfotograferinger blev foretaget ved 5, 8 og 12 timer efter indtagelse og blodprøver ved 0, 3, 5, 7, 9, 12 og 24 timer efter indtagelse for at fastslå sulphapyridinniveauer.

35 Sulphapyridin analyseredes ved højtryksvæskekromatografi (HPLC) under anvendelse af en modifikation af den af Shaw et al. (J. Pharm.

Pharmacol. 1980, 32, 67) beskrevne metode. Analysen udførtes på en LiChrosorb® 10 RP 18 bundet siliciumoxidsøjle med modsat fase. Den mobile fase var acetonitril - 0,05 M kaliumdihydrogenphosphatopløsning

DK 158931 B

8 20:80) indeholdende 0,1% tetrabutylammoniumhydroxid. Sulphapyridin påvistes spektrometrisk ved 260 nm. Serumprøver behandledes med samme volumen ethanol til udfældning af plasmaproteiner, og efter centrifugering injiceredes supernatanten i kromatografen. Sulphapyridinkoncen-5 trationen aflæstes direkte fra en kalibreringskurve, som var lineær over intervallet 1-25 /tg/ml (R = 0,99).

Røntgenundersøgelse viste, at kapslerne forblev intakte i maven og den proksimale tyndtarm. I nogle få patienter blev enkelte kapsler brudt i den distale ileum (4 ud af 36), men efter 12 timer havde 32 kapsler 10 nået colon, og af disse var 23 blevet brudt på dette sted. Serumniveauer af sulphapyridin viste en nær korrelation med resultaterne af røntgenundersøgelsen. Intet medikament påvistes i nogen patent 3 timer efter indgivelse af kapslerne og kun i 2 patienter 5 timer efter indgivelse. Efterfølgende prøver viste stigende mængder sulphapyridin, som svarede 15 til den radiologiske nedbrydning af kapslerne. Maksimale niveauer opnåedes ved 12 eller 24 timer efter indgivelsen; middelniveauet ved 12 timer var 8,3 /zg/ml og ved 24 timer 10,9 /tg/ml.

Resultaterne viser, at med et acrylbaseret overtræk af Eudragit® S i en tykkelse på 120 μηι forblev kapsler intakte efter oral indgivelse, 20 indtil de nåede højre side af colon, hvor kapslen gik i stykker og frigjorde sit indhold. Den radiologiske sandsynliggørelse var af særlig hjælp, fordi man i de fleste tilfælde kunne identificere kapslernes position i tarmen fra konturerne af blødt væv. Den supplerende sandsynliggørelse ud fra serumniveauer af sulphapyridin bekræfter simpelt hen, 25 at denne markør frigøres og absorberes, så det svarer til de radiologiske iagttagelser. Sulphapyridin er en værdifuld markør, fordi den fjernes langsomt fra serummet, og man kan påvise et stigende rriveau ved progressiv absorption fra colon. 5-ASA anvendtes ikke som markør, fordi den absorberes forholdsvis dårligt og udskilles hurtigt efter acetyle-30 ring, således at serumniveauet er meget lavt.

Eksempel 3

Tooghalvfjerds patienter, som var under remission med ulcerøs colitis eller proctitis, og som indtog mindst 4 sulphasalazintabletter 35 hver dag, indvilligede efter information i en klinisk afprøvning.

Remission defineredes som passage af tre eller færre afføringer hver dag uden blod eller slim i den forudgående måned. Seksogtredive patienter var mænd og seksogtredive kvinder. Sigmoidoskopi med rektal biopsi udførtes indledningsvis, og patienter indgik kun i forsøget, hvis

DK 158931 B

9 mucosa var normal (kategori 1) eller ødematøs (kategori 2). Biopsier kodedes og blev gennemgået af en patolog, som klassificerede dem som kategori 1 (normal) eller kategori 2, 3 eller 4 repræsenterende mild, moderat eller alvorlig inflammatorisk ændring.

5 Patienterne udfyldte journal kort i 16 uger og blev bedt om at notere eventuelle bivirkninger; de blev tilset efter 4, 12 og 16 uger.

Ved forsøgets afslutning udførtes en yderligere sigmoidoskopi for at sikre, at mucosa virkede normalt. Patienterne blev tilset prompte, hvis der igen opstod symptomer, og en sigmoidoskopi udførtes på dette tids-10 punkt. Et tilbagefald defineredes som tilbagevenden af symptomer med øget afføringshyppighed og blodtab med sigmoidoskopiske ændringer af kontakt eller spontan mucosa hæmorrhagi (kategori 3) eller forekomst af puds med blødning og ulceration (kategori 4).

Blod blev udtaget til en rutineblodtælling, og undersøgelse af fi 1 -15 men ved hvert klinisk, tilsyn og målinger af serumelektrolyter og leverfunktionsprøver udførtes indledningsvis og efter 16 uger.

Undersøgelsen, som var udformet randomiseret og som dobbeltblindforsøg, involverede anvendelse af identiske placebotabletter for både sulphasalazin- og 5-ASA; hver patient fik to sæt tabletter med enten 20 aktiv 5-ASA og placebosulphasalazin eller placebo 5-ASA og aktiv sulphasalazin. Patientens sædvanlige sulphasalazindosis fortsattes med en minimumdosis på 2 g daglig. 5-ASA tabletterne indeholdt 400 mg (dvs. den mængde 5-ASA, der er indeholdt i 1 g sulphasalazin). Mindst 3 5-ASA tabletter indtoges daglig (1200 mg) med en øget dosis på 1 tablet for 25 hvert gram sulphasalazin over den minimale adgangsdosis på 2 g for patienter, der indtog en høj sulphasalazindosis. Overensstemmelse kontrolleredes ved hvert hospitalsbesøg ved tælling af antallet af returnerede tabletter. 5-ASA pulver leveredes fra Aldrich Chemicals, og tabletterne blev overtrukket af Rohm Pharma GHB under anvendelse af den 30 modificerede metode ifølge Eckberg og Kallstrand 1972 (ovenfor), idet overtrækningen foretoges med en acrylbaseret harpiks (Eudragit® S) med en tykkelse mellem 100 og 130 /zm.

Fem af de 72 patienter blev trukket ud af undersøgelsen, 4 kvinder og én mand; 2 kvinder på grund af graviditet og en tredie på grund af 35 konstipation. Yderligere 2 patienter tog ikke medicinen regelmæssigt. Af de resterende 67 patienter fik 15 tilbagefald og 52 fuldførte afprøvningen. Detaljerne for de to grupper er anført i tabel 1. Ni patienter fik tilbagefald på 5-ASA og 6 på sulphasalazin; denne forskel er ikke p statistisk signifikant (χ -test).

DK 158931 B

10

Seksten patienter rapporterede bivirkninger i form af hovedpine, kvalmefornemmelse eller fordøjelsesbesvær på to eller flere månedlige journal kort under forsøgsperioden, men der var ingen forskel mellem 5-ASA- og sulphasalazingruppen. Der identificeredes ikke nogen signifi-5 kante ændringer i hverken de hæmatologiske eller de biokemiske parametre, som måltes.

Tilfredsstillende biopsier fra 61 patienter bekræftede fravær af inflammation hos de fleste patienter (51 af 61 patienter). Fire viste inflammation af kategori 2 og 6 af kategori 3. Tre patienter fik ikke 10 foretaget biopsi, og hos 3 andre viste den sig utilfredsstillende.

Denne dobbel-blind undersøgelse viser, at 5-ASA tabletter (400 mg), der var overtrukket med en acrylbaseret harpiks (Eudragit® S), som var mellem 100 og 130 øm tyk, er lige så effektiv til opretholdelse af colitisremission som sulphasalazin. Afprøvningen, der omfattede 72 15 patienter, fulgte tilbagefald over 16 uger, og da tidligere undersøgelser har vist, at størstedelen af tilbagefaldene finder sted inden for de første 12 uger, mener vi, at udformningen er tilstrækkelig til at vise, om det alternative præparat er lige så effektivt som sulphasalazin i dette tidsrum.

20 Dette præparat repræsenterer et betydeligt fremskridt inden for behandlingen af patienter med colitis, da det kan gives til sådanne patienter, som er ude af stand til at tage sulphasalazin på grund af allergiske eller andre uheldige reaktioner. Sterilitet hos mænd skyldes sandsynligvis også sulphapyridinkomponenten. Der kan gives større doser 25 af 5-ASA på grund af dens lave toxicitet, og disse kan vise sig at være mere terapeutisk virksomme.

11

DK 15893 1 B

TABEL 1

Detaljer for 67 patienter behandlet med 5-amino-salicylsyre eller sulphasalazin under en 16 ugers afprøvning 5

PATIENTER 5-ASA SLP

Antal 34 33 Køn M/F 14 20 21 12 10

Alder ± SD 44,9 ± 15,3 50,2 ± 15,6

Varighed af lidelse ± SD 7,2 + 5,5 9,3 ± 6,4 ' 15

Tid siden sidste angreb 1,6 ± 1,4 2,1 ± 2,3

Omfang af lidelse: 20

Proctitis 17 19

Venstresidig 13 5 25 Omfattende 4 9

Tilbagefald 9 6 (P = NS)

DK 158931 B

12

Eksempel 4

Tabletter fremstilledes efter følgende formel:

Placebo Aktive "Emcompress" 714 mg 5-ASA 400 mg 5 Magnesiumstearat 8 mg Bariumsulfat 25 mg

Bariumsulfat 25 mg Lactose 125 mg

Brændt umbra 6,1 mg Polyvinyl pyrrol idon 6 mg

Explotab® 19 mg Magnesiumstearat 11,8 mg 772,1 mg Talkum 11,5 mg 10 Explotab® 15,7 mg 595 mg

Til hinanden svarende aktive tabletter og placebotabletter formuleredes og fremstilledes.

Tabletterne blev overtrukket med overtræksopløsningen i eksempel 1 15 til frembringelse af en tykkelse på ca. 120 jam. Tabletternes rotationshastighed i overtrækningsapparatet reduceredes til det lavest mulige for at reducere forskydningspåvirkningen. Overtræksopløsningen sprøjtedes under det indledende trin på tabletterne i så stor en mængde som muligt. Overtrukne aktive tabletter og placebotabletter undersøgtes som følger: 20 PIacebo (a) Desintegrering fuldendt på 6 timer og 20 minutter (b) pH af puffer før start = 7,21 (c) pH af puffer efter afprøvning = 7,16 Aktiv 25 (a) Desintegrering ufuldendt efter 6 timer og 36 minutter (b) pH af puffer før start = 7,16 (c) pH af puffer efter afprøvning = 6,549 Kontrol

Pufferopløsning med pH = 7,21. Pufferopløsningens pH kontrol-30 leredes som følger:

Tid £H

0 7,21 15 min. 7,197 30 min. 7,189 35 1 time 7,189 2 timer 7,185 3 timer 7,182 5 timer og 44 min. 7,181 24 timer 7,195

DK 158931 B

13

Radiologisk undersøgelse af de overtrukne tabletter i patienter viste, at deres røntgenskyggegrad var lavere end forventet. Dette ville kunne forårsage problemer, når en tablet bliver lejret over et andet røntgenskyggeområde, og det besluttedes derfor at udbore midten af 5 éthundrede tabletter, fylde hulheden med BaSO^ pulver og forsegle igen med Eudragit® S overtræk.

Undersøgelser i patienter viste, at tabletterne var lette at se, og desintegrering begyndte i den opadgående colon.

10

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt administrerbart farmaceutisk præparat til selektiv administrering af 5-amino-salicylsyre 5 eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf i fast oral dosisform til tyktarmen, KENDETEGNET ved, AT man overtrækker den orale dosisform med et 60-150 /zm tykt lag af en anionisk polymer, som er uopløselig i mavesaft og i intestinal saft under pH 7, men tilstrækkeligt opløselig i colon intestinal saft til, at 5-amino- 10 salicylsyren frigøres i tyktarmen, hvorved den orale dosisform forbliver intakt, indtil den når colon.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den anioniske polymer er en anionisk carboxylisk acrylpolymer. 15

3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, AT den anioniske polymer er en delvis methylesterificeret methacrylsyrepolymer.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT overtrækket 20 er 75 til 125 /zm tykt.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, AT overtrækket er 80 til 100 /zm tykt.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den orale dosisform er en tablet.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT den orale dosisform er en kapsel. 30

8. Fremgangsmåde til fremstilling af et oralt administrerbart farmaceutisk præparat til selektiv administrering af 5-amino-salicylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt eller en farmaceutisk acceptabel ester deraf til tyktarmen, KENDETEGNET ved, AT den omfatter, at man 35 overtrækker en kapsel eller tablet, der indeholder midlet med et 60 til 150 /zm tykt lag af en delvis methyl esterif i ceret methacryl syrepolymer, hvori forholdet mellem fri carboxyl grupper og estergrupper er ca. 1:2, hvorved kapslen eller tabletten forbliver intakt, indtil den når colon.