DK169130B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK169130B1 DK169130B1 DK098792A DK98792A DK169130B1 DK 169130 B1 DK169130 B1 DK 169130B1 DK 098792 A DK098792 A DK 098792A DK 98792 A DK98792 A DK 98792A DK 169130 B1 DK169130 B1 DK 169130B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hexyl
- formula
- general formula
- oxetanones
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- -1 carbamoylmethyl Chemical group 0.000 claims description 11
- VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N beta-propiolactone Chemical compound O=C1CCO1 VEZXCJBBBCKRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyloxyacetoaldehyde Natural products CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RSOUWOFYULUWNE-ACRUOGEOSA-N (3s,4s)-3-hexyl-4-[(2s)-2-hydroxytridecyl]oxetan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC RSOUWOFYULUWNE-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940007550 benzyl acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- PIQPQYDHYCTWIZ-IBGZPJMESA-N (3s)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxytetradecanal Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@@H](CC=O)O[Si](C)(C)C(C)(C)C PIQPQYDHYCTWIZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 USPFMEKVPDBMCG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLEPTEGIWIWGDZ-CQTOTRCISA-N [(1r)-2-hydroxy-1,2,2-triphenylethyl] (3s)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound C1([C@@H](OC(=O)C[C@@H](O)CCCCCCCCCCC)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 NLEPTEGIWIWGDZ-CQTOTRCISA-N 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- UOZZAMWODZQSOA-AWEZNQCLSA-N methyl (3s)-3-hydroxytetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](O)CC(=O)OC UOZZAMWODZQSOA-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229960000380 propiolactone Drugs 0.000 description 1
- 108700023468 protein-bound SN-C polysaccharide Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
i DK 169130 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner med den almene formel I
Y 0 Cu /Ο Ι H I \
Z-NH-GH-C-0-CH-CH2-fS)(SN C=0 I
5 (S) (S) c6 hvor C-j^ er undecyl, Cg er n-hexyl, Y er isobutyl, og Z er formyl eller Y er carbamoylmethyl og Z er acetyl.
10 De forbindelser med formel I, hvor Y er isobutyl og Z er formyl udmærker sig ved værdifulde farmakologiske egenskaber. De hæmmer i særlig grad pancreaslipase og kan i overensstemmelse hermed anvendes til bekæmpelse eller forebyggelse af sygdomme, især obestitas, hyper-lipæmi, atherosclerose og arteriosclerose.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en oxetanon med den almene formel I", nh2o CU /0^ Y-CH-C-0-CH-CH2-<(S)(S) 0=0 I"
(S) (S) xX
20 c6 hvor , Y og Cg har den ovennævnte betydning, behandles med et alkanoyleringsmiddel, der indfører gruppen Z.
Det ejendommelige ved den ovenfor anførte fremgangsmåde er, at det er 25 overraskende, at aminogruppen indeholdt i forbindelser med formlen I ovenfor, kan alkanoyleres ved tilstedeværelsen af den meget reaktive del af disse forbindelser. Baggrunden herfor er, at oxelactoner (eller ^-lactoner), som forbindelser med formlen I, er meget ustabile i basiske og neutrale omgivelser. Imidlertid er oxetanoner, især dem 30 der har en basisk gruppe (jfr. aminogruppen i oxetanoneme) ustabile selv i sure omgivelser, og man ville derfor forvente, at der ville dannes complexe cycliske forbindelser ved intramolekylær aminering af DK 169130 B1 2 aminolactonerne I. Disse uønskede reaktioner ville således forventes selv under sure reaktionsforhold.
Alkanoyleringen kan udføres i nærværelse af et syrearihydrid, fx et blandet syrearihydrid såsom myresyreeddikesyreanhydrid, i et opløs-5 ningsmiddel, fx en ether såsom THF, fortrinsvis ved stuetemperatur.
Udgangsoxetanonerne med den almene formel I" kan fremstilles ved at fraspalte aminobeskyttelsesgruppen 0 i en oxetanon med den almene formel I"' Y 0 cu /0v I II \LL / \ 10 W-NH-CH-C-0-CH-CH2<(S)(S) C=0 I"'
(S) (S) Y
C6 hvor Cj_j_, Y og Cg har den ovennævnte betydning.
Som eksempel på en aminobeskyttelsesgruppe W kan nævnes benzyloxycar-15 bonyl og p-nitrobenzyloxycarbonyl. Fraspaltningen af W kan udføres ved hydrogenering i et opløsningsmiddel, fx en ether såsom THF, i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator såsom palladium på kul, fortrinsvis ved stuetemperatur. En i I"' forekommende undecadienyl-gruppe C]_j_ i I"' hydrogeneres ved den hydrogeno ly tiske fraspal tning 20 af ¥ til undecylgruppen.
Oxetanonerne med den almene formel I"' kan fremstilles ved esterifi-cering af en alkohol med den almene formel III' OH /0v 1 .X \ C11-CH-CH2-i(S)(S) C=0 III' 25 (S) \7 c6 hvor substituenteme har den ovennævnte betydning, med et syrean-hydrid, som er vundet ved omsætning a en syre med den almene formel I" DK 169130 B1 3 NH20 CU /0^ Y-CH-C-0-CH-CH2-<(S) (g) c=0 I"
(S) (S) Y
C6 5 hvor substituenterne har den ovennævnte betydning, med dicyclohexyl-carboiimid eller N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid. Fremstillingen af dette syreanhydrid kan udføres under afkøling, fx til 2-3°C, i et opløsningsmiddel såsom methylenchlorid 10 og den derpå følgende esterificering i et opløsningsmiddel såsom dimethylformamid.
Alkoholerne med den almene formel 111' kan fremstilles ud fra aldehyderne med formlen Cj^-CHO via estrene med formlen XV, via etherne med formlerne XIII og VII og via forbindelserne med formlerne VIII, 15 VI, V og IV.
Til omdannelse af et aldehyd med formlen Cj^-CHO eller med formlen VII til de tilsvarende estre med formlen XV henholdsvis formlen VIII kan anvendes (R)-a-(hydroxydiphenylmethyl)benzylacetat i stedet for en sulfinylester med formlen XII. I dette tilfælde fås intermediært, 20 i stedet for sulfoxiderne med formlen XIV eller X, de (R)-2-hydroxy-1,2,2-triphenylethylestere, som svarer til alkylesterne med formlen XV eller VIII.
ο-l y'°\
Cl~Ah-CH2-<^S) (s) £=0 IV
25 (S)
0-L OH C00H
I I I
c11-ch-ch2-ch-ch-c6 V
30 0-L OH C00R
I I I
c11-ch-gh2-ch-ch-c6 vi DK 169130 B1 4
0-L
cu-ch-ch2-cho VI1 (S)
0-L OH
5 C11-CH-CH2-CH-CH2-C00R VIII
(S)
0-L OH COOR JO
111/
Cl1"CH-CH2"CH-CH-S^ x
(s) N
10 CV
S-CHo-COOR XI1 /
T
0-L
Cu-CH-CH2-C00R XI11 15
OH COOR O
I 1 / Y7V
C]_j_-CH-CH-S^ XIV
(S) T
OH
20 ci;l-ch-ch2-coor XV
(S)
Hvor Cg og Cn har den ovennævnte betydning, og L er'en letspaltelig ethergruppe såsom tetrahydro-2H-pyran-2-yl, 1-ethoxyethyl eller tert.-butyldimethylsilyl, T er p-tolyl^ og R er ligekædet eller 25 forgrenet C^^-alkyl såsom methyl, ethyl eller tert.butyl.
DK 169130 Bl 5
EKSEMPLER
A. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I
9 mg (S)-Leucin-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl)methyl]dodecyl-ester opløses i 0,3 ml THF, og der tilsættes 1,6/:1 myresyreeddike-5 syreanhydrid. Reaktionen afsluttes efter kort tid. Der sættes 3 ml diethylether til, og der vaskes med en 2% natriumhydrogencarbonat-opløsning. Derefter tørres der over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås N-for-myl- (S)-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dode-10 cylester, = -31,9° (c = 0,345; CHCI3).
B. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I" 12 mg N-[(benzyloxy)carbanoyl]-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecylester opløses i 0,5 ml THF og hydrogeneres i nærværelse af 5 mg 100%'s Pd/C ved stuetemperatur. Efter endt 15 reaktion frafiltreres og inddampes katalysatoren. Produktet (S)-leucin-l-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxtanyl)]methyl]dodecylester indsættes direkte i formyleringsreaktionen A.
C. Fremstilling af en oxetanon med den almene formel I"' 45 mg N-[(benzyloxy)carbonyl]-L-leucin opløses under fugtighedsude-20 lukkelse i 0,5 ml methylenchlorid og afkøles til 2-3°C. Der sættes 17 mg dicyclohexylcarboiimid til, og der omrøres i 15 minutter. De hvide krystaller filtreres fra og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 0,5 ml Ν,Ν-dimethylformanid, og opløsningen sættes til 27 mg (3S,4S)- 3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon og 1 mg 4-dimethylamino-25 pyridin i 0,5 ml DMF. Derefter fortyndes der med vand og ekstraheres med diethylether. De forenede organiske faser tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes. Efter chromatografi på silicagel fås N-[(benzyloxy)carbanyl]-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxe-tanyl] me thyl] dodecyles teren som farveløse krystaller med smeltepunkt 30 fra 43-46°C.
DK 169130 B1 6 D. Fremstilling af en alkohol med formlen III' 1,23 g (3S ,4S) -4- [ (S) -2- (tert.butyldimethylsiloxy)tridecyl] -3-hexyl- 3-oxetanon opløses i 6 ml methanol og under tilsætning af 1,05 g DOWEX 50W-X8 (sur kationbytter på basis af den fra sulfosyrerester 5 vundne polymere divinylbenzen) opvarmes til ti lb age svaling. Ionbytteren filtreres fra og filtratet inddampes. Remanensen chromato-graferes på silicagel. Efter omkrystallisering fra hexan fås (3S.4S)- 3-hexyl-4-[(S)-2-hydroxytridecyl]-2-oxetanon med smeltepunkt fra 63-64°C.
10 E. Fremstilling af en ether med formlen IV (i (S)-form) (3S ,4S) -4- [ (S) - 2- (tert. butyldime thyls iloxy) tridecyl] -3-hexyl-2-oxeta-non, indeholdende ca. 20% (cis)-4-[2-tert.butyldimethylsiloxy)tri-decyl]-3-hexyl-2-oxetanon, fås fra en diastereomerblanding, hvilken blanding hovedsagelig indeholder (2S,3S,5S)-5-(tert.butyldime thylsil-15 oxy)-2-hexyl-3-hydroxyhexadecansyre.
F. Fremstilling af syren med formlen V (i (S)-form) 430 mg diastereomerblading, som fortrinsvis består af (2S,3S,5S)-5-(tert. butyldime thyls iloxy) - 2 -hexyl - 3 -hydroxyhexadecansyremethylester, tages op i 8,6 ml 2N methanolisk kaliumhydroxidopløsning og omrøres 20 til reaktionen er slut. Reaktionsblandingen hældes på vand og gøres sur ved tilsætning af 2N saltsyre. Efter flere ekstraktioner med diethylether tørres de forenede ekstrakter, filtreres og inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Den således vundne carbon-syre videreforarbejdes direkte.
25 G. Fremstilling af en ester med formlen VI (i (S)-form)
En diastereomerblanding, som fortrinsvis indeholder (2S,3S,5S)-5-(tert. butyldime thyls iloxy) - 2 -hexyl - 3 -hydroxyhexadecansyremethyles ter, fås som en farveløs olie, IR-spektrum (Nujol): i/max = 1719, 1361, 1254, 1076, 836, 774 cm"^, ud fra en diastereomerblanding, som for-30 trinsvis består af (3S,5S)-5-tert.butyldimethylsiloxy)-3-hydroxyhexa-decansyremethylester.
DK 169130 B1 7 H. Fremstilling af estre med formlerne VIII og XV (i (S)-form) H. a) 14,5 g diastereomerblanding, hvis hovedkomponenter er (3S,5S)-5-(tert .butyldimethylsiloxy) -3-hydroxyhexadecansyre- (R) -2-hydroxy- I, 2,3-triphenylethylester, suspenderes i 145 ml methanol. Der sættes 5 21,5 ml IN methanolisk natriummethylatopløsning til, og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Opløsningen hældes på 700 ml mættet ammo-niumchloridopløsning. Den ekstraheres én gang med 200 ml og derefter to gange med 100 ml diethylether. De forenede ekstrakter tørres, filtreres og inddampes. Remanensen tages op i 100 ml n-hexan og 10 omrøres i isbad. De hvide krystaller suges fra og filtratet inddampes. Remanensen chromatograferes på silicagel. Der fås en diastereomerblanding som en olie, hvilken blanding fortrinsvis består af (3S, 5S) - 5- (tert .butyldimethylsilxy) -3-hydroxyhexadecansyremethyl-ester, IR-spektrum (Nujol): i/max = 3464, 1739, 1255, 1171, 1087, 836, 15 775 cm’1.
H. b) Analogt hermed fås: (S)-3-hydroxytetradecansyremethylesteren, som indeholder ca. 15% af (R)-enantiomeren, smeltepunkt fra 36-38°C, ud fra (S) -3 -hydroxytetradecansyre- (R) -2 -hydroxy-1,2,2- triphenyl-20 ethylester, som indeholder ca. 15% af (R)-enantiomeren.
I. Fremstilling af esterforprodukter til estrene VIII og XV
I.a) 9,75 g (R)-a-(hydroxiddiphenylmethyl)benzylacetat afkøles til -76°C i 100 ml THF under argon. Derefter tildryppes en opløsning af 2 molækvivalenter lithiumdiisopropylamid. Der opvarmes-til 0°C og 25 omrøres i 10 minutter. Derefter afkøles der på ny til -76°C, tildryppes 0,05 g (S)-3-(tert.butyldimethylsiloxy)tetradecanal i 20 ml THF og omrøres i en time. Til hydrolyse blandes ved -76°C til -70°C med 25 ml mættet amminiumchloridopløsning, og der opvarmes til stuetemperatur. Den vandige fase skilles fra. Efter vaskning med vand 30 tørres den organiske fase, filtreres og inddampes. Remanensen tages op i diethylether og omrøres. Uopløseligt materiale fjernes ved filtrering. Opløsningsmidlet fjernes i vakuum, og remanensen omkrystalliseres flere gange af acetonitril. Der fås en diastereiner-
Claims (2)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner med den almene formel I Y 0 Cu /0\ i ii i X \
25 Z-NH-CH-C-0-CH-CH2<(S)(S) l:=o · i (S) (S) DK 169130 B1 hvor er undecyl, Cg er n-hexyl, Y er isobutyl og Z er formyl eller Y er carbamoylmethyl og Z er acetyl, kendetegnet ved, at en oxetanon med den almene formel I" NHoO Ci i I 2II I11 / X
5 Y-CH-C-0-CH-CH2^(S)(s) c=0 I" (S) (S) XjX hvor Cj_j_, Y og Cg har den ovenfor anførte betydning, behandles med et alkanoyleringsmiddel, som indfører gruppen Z.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-formyl-L-leucin-(S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodecylester.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH406785 | 1985-09-19 | ||
| CH406785 | 1985-09-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK98792A DK98792A (da) | 1992-08-05 |
| DK98792D0 DK98792D0 (da) | 1992-08-05 |
| DK169130B1 true DK169130B1 (da) | 1994-08-22 |
Family
ID=4269199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK098792A DK169130B1 (da) | 1985-09-19 | 1992-08-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DK (1) | DK169130B1 (da) |
| IL (2) | IL92440A (da) |
-
1985
- 1985-12-16 IL IL92440A patent/IL92440A/xx not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-11-24 IL IL92440A patent/IL92440A0/xx unknown
-
1992
- 1992-08-05 DK DK098792A patent/DK169130B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK98792A (da) | 1992-08-05 |
| IL92440A0 (en) | 1990-07-26 |
| DK98792D0 (da) | 1992-08-05 |
| IL92440A (en) | 1990-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0189577B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Oxetanonen | |
| CN105777544B (zh) | 一种s-(+)-氟比洛芬酯的制备方法 | |
| DE69603101T2 (de) | Verfahren zur Synthese der alpha-substiuierten Akrylsäuren und N-(mercaptoacyl)aminsäuren | |
| DE3711911A1 (de) | Optisch aktive (alpha)-aminoaldehyde, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur stereoselektiven herstellung optisch aktiver ss-aminoalkohole | |
| SU797570A3 (ru) | Способ получени производныхциКлОгЕКСАКАРбОНОВОй КиСлОТы | |
| DK169130B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af oxetanoner | |
| WO2010119117A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| DE69031780T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-substituierten-DL-Prolinederivaten | |
| CN113024486A (zh) | 一种制备奥司他韦中间体的方法 | |
| US4837354A (en) | Process for making and isolating (R)-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid and esters | |
| JP7545696B2 (ja) | ピロリノン系化合物及びその合成方法 | |
| DE69008130T2 (de) | Glutarsäurederivate und ihre Herstellung. | |
| DE3314029C2 (da) | ||
| DE3874166T2 (de) | Verfahren zum herstellen und isolieren von estern der (r)-2-hydroxyphenylbuttersaeure. | |
| US5260467A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| CZ282906B6 (cs) | Způsob přípravy kyseliny 2,2-dimethyl-5-(2,5-di methyl-phenoxy)pentanové, meziprodukty a způsob přípravy meziproduktů | |
| EP0067410B1 (de) | 4-Hydroxyacetessigsäurealkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| JP3010076B2 (ja) | アシラールの製造方法 | |
| DE69005317T2 (de) | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Isopropylestern von 3S-amino-2R-hydroxyalkansäuren. | |
| FR2485000A1 (fr) | 4-methyl 3-formyl pentene 1-oates d'alcoyle inferieur, leur procede de preparation et leur application | |
| US5157138A (en) | Glutaric acid derivatives and preparation thereof | |
| EP0518110B1 (de) | Verfahren zur Herstellung der reinen Enantiomere der 4-[4-(4'-tert.Butylphenyl)-2-hydroxybutoxy]-benzoesäure und ihrer Alkylester | |
| DE69901262T2 (de) | 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofuran-carbonsäure-ester-derivat, herstellungsverfahren und verwendung zur herstellung von efaroxan-derivaten | |
| KR100483317B1 (ko) | α-페닐-α-프로폭시벤젠아세트산 1-메틸-4-피페리디닐에스테르 염산염의 제조방법 | |
| SU795472A3 (ru) | Способ получени производныхдиэТилАМиНОэТилОВОгО эфиРА иНдАН-КАРбОНОВОй КиСлОТы или иХ СОлЕй |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |