DK168665B1 - Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse. - Google Patents

Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse. Download PDF

Info

Publication number
DK168665B1
DK168665B1 DK249989A DK249989A DK168665B1 DK 168665 B1 DK168665 B1 DK 168665B1 DK 249989 A DK249989 A DK 249989A DK 249989 A DK249989 A DK 249989A DK 168665 B1 DK168665 B1 DK 168665B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piperazinyl
pharmaceutically acceptable
carboxamide
acceptable salt
ethyl
Prior art date
Application number
DK249989A
Other languages
English (en)
Other versions
DK249989A (da
DK249989D0 (da
Inventor
Magid Abdel-Megid Abou-Gharbia
John Patrick Yardley
Jr Wayne Everett Childers
Original Assignee
American Home Prod
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Prod filed Critical American Home Prod
Publication of DK249989D0 publication Critical patent/DK249989D0/da
Publication of DK249989A publication Critical patent/DK249989A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK168665B1 publication Critical patent/DK168665B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

i DK 168665 B1
Opfindelsen angår hidtil ukendte aryl- og heteroaryl-piperazinylcarboxamider med CNS-aktivitet samt et pharmaceu-tisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse.
Den nylige markedsføring i USA af buspiron med en 5 selektivitet for 5-HT1A-receptorer som et effektivt anxioly-tisk middel (US patentskrift nr. 3.717.634) har stimuleret interessen i udviklingen af anxiolytiske midler af anden generation.
Endvidere har det ved kliniske forsøg vist sig, at 10 gepiron og ipsapiron er kraftige anxiolytiske medikamenter.
Da begge medikamenter - gepiron og ipsapiron - har en højere grad af selektivitet for 5-HT1A-receptorer end buspiron, understøtter de kliniske data den iagttagelse, at angstmekanismer direkte kan moduleres ved 5-HT^A-receptor-medikament-15 vekselvirkninger.
Udover behandlingen af angst bliver 5-HTiA-agonister, såsom gepiron, nu undersøgt for deres blandede aktivitet som anxiolytiske antidepressive midler. Det therapeutiske potentiale af 5-HTiA-agonister ved behandlingen af multi-20 CNS-sygdomme er for nylig blevet udstrakt til udviklingen af antipsykotiske anxiolytiske midler repræsenteret af MDL-72832 og KC-9172 (Br. J. Pharmocol., SO/ 273P, 1987), idet sidstnævnte er under udvikling som et antipsykotisk middel (Scrip nr. 1265, 11. december 1987). Denne klasse af forbind-25 eiser har vist høj affinitet for både 5-HT1A- og D2-receptor-bindingsstederne.
KC-9172 er et 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-tetron-substitueret arylpiperazin, og MDL-72832 består af en 8-azaspiro[4,5]decan-7,9-dion-molekyldel bundet til en amino-30 methyl-1,4-benzodioxan-gruppe: 35 DK 168665 B1 2
• ø^Wx/C^O
MDL-72832
10 HgCO
ch>&\ 15 O^'0 KC-9172 medens forbindelserne ifølge opfindelsen er adamantyl-, 20 noradamantyl-, indolyl- og benzofuranyl-substituerede pipera-z inyl-carboxamider.
US patentskrift 4.202.898 beskriver arylpiperaziner, som kan anvendes til behandlingen af angst og depression.
US patentskrift 4.001.223 beskriver syntensen af adamantande-25 rivater, som kan anvendes som cerebrale vasodilatatorer. US patentansøgning 127.740, indleveret 2. december 1987, som svarer til US patentskrift nr. 4.797.489, beskriver syntesen af adamantyl- og fluorenylarylpiperaziner med potentiel CNS-aktivitet.
30 I US patentskrift 4.202.898 er der beskrevet syntesen af arylpiperaziner med den almene formel R7 35 -\ \'-CH„CH,0R6 \=/\_y 2 2 DK 168665 B1 3 hvor R6 betyder H, CO-(lavere alkyl), CO-(monocyclisk aryl) , CONH-(lavere alkyl), CON-(lavere alkyl) eller CONH-(monocyc-lisk aryl), og R7 betyder H, alkyl, alkoxy, CN, halogen eller trifluormethyl, som er anvendelige til behandlingen 5 af angst og depression.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse afviger ved, at de har en substitueret adamantyl-, noradaman-tyl-, indolyl- eller benzofurylamidgruppe knyttet til alkyl-arylpiperazinyl-funktionaliteten.
10 Fra US patentskrift nr. 3.646.047 og 3.734.915 kendes N-(sek.- eller tert.-aminoalkyl)-derivater af benzo[b]thio-phen-2-carboxamid og benzofuran-2-carboxamid. Disse forbindelser udviser analgetiske virkninger, som målt ved et forsøg med kemisk fremkaldte vridninger, og sedative virkninger, 15 som målt ved nedsættelse af den motoriske aktivitet (hvilket ikke nutildags er en foretrukken egenskab).
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider, som er ejendommelige ved, at de har den almene formel 20
0 r3 /-V
il 1 / \ R1 (CH2)n-C N (CH^n, _^N-R2 (1) 25 hvor R1 betyder 1-adamantyl, 3-methyl-1-adamantyl, 3-norada-mantyl, usubstitueret eller substitueret 2-indolyl, 3-indo-lyl, 2-benzofuranyl eller 3-benzofuranyl, hvor substituenter-30 ne er udvalgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy og halogen, R2 betyder usubstitueret eller substitueret phenyl, benzyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, hvor substituenteme er udvalgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl og halogen, R3 betyder H eller alkyl med 1-3 carbonatom-35 er, n er et helt tal 0 eller 1, og m er et helt tal fra 2 til 5, idet dog R2 er forskellig fra phenyl eller phenyl DK 168665 B1 4 substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller halogen, såfremt R1 betyder usubstitueret eller substitueret 2-benzofuranyl, n er 0, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, samt de pharmaceutisk 5 acceptable salte deraf.
Som forklaret nærmere nedenfor udviser forbindelserne med formlen I en affinitet til flere receptorsteder. Forbindelserne kan således anvendes som anxiolytiske midler (via deres affinitet til 5HTi£-receptorer) og/eller antidepressive 10 midler (via deres affinitet til 5HT2-receptorer) og/eller antipsykotiske midler (via deres affinitet til D2-receptorer. Denne flerdobbelte terapeutiske anvendelighed, som skyldes affiniteten til flere receptorer, må betragtes som overraskende og uventet på baggrund af de sedative og analgetiske 15 virkninger af forbindelserne, der er kendt fra US patentskrift nr. 3.646.047 og 3.734.915.
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er N- [ 3 — [ 4 — (2 -methoxyphenyl)-1-piperazinyl ] -propyl ]-tricyclo-[3,3,1,13'7]decan-l-carboxamid; 20 N-[2-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-tricyclo- [3,3,1, l3'7]decan-l-carboxamid; N- [ 2 - [ 4 - (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]-ethyl]-tricyclo-[ 3,3,1, l3'7 ]decan-l-carboxamid; N-[2-[4-(3 -chlorphenyl) -1-piperaz inyl] -ethyl ] -tricyclo- [3,3,-25 1,l3'7]decan-l-carboxamid; N-[2-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-benzofuran-3-carboxamid; N- [ 3- [4- (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl] -propyl ]-benzofuran- 3-carboxamid; 30 N- [3-[4- (3-chlorphenyl) -1-piperazinyl]-propyl]-tricyclo-[3,3,1,13'7]decan-l-carboxamid; N-[2-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-3-methyltricyclo-[3,3,1,l3 >7]decan-l-eddikesyrecarboxamid; N- [ 3 - [4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl]-propyl]-tricyclo-35 [ 3,3, l, l3 *7 ]decan-l-carboxamid; N- [ 2 - [ 4 - (3 -chlorphenyl) -1-piperaz inyl ] -ethyl ] -3 -methyltricy- DK 168665 B1 5 clo[3,3,1,l3'7]decan-l-eddikesyrecarboxamid; N- [2- [4 - (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl] -ethyl] -3-methyltri-cyclo[3,3,1,l3 >7]decan-l-eddikesyrecarboxamid; N- [ 2 - [ 4 - (2 -pyr imidinyl) -l-piperazinyl ] -ethyl ] -hexahydro-2,5-5 methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; N- [2-[4 - (2-methoxyphenyl) -l-piperazinyl]-ethyl]-hexahydro- 2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; N-[2-[4- (3 -chlorphenyl) -l-piperaz inyl ] -ethyl ] -hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(lH)-carboxamid; 10 N-[2-(4-(3-( trif luormethyl) -phenyl ] -l-piperazinyl ] -ethyl ] -hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; N-[3-[4-(2-pyrimidy1)-l-piperazinyl]-propyl]-hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; N-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-hexahydro-15 2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; N- [ 3 - [ 4 - (3 -chlorphenyl) -l-piperaz inyl] -propyl] -hexahydro-2,5- methanopentalen-3a(IH)-carboxamid; og de pharmaceutisk acceptable salte deraf.
Udtrykket "lavere alkyl" refererer til grupper med 20 1-6 carbonatomer i carbonkæden. Udtrykket "alkoxy" refererer til grupper med 1-6 carbonatomer. Udtrykket "halogen" refererer til fluor, chlor og brom.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan danne pharma-kologisk acceptable salte udfra pharmakologisk acceptable 25. organiske og uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbro-midsyre, sulfonsyre, svovlsyre, phosphorsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoesyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, mandelsyre, kanelsyre, 30 palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
Forbindelserne ifølge opfindelsen, som har udvist selektivitet ved 5-HT^- og 5-HT2- imod D2-receptorbindingsstederne, er værdifulde som potentielle, anxiolytisk-anti-depressive midler.
35 Desuden er forbindelser ifølge opfindelsen med lige høj affinitet for 5-HTi^- og D2-receptorbindingsstederne, i DK 168665 B1 6 anvendelige som blandede, antipsykotisk-anxiolytiske midler.
Forbindelser ifølge opfindelsen, som har udvist central cholinerg aktivitet, er anvendelige ved behandling af senil dementia af Alzheimertypen (SDAT) og Huntington's 5 chorea.
Forbindelser ifølge opfindelsen kan fremstilles ved en mangfoldighed af synteseveje, ved at molekylet opbygges ud fra mindre bestanddels-molekyler.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles 10 ved en af følgende fremgangsmåder; (a) en forbindelse med formlen R3 _ 15 I / ' , (III) HN—(CH2)m—_^N-R2 20 acyleres med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen R5 hvor R5 betyder R1-(CH2)n-C(0)- (Ila) hvor n, m, R1, R2 og R3 har den ovenfor anførte betydning, 25. til opnåelse af en forbindelse med formel (I), eller (b) en cyclisk amin med formel (IV) h/ ^tf-R2 <ιν> w 30 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, eller et salt deraf alkyleres til indføring af den substituerede alkylgrup-pe med formlen (V) 35 9 S3
Rl-(CH2)n-S-N-(CH2)m (V) DK 168665 Bl 7 hvor n, m, R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, ved omsætning med en forbindelse med formlen R4-Y (hvor R4 betyder gruppen med formel (V) , og Y er en udtrædende gruppe, f.eks. halogen, såsom chlor eller brom, eller aryl- eller 5 alkylsulfonyloxy), eller (c) en cyclisk amin med ovenstående formel (IV) eller et salt deraf underkastes reduktiv alkylering med et aldehyd med formel (VI) 10 , f
Rl-(CH2)n-C-N(CH2)m-l-CHO (VI) hvor n, Ri, R3 og m har den ovenfor anførte betydning, eller (d) en forbindelse med formel (I) omdannes til et syreadditionssalt deraf ved addition af en syre, eller et 15 syreadditionssalt af en forbindelse med formel (I) neutraliseres til dannelse af forbindelsen med formel (I) .
I ovenstående procestrin (a) gennemføres acyleringen hensigtsmæssigt under basiske betingelser, ved anvendelse af metoder, som er alment kendte til fremstilling af sekundæ-20 re eller tertiære amider. Eksempler på acyleringsmidler er reaktive derivater af syrer med formlen R5OH, såsom syrehalo-genider, f.eks. chorider, azider, anhydrider, blandede anhy-drider (f.eks. dannet med carbonyldiimidazol) eller aktiverede estere (f.eks. 1-benzotriazolyl, 2,3,4-trichlorphenyl 25 eller p-nitrophenyl) eller O-acylurinstoffer opnået udfra carbodiimider, såsom dialkylcarbodiimider, f.eks. dicyclohe-xylcarbodiimid. Beskrivelser af metoder til dannelse af amider er angivet i litteraturen, se f.eks. "The Chemistry of Amides", Interscience Publisher, 1970; det kapitel, som 30 begynder på side 73, fra serien "The Chemistry of Functional Groups", udgivet af Saul Patai; bøger om peptidkemi, f.eks. "The Practice of Peptide Synthesis", af M. Bodanszky og A. Bodanszky, Springer Verlag, 1984; bind 21 af serien "Reactivity and Structure Concepts" i Organic Chemistry.
35 Procestrin (b) kan gennemføres på konventionel måde for fremstillingen af tertiære aminer ved alkylering af DK 168665 B1 8 sekundære aminer. Især kan reaktionen gennemføres i egnet opløsningsmiddel, f.eks. dimethylformamid, i nærværelse af en uorganisk base eller en tertiær amin, f.eks. triethylamin.
Procestrin (c) kan gennemføres på den konventionelle 5 måde for fremstillingen af tertiære aminer udfra sekundære aminer og aldehyder med reduktiv alkylering. Den reduktive alkylering kan gennemføres med hydrogen og platinkatalysator eller ved anvendelse af natriumcyanoborhydrid.
Udgangsmaterialer til de ovenfor beskrevne processer 10 er i almindelighed kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ved metoder, som er kendte for analoge forbindelser, hvor dette er nødvendigt, ved at molekylet opbygges udfra lettilgængelige udgangsmaterialer.
Piperaziner med formel (IV) kan fremstilles på kendt 15 måde, f.eks. omsætning af bis-(2-chlorethyl)-amin med en amin eller anilin med formlen H2NR2.
Forbindelser med formel R4-Y, hvor R4 betyder 20 Rl-(CH2)nJ-J-(CH2)In <V> hvor n, m, R1 og R3 har de ovenfor anførte betydninger, kan fremstilles ved, at (a) en hydroxyamin med formlen
HR3N-(CH2)mOH
25 hvor m og R3 har de ovenfor anførte betydninger, acyleres med et acyleringsmiddel indeholdende gruppen 30 Rl-(CH2)n-^0- <IIa) hvor n og R1 har de ovenfor anførte betydninger, til opnåelse af en forbindelse med formel R4OH (hvor R4 betyder gruppen med formel (V)), og at (b) den terminale 35 OH-gruppe omdannes til en udtrædende gruppe på kendt måde, f.eks. ved halogenering (ved anvendelse af socl2) eller DK 168665 B1 9 sulfonatering. Forbindelser med formel (VI) kan fremstilles ved oxidation af forbindelser med formlen R4OH, f.eks. ved anvendelse af pyridiniumchlorchromat i dichlormethan.
Ved en foretrukket fremgangsmåde kan 1-adamantancarbo-5 xylsyrehalogenid, noradamantancarboxylsyrehalogenid, indol-carboxylsyrehalogenid eller benzofurancarboxylsyrehalogenid med formel (II) hensigtsmæssigt omsættes med en på passende måde substitueret aminoalkylpiperazin med formel (III) 10 Λ R3 i-v p I / \ R1-(CH2)n—Cx + RN — (CH2)m — N N-R- Χχ \_/ (II) (III) 15 hvor X betyder et halogenid, og R1, R2, R3, m og n har den ovenfor anførte betydning, i CH2Cl2 og nærværelse af en egnet base, såsom triethylamin, til opnåelse af det ønskede slutprodukt (I). I det specielle tilfælde, hvor R2 betyder 20 benzyl, tillader hydrogering af (I) efterfulgt af behandling af det produkt, hvor R2 betyder H, med 2-chlorpyrimidin en alternativ syntese af (I), hvor R2 betyder 2-pyrimidinyl.
Naturligvis kan andre fremstillingsmetoder, som en fagmand på området vil kende, også anvendes til fremstilling 25 af forbindelserne ifølge opfindelsen.
Det ved de ovenfor beskrevne fremstillingsveje anvendte udgangsmateriale er kommercielt tilgængeligt, eller det kan fremstilles ved metoder, som er beskrevet i den kemiske litteratur.
30 Forbindelserne ifølge opfindelsen kan eksistere enten i form af den frie base eller som de pharmakologisk acceptable salte. Metoder til omdannelse af den ene af disse former til den anden vil være indlysende for fagfolk på kemiområdet.
Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en prækli-35 nisk, pharmakologisk profil som den for forbindelsen gepiron (4,4-dimethyl-l-[4-[4- (2-pyrimidinyl) -1-piperazinyl]-butyl]-
J
DK 168665 B1 10 2,6-piperidindion) og ritanserin (6-[2-[4-[bis-(4-fluorphe-nyl) methyl en] -1-piperidinyl ] -7-methyl-5H-thiazolo[3,2-a]pyri-midin-5-on).
Gepiron og ritanserin har vist klinisk aktivitet ved 5 anxiolytiske og antidepressive paradigmer og har også vist en enestående klinisk, angstselektiv profil, idet deres effektivitet ved behandlingen af angstneuroser kan sammenlignes med benzodiazepinen diazepam. Desuden bevirker de fleste kronisk anvendte, antipsykotiske medikamenter ekstrapyrami-10 dale bivirkninger, såsom pseudoparkisonisme, tardiv dyskinesia og lignende. Ideelt bør behandlingen af depression, psykoser og angst være fri for alle uønskede bivirkninger. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan, på en måde mage til ritaserin og buspiron, udvise prækliniske, anxiolytiske og 15 antidepressive aktiviteter med forventede minimale bivirkninger. Baseret på deres buspironagtige profil kan forbindelserne ifølge opfindelsen betragtes som værende af klinisk værdi ved behandling af angstneuroser. Endvidere er forbindelserne ifølge opfindelsen, baseret på den centrale choli-20 nerge aktivitet, anvendelige ved behandlingen af central cholinerg dysfunktion, som ledsager senil dementia af Alzhei-mertypen (SDAT).
Anvendt som anxiolytisk/antidepressivt middel vil den effektive dosering af de aktive stoffer til en sådan 25 behandling variere afhængigt af den specielle forbindelse, som anvendes, og alvorligheden og naturen af den tilstand, som behandles. Terapien bør igangsættes med lavere doser, idet doseringen derefter forøges, om nødvendigt, til frembringelse af den ønskede virkning. I almindelighed indgives 30 forbindelserne ifølge opfindelsen mest ønskeligt i en koncentration, som alment vil give effektive resultater uden at forårsage nogle generende og skadelige bivirkninger.
Når forbindelserne ifølge opfindelsen anvendes som anxiolytiske/antidepressive eller anxiolytiske/antipsykotiske 35 midler, kan de formuleres til orale doseringsformer, f.eks. tabletter eller kapsler. Forbindelserne kan indgives alene DK 168665 B1 11 eller ved at kombinere dem med konventionelle bærestoffer, såsom magnesiumcarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, lactose, pectin, dextrin, stivelse, gelatine, tragacanth, me-thylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, lavt smeltende 5 voks eller kakaosmør. Fortyndingsmidler, smagsstoffer, oplø-seliggørende midler, smøremidler, suspenderingsmider, bindemidler, tabletsønderdelende midler og lignende kan eventuelt anvendes. Forbindelserne kan indkapsles med eller uden andre bærestoffer. I alle tilfælde vil mængdeforholdet af aktive 10 ingredienser i disse præparater, såvel faste som flydende, være tilstrækkeligt til i det mindste at give dem den ønskede aktivitet ved oral indgivelse. Forbindelserne kan også injiceres parenteralt, i hvilket tilfælde de anvendes i form af en steril opløsning indeholdende andre opløste stoffer, 15 f.eks. tilstrækkelig salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk. I overensstemmelse hermed tilvejebringer den foreliggende opfindelse et pharmaceutisk præparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf og et pharmaceutisk acceptabelt bære-20 stof. Den antidepressive aktivitet af forbindelserne ifølge opfindelsen og deres forventede mangel på ekstrapyramidale bivirkninger kan påvise ved pharmakologiske standardmetoder, som er beskrevet mere fuldstændigt i efterfølgende eksempler.
De efterfølgende eksempler viser fremstillingen og 25 den pharmakologiske afprøvning af forbindelser ifølge opfindelsen.
EKSEMPEL 1 30 N-Γ 3-Γ 4-(2-Methoxvphenvl)-1-piperaz inyl1-propyl1-tricyclo-Γ3,3,1.I3>^ldecan-1-carboxamid-hvdrochlorid-hemihydrat.
35 Til en omrørt opløsning af 2,5 g (0,01 mol) [4— (2— methoxyphenyl)-piperazino]-propylamin i 50 ml methylenchlo-rid sættes 2,02 g (0,010 mol) adamantan-l-carboxylsyrechlo-rid og 2 g (0,02 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchloridopløsningen DK 168665 B1 12 vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageværende remanens underkastes præprarativ HPLC. Ved gentagne præpareringer opløses remanensen i 10 ml ethylacetat og underkastes lyn-5 chromatografi ved anvendelse af en 22,5 cm kolonne af silica-gel og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen (TLC Rf=0,53 i 30% methanol/ethylacetat-system) fraskilles og omdannes til hydrochlorid-hemihydratsaltet med ethanolisk HC1 (2,3 g), smp. 186-190eC.
10
Analyse for C25H37N302*HC1»0,5H20:
Beregnet: C, 65,69%? H, 8,60%; N, 9,19%.
Fundet: C, 66,04%; H, 8,26%; N, 9,18%.
15 EKSEMPEL 2 N-r2-r4-(2-Pvrimidvl)-1-piperazinvll-ethyl1-tricvclo-20 Γ 3,3.1,l3>71decan-l-carboxamid-dihvdrochlorid-hydrat.
Til en omrørt opløsning af 2,0 g (0,01 mol) [4-(2-25 pyrimidinyl)-piperazino]-ethylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 3,6 g (0,018 mol) adamantan-1-carbosylsyrechlorid og 2,9 g (0,015 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved 30 formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens opløses i 10 ml ethylacetat og underkastes kolonnechromatografi ved anvendelse af silicagel og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochlo-rid-hydratsalt med ethanolisk HC1 (2,4 g), smp. 237-2390c.
35
Analyse for C2iH3iN50*2HCl*H20:
Beregnet: C, 54,80%; H, 7,66%; N, 15,21%.
Fundet: C, 54,99%; H, 6,91%; N, 15,14%.
40 DK 168665 B1 13 EKSEMPEL 3 N- Γ 2-Γ 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl1-ethyl1-tricyclo-5 Γ 3,3,1,l3171decan-l-carboxamid-dihydrochlorid-0,75-hvdrat
Til en omrørt opløsning af 2,53 g (0,01 mol) [4-(2-10 methoxyphenyl) -piperazino] -ethylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 3 g (0,002 mol) adamantan-1-carboxylsyrechlorid og 2 g (0,02 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes 15 ved formindsket tryk. Den tilbageværende remanens underkastes præprarativ HPLC. Ved gentagne præpareringer opløses remanensen i 10 ml ethylacetat og underkastes lynchromato-grafi ved anvendelse af en 22,5 cm kolonne af silicagel og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen (TLC 20 Rf=0,65 i 30% methanol/ethylacetat-system) fraskilles og omdannes til dihydrochlorid-sesquihydratsaltet med ethano-lisk HC1 (1,6 g), smp. 206-212°C.
Analyse for C24H35N3O2·2HC1·0,75H2O: 25 Beregnet: C, 59,56%; H, 8,02%; N, 8,68%.
Fundet: C, 59,65%; H, 7,38%; N, 8,65%.
EKSEMPEL 4 30 N-r2-r4-(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyll-ethyll-tricyclof3,3, 1,l3'71decan-1-carboxamid-dihydrochlorid.
35
Til en omrørt opløsning af 2,5 g (0,01 mol) [4-(m-chlorphenyl)-piperazino]-ethylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 5 g (0,018 mol) adamantan-1-carboxylsyrechlorid og 3,6 g (0,018 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved 40 stuetemperatur natten over. Methylenchlor idopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens opløses i 10 ml ethylacetat og underkastes kolonnechromatografi ved anvendelse af silicagel og ethylacetat som elueringsmiddel.
DK 168665 B1 14
Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochlorid-saltet med ethanolisk HC1 (0,7 g), smp. 210-213°C.
Analyse for C23H32CIN3O2HCI: 5 Beregnet: C, 58,17%; H, 7,22%; N, 8,45%.
Fundet: C, 57,70%; H, 7,02%; N, 8,61%.
EKSEMPEL 5 N- Γ2-Γ4- (2-Pvrimidin) -1-piperazinvll-ethvll-benzofuran-3-10 carboxamid-dihvdrochlorid-hvdrat.
Til en omrørt opløsning af 2,0 g (0,01 mol) [4-(2-pyrimidinyl)-piperazino]-ethylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 2,6 g (0,014 mol) benzofuran-2-carboxylsyrechlorid og 2 g (0,02 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved 15 stuetemperatur natten over. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochlorid-hydratsaltet med ethanolisk HC1 (0,5 20 g), smp. 193'C.
Analyse for ^9^1^02 *2HC1»H20:
Beregnet: C, 51,59%; H, 5,70%; N, 15,83%.
Fundet: C, 51,42%; H, 5,50%; N, 15,71%.
25 EKSEMPEL 6 N- Γ 3—Γ 4— (2-Methoxyphenvl) -l-nioerazinvl Ί -propyl 1 -benzofuran- 3-carboxamid-dihvdrochlorid.
Til en omrørt opløsning af 1,0 g (0,04 mol) [4-(2-methoxyphe-30 nyl)-piperazino]-propylamin i 50 ml methylendichlorid sættes 1,01 g (0,0056 mol) benzofuran-2-carboxylsyrechlorid og 1 g (0,01 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved 35 formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC ved anvendelse af en silicagelkolonne og DK 168665 B1 15 ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochloridsaltet med ethanolisk HC1 g), smp. 228-232°C.
5 Analyse for C23H27N3O3»2HC1:
Beregnet: C, 59,23%? H, 6,27%; N, 9,01%.
Fundet: C, 59,59%; H, 6,12%; N, 8,84%.
EKSEMPEL 7 10 N-Γ 3 — Γ 4 —(3-Chlorphenyl)-1-piperazinyl1-ethyl1-tricyclo Γ 3,3, 1,l3'71decan-1-carboxamid-dihydrochlorid-sescmihydrat.
15
Til en omrørt opløsning af 1,28 g (0,005 mol) [4-(3-chlorphenyl)-piperazino]-propylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 1 g (0,005 mol) adamantan-1-carboxylsyrechlorid og l 20 g (0,01 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchlorid opløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativt HPLC ved anvendelse af en silicagelkolonne og 25 ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochloridsaltet med ethanolisk HC1 (1,5 g), smp. 209-210eC.
Analyse for α24Η3401Ν30·2Η01·1,5Η20: 30 Beregnet: C, 55,87%; H, 4,72%; N, 8,14%.
Fundet: C, 56,05%; H, 7,62%; N, 7,69%.
EKSEMPEL 8 35 N- Γ2- Γ 4- (2-Pyrimidyl) -1-piperazinyl1-ethyll-3-methyltricv-clo Γ 3,3,1,l3'71decan-l-eddikesyrecarboxamid-dihydrochlorid-40 hemihydrat
Titelforbindelsen fremstilles ved omrøring af 2,0 g 45 (0,009 mol) [4-(2-pyrimidinyl)-piperazino]-ethylamin, 2,34 g (0,01 mol) 3-methyladamantan-l-eddikesyrebromethylester DK 168665 B1 16 og 1,0 g (0,015 mol) triethylamin i 50 ml CH2C12 i 24 timer. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres (vandfrit Na2S04) og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC ved anvendelse af 5 en silicagelkolonne og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochlo-rid-hemihydratsaltet med ethanolisk HCl, smp. 248-251°C.
Analyse for C23H35N50*2HC1*0,50H20: 10 Beregnet: C, 57,61%; H, 7,99%; N, 14,61%.
Fundet: C, 57,08%; H, 7,70%; N, 14,39%.
EKSEMPEL 9 15 N- Γ 3- Γ4- (2-Pyrimidyl) -l-piperazinyll-propyl1-tricyclo-Γ 3,3,1, l3 ·71 decan-l-carboxamid-hvdrochlor id-hydrat.
20
Til en omrørt opløsning af 1,12 g (0,005 mol) [4-(2-pyrimidinyl) -piperazino]-propylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 1 g (0,005 mol) adamanta-1-carboxylsyrechlorid og 1,0 g (0,01 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved 25 stuetemperatur natten over. Methylenchlorid opløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC ved anvendelse af en silicagelkolonne og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen 30 skilles fra og omdannes til hydrochlorid-hydratsaltet med ethanolisk HCl (1,6 g), smp. 146-148°C.
Analyse for C22H33N50»HC1»H20:
Beregnet: C, 60,32%; H, 8,29%; N, 15,99%.
35 Fundet: C, 60,57%; H, 8,49%; N, 15,10%.
40 EKSEMPEL 10 DK 168665 B1 17 Ν-Γ2-Γ4-(3-Chlorphenyl)-l-piperazinvl1-ethyl 1 -3-methyl-tri-cyclo Γ3,3,1,13'7!decan-l-eddikesyrecarboxamid-hydrochlorid-10 hydrat.
Titelforbindelsen fremstilles ved omrøring af 2,5 g (0,010 mol) [4-(3-chlorphenyl)-piperazinoj-ethylamin, 2,67 15 g (0,01 mol) 3-methyladamantan-l-eddikesyrebromethylester og 2 g (0,025 mol) triathylamin i 50 ml CH2CI2 i 24 timer. Methylenchloridopløsningen vaskes med vand, tørres (vandfrit Na2S04) og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC ved anvendelse af 20 en silicagelkolonne og ethylacetat som elueringsmiddel.
Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochlo-rid-2,5-hydratsaltet med ethanolisk HCl, smp. 178-182°C.
Analyse for C25H36ClN3O2HCl*2,5H20: 25 Beregnet: C, 54,80%; H, 7,91%; N, 7,67%.
Fundet: C, 54,44%; H, 6,97%; N, 7,49%.
EKSEMPEL 11 3q N-Γ 2-Γ 4-(2-Methoxyphenvl)-1-piperazinyl1-ethyl1-3-methyl tricyclo Γ 3,3.1.13 >71decan-l-eddikesyrecarboxamid-dihydro-35 chlorid.
Til en omrørt opløsning af 2,0 g (0,008 mol) [4-(2-40 methoxyphenyl)-piperazino]-ethylamin i 50 ml methylenchlorid sættes 2,1 g (0,004 mol) 3-methyladamantan-l-carboxylsyre-chlorid og l g (0,01 mol) triethylamin. Omrøringen fortsættes ved stuetemperatur natten over. Methylenchlorid opløsningen vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat 45 og inddampes ved formindsket tryk. Den tilbageblivende remanens underkastes præparativ HPLC ved anvendelse af en silicagelkolonne og ethylacetat som elueringsmiddel. Titelforbindelsen skilles fra og omdannes til dihydrochloridsaltet i DK 168665 B1 18 med ethanolisk HCl (1,3 g ), smp. 194-197°C.
Analyse for C26H39N3O2*2HC1:
Beregnet: C, 62,64%; H, 8,29%; N, 8,43%.
5 Fundet: C, 62,07%; H, 7,75%; N, 8,76%.
EKSEMPEL 12 Ν-Γ2-Γ4- f2-Pvrimidyl)-l-piperazinvn-ethvll-hexahvdro-2.5-methanopentalen-3a (IH) -carboxamid-dihvdrochlorid-hemihydrat.
10
Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10-3 mol) noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi-imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetempera-15 tur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (co2). Derefter tilsættes en opløsning af 0,75 g (3,6 x 10-3 mol) 2-[l-(2-pyrimidyl)-4-piperazinyl]-aminoethan i 25 ml chloroform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes 20 til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på siliciumoxid ved anvendelse af et 30% methanol i ethylacetat-opløsningsmiddelsystem, Rf=0,45) isoleres ved gravitetschro-25 matografi på silicagel og omdannes til dihydrochlorid-hemi-hydratsaltet (0,84 g, 50% udbytte), smp. 210-211"C.
Analyse for C20H29N5O2HCI·0,501^0:
Beregnet: C, 54,87%; H, 7,36%; N, 16,00%.
30 Fundet: C, 54,69%; H, 7,13%; N, 16,56%.
35 DK 168665 B1 19 EKSEMPEL 13 N- Γ2- Γ 4-( 2-Methoxvphenvl) -1-piperazinvll -hexahydro-2.5-metha-nopentalen-3a QH)-carboxamid-dihvdrochlorid.
5 Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10~3 mol) noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi-imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02)· 10 Derefter tilsættes en opløsning af 0,85 g (3,6 x 10"3 mol) 2-[l-(2-methoxyphenyl)-4-piperazinyl]-aminoethan i 25 ml chloroform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 15 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentre res på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på siliciumoxid ved anvendelse af et 20% methanol i ethylacetat-opløsningsmiddelsystem, Rf=0,47) isoleres ved gravitetschro-matografi på silicagel og omdannes til dihydrochloridsaltet 20 (0,84 g, 56% udbytte), smp. 192-193°C.
Analyse for C23H33N3O2·2HC1:
Beregnet: C, 60,46%; H, 7,66%; N, 9,20%.
Fundet: C, 60,06%; H, 7,48%; N, 9,14%.
25 EKSEMPEL 14 N- Γ2- Γ4- f3-Chlorphenvl) -1-pjperazinvl 1 -ethvl 1 -hexahvdro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid-dihydrochlorid.
Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10-3 mol) 30 noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi-imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02). Derefter tilsættes en opløsning af 0,86 g (3,6 x 10“3 mol) 35 2-[l-(3-chlorphenyl)-4-piperazinyl]-aminoethan i 25 ml chloroform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under DK 168665 B1 20 nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på sili-5 ciumoxid ved anvendelse af et 20% methanol i ethylacetat-opløsningsmiddelsystem, Rf=0,55) isoleres ved gravitetschroma tograf i i silicagel og omdannes til dihydrochloridsaltet (0,75 g, 43% udbytte), smp. 226-227°C.
10 Analyse for C22H30CIN3O·2H2C1:
Beregnet: C, 57,33%; H, 6,99%; N, 9,12%.
Fundet: C, 57,58%; H, 7,10%; N, 9,12%.
EKSEMPEL 15 15 N- Γ 2 - Γ 4- [3 - fTrifluormehtvl-phenvn-l-piperazinvll-ethvn-hexahvdro-2.5-methanopentalen-3a (IH) -carboxamid-dihvdrochlo-rid.
Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10~3 mol) noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør 20 nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi-imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02). Derefter tilsættes en opløsning af 0,98 g (3,6 x 10“3 mol) 2-[l-(3-chlorphenyl)-4-piperazinyl]-aminoethan i 25 ml chlo-25 roform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på silici-30 umoxid ved anvendelse af et 10% methanol i ethylacetatopløs-ningsmiddelsystem, Rf=0,40) isoleres ved præparativ højtryks-væskechromatografi (HPLC) på silicagel ved anvendelse af en 0-5% gradient af methanol i ethylacetat og omdannes til dihydrochloridsaltet (0,88 g, 50% udbytte), smp. 222-223°C.
35 DK 168665 Bl 21
Analyse for C23H30F3N3O «211(11:
Beregnet: C, 55,87%; H, 6,52%; N, 8,50%.
Fundet: C, 56,12%; H, 6,90%; N, 8,42%.
5 EKSEMPEL 16 N- Γ 3 - Γ 4 - (2-Pvrimidinvl) -l-pioeraz invl 1 -proovl 1 -hexahvdro-2,5-methanopentalen-3a fIH)-carboxamid-dihvdrochlorid.
Til en ororørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10”3 mol) noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør 10 nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10"3 mol) carbonyldi-imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02)· Derefter tilsættes en opløsning af 0,8 g (3,6 x 10“3 mol) 3-[l-(2-pyrimidyl)-4-piperazinyl]-aminopropan i 25 ml chloro-15 form, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på sili-20 ciumoxid ved anvendelse af et 30% methanol i ethylacetatop-løsningsmiddelsystem, Rf=0,44) isoleres ved præparativ høj-tryksvæskechromatografi (HPLC) på silicagel ved anvendelse af en 2-5% gradient af methanol i ethylacetat og omdannes til dihydrochloridsaltet (0,65 g, 42% udbytte), smp. 229-25 230®C.
Analyse for C21H33N5O2HCI:
Beregnet: C, 57,01%; H, 7,52%; N, 15,83%.
Fundet: C, 56,64%; H, 7,51%; N, 15,49%.
30 EKSEMPEL 17 Ν-Γ3-Γ 4—(2-Methoxvphenvl)-1-pjperazinyl1-propvl1-hexahydro- 2.5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid-dihydrochlorid.
Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10-3 mol) 35 noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi- DK 168665 B1 22 imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02). Derefter tilsættes en opløsning af 0,91 g (3,6 x 10"3 mol) 3-[l-(2-methoxyphenyl) -4-piperazinyl]-aminopropan i 25 ml 5 chloroform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC 10 på siliciumoxid ved anvendelse af et 30% methanol i ethylace-tat-opløsningsmiddelsystem, Rf=0,45) isoleres ved gravitets-chromatografi på silicagel og omdannes til dihydrochloridsal-tet (0,96 g, 56% udbytte), smp. 201-202^0.
15 Analyse for C24H35N3O2*2HC1:
Beregnet: C, 61,27%; H, 7,93%; N, 8,93%.
Fundet: C, 60,88%; H, 7,81%; N, 8,81%.
EKSEMPEL 18 20 Ν-Γ3-Γ4-(3-Chlorphenvl) -1-piperazinvll-propvll-hexahvdro-2.5- methanopentalen-3a(IH)-carboxamid-hvdrochlorid.
Til en omrørt opløsning af 0,6 g (3,6 x 10“3 mol) noradamantan-3-carboxylsyre i 25 ml chloroform under en tør nitrogenatmosfære sættes 0,58 g (3,6 x 10-3 mol) carbonyldi-25 imidazol. Den resulterende opløsning omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, i hvilket tidsrum der udvikles en gas (C02) · Derefter tilsættes en opløsning af 0,92 g (3,6 x 10-3 mol) 3-[l-(3-chlorphenyl)-4-piperazinyl]-aminopropan i 25 ml chloroform, og den resulterende reaktionsblanding omrøres under 30 nitrogen ved stuetemperatur i 2 døgn. Blandingen fortyndes til 150 ml med chloroform, vaskes med 3 portioner på 100 ml vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres på en rotationsfordamper. Det ønskede produkt (TLC på siliciumoxid ved anvendelse af et 20% methanol i ethylacetat-35 opløsningsmiddelsystem, Rf=0,52) isoleres ved gravitets-chromatografi på silicagel og omdannes til hydrochloridsaltet DK 168665 B1 23 (0,74 g, 47% udbytte), smp. 236-237°C.
Analyse for 023Η3201Ν30·Η01:
Beregnet: C, 63,00%; H, 7,59%; N, 9,58%.
5 Fundet: C, 62,84%; H, 7,66%; N, 9,57%.
EKSEMPEL 19
Forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet vurderet for deres evne til inhibering af limbisk D-2-dopaminreceptor 10 binding. Denne afprøvning in vitro måler de afprøvede forbindelses evne til binding af dopaminreceptorstederne. De forbindelser, som udviser en høj bindingseffekt, har et højt potentiale til at udvise antipsykotiske virkninger. Forsøget gennemføres som følger: 15 Nogle rotter halshugges, og hjernerne fjernes hurtigt.
Limbisk hjernevæv (nucleus accumbens, septal areal, olfacto-risk knude) dissekeres og homogeniseres på is i 9 volumener puffer (50 mM tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% L-ascorbinsyre, 10 μΜ pargylin-HCl, pH 20 7,1) ved anvendelse af en Polytronhomogenisator ved indstil lingen 5 for 3 behandlinger for 15 sekunder. Derefter fortyndes homogenisatet 4 gange med puffer og centrifugeres ved 30.000 x g i 20 minutter, og den ovenstående væske kasseres. Perlen resuspenderes i samme volumen puffer og centrifugeres 25 igen som før, idet den ovenstående væske atter kasseres. Derefter resuspenderes denne perle i samme volumen puffer, som er anvendt ved homogeniseringen, og proteinindholdet i dette præparat bestemmes ved Lowry-metoden. Homogenisatet opbevares frosset ved -70°c indtil brugen.
30 30 μΐ af homogenisatet (0,2-0,3 mg protein/prøve) inkuberes med 0,3 nM 3H-spiroperidol (New England Nuclear) og forskellige koncentrationer af forsøgsmedikament i et slutvolumen på 1 ml af ovenstående puffer i 10 minutter i et 37°C varmt vandbad. Alle glas indeholder 30 nM ketanserin 35 for at udelukke binding til 5-HT2-receptorer. Ved afslutningen af inkuberingen sættes 3 ml koldt 50 mM Tris-HCl, pH-værdi DK 168665 Bl 24 7,7, til hvert enkelt glas, og indholdet vakuumfiltreres hurtigt gennem Whatman GF/B-glasfiberfiltre. Derpå vaskes filtrene hurtigt 3 gange med 3 ml af samme puffer, anbringes i scintillationhætteglas og omrystes i 15 minutter med 10 ml 5 Hydrofluor scintillationscocktail (National Diagnostics). Derefter tælles hætteglasene i en Packard 460CD scintillati-onstæller.
Specifik binding er defineret som total binding minus binding i nærværelse af 10 μΜ sulpirid. Binding i nærværelse 10 af forskellige koncentrationer af forsøgsmedikament udtrykkes som procent af specifik binding, når der intet medikament er til stede. Disse resultater afbildes derefter som logit % imod log koncentration af forsøgsmedikament. Lineær regressionsanalyse giver derefter en ret linie med 95% konfidens-15 grænser, udfra hvilken en IC50 omvendt kan forudsiges.
(inhiberingskonstant) for forsøgsmedikament beregnes derefter ved hjælp af formlen: IC50 20 = - hvor Kd=0,3 nM for [3H-spiroperidol] spiroperidolbinding 1 +
25 KD
Standardforbindelser: Kj oa 95% konfidensinterval
Haloperidol 4,0 (3,0 - 5,6)nM
30 Clozapin 34 (23 - 54)nM
Fluphenazin 4,5 (3,6 - 5,6)nM
Sulpirid 376 (174 - 5000)nM
Resultaterne af afprøvning af nogle af forbindelserne 35 ifølge opfindelsen og den kendte forbindelse gepiron (4,4-dimethyl-l-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]-butyl]-2,6-piperidindion) ved denne afprøvning er vist i tabel I.
40 DK 168665 B1 25
Tabel I
Affinitet for 5-ΗΤ1Λ- og 5HT2-receptorsteder 5 Affinitet for % Inhibering ved ΙμΜ % Inhibering D2-receptoreller (K^, nM) ved 100 nM steder
Forbindelse 5-ΗΤΊ 5-HT? 5-HTTft 10
Eksempel 1 98% (1 nM) 92% — 40%
Eksempel 2 97% (1 nM) 91% — 40%
Eksempel 3 97% — — 93%
Eksempel 4 100% — — 91% 15 Eksempel 5 83% — — 62%
Eksempel 6 94% — — 87%
Eksempel 7 94% — — 32%
Eksempel 8 93% — — 27%
Eksempel 9 82% — — 6% 20 Eksempel 10 91% — — 40%
Eksempel 11 98% — — 70%
Eksempel 12 97% — — 67%
Eksempel 13 — — 100% 100%
Eksempel 14 — -- 99% 94% 25 Eksempel 15 — —
Eksempel 16 88% (67 nM) -- — 27%
Eksempel 17 99% — — 72%
Eksempel 18 (20 nM) — 75% 31%
Gepiron (65 nM) 20% (852 nM) 30 Buspiron 94% (10 nM) 46% (78 nM)
Resultaterne viser, at forbindelser ifølge opfindelsen udviser affinitet for D2-receptoren, hvilket er et tegn på potentiale for antipsykotiske virkninger.
35 EKSEMPEL 20
Inkubering in vitro af 5-HT1A-serotoninreceptorbind-ing anvendes til bestemmelse af, om forsøgsforbindelserne j DK 168665 B1 26 har affinitet ved 5 -HT 1A-recept or er, og om der er et tegn på gepironagtig anxiolytisk aktivitet.
Afprøvningen gennemføres som følger:
Hippocampalvæv fra Sprague Dawley-hanrotter dissekeres 5 og homogeniseres på is i 40 volumener puffer A (50 mM Tris-HC1, pH-værdi 7,7) ved anvendelse af en polytron-homoge-nisator med indstillingen 5 for 3 behandlinger på 15 sekunder. Derefter centrifugeres homogenisatet på 20.000 omdrejninger pr. minut (RC5-B, 50.000 g), og den ovenstående væske 10 kasseres. Perlen resuspenderes i 40 volumener af samme puffer og inkuberes ved 37“C i 10 minutter for at hjælpe med til fjernelse af endogent serotonin. Derpå centrifugeres homogenisatet (som ovenfor), og den ovenstående væske kasseres. Derefter resuspenderes perlen i 100 volumener puffer B (50 15 mM Tris-HCl, pH-værdi 7,7, indeholdende 0,1% ascorbat, 10 mM pargylin og 4 mM CaCl2) og sonikeres. En portion udtages til protein bestemmelse ved Lowry-metoden, og resten opbevares frosset ved -70°C indtil brugen.
50 μΐ homogenisat (0,4-0,6 mg protein/prøve) inkuberes 20 med 100 μΐ (1,5-1,8 nM) 3H-8-hydroxy-2-(di-n-propylamino)-tetralin (3H-8-OH-DPAT) i et slutvolumen på 2 ml puffer i 10 minutter i 37°C. Ved afslutningen af inkuberingen sættes 3 ml koldt 50 mM Tris-HCl, pH-værdi 7,7, til hvert enkelt glas, og indholdet vakuumfiltreres hurtigt gennem Whatman 25 GF/B-glasfiberfiltre. Derpå vaskes filtrene hurtigt 3 gange med 3 ml af samme puffer, anbringes i scintillationhætteglas og omrøstes i 15 minutter med 10 ml Hydrofluorscintillations cocktail (National Diagnostics) . Derefter tælles hætteglasene i en Packard 460CD scintillationstæller.
30 Specifik binding er defineret som total binding minus binding i nærværelse af overskydende, umærket serotonin (1 μΜ) . Binding i nærværelse af forskellige koncentrationer af forsøgsmedikament udtrykkes som procent af specifik binding, når der intet medikament er til stede. Disse resultater 35 afbildes derefter som logit % imod log koncentration af forsøgsmedikament. Lineær regressionsanalyse giver derefter DK 168665 Bl 27 en ret linie med 95% konfidensgrænser, udfra hvilken en IC50 omvendt kan forudsiges. K-[ (inhiberingskonstant) for forsøgsmedikament beregnes derefter ved hjælp af formlen: 5 IC50 K-l = - hvor KD=1,8 nM for 8- [3H-8-OH-DPAT] OH-DPAT-binding i 10 1 + kd hippocampus
Afprøvet ved dette forsøg har forbindelserne ifølge 15 opfindelsen givet de resultater, som er vist i ovenstående tabel I.
Resultaterne viser, at forbindelserne ifølge opfindelsen har en moderat til meget høj affinitet for 5-HT1A-recep-torstedet, hvilket er et tegn på et højt potentiale for 20 anxiolytisk aktivitet.
EKSEMPEL 21 5-HT2“inhibering af 3-H-spiroperidol bestemmes på analog måde ved anvendelse af rottehjernecortexhomogenisat 25 som receptorvævet, idet man følger en modifikation af Field et al., Brain Res., 136. 578 (1977); Yamamura et al., udg., Neurotransmitter Receptor Binding, Raven Press, N.Y., 1978; og Creese et al., Eur.J. Pharmacol., 4jJ, 20 (1978).
Afprøvningen gennemføres som følger: 30 Nogle rotter halshugges, og hjernerne fjernes hurtigt.
Cortexvæv dissekeres og homogeniseres på is i 9 volumener puffer (50 mM tris-HCl, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0,1% L-ascorbinsyre, 10 μΜ pargylin-HCl, pH 7,1) ved anvendelse af en Polytronhomogenisator ved indstil-35 lingen 5 for 3 behandlinger for 15 sekunder. Derefter fortyndes homogenisatet 4 gange med puffer og centrifugeres ved 30.000 x g i 20 minutter, og den ovenstående væske kasseres. Perlen resuspenderes i samme volumen puffer og centrifugeres igen som før, idet den ovenstående væske atter kasseres.
40 Derefter resuspenderes denne perle i samme volumen puffer, 28 DK 168665 B1 som er anvendt ved homogeniseringen, og proteinindholdet i dette præparat bestemmes ved Lowry-metoden. Homogenisatet opbevares frosset ved -70°C indtil brugen.
30 μΐ af homogenisatet (0,2-0,3 mg protein/prøve) 5 inkuberes med 0,8 nM 3H-spiroperidol (New England Nuclear) og forskellige koncentrationer af forsøgsmedikament i et slutvolumen på 1 ml af ovenstående puffer i 10 minutter i et 37°C varmt vandbad. Ved afslutningen af inkuberingen sættes 3 ml koldt 50 mM Tris-HCl, pH-værdi 7,7, til hvert 10 enkelt glas, og indholdet vakuumfiltreres hurtigt gennem Whatman GF/B-glasfiberfiltre. Derpå vaskes filtrene hurtigt 3 gange med 3 ml af samme puffer, anbringes i scintillation-hætteglas og omrystes i 15 minutter med 10 ml Hydrofluorscin-tillationscocktail (National Diagnostics). Derefter tælles 15 hætteglassene i en Packard 460CD scintillationstæller.
Specifik binding er defineret som total binding minus binding i nærværelse af 1 μΜ (+)-butaclamol. Binding i nærværelse af forskellige koncentrationer af forsøgsmedikament udtrykkes som procent af specifik binding, når der intet 20 medikament er til stede. Disse resultater afbindes derefter som logit % imod log koncentration af forsøgsmedikament. Lineær regressionsanalyse giver derefter en ret linie med 95% konfidensgrænser, udfra hvilken en IC50 omvendt kan forudsiges. (inhiberingskonstant) for forsøgsmedikament 25 beregnes derefter ved hjælp af formlen:
Ic50 = - hvor Kd=0,8 nM for 30 [3H-spiroperidol] spiroperidolbinding 1 + - . , K 1 cortex 35 ϋ
Afprøvet ved dette forsøg har forbindelserne ifølge opfindelsen givet de resultater, som er vist i ovenstående tabel I.
40 DK 168665 B1 29
Ved kvalitativ vurdering af ovenstående data korr el erer højere affinitetsværdier for 5-HT1A-receptorer (ved analogi med gepiron) med anxiolytisk-antidepressiv aktivitet, medens lavere værdier genspejler en mindre aktivitet. Affini-5 tetsværdier for D2-receptorer angiver nogen antipsykotisk aktivitet.
Derfor er forbindelserne ifølge opfindelsen antide-pressive, anxiolytiske midler, som kan anvendes ved behandlingen af depression og ved lindring af angst, og de har, 10 hvor der er tale om produkterne fra eksemplerne 3, 4 og 6, udover anxiolytisk aktivitet nogen betydningsfuld antipsykotisk aktivitet, som er anvendelig ved behandlingen af psykoser, såsom paranoia og schizofreni. Som sådanne kan de indgives til en patient, som har behov derfor, enten 15 rene eller sammen med et konventionelt pharmaceutisk bærestof.
EKSEMPEL 22
Ml-muscarine receptorbindingsegenskaber af forbindel-20 serne ifølge opfindelsen er blevet fastslået som følger:
Homogeniseret rottehippocampusvæv suspenderes i 0,32 M vandig saccharoseopløsning og centrifugeres (747 x g i 10 minutter ved 4°C), og den ovenstående væske dekanteres og centrifugeres igen (18.677 x g i 20 minutter ved 4*C).
25 Den resulterende perle resuspenderes i det oprindelige volumen 0,32 M vandig saccharose. Derefter fortyndes prøven 1:2 i 10 mM Na2HP04/KH2P04-puffer (pH-værdi 7,4). En 100 μΐ prøve af den pufrede vævssuspension inkuberes ved 25 °C i 60 minutter i mørke med 10 μΐ forsøgsforbindelse eller grundmas-30 se til kontrol og [3H]-pirenzipin (0,5 nM, 0,04 μ<2ί) q.s. 1 ml med pufferopløsningen. Atropinsulfat (2 μΜ) sættes til halvdelen af de prøver, som behandles. Binding bestemmes ved vakuumfiltrering på Whatman GF/B-filtre, som er vasket tre gange med pufferopløsningen (3 ml/vask, 4°C). Radioakti-35 viteten af det på filtret fangede materiale bestemmes ved væskescintillationsspektroskopi, og IC50 (50% inhibering DK 168665 B1 30 af specifik [3H]-PZ-binding) beregnes for forsøgsforbindelsen. Den specifikke [3H]-PZ-binding er defineret som den totale binding minus bindingen i nærværelse af 2 μΜ atropin-sulfat.
5 EKSEMPEL 23 M2-receptorbindingsegenskaber af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bestemt på den måde, som er beskrevet for Ml-receptorbestemmelserne, med følgende undtagelser.
10 Homogeniseret rottecerebellumvæv, fortyndet 1:3 i den ovenfor omtalte phosphatpuffer, anvendes for sine M2-receptorsteder, og [3H]-quinuclidinylbenzilat (0,23 nM, 0,01 μ(2ί) anvendes som muscarinreceptorliganden. Den ved disse forsøg anvendte koncentration af atropinsulfat er 100 μΜ. Prøve-15 glassene inkuberes ved 37° C i 60 minutter.
Muscarin-M2-receptorundertypen tjener til kontrol med præsynaptisk acetylcholinfrigivelse. Aktivering af M2-receptoren inhiberer acetylcholinfrigivelse, hvorved der udøves en negativ indflydelse for indlærings- og hukommelses-20 processerne, som i det mindste delvis reguleres af det centrale cholinerge system. Muscarin Ml-receptorundertypen er lokaliseret på den postsynoptiske nervecelle, hvor aktivering tilvejebringer direkte forøgelse af den centrale cholinerge funktion. Forøgelse af den centrale cholinerge 25 funktion ved direkte stimulering af Ml-muscarinreceptorunder-typen tilvejebringer en metode til behandling af den centrale cholinerge dysfunktion, som ledsager senil dementia af Alz-heimertypen (SDAT) som en primær manifestation. Derfor bør forbindelser, som skal anvendes ved behandlingen af Alzhei-30 mer's sygdom og lignende sygdomme, som involverer hukommelsesforringelse og manglende indlæringsevne, udvise selektivitet for Ml-receptoren i forhold til M2-muscarinreceptoren i centralnervesystemet. Den i eksempel 14 fremstillede forbindelse er indbegrebet af den ønskede selektive egenskab i 35 så henseende.
DK 168665 B1 31
Affinitet for muscarinacetvlcholinreceptorsteder
Forbindelse ICt^n for ICk^ for M? 5
Eksempel 14 0,24 μΜ 11 μΜ 46
Ved kvalitativ vurdering af ovenstående data korre-lerer højere affinitetsværdier for 5-HTi^-receptorer (ved 10 analogi med buspiron) med anxiolytisk/antidepressiv aktivitet, medens lavere værdier genspejler en mindre aktivitet. Høje affinitetsværdier for D2-receptorbinding (over 80%) begynder at vise nogen antipsykotisk aktivitet.
Derfor er forbindelserne ifølge opfindelsen antide-15 pressive/anxiolytiske midler, som kan anvendes ved behandlingen af depression og ved lindring af angst, og hvor der er tale om produkterne fra eksemplerne 3, 4, 6, 13 og 14 har de nogen betydningsfuld, antipsykotisk aktivitet, som kan anvendes ved behandlingen af psykoser, såsom paranoia 20 og schizophreni. Central cholinerg aktivitet udvises af produktet fra eksempel 14, hvilket fastlægger forbindelserne som anvendelige ved behandlingen af SDAT, Huntington's chorea og lignende sygdomme, som ledsager cholinerg hypofunktion.
Som sådanne kan forbindelserne ifølge opfindelsen indgives 25 en patient, som har behov derfor, enten rene eller sammen med et konventionelt pharmaceutisk bærestof. Det pharmaceu-tiske bærestof kan være fast eller flydende, som det er hensigtsmæssigt til oral eller parenteral indgivelse.
30

Claims (9)

1. Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider, kendetegnet ved, at de har den almene formel 5
0 R3 ,-- II i / \ „ m R1 (CH2)n-C N (CH2)m _^N-R* © 10 hvor R1 betyder 1-adamantyl, 3-methyl-l-adamantyl, 3-norada-mantyl, usubstitueret eller substitueret 2-indolyl, 3-indo-lyl, 2-benzofuranyl eller 3-benzofuranyl, hvor substituenter-ne er udvalgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy og halogen,
15 R2 betyder usubstitueret eller substitueret phenyl, benzyl, pyridinyl, pyrimidinyl eller pyrazinyl, hvor substituenteme er udvalgt blandt lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluorme-thyl og halogen, R3 betyder H eller alkyl med 1-3 carbonatom-er, n er et helt tal 0 eller 1, og m er et helt tal fra 2 20 til 5, idet dog R2 er forskellig fra phenyl eller phenyl substitueret med lavere alkyl, lavere alkoxy, trifluormethyl eller halogen, såfremt R1 betyder usubstitueret eller substitueret 2-benzofuranyl, n er 0, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-3 carbonatomer, samt de pharmaceutisk 25 acceptable salte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 betyder 1-adamantyl, 3-methyl-l-adamantyl, 3-noradamantyl, 2-indolyl eller 2-benzofuranyl, R2 betyder usubstitueret eller substitueret phenyl, pyridinyl eller 2- 30 pyrimidinyl, hvor substituenteme er valgt blandt methoxy og chlor, R3 betyder Η, n er et helt tal 0 eller 1, og m er et helt tal 2 eller 3, eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, med det forbehold, at når R1 er 2-benzofuranyl, R3 er Η, n er 0, og m er 2 eller 3, er R2 forskellig fra 35 phenyl eller phenyl substitueret med methoxy og chlor. DK 168665 B1
3. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-propyl]-tricyclo [3,3,1, l3/7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-[2-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-tricyclo[3,3,l,l3'7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceu-tisk acceptabelt salt deraf.
5. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet 10 ved, at den er N-[2-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]-ethyl]-tricyclo[3,3,1,13'7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf eller N-[2-[4-(3-chlor-pheny 1) - 1-piperazinyl] -ethyl] -tricyclo [3,3,1, l3 ·7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
6. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-[2-[4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-benzofuran-3-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
7. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet 20 ved, at den er N-[3-[4-(3-chlorphenyl)-l-piperazinyl]-pro- pyl]-tricyclo[3,3,1,l3·7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, N-[2-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl ] -ethyl ] -3-methyltricyclo [3,3,1,13 · 7]decan-l-eddikesyrecarboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt 25 salt deraf, N-[3-[4-(2-pyrimidyl)-l-piperazinyl]-propyl]-tricyclo[3,3,l,l3'7]decan-l-carboxamid eller et pharmaceutisk salt deraf, N-[2-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-ethyl]-3-methyltricyclo[3,3,1,l3'7]decan-l-eddikesyrecarbo-xamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf eller 30 N- [ 2—[ 4— (2-methoxyphenyl) -1-piperazinyl ]-ethyl ] -3-methyltri-cyclo[3,3,l,l3'7]decan-l-eddikesyrecarboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf.
8. Forbindelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den er N-[2-[4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl]-ethyl]- 35 hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(lH)-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, N-[2-[4-(2-methoxyphe- DK 168665 B1 nyl) -1-piperaz inyl ] -ethyl] -hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, N- [2-[4-(3-chlorphenyl) -1-piperazinyl] -ethyl]-hexahydro-2,5-methanopentalen-3a( IH)-carboxamid eller et pharma-5 ceutisk acceptabelt salt deraf, N-[2-[4-[3-(trifluormethyl)-phenyl ] -1-piperaz inyl ] -ethyl ] -hexahydro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf, N-[3-[4-(2-pyrimidyl)-1-piperazinyl]-propyl]-hexahy-dro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid eller et pharma-10 ceutisk acceptabelt salt deraf, N-[3-[4-(2-methoxyphenyl)-1-piperaz inyl ] -propyl ] -hexahydro-2,5-methanopentalen-3a (IH) -carboxamid eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf eller N-[3-[4-(3-chlorphenyl) -1-p iperaz inyl]-propyl ]-hexahy-dro-2,5-methanopentalen-3a(IH)-carboxamid eller et pharma-15 ceutisk acceptabelt salt deraf.
9. Pharmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse med strukturen (I) eller et pharmaceutisk acceptabelt salt deraf som defineret i krav 1 og et pharmaceutisk acceptabelt bærestof. 20
DK249989A 1988-05-24 1989-05-23 Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse. DK168665B1 (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19789088A 1988-05-24 1988-05-24
US19789088 1988-05-24
US29746089A 1989-01-13 1989-01-13
US29746089 1989-01-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK249989D0 DK249989D0 (da) 1989-05-23
DK249989A DK249989A (da) 1989-11-25
DK168665B1 true DK168665B1 (da) 1994-05-16

Family

ID=26893250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK249989A DK168665B1 (da) 1988-05-24 1989-05-23 Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse.

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0343961B1 (da)
JP (1) JP2711284B2 (da)
KR (1) KR0128345B1 (da)
AT (1) ATE132862T1 (da)
AU (1) AU628341B2 (da)
CA (1) CA1340113C (da)
DE (1) DE68925385T2 (da)
DK (1) DK168665B1 (da)
ES (1) ES2081302T3 (da)
FI (1) FI94130C (da)
GB (1) GB2218988B (da)
GR (1) GR3019217T3 (da)
HU (1) HU205923B (da)
IE (1) IE64151B1 (da)
IL (1) IL90279A (da)
NZ (1) NZ229225A (da)
PT (1) PT90633B (da)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5254552A (en) * 1988-05-24 1993-10-19 American Home Products Corporation Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5278160A (en) * 1988-05-24 1994-01-11 American Home Products Corporation Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
ES2027898A6 (es) * 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la 2-metoxifenilpiperacina.
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US5225412A (en) * 1991-04-29 1993-07-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
JP3136206B2 (ja) * 1991-10-22 2001-02-19 中外製薬株式会社 ベンゾジオキサン誘導体
GB9200293D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
ES2046107B1 (es) * 1992-03-05 1994-08-01 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
CA2163986A1 (en) * 1993-06-25 1995-01-05 Takayuki Namiki Dopamine re-uptake inhibitor
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5486518A (en) * 1995-04-10 1996-01-23 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
US5519025A (en) * 1995-04-10 1996-05-21 American Home Products Corporation 4-indolylpiperazinyl derivatives
EP0891344B1 (fr) * 1996-04-05 2002-12-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Antagonistes du recepteur alpha-1 adrenergique
US5860391A (en) * 1996-08-06 1999-01-19 First Brands Corporation Absorbents containing activated carbons
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
AUPP891299A0 (en) * 1999-02-26 1999-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New 6-membered cyclic compounds
US6664293B2 (en) 1999-02-26 2003-12-16 Fujiwawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
JP2002538154A (ja) * 1999-03-02 2002-11-12 ワイス セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US6306859B1 (en) 1999-03-02 2001-10-23 American Home Products Corporation N-substituted imide derivatives with serotonergic activity
US6831084B1 (en) 1999-11-12 2004-12-14 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1A activity
EP1276731A2 (en) 1999-11-12 2003-01-22 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht 1a activity
BR0306625A (pt) * 2002-05-23 2006-04-18 Abbott Lab acetamidas e benzamidas que são úteis no tratamento de disfunção sexual
DE10232020A1 (de) 2002-07-04 2004-02-26 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Neurorezeptoraktive Heteroarencarboxamide
ATE354367T1 (de) * 2002-07-04 2007-03-15 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Heteroarencarboxamide zur verwendung als dopamin- d3 liganden zur behandlung von zns-erkrankungen
DE102004054634A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schwarz Pharma Ag Azaindolcarboxamide
DE102004063797A1 (de) * 2004-12-30 2006-07-13 Schwarz Pharma Ag Sauerstoffhaltige annelierte Phenylpiperazin- und Phenyldiazepancarboxamide
CN102659774A (zh) * 2005-08-15 2012-09-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为p2x3拮抗剂的哌啶和哌嗪衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3734915A (en) * 1970-02-02 1973-05-22 American Cyanamid Co N-(-(4-phenyl-1-piperazinyl)alkyl)benzo(b)thiophene or benzofuran-2-carboxamides
US3646047A (en) * 1970-02-02 1972-02-29 American Cyanamid Co Certain benzo(b)thiophene-2-carboxamide derivatives
US4001223A (en) * 1975-01-13 1977-01-04 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Adamantane-piperazine derivatives
DE3304019A1 (de) * 1983-02-07 1984-08-09 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 3-acyloxy-1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB2218988A (en) 1989-11-29
FI892424L (fi) 1989-11-25
HUT53095A (en) 1990-09-28
NZ229225A (en) 1990-12-21
IE891662L (en) 1989-11-24
AU628341B2 (en) 1992-09-17
KR0128345B1 (ko) 1998-04-03
IL90279A0 (en) 1989-12-15
PT90633B (pt) 1994-11-30
GB2218988B (en) 1991-12-18
GR3019217T3 (en) 1996-06-30
EP0343961A3 (en) 1991-01-16
EP0343961A2 (en) 1989-11-29
FI94130C (fi) 1995-07-25
IE64151B1 (en) 1995-07-12
JPH0215059A (ja) 1990-01-18
DK249989A (da) 1989-11-25
FI94130B (fi) 1995-04-13
JP2711284B2 (ja) 1998-02-10
ATE132862T1 (de) 1996-01-15
IL90279A (en) 1995-03-30
AU3502589A (en) 1989-11-30
FI892424A0 (fi) 1989-05-19
DK249989D0 (da) 1989-05-23
GB8911912D0 (en) 1989-07-12
EP0343961B1 (en) 1996-01-10
DE68925385D1 (de) 1996-02-22
DE68925385T2 (de) 1996-05-15
ES2081302T3 (es) 1996-03-01
HU205923B (en) 1992-07-28
KR900018049A (ko) 1990-12-20
CA1340113C (en) 1998-11-03
PT90633A (pt) 1989-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168665B1 (da) Aryl- og heteroarylpiperazinylcarboxamider og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk præparat, der indeholder en sådan forbindelse.
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
AU2014288115B2 (en) P2X4 receptor antagonist
CZ17094A3 (en) BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS 5-HT1a AND 5-HT2 ANTAGONISTS
JP2007297410A (ja) ムスカリンアンタゴニスト
EP0544765B1 (en) Piperazinyl derivatives with affinity for 5-HT receptors
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
JPWO1999005138A1 (ja) 複素環式化合物及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤
CZ362092A3 (en) Piperazinyl cyclohexanol and piperidinyl cyclohexanol derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof
US5010078A (en) Aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
US5254552A (en) Aryl-and heteroaryl piperazinyl carboxamides having central nervous system activity
CN102241667A (zh) 1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途
WO2001068604A2 (en) 3-substituted piperidines comprising urea functionality, and methods of use thereof
JP4076234B2 (ja) テトラヒドロベンズインドール化合物
CZ20022319A3 (cs) Substituovaná fenylpiperazinová sloučenina a farmaceutický prostředek, který ji obsahuje
US6281359B1 (en) Aminomethyl phenyl pyridine derivatives
JPS6055068B2 (ja) １−（３−ハロ−２−ピリジニル）ピペラジン
US5106849A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
US5482940A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
US5096900A (en) (4-piperidyl)methyl-2,3-dihydro-1h-isoindole and -2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepine derivatives, their preparation and their application in therapy
US5278160A (en) Use of aryl- and heteroaryl piperazinyl carboxamides in the treatment of various central nervous system disorders
Abou-Gharbia et al. New antihistamines: substituted piperazine and piperidine derivatives as novel H1-antagonists
WO2003086393A1 (en) 3-aza- and 1,4-diaza-bicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
CN121824496A (zh) 含n-丙醇基吲哚结构的三取代苯甲醚类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK