DK175124B1 - 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat - Google Patents

3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat Download PDF

Info

Publication number
DK175124B1
DK175124B1 DK198903836A DK383689A DK175124B1 DK 175124 B1 DK175124 B1 DK 175124B1 DK 198903836 A DK198903836 A DK 198903836A DK 383689 A DK383689 A DK 383689A DK 175124 B1 DK175124 B1 DK 175124B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
alkyl
hydrogen
alk
parts
Prior art date
Application number
DK198903836A
Other languages
English (en)
Other versions
DK383689D0 (da
DK383689A (da
Inventor
Ludo Edmond Josephine Kennis
Jan Vandenberk
Josephus Carolus Mertens
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK383689D0 publication Critical patent/DK383689D0/da
Publication of DK383689A publication Critical patent/DK383689A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175124B1 publication Critical patent/DK175124B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

DK 175124 B1 I US patentskrift nr. 4.452.799, 4.524.206 og 4.590.196 beskrives et antal 3-piperazinyl-l,2-benzisoxazoler og -1,2-benzisothiazoler med psykotrope, beroligende og analgesiske egenskaber. I US patentskrift nr. 4.804.663 beskrives 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoler og -1,2-benziso-5 thiazoler som antipsykotiske midler. I US patentskrift nr. 4.745.117 og EP-A-0.281.309 beskrives piperazinylderivater med antipsykotiske egenskaber. I EP-A-0.135.781 omtales et antal 3-piperidinyl-indazolderivater med antipsykotiske og analgesiske egenskaber. I EP-A-0.302.423 beskrives 1-phenyl-3-piperazinyl-lH-indazolderivater, der er værdifulde som anal-10 gesiske, anti-konvulsive og anti-depressive midler.
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 3-piperazinylben-zazoler med formlen (I) R1 R x / 15 / Ν' yis Q-Alk-N N—®^ 20 de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemiske isomere former deraf, hvori R er hydrogen eller Cj gal kyl, R1 og R2 hver især er hydrogen, halogen, hydroxy, Cj galkyloxy 25 eller Cj ^alkyl, X er 0, S eller NR3, idet R3 er hydrogen, ^alkyl, aryl eller , arylCj_6alkyl,
Alk er Cj ^alkandiyl, og Q er en gruppe med formlen (a) 30 "-PCX <·> R< i 35 hvori
Yl og Y2 hver især er 0 eller S, R4 er hydrogen, halogen, Cj_6alkyl, Cj galkyloxy, trifluormethyl, 2 DK 175124 B1 nitro, cyano, hydroxy, (C^jgalkylcarbonyl)oxy, amino, mono- og di {Cj 6alkyl)ami no,(Cj _ j Qalkyl carbonyl)ami no, phenylmethoxy el 1er azido, R5 er hydrogen eller halogen, eller 5 Q er en gruppe med formlen (b) fVY‘ 0» 10 ο hvori R6 er hydrogen eller Cj^alkyl, 15 Z er -S- eller -CR7«CR®, idet R7 og R® hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj gal kyl, eller Z er hvor det ene hydro genatom kan erstattes af hydroxy eller Cj galkyl, A er en bivalent gruppe -CH^-CH^- eller hvor et eller to hydrogenatomer i de to sidstnævnte grupper kan erstattes af 20 Cj galkyl, eller A er en bi valent gruppe -CR9=CR10, hvori R9 og R10 hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller Cj g-alkyl, eller når Z er -S-, så kan A også være -CRll=N-, idet R11 er hydrogen eller Cj gal kyl, eller når Z er -CR7*=CR®-, så kan A også være -0-, og 25 hver aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter hver især valgt blandt Cj galkyl, Cj_6alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro eller trifluormethyl.
I de foregående definitioner er udtrykket halogen generisk med fluor, chlor, brom og iod, Cj galkyl betegner uforgrenede og forgrenede 30 mættede carbonhydridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som f.eks. methyl, ethyl, 1-methyl ethyl, 1,1-dimethyl ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, Cj_10alkyl betegner Cj^al kyl grupper som defineret ovenfor, og de højere homologe deraf med fra 7 til 10 carbonatomer som f.eks. heptyl, octyl, nonyl, decyl og de forgrenede isomerer deraf, og 35 Cj_4alkandiyl betegner bivalente uforgrenede eller forgrenede alkan-diylgrupper med fra 1 til 4 carbonatomer, som f.eks. methylen, 1,2-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og de forgrenede isomerer deraf.
Delen Z-A i gruppen med formel (b) kan især være -S-CHg-CHg-,
I DK 175124 B1 I
I 3 I
I -S-CH2-CH2-CH2-, -S-CH=CH-, -S-CH=C(CH3)-, -S-C(CH3)=N-, -ch=ch-ch=ch-, I
I -C(CH3)=CH-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)=CH-, -CH=CH-CCleCH-, -CH=CH-CBr=CH-, I
I -CH=C(CH3)-0-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CHOH-CH2-CH2-CH2-, I
I . -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2- eller I
I 5 -ch(ch3)-ch2-ch(ch3)-ch2-. I
I Afhængigt af arten af de forskellige substituenter kan forbindel- I
I serne med formel (I) have adskillige asymmetriske carbonatomer. Medmin-
I dre andet er anført, betegner den kemiske betegnelse af forbindelserne I
I blandingen af alle mulige stereokemisk isomere former, idet blandingerne I
I 10 indeholder alle diastereomerer og enantiomerer af den basale molekyl- I
I struktur. Den absolutte konfiguration af hvert chiralt center kan angi- I
I ves med de stereokemiske betegnelser R og S, idet R- og S-notationen I
I svarer til de i Pure Appl.Chem. 1976, 45, 11-30 beskrevne regler. Det er I
I åbenbart, at de stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel I
I 15 (I) falder inden for opfindelsens rammer. I
I Rene stereokemisk isomere former af forbindelser med formel (I) kan I
I opnås ved anvendelse af de i teknikken kendte fremgangsmåder. Diaste- I
I reoisomerer kan separeres ved fysiske separationsmetoder såsom selektiv I
I udkrystallisation og kromatografiske teknikker f.eks. modstrømsforde- I
I 20 ling, væskekromatografi og lignende, og enantiomerer kan separeres fra I
I hinanden ved selektiv udkrystallisation af deres diastereomere salte med I
I optisk aktive syrer. Rene stereokemisk isomere former kan ligeledes op- I
I nås ud fra de tilsvarende rene stereokemisk isomere former af de egnede I
I udgangsmaterialer, forudsat at omsætningen sker stereospecifikt. I
I 25 Foretrukne forbindelser er forbindelserne med formel (I), hvor R er I
I hydrogen, og/eller R1 og R2 hver især er hydrogen, halogen eller I
I Cj.galkyl, og/eller Q er en gruppe med formel (a), hvori Y1 og Y2 er I
I oxygen, og R4 og R5 er hydrogen, eller Q er en gruppe med formel I
I (b), hvor R6 er Cj_6alkyl. I
I 30 Særligt foretrukne forbindelser er de foretrukne forbindelser, hvor I
I Rz er hydrogen eller halogen, og/eller X er 0, S eller NH, og/eller Q I
I er en gruppe med formel (b), Z er -S- eller -CR7«CH-, idet R7 er I
I hydrogen eller Cj galkyl, eller Z er CH2, hvori et hydrogenatom kan er- I
I stattes af Cj^alkyl, og A er -CH2-CH2~ eller -CH2-CH2-CH2-, hvor et el- I
I 35 ler to hydrogenatomer i hver af de to sidstnævnte grupper kan erstattes I
I af Cj gal kyl, eller A er -CR9=CRJ0-, idet R9 og R10 hver I
I især uafhængigt er hydrogen eller Cj.galkyl. I
I Mere specielt foretrukne forbindelser er de særligt foretrukne for- I bindeiser, hvor Rl er hydrogen, fluor eller methyl, og/eller R* er DK 175124 Bl 4 hydrogen, og/eller -Z-A- er -S-CH2-CH2-, $-CH2-CH2-CH2-, -s-ch=cr10-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch3kh2-ch2-ch2-, -C(CH3)=CH-CH=CH- eller -CH*CH-CH=CR10-, idet R10 er hydrogen eller methyl.
5 De mest foretrukne forbindelser er de mere specielt foretrukne for bindelser, hvor X er 0 eller NH, og/eller R1 er hydrogen eller 6-fluor.
Forbindelserne med formel (I) kan i almindelighed fremstilles ved at omsætte piperazinbenzazol med formel (III) med et alkyleringsmiddel 10 med formel (II). I formel (II) betegner W en reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks. halogen, f.eks. chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxy-gruppe f.eks. methansulfonyloxy, 4-methylbenzensulfonyloxy og lignende fraspaltelige grupper.
R1
15 ? X
S-K ίί Q-Alk-W + H-N N—*--m
\_/ 2 W
<“) am 20 N-al kyleringsreaktionen kan hensigtsmæssigt udføres i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel som f.eks. et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, en lavere alkanol, f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton 25 f.eks. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether f.eks. 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan, tetrahydrofuran og lignende, et dipolært aprot opløsningsmiddel f.eks. N,N-dimethyl formamid, N,N-dimethylacetamid, nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon og lignende, eller en blanding af sådanne opløsningsmidler. Tilsætning af en egnet base som f.eks. et 30 carbonat, hydrogencarbonat, hydroxid, alkoxid eller hydrid med alkalieller jordal kalimetal f.eks. natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethoxid, natriumhydrld og lignende eller en organisk base som f.eks. en amin, f.eks. N,N-diethylethanamin, N-(l-methylethyl)-2-propanamin, 4-ethylmorpholin og 35 lignende kan anvendes til opsamling af syren, som frigøres under omsætningen. Under visse omstændigheder er tilsætning af et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid, hensigtsmæssigt. Noget forøgede temperaturer kan forøge omsætningshastigheden. I denne og de følgende fremstillinger kan reaktionsprodukteme isoleres fra reaktionsblandingen DK 175124 B1 5 og, om nødvendigt, renses yderligere i overensstemmelse med i teknikken generelt kendte metoder, som f.eks. ekstraktion, destillering, udkrystallisation, triturering og kromatografi.
Forbindelserne med formel (1) kan ligeledes fremstilles ved N-alky-5 lering af et piperazinderivat med formel (IV) med en benzazol med formel (V) R1 R X / 10 /—/\ n' N-alkylerings- Q-Alk-N^_^N-H + W’-N-" (I) r2 reaktion (IV) 15 i hvor Wl betegner en egnet fraspaltelig gruppe såsom halogen f.eks. chlor eller brom. N-alkyleringsreaktionen af (IV) med (V) kan udføres ved at følge den samme fremgangsmåde som beskrevet ovenfor til fremstil-20 ling af forbindelser med formel (I) ud fra mellemprodukterne (II) og (HI).
Forbindelserne med formel (I), hvor X er oxygen eller NR3, idet X er angivet med X' i forbindelserne med formel (I-a), kan ligeledes opnås ved ringslutning af et mellemprodukt med formel (VI) efter behandling 25 med en egnet base i et reaktionsinert opløsningsmiddel.
R w2 Ri R, 30 r-/\ ίί*χ,Η ringslutnings- f
Q-Alk-N N-C-L \ S~f\ il T H
\_f Λ_\/--- Q-Alk-N N-il-
(VI) b reakUon W V
(I-a) 35 I formel (VI) betegner W2 en egnet fraspaltelig gruppe såsom halogen f.eks. fluor eller chlor eller en nitrogruppe. Egnede baser for ring- 6 LM\ 1 Dl slutningen er f.eks. carbonater, hydrogencarbonater, hydroxider, alkoxi-der eller hydrider, med alkali- og jordal kalimetal f.eks. natriumcarbo-nat, natriumhydrogencarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydroxid, natrium-methoxid, natriumhydrid eller organiske baser såsom aminer, f.eks. N,N-5 diethylethanamin, 4-ethylmorpholin og lignende baser. Egnede opløsningsmidler er f.eks. aromatiske carbonhydrider, f.eks. benzen, methyl benzen, dimethyl benzen og lignende, lavere al kanoler f.eks. methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, ketoner f.eks. 2 propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, ethere f.eks. 1,4-dioxan, tetrahydrofuran og lignende, dipolæ-10 re aprote opløsningsmidler f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethyl-acetamid, dimethyl sul foxid, 1-methyl-2-pyrrol i di non og lignende eller blandinger af sådanne opløsningsmidler. For at forøge reaktionshastigheden kan reaktionsblandingens temperatur hæves, idet ringslutningen især kan udføres ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
15 Forbindelserne med formel (I-a), hvori X1 er 0, hvilke forbindel ser er angivet med formel (I-a-1), kan ligeledes opnås ved ringslutning af et aktiveret oximderivat med formel (Vil) 20 R OH Ri f-L N-OR12 I_ .R1 R o / Q-Ajk-N Mngslutnings- n' \_/ \(_/ '----- Q-Aik-N N-U- (VII) J2 reaktion ^ ^ R2 25 30 hvori R12 er formyl, (C^alkyl eller -aryljcarbonyl, f.eks. acetyl, propionyl, benzoyl og lignende, (Cj^alkyl eller -aryl)oxycarbonyl, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, (1,1-dimethyl)ethoxycarbonyl, phenyloxycarbonyl og lignende, (Cj g alkyl eller -aryl)sul fonyl, f.eks. methansulfonyl, benzensulfonyl, 4-methylbenzensulfonyl, 2-naphthalensul-35 fonyl og lignende, eller N-acylaminocarbonyl f.eks.
trichlormethylcarbonylaminocarbonyl og lignende. Ringslutningsreaktionen med det aktiverede oximderivat med formel (VII) kan hensigtsmæssigt udføres ved behandling med en egnet base, fortrinsvis i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel, ved temperaturer i området fra 20*C til DK 175124 B1 7 2QOeC, især fra 50*C til 150eC og fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur. I nogle tilfælde kan det imidlertid være fordelagtigt ikke at sætte en base til reaktionsblandingen og at fjerne den under omsætningen frigjorte syre ved destillation ved normalt tryk eller 5 om ønsket ved reduceret tryk. Alternativt kan ringslutningen også udføres ved opvarmning af oximderivatet (Vil) i vakuum uden et opløsningsmiddel. Egnede baser er f.eks. alkali- og jordalkalimetalcarbonater, -hydrogencarbonater og aminer, f.eks. natriumcarbonat, kaliumcarbonat, natriumhydrogencarbonat, Ν,Ν-diethylethanamin, 4-ethylmorpholin, 1,4-10 diazabicyclo[2.2.2]octan, pyridin og lignende baser. Egnede opløsningsmidler til denne ringslutning er f.eks. aromatiske carbonhydrider,. f.eks. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, ethere f.eks. Ι,Γ-oxybisethan, 1,Γ-oxybisbutan, tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, 2,2'-oxybis[methoxyethan], 2,5,8,11-tetraoxadodecan og lignende, dipolære 15 aprote opløsningsmidler f.eks. N,N-dimethyl formamid, N,N-dimethylacet-amid, 1-methyl-2-pyrrolidinon, hexamethylphosphortriamid, pyridin, i eddikesyreanhydrid og lignende, halogenerede carbonhydrider f.eks. trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen og lignende opløsningsmidler.
20 Forbindelserne med formel (I), hvori R er forskellig fra hydrogen, hvilken gruppe er angivet med R^’a og hvilke forbindelser er angivet med formel (I-bl), kan opnås ved N-alkylering af en forbindelse med formel (I-b-2), som er en forbindelse med formel (I), hvor R3 er hydrogen, med et alkyleringsreagens med formel R3’aW (VIII), hvor W er en reaktiv 25 fraspaltelig gruppe som defineret ovenfor.
H r* R3" R1 R N ^./ R N _/ rK if Y^S R3*w r-/y f 30 Q—nwn-^xJr: (I-b-2) (I-b-1) R 1 N-alkyleringsreaktionen kan udføres ved at følge de samme fremgangsmåder som beskrevet ovenfor til fremstilling af forbindelserne med formel (I) ud fra mellemprodukterne (II) og (III).
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes fremstilles ved at føl- DK 175124 B1 8 ge i teknikken kendte fremgangsmåder til opbygning af grupper med formel Q.
F.eks. kan forbindelserne med formel (I), hvori Q er en gruppe med formel (a), hvilke forbindelser er angivet med formel (I-c), fremstilles 5 ved ringslutning af et egnet 2-aminobenzamid eller 2-aminobenzenthioamid med formel (IX) med et reagens med formel (X) r R1
Rj ν' rL -ΎΚ R\ " '/ x II I V2 10 N\ /N ^K. , L r I ringslutning R4—jr" J H - V + L-C-L —-- c ; (X) 15 “ R Rl
tiVY,! /-/-Λ fYA
20 ([Γ N' ^ R2 (I-C) 1 I reagenset med formel (X) er Y2 oxygen eller svovl, og hvert L er uafhængigt en reaktiv fraspaltelig gruppe som f.eks. halogen, f.eks. chlor, eller brom, Cj^alkyloxy, f.eks. methoxy, ethoxy og lignende, 30 aryloxy f.eks. phenoxy og lignende, amino, mono- og di(Cj_galkyl)amino, f.eks. methyl amino, dimethylamino og lignende, lH-imidazol-l-yl og lignende fraspaltelige grupper.
Forbindelserne med formel (I-c) kan ligeledes fremstilles ved at ringslutte et hensigtsmæssigt substitueret mellemprodukt med formel (XI) 35 med en amin med formel (XII) DK 175124 B1 9 R5. ? Ϊ* u R X J' ><VN-C-R" rk f γή c R4-- \ + H2N-AUc-N N-Ji-VxJ "-(I-<9 Y1 (XI) (XII) 10 eller ved at ringslutte et isocyanat eller isothiocyanat med formel (XIII) med en amin med formel (XII).
>s 4WN=C=Y! R '^C-R'3 + <XII> -► (I-c) I« ' Y1 (XIII) 20
Ringslutningsreaktionerne kan hensigtsmæssigt udføres ved omrøring og om ønsket ved opvarmning af reaktanterne, eventuelt i et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel med et relativt højt kogepunkt såsom et al i - 25 fatisk eller aromatisk carbonhydrid, f.eks. petroleumsether, dimethyl -benzen og lignende.
I de foregående reaktionsskemaer betegner hvert R13 uafhængigt en egnet fraspalte!ig gruppe som f.eks. Cj^al kyl oxy, amino eller mono-og di(Cj_g)alkylamino, og i formel (XI) kan de to R13-grupper sammen 30 ligeledes betegne -0-.
Forbindelserne med formel (I-d), hvori Q er en gruppe med formel (b), kan fremstilles ved at følge i teknikken kendte ringslutningsprocedurer til fremstilling af pyrimidin-4-oner som f.eks. ved at omsætte en amin med formel (XIV) med et β-ά\carbonylmel!emprodukt med formel (XV) 35 eller ved at ringslutte et reagens med formel (XVI) med en amin med formel (XVII).
DK 175124 B1 10 λ R R* Z 0=C-R6 f X / r ^-nh; i γ λ n v-% * N + HC—Alk-N ' N-Ji-^Ss^: ^--I \-/ R2 5 0=C-Ru (XIV) (XV) .0 rVV rk jfVf
A N. Jj-Alk-N N-l!-U. \J
^ Y W
O K
a-d) 15 Ry f
Γ H^N-c-R6 ^ ^.V>J
+ LAlk-N N-U^ -- (I-d) R u_r R2 (XVI) » 0 (XVII) 20
Ringslutningsreaktionerne kan i almindelighed udføres ved omrøring af reaktanterne om ønsket i nærvær af et egnet reaktionsinert opløs-25 ningsmiddel som f.eks. et al i fati sk, alicyklisk eller aromatisk carbon-hydrid, f.eks. hexan, cyclohexan, benzen og lignende, pyridin, eller Ν,Ν-dimethylformamid eller lignende dipolære aprote opløsningsmidler.
Forhøjede temperaturer kan være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det være foretrukket at udføre 30 omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.
I de foregående reaktionsskemaer betegner hvert R14 uafhængigt en egnet fraspaltelig gruppe som f.eks. (Cj^alkyl)oxy, hydroxy, halogen, amino, mono- og di(Cj gal kyl)amino og lignende.
Ved at følge de samme ringslutningsprocedurer kan forbindelserne 35 med formel (I-d) ligeledes fremstilles ved at ringslutte et mellemprodukt med formel (XVII) med et reagens med formel (XVIII).
DK 175124 B1 11 /Z^C ringslutnings- \ + (XVID -- (1-d) 5 V/^ reaktion (XVni) 10
Forbindelserne med formel (I-d), hvori Z er S og A er -CH^-dueller -CH^-CHg-CHg-, idet hver af de sidstnævnte grupper eventuelt er substitueret med en eller to Cj^alkylgrupper, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-d-1) kan ligeledes fremstilles ved at ringslutte 15 en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XIX) med et reagens med formel (XX), hvori hvert W uafhængigt har den ovenfor angivne betydning.
” C . Vr' Λ ;Vi ^ T w x*· (XIX) (XX) 25 ringslutningsreaktion " /-SW-r6 R N'Xv^/ ( i i[_ Ηλ il Yn so .
o Ri (M-l) 1
Forbindelserne med formel (I-d), hvor Z er S, og A er -CR9“CR10, hvilke forbindelser er angivet med formel (I-d-2), kan fremstilles ved at ringslutte en 2-mercaptopyrimidinon med formel (XIX) med et reagens med formel (XXI).
12 DK 175124 Bl (χκ) rvwr6 / 5 R,°-S) R10—i—r/|—Alk-/- \-J—jCx ringslutnings- |f ^^ R2 (XXI) reaktion 0 (I-d-2) 10
Ringslutningsreaktionerne til fremstilling af forbindelserne med 15 formel (I-d-1) og (I-d-2) kan generelt udføres ved omrøring af reaktanterne om ønsket i nærvær af et egnet reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. et alifatisk, alicyklisk eller aromatisk carbonbydrid, f.eks. he-xan, cyclohexan, benzen og lignende, pyridin, Ν,Ν-dimethylformamid og lignende dipolære aprote opløsningsmidler. Forhøjede temperaturer kan 20 være hensigtsmæssige til forøgelse af reaktionshastigheden. I nogle tilfælde kan det være foretrukket at udføre omsætningen ved reaktionsblandingens tilbagesval ingstemperatur.
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes omdannes til hinanden ved at følge i teknikken kendte fremgangsmåder til omdannelse af funk-25 tionelle grupper.
F.eks. kan forbindelserne med formel (I-c), hvori R4 er amino, opnås fra de tilsvarende ni tro-substituerede quinazoliner ved at følge i teknikken kendte nitro-til-aminreduktionsprocedurer. En passende nitro-til-aminreduktionsprocedure er f.eks. katalytisk hydrogenering i et re-30 lativt polært opløsningsmiddel som f.eks. en alkohol, f.eks. methanol eller ethanol i nærvær af en egnet katalysator f.eks. platin-på-aktiv-kul. I nogle tilfælde kan det være hensigtsmæssigt at tilsætte en egnet katalysatorgift såsom thiophen.
Forbindelserne med formel (I-c), hvori R4 er phenylmethoxy, kan 35 omdannes til forbindelser med formel (I-c), hvori R4 er hydroxy, ved at følge i teknikken kendte hydrogenolyseprocedurer, forbindelserne med formel (I-c), hvori R4 er amino eller hydroxy, kan omdannes til forbindelser med formel (I-c), hvori R4 er (Cj^al kyl carbonyl) amino henholdsvis (C110alkylcarbonyl)oxy, ved at omsætte de tidligere forbindel- DK 175124 B1 13 ser med et egnet acyleringsmiddel såsom et acylhalogenid eller et syre-anhydrid, forbindelserne med formel (I-c), hvori R4 er amino, kan omdannes til forbindelser med formel (I-c), hvori R4 er azido ved at omdanne aminogruppen til en diazoniumgruppe med salpetersyrling eller et 5 egnet alkalimetal- eller jordalkalimetalsalt deraf og derefter omdanne diazoniumgruppen til en azidgruppe med natriumazid eller ethvert andet egnet alkalimetal- eller jordalkalimetalazid.
Forbindelserne med formel (I) har basiske egenskaber, og de kan følgelig omdannes til deres terapeutisk aktive ikke-toksiske syreaddi-10 tionssal tformer ved behandling med egnede syrer som f.eks. uorganiske syrer f. eks. saltsyre, brombrintesyre og lignende syrer, svovlsyre, salpetersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer som f.eks. eddike-, propan-, hydroxyeddike-, 2-hydroxypropan-, 2-oxopropan-, ethandi-, propandi-, butandi-, (Z)-2-butendi, (E)-2-buten-di-, 2-hydro-15 xybutandi-, 2,3-dihydroxybutandi-, 2-hydroxy-l,2,3-propantricarboxyl-, methansulfon-, ethansul fon-, benzensul fon-,· 4-methylbenzensul fon-, cy-clohexansulfamin-, 2-hydroxybenzoe-, 4-amino-2-hydroxysyre og lignende syrer. Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med alkali.
20 Det ovenfor anvendte udtryk syreadditionssalt omfatter også de sol- vater, som forbindelserne med formel (I) er i stand til at danne, og sådanne sol vater falder inden for opfindelsens rammer. Eksempler på sådanne sol vater er f.eks. hydrater, al kohol ater og lignende.
Et antal mellemprodukter og udgangsmaterialer i de foregående 25 fremstillinger er kendte forbindelser, der kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af sådanne eller lignende forbindelser. F. eks. beskrives nogle af mellemprodukterne med formel (III) og (V) og fremstillingen deraf i US patentskrift nr.
4.452.799, 4.524.206 og 4.590.196 og i EP-A-0.302.423. Mellemprodukterne 30 med formel (II) og fremstillingen deraf beskrives i US 4.804.663 og i de deri citerede referencer. Andre mellemprodukter kan fremstilles i overensstemmelse med i teknikken kendte metoder til fremstilling af lignende forbindelser, og for nogle af dem er fremgangsmåder angivet i det følgende.
3 q 35 Mellemprodukterne med formel (III), hvor X er NR , og R er forskellig fra aryl, hvilken gruppe er angivet med og hvilken forbin delse er angivet med formlen DK 175124 B1 14 R3b R*
R
r-'\A T O
s H-Nw"^— er hidtil ukendte og kan opnås ved at afbeskytte et mellemprodukt med 10 formel (XXII) R3b R .N -5. Ri r\j_ί < (XXII), P-N N-*-
i5 w R
hvor P betegner en beskyttelsesgruppe som f.eks. (Cj^alkyl eller -aryl)carbonyl, (Cj galkyloxy eller -aryloxy)carbonyl eller phenylme-thyl, ved sur eller basisk hydrolyse eller katalytisk hydrogenering. Det 20 beskyttede mellemprodukt med formel (XXII) kan fremstilles ud fra et thioamid med formel (XXIII) R w2 χ 25 (XXin> R2 1 2 3 4 5 6 hvori W2 betegner en reaktiv fraspaltelig gruppe som defineret oven- 2 «5 i_ 3 for, ved kondensering med et hydrazinderivat med formel RJ -NH-NHg (XXIV) i nærvær af en syre såsom eddikesyre og efterfølgende ringslut 4 ning i alkali. Thioamidet med formel (XXIII) er igen opnåeligt ud fra et 5 amid med formel (XXV) 6 DK 175124 B1 15 o W2
/ 0 \ /R
f~/\ II }=,/ W \\J (XXV) 5 Ri ved omsætning med 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-disulfid-l,3,2,4-dithia-phosphetan (Lawesson's reagens).
Amidet med formel (XXV) kan fremstilles ved at N-acylere en mono-10 beskyttet piperazin (XXVI) med en carboxylsyre med formel (XXVII) eller et funktionelt derivat deraf som f.eks. et halogenid, et symmetrisk eller blandet anhydrid ved at følge i teknikken kendte N-acyleringsproce-durer.
15 ,R o R1 p_,TVh + ho-chØ' -- P«v> (XXVI) (XXVII) \ΐ 20
Mellemprodukterne med formel (VI), hvori X1 er oxygen, hvilke mellemprodukter er angivet med formel (Vl-a), kan generelt opnås ud fra det ovenfor definerede alkyleringsreagens med formel (II) og et amidoxim 25 med formel (XXVIII) ved at følge de N-alkyleringsprocedurer, der er beskrevet til fremstilling af forbindelserne med formel (I) ud fra mellemprodukterne (II) og (III).
W2 w2 30 nOH)=>/R (Π) r/\ u0H\=j/ H‘NWN'C-\\i -- \, N-alkylerings- rvnr-ai (XXVni) R2 ' (} R2 reaktion 35
Reagenset (XXVIII) er igen let opnåeligt ud fra et hensigtsmæssigt substitueret benzaldehydoxim med formel (XXIX) W2 16 υιν. i /01^4 di >/R’ H0-N=CH-^J (XXIX), 5 \2 R2 ved at behandle en opløsning af oximet (XXIX) i et reaktionsinert opløsningsmiddel med chlorgas efterfulgt af fjernelse af hydrogenchlorid fra 10 det således opnåede mellemprodukt med formel (XXX) w2 15 (XXX)· R2 20 efter behandling med en egnet base såsom trial kylamin, f.eks. N,N-die-thylethanamin og ved at behandle det fremkomne nitril-N-oxid med formel (XXXI) W2 25 0_N5C-^~jT (XXXI) R2 30 med piperazin. Et vigtigt træk ved denne reaktionssekvens er det faktum, at mellemprodukterne (XXX) og (XXXI) ikke behøver at blive renset eller isoleret før yderligere omdannelse til mellemproduktet (XXVIII).
Mellemprodukterne med formel (VI), hvor X1 er NR3, hvilke mellemprodukter er angivet med formel (VI-b), kan opnås ved at N- 35 alkylere et hensigtsmæssigt substitueret hydrazonamid med formel (XXXII) med et alkyleringsreagens med formel (II) ved at følge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formel (I) ud fra mellemprodukterne (II) og (III).
DK 175124 B1 17 R NHR3 W2 R NHR3 W2 5 !? /==>{R ai) /Ά » }"^Ri H:Nv_/N'c—W ~ i · Q'Atk'N\_vN \\/ \ N-al kylerings- . Λ \ (XXXII) \ , y (VI-b) \ r2 reaktion R2 10
Mellemproduktet (XXXII) kan fremstilles ved at behandle piperazin med et.
15 reagens med formel (XXXIII) i NHR3 'y2 t! 2„ c,-c—φ (XXXI,I)· R2 der igen opnås efter halogenering af et hydrazid med formel (XXXIV) 25 W2 H )=^Rl R3-NH-NH-C-£ jj (XXXIV) 30 ^ med et halogeneringsreagens såsom pentachlorphosphoran, phosphortrichlo-rid eller lignende reagenser.
35 Forbindelserne med formel (I), de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og stereokemisk isomere former deraf er kraftige antagonister af neurotransmittere og især af mediatorerne serotonin og dopamin.
Antagonisering af sådanne mediatorer vil undertrykke eller lette en række forskellige symptomer, som er forbundet med fænomener induceret ved DK 175124 B1 18 frigivelsen, specielt den kraftige frigivelse af disse mediatorer. Terapeutiske indikationer for anvendelse af de foreliggende forbindelser ligger hovedsagelig inden for CNS-området, det gastrointestinale og cardiovaskulære område samt beslægtede områder. Serotoninantagonister 5 har ry for at være effektive ved bekæmpelse af psykoser, aggresiv opførsel, angst, depression og migræne. Dopaminreceptorantagonister er kendt for at have neuroleptiske egenskaber. Kombinerede serotonin-dopaminanta-gonister er af særlig interesse, da de synes at give lindring for både de positive og negative symptomer ved schizofreni. De foreliggende for-10 bindeiser synes endvidere at være værdifulde terapeutiske midler til bekæmpelse af autisme. Terapeutiske anvendelser inden for gastrointe-stinalområdet omfatter f.eks. deres anvendelse som anti-diarremidler, inhibitorer af mave-spiserørstilbagestrømning og især som antiemetica f.eks. hos cancerpatienter, der får kemoterapi og strålebehandling.
15 Serotinin er endvidere en kraftig bronko- og vasokonstriktor, og de foreliggende antagonister kan således anvendes mod hypertension og i vaskulære forstyrrelser. Desuden har serotoninantagonister været forbundet med flere andre egenskaber såsom undertrykkelse af appetit og fremme af vægttab, hvilket kan vise sig at være effektivt ved bekæmpelse af 20 fedme, og ligeledes lindring af abstinenssymptomer hos personer, der forsøger at aflægge drikke- og rygevaner, som de er forfaldne til.
På grund af deres værdifulde farmakologiske egenskaber kan de pågældende forbindelser formuleres på forskellige farmaceutiske former til administreringsformål. Til fremstilling af de farmaceutiske præparater 25 ifølge opfindelsen kombineres en effektiv mængde af den specielle forbindelse på base- eller syreadditionssaltform som den aktive bestanddel i intim blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan antage mange forskellige former i afhængighed af den til administrering ønskede præparatform. Disse farmaceutiske præparater er ønskværdigt på 30 enhedsdosisform fortrinsvis egnede til oral, rektal og perkutan administrering eller til parenteral injektion. Ved fremstilling af præparaterne på f.eks. oral dosisform kan der anvendes ethvert af de sædvanlige farmaceutiske medier som f.eks. vand, glycoler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, sirup-35 per, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelsesarter, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grund af deres lette administrering repræsenterer tabletter og kapsler den mest fordelagtige orale enhedsdosisform, i hvilket tilfælde det er ind- DK 175124 B1 19 lysende at anvende faste farmaceutiske bærere. Til parenterale præparater omfatter bæreren sædvanligvis sterilt vand, i det mindste for en stor del, selv om andre bestanddele f.eks. til at fremme opløseligheden kan indgå. Oer kan f.eks. fremstilles injicerbare opløsninger, hvori 5 bæreren omfatter saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvand og glucoseopløsning. Injicerbare suspensioner kan ligeledes fremstilles, i hvilket tilfælde egnede flydende bærere, suspenderingsmidler og lignende kan anvendes.
I præparater, der er egnede til perkutan administrering, omfatter 10 bæreren eventuelt et penetrationsforøgende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel eventuelt kombineret med egnede additiver af enhver art i mindre forhold, hvilke additiver ikke forårsager nogen signifikant skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen til huden og/eller være nyttige til fremstilling af de ønskede præparater.
15 Disse præparater kan administreres på forskellige måder, f.eks. som et transdermalt plaster, som et såkaldt "spot'on" eller som en salve. Syreadditionssalte af forbindelser med formlen (1) er på grund af deres forøgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform tydeligvis mere egnede ved fremstillingen af vandige præparater.
20 Det er særlig fordelagtigt at formulere de ovenfor nævnte farmaceu tiske præparater på enhedsdosisform til lettelse af administrering og ensartet dosering. Det i det foreliggende anvendte udtryk "enhedsdosisform" refererer til fysisk adskilte enheder, der er egnede som enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel 25 beregnet til frembringelse af den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (herunder tabletter med kærv eller over-trukne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, oblater, injicerbare opløsninger eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende 30 eller adskilte multipler deraf.
På grund af de pågældende forbindelsers anvendelighed ved behandling af psykotiske sygdomme er det åbenbart, at den foreliggende opfindelse tilvejebringer et antipsykotisk præparat til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af varmblodede dyr, der lider af psykotiske 35 sygdomme, idet fremgangsmåden omfatter systemisk administrering af en anti-psykotisk effektiv mængde af en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf i blanding med en farmaceutisk bærer. Fagmanden der skal behandle psykotiske sygdomme vil let DK 175124 B1 20 kunne bestemme den effektive mængde ud fra de her viste testresultater.
I almindelighed regner man med, at en effektiv mængde vil være fra 0,01-4 mg/kg legemsvægt, mere fordelagtigt fra 0,04-2 mg/kg legemsvægt.
De følgende eksempler tjener til belysning af opfindelsen. Medmin-5 dre andet er angivet, er alle dele deri på vægtbasis.
A) Fremstilling af mellemprodukter
Eksempel 1 10 a) Til en omrørt blanding af 114 dele l,2-benzisoxazol-3-ol og 230 dele phosphorylchlorid sattes dråbevis 160 dele N,N-diethylethanamin (eksoterm reaktion). Efter afsluttet tilsætning omrørtes reaktionsblandingen natten over ved 135*C. Blandingen udhældtes på knust is, og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtrere-15 des og inddampedes. Remanensen kogtes i 2,2'-oxybispropan. Opløsningsmidlet dekanteredes (dette gentoges to gange), og remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket 20 gav 60 dele (51,1%) 3-chlor-7-methyl-1,2-benzisoxazol som remanens (mellemprodukt 1).
b) Til en omrørt og opvarmet (90*C) blanding af 120 dele piperazin og 400 dele 1-butanol sattes dråbevis 60 dele 3-ch1or-7-methyl-1,2-benzisoxazol. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen i 6 timer 25 ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet inddampedes. Remanensen optoges i vand,' og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol 30 (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsam ledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen størknede ved henstand, hvilket gav 56 dele (71,5%) 7-methyl-3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisoxazol som remanens (mellemprodukt 2).
35 Eksempel 2 a) En blanding af 32 dele ethyl-1-piperazincarboxylat, 17 dele 3-chlor-l,2-benzisothiazol og 45 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes i \ DK 175124 B1 21 time ved 150eC. Efter afkøling til 50eC udhsldtes reaktionsblandingen i isvand. Oet vandige lag dekanteredes, og det olieagtige lag omrørtes i vand. Produktet fra det olieagtige lag ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes 5 ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 13 dele (44%) ethyl-4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazincarb-oxylat som remanens, (mellemprodukt 3).
10 b) En blanding af 12,5 dele ethyl-4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-pipe-razincarboxylat og 187,5 dele 48% brombrintesyreopløsning i vand omrørtes i 1½ time ved tilbagesvalingstemperatur. Efter inddampning optoges remanensen i 2-propanol, og opløsningsmidlet afdampedes igen. Remanensen opløstes i methanol, inddampedes igen og omrørtes i 2-propanon. Produk-15 tet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 11,5 dele (73%) 3-(l-pipera-zinyl)-l,2-benzisothiazol»dihydrobromid (mellemprodukt 4).
Eksempel 3 20 a) Til en omrørt og afkølet blanding (10®C) af 64 dele l-(phenyl-methyl Jpiperazin og 360 dele tetrahydrofuran sattes i løbet af 20 minutter 32,5 dele 2,4-difluorbenzoylchlorid. Efter afsluttet tilsætning fortsattes omrøringen indtil opnåelse af stuetemperatur. Det dannede salt fra- 25 filtreredes, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes, hvilket gav 50 dele (87,8%) l-(2,4-difluorbenzoyl)-4-(phenylmethyl)piperazin som 30 remanens (mellemprodukt 5).
b) En blanding af 30 dele l-(2,4-difluorbenzoyl)-4-(phenylmethyl)-pi-perazin, 19 dele 2,4-bis(4-methoxyphenyl)-2,4-disulfid-l,3,2,4-dithia-phosphetan og 174 dele benzen omrørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Re- 35 aktionsblandingen inddampedes, og remanensen opløstes i trichlormethan. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af trichlormethan som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes i vakuum. Remanensen fik lov til at henstå DK 175124 B1 22 i 2 dage ved stuetemperatur. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 25 dele (79,2%) l-[(2,4-difluorphenyl)thioxomethyl]-4-(phenyl-methyl)piperazin (mellemprodukt 6).
5 c) En blanding af 40 dele l-[(2,4-difluorphenyl)thioxomethyl]-4-(phe-nylmethyl)piperazin, 144 dele 1-butanol, 13 dele hydrazin,monohydrat og 24 dele eddikesyre omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur.
Efter afkøling tilsattes 50 dele natriumcarbonat, og omrøringen fortsattes i 3 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøle-10 des til stuetemperatur, og vand og methyl benzen tilsattes. Efter omrøring i 15 minutter tørredes den fraskilte organiske fase, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (92:8 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og 15 elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra aceto-nitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 12 dele (32,2%) 6-fluor-3-[4-(phenylmethyl)piperazinyl]-lH-indazol, smp. 162,0*C (mellemprodukt 7).
20 d) En blanding af 12 dele 6-fluor-3-[4-(phenylmethyl)piperazinyl]-lH-indazol, 1 del Raney nikkel katalysator og 200 dele methanol hydrogeneredes i et Parr apparat ved normalt tryk ved 50’C med 2 dele 10% palla-dium-på-aktivkul katalysator. Efter optagning af den beregnede mængde hydrogen frafiltreredes katalysatoren over diatoméjord, og filtratet 25 inddampedes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra acetonitril.
Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7,7 dele (92,0%) 6-fluor-3-(l-piperazinyl)-lH-indazol (mellemprodukt 8).
Eksempel 4 30 a) Til en omrørt blanding af 12,5 dele piperazin, 3,6 dele N,N-di-ethylethanamin og 75 dele trichlormethan sattes en opløsning af 9 dele 2-fluor-N-phenylbenzencarbohydrazonoylchlorid i 75 dele trichlormethan. Blandingen omrørtes i 2 timer ved stuetemperatur. Efter tilsætning af 5 35 dele kaliumcarbonat omrørtes reaktionsblandingen i 30 minutter ved tilbagesvalingstemperatur. Blandingen afkøledes, vaskedes med 100 dele vand, og lagene separeredes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 6 dele (55,8%) l-(2-fluorbenzoyl)-piperazin, 2-
I DK 175124 B1 I
I 23 I
I phenylhydrazin som en remanens (mellemprodukt 9). I
I b) En blanding af 4,5 dele 3-(2-chlorethyl)-2-methyl-4H-pyrido- I
I - [l,2-a]pyrimidin-4-on, 6 dele l-(2-fluorbenzoyl)piperazin, 2-phenylhy- I
I 5 drazin, 5,04 dele natriumcarbonat, 0,1 del kaliumiodid og 120 dele 4- I
I methyl-2-pentanon omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. De I
I uorganiske salte frafiltreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen I
I oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en I
blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elue- I
10 ringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampe- I
I des. Remanensen udkrystalliseredes fra 2-propanol. Produktet frafiltre- I
I redes og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (25,8%) 3-[2-[4-[(2-fluorphe- I
I nyl)(2-phenylhydrazon)methyl]-l-piperazinyl]ethyl3-2-methyl-4H-pyri- I
I do(l,2-a]pyrimidin-4-on, smp. 180eC (mellemprodukt 10). I
I 15 I
I Eksempel 5 I
I a) En blanding af 98 dele 2,4-difluorbenzaldehyd, 49 dele hydroxyla- I
I min,monohydrochlorid, 150 dele methanol og 80 dele 2-propanol mættet med I
I 20 saltsyre omrørtes og til bagesval edes i 4 timer. Reaktionsblandingen kon- I
I centreredes i vakuum, og remanensen tri tureredes i 2,2'-oxybispropan. I
I Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 60 dele (45,0%) 2,4- I
I dichlorbenzaldehyd.,oximhydrochlorid (mellemprodukt 11). I
I 25 b) Gennem en omrørt og afkølet (-10*0) blanding af 58 dele 2,4-di- I
I fluorbenzaldehydjoximhydrochlorid og 750 dele trichlormethan bobledes I
I chlorgas i løbet af 30 minutter. Det overskydende chlor fjernedes med I
I en nitrogenstrøm, og 42 dele Ν,Ν-diethylethanamin sattes dråbevis til I
I opløsningen. Efter afslutning fortsattes omrøringen, samtidig med at re- I
I 30 aktionsblandingen fik lov at antage stuetemperatur. Præcipitatet fra- I
I filtreredes, filtratet afkøledes til -20*C og sattes til en omrørt og I
I afkølet (-10*C) opløsning af 86 dele piperazin i 900 dele trichl ormethan I
i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes natten over ved I stuetemperatur. Derefter opvarmedes blandingen til 30*C og filtreredes.
I 35 Filtratet koncentreredes i vakuum ved 25*C. Det overskydende piperazin I fjernedes ved at vaske to gange med 100 dele vand. Den separerede orga- I niske fase tørredes, filtreredes og koncentreredes i vakuum. Koncentra- I tet tri tureredes i 2,2'-oxybispropan. Det faste produkt frafiltreredes DK 175124 B1 24 og tørredes, hvilket gav 50 dele (69,1%) l-[(2,4-difluorphenyl)-(hydro-xylimino)methyl]piperazin (mellemprodukt 12).
c) En blanding af 8 dele 6-(2-bromethyl)-2,3-dihydro-7-methyl-5H-thia-5 zolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on,monohydrobromid, 4,8 dele l-[(2,4-difluorphe-nyl)-(hydroxyimino)methyl Jpiperazin, 8 dele natriumhydrogencarbonat og 180 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes i 20 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, mens den var varm, og filtratet inddampedes i vakuum. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på 10 silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamle-des, og elueringsmidlet koncentreredes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 4,4 dele (50,5%) 6-[2-[4-[(2,4-difluorphenyl)-(hydroxyimino)methyl]-15 1-piperazinyl]ethyl]-2,3-dihydro-7-methyl;5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on (mellemprodukt 13).
Eksempel 6
En blanding af 58 dele 5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-amin, 76 dele 3-20 acetyl-4,5-dihydro-2(3H)-furanon, 1,2 dele 12 N saltsyreopløsning og 540 dele methyl benzen omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer under anvendelse af en vandseparator. Efter afkøling til stuetemperatur tilsattes dråbevis 340 dele phosphorylchlorid ved 20-40*C (afkøling var nødvendig til opretholdelse af denne temperatur). Blandingen opvarmedes gradvis til 25 tilbagesvaling ved 95’C. Hydrogenchloridgasudvikling påbegyndtes. Derefter fradestilieredes 100 dele af blandingen, og remanensen omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen, og remanensen udhaldtes på en is/ammoniumhydroxidblånding under omrøring. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, 30 filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes tre gange ved søjlekromatografi på silicagel hver gang under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel.
De rene fraktioner opsamledes» og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 11,8 dele 6-(2-35 chlorethyl)-2,7-dimethyl-5H-l,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp.
118*C (mellemprodukt 14).
Eksempel 7 25 DK 175^4 Bl a) En blanding af 50 dele 5-methyl-3-isoxazolamin, 70 dele 3-acetyl- 4,5-dihydro-2(3H)-furanon1 435 dele methyl benzen og 16 dele polyphos-phorsyre omrørtes og tilbagesval edes i 3 timer under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen koncentreredes i vakuum, hvilket gav 5 99 dele (95,1%) 4,5-dihydro-3-[l-(5-methyl-3-isoxazolyl)imino]ethyl]- 2(3H)-furanon som en olieagtig remanens (mellemprodukt 15).
b) Til en omrørt blanding af 98 dele 4,5-dihydro-3-[l-(5-methyl-3-iso-xazolyl)imino]ethyl]-2(3H)-furanon, 348 dele methylbenzen og 300 dele 10 trichlormethan sattes dråbevis 150 dele phosphorylchlorid. Efter afslutning af tilsætningen fortsattes omrøringen i 3 timer ved tilbagesva-.1ingstemperatur. Reaktionsblandingen koncentreredes indtil halvt volumen, og remanensen udhældtes i knust is. Blandingen behandledes med en ammoniumhydroxidopløsning, og produktet ekstraheredes to gange med 240 15 dele 4-methyl-2-pentanon. De kombinerede ekstrakter tørredes, filtreredes og inddampedes i vakuum. Remanensen opløstes i trichlormethan, filtreredes på silicagel, og filtratet koncentreredes i vakuum. Remanensen udkrystalliseredes fra en blanding af methylbenzen og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 96 dele (88,2%) 6-(2-chlorethyl )-2,5-dimethyl-7H-isoxazo-20 lo[2,3-a]pyrimidin-7-on, smp. 165eC (mellemprodukt 16).
B. Fremstilling af slutforbindelser 25 Eksempel 8
En blanding af 5 dele 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on,monohydrochlorid, 5 dele 3-(l-piperazi-nyl)-l;2-benzisothiazol ,dihydrochlorid, 8 dele natriumcarbonat, 0,2 dele kaliumiodid og 200 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes i 20 timer ved til -30 bagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen filtreredes, og filtratet inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til (E)-2-butendioat-35 salt i 2-propanol. Saltet frafi 1 treredes og udkrystalliseredes fra ethanol. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 7,4 dele (85%) 3-[2-[4-(l,2-benzisothiazol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-(E)-2-butendioat DK 175124 B1 26 (1:1), smp. 186,0*C (forbindelse 1).
Eksempel 9
En blanding af 7,4 dele 7-(2-bromethyl )-3,4-dihydro-8-methyl-2H,6H-5 pyrimido[2,l-b][l,3]thiazin-6-on,monohydrobromid, 4,4 dele 7-methyl-3-(l-piperazinyl)-l,2-benzisoxazol, 10 dele natriumcarbonat og 94 dele N, N-dimethyl formamid omrørtes natten over ved 90*C. Efter afkøling ud-hældtes reaktionsblandingen i vand, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Re- 10 manensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet af-dampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra 4-methyl-2-pentanon. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,8 dele (44,6%) 3,4-dihy-15 dro-8-methyl-7-[2-[4-(7-methyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperazinyl]-ethyl]-2H,6H-pyrimido[2,l-b][l,3]-thiazin-6-on, smp. 170*C (forbindelse 2).
Eksempel 10 20 En opløsning af 4,4 dele 6-[2-[4-[(2,4-difluorphenyl)(hydroxyimi- no )methy 1 ] -1 -p i peraz i nyl ] ethyl ] - 2,3 -d i hydro - 7 -methyl -5H-th i azolo[3,2-a]-pyrimidin-5-on i 45 dele tetrahydrofuran omrørtes ved stuetemperatur.
O, 5 dele af en 50% natriumhydriddispersion tilsattes portionsvis. Efter afslutning af tilsætningen tilsattes 108 dele methylbenzen, og reak- 25 tionsblandingen omrørtes i 18 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Efter afkøling tilsattes 16 dele ethanol efterfulgt af tilsætning af 3 dele eddikesyre. Blandingen omrørtes i 10 minutter. Blandingen behandledes med ammoniumhydroxid, og produktet ekstraheredes med 4-methyl-2-pentanon. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen opren-30 sedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen udkrystalli seredes fra acetonitril. Produktet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 3,8 dele (91,4%) 6-[2-[4-(6-fluor-l,2-benziso-35 xazol - 3-yl) -1 - pi perazi nyl ] ethyl 3*2,3-di hydro-7-methy 1 - 5H - th i azol o -[3,2-a]pyrimidin-5-on, smp. 193,0*C (forbindelse 3).
DK 175124 B1 27
Eksempel 11
En blanding af 2,5 dele 3-[2-{4-[(2-fluorphenyl)-(2-phenylhydrazo-nojmethyl]-l-piperazinylJethyl]-2-methyl-4H-pyrido[l,2-a]pyri mi di n-4-on, 1 del kaliumcarbonat og 27,8 dele 1,2-ethandiol omrørtes natten over ved 5 tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen afkøledes og udhældtes dernæst i vand. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen oprensedes ved søjlekromatografi på silicagel under anvendelse af en blanding af trichlor-methan og methanol (95:5 på volumenbasis) som elueringsmiddel. De rene 10 fraktioner opsamledes, og elueringsmidlet afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsalt i 2-propanol. Saltet frafiltreredes og tørredes, hvilket gav 0,7 dele (25,5%) 2-methyl-3-[2-[4-(l-phenyl-lH-imida-zol-3-yl)-l-piperazinyl]ethyl]-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on, smp.
260’C (dekomp.)(forbindelse 4).
15 i
Alle i tabel 1 anførte forbindelser fremstilledes ved at følge de i eksempel 6 til 9 beskrevne fremgangsmåder, således som det er angivet i kolonnen med overskrift Eks. nr.
20 Tabel 1
H
25 °
Forb.nr. Eks.nr. Alk X R1 Fysiske data 30
5 8 '(CH2)2- 0 H smp. 229,8eC
6 8 -(CH2)3- 0 H smp. 210,O'C
7 8 -(CH2)2- S H smp. 230,TC
8 8 -(CH2)2- 0 5-C1 HCl/smp. 264,0’C
35 9 8 -(CH2)2- NH 6-F smp. 257‘C
10 8 -(CH2)2- NH H
Tabel 2 DK 175124 B1 28 ύ&ι&χζ' o
Forb. Eks·. -Z.-A- Alk X R^ Fysiske data nr. nr.
(E)-2-buten-
11 8 -CH=CH-CH=CH* -(CH2)2- S H
12 8 -CH=CH-CH=CH- -<CH2)2- O 5-C1 I smp. 149,9°C I I
DK 175124 B1 29
Forb.Sksj -Z-A- Alk X R1 Fysiske data nr. nr.
13 8 -CH=CH-CH=CH- -(CH^- O H smp. 162,6°c 14 9 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- Q 7-CH3 smp. I54,6°c 15 10 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- O 6-F smp. 204,2°c 16 8 -CH=CH-CH=CH- -(CH2)2- NH 6-F smp. 243,8°c
17 8 -(CH2)4- -(CH2)2- O H smp. 152,2°C
(É)-2-buten- 18 8 -(CH2)4- -(CH2)2- o 5-a dioat(l:l)^ 19 9 -(CH2)4- -(CH2)2- o 7-CH3 20 10 -(CH2)4- -(CH2)2- O 6-F smp. 188,7°c 21 8 -(CH2)4- -(CH2)2- NH 6-F smp. 249,5°c
22 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2- O H smp. 194,3°C
23 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2- O 5-C1 smp. 166,8°c 24 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2^ S H smp. 162,8°c' 25 10 -S-(CH2)3- '(CH2)2- O 6-F smp.. 210, i°c
26 8 -S-(CH2)2- -(CH2)2- S H dioat(l=l>£ I
27 . 8 -S-(CH2)2- -(CH2)2- O H ' 28 8 -S-(CH2)2- -(CH2)2- O 5-C1 aiiåui“iu" 29 8 -S-(CH2)2- -(CH2)2- NH 6-F 2641¼ (E)-2-buten- 30 8 -S-CH=CH- -(CH2)2- S H dioat(1=1)2
smp. 232,7 C
31 8 -S-CH=CH- -(CH^- O H smp. 210,8°c 32 8 -S-CH=CH- -(CH2)2- O 5-C1 smp. I20,4°c 33 9 -S-CH=CH- -(CH2)2- O 7-CH3 smp. I4 9,6°c 34 10 -S-CH=CH- o -(CH2)2- O 6-F smp. 217,0°c (E)-2-buten- 35 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- S H dioat(i=i)^
smp. 233,1 C
36 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH^- O 5-C1 smp. I63,9°c 37 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- OH smp. 2 00,8°c 38 9 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- O 7-CH3 smp. I59,8°c 39 10 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- O 6-F smp. 2i4,8°c 40 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2* NH 6-F smp. 266,9°c 41 8 -CH=CH-CH=CH- NH H smp. 202,o°c 42 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- -(CH2)2- O H smp. 15 0,2 °c _:___ 30 DK 175124 B1
Forb.Ek^. 2 A- Alk X R Fysiske data nr, nr.
43 8 CH=CH-C(CH3)=CH- -(CH^- "NH 6-F SmP. 250,8°c 44 8 -CH=CH-C(CH3)=CH- -(CH2)2- NH H smp. 20 3,6°c 45 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(CH2)2- OH smp. i69,7°c 46 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(CH2)2- S H srap. i65,o°c 47 8 -C(CH3)=CH-CH=CH- -(CH2)2- NH 6-F smp. 2 28,8°c 48 8 -CH=CH-CCl=CH- -(CH2)2- O H smp. i55,3°c 49 8 -CH=CH-CC1=CH- -(CH2)2- NH H smp. 2ii,7°c 50 8 -CH=CH-CBr=CH- -(CH2)2- OH SmP. 167,4°c 51 8 -CH=CH-CBr=CH* -(CH2)2- NH 6-F SmP. 249,3°c 52 8 -(CH2)4- -(CH2)2- NH H smP. 212,8°c 53 8 -CH2-CH(CH3)-(CH2)2- -(CH2)2- NH 6-F smp. 2 7 2,8°c 54 8 -CH(CH3)~(CH2)3- -(CH2)^ O H smP. 157,8°c 55 8 -CH(CH3MCH2)3- -(CH2)2- S H smp. 137,4°c 56 8 -CH(CH3)-(CH2)3- -(CH2)2- NH 6-F sn>p. 2U,3°c 57 8 -CH2-C(CH3)-CH2-C(CH3)- -(CH2)2- S H smp. i99,7°c 58 8 -CHOH-(CH2)3- -(CH2)2- NH H smP. 2 2 2,3°c 59 8 -CHOH-(CH2)3- -(CH2)2- S H smp. 220,9°c 60 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2- NH 6-F SmP. 255,6°c
61 8 -S-(CH2)3- -(CH2)2- NH H smP. 202, 5°C
62 8 -S-(CH2)2- -(CH2)2- NH H smp. 214,6°c 63 8 -S-CH=CH- -(CH2)2- NH 6-F sniP. >300°c 64 8 -S-CH=CH- -(CH2)2- NH H impk‘255,6°c 65 8 -S-CH=C(CH3)- -(CH2)2- NH H smP. 2 2 3, i°c (E)-2-buten- 66 8 -S-C(CH3)=N- -(CH2)2- O H dioat(2:i)^ 67 8 -S-C(CH3)=N- -(CH2)2- NH 6-F smp. 284,3°c 68 8 -CH=C(CH3)-0- -(CH2)2- O H SmP. 20i,6°c 69 8 -CH=C(CH3)-0- .(CH2)2. S H s°m5pHi?4i. 7°c 70 8 -CH=C(CH3)-0- -(CH2)2- NH H smp. 215,2°c
71 8 -CH=C(CH3)-0-- -(CH2)2- NH 6-F
DK 175124 B1 31 C) Farmakologiske eksempler
De pågældende forbindelsers aktivitet som antipsykotiske midler er godtgjort ved de i mindst én af to forskellige testprocedurer opnåede forsøgsdata, nemlig de kombinerede apomorphin-, tryptamin- og norepine-5 phrintests i rotter og apomorphintests i hunde. Disse tests udførtes ved at følge de nedenfor beskrevne fremgangsmåder, og forsøgsdata er sammenfattet i tabel 3.
Eksempel 12 10
Kombineret apomorphin (APO)-, tryptamin (TRY)- og norepinephrin (NOR)-test i rotter.
De i denne test anvendte forsøgsdyr var voksne Wistar hanrotter (vægt 240 ± 10 g). Efter en nats faste behandledes dyrene subkutant 15 eller oralt med en vandig opløsning af den undersøgte forbindelse (1 ml/100 g 1 egemsvægt)(tid=0) og sattes i isolerede observationsbure. 30 minutter derefter (tid=30 minutter) injiceredes 1,25 mg/kg apomorphin,-hydrochlorid (APO) intravenøst, og rotterne iagttoges i et tidsrum på 1 time for tilstedeværelse eller fravær af følgende apomorphin-inducerede 20 fænomener: ophidselse og stereotyp tyggen. Ved afslutningen af dette tidsrum på 1 time (tid=90 minutter) injiceredes de samme dyr intravenøst med 40 mg/kg tryptamin (TRY), og tilstedeværelsen af de typisk tryptamin- inducerede bilaterale toniske anfald og hyperæmi i ørene noteredes.
To timer efter forbehandling (tid=120 minutter) indgaves de samme dyr 25 til sidst intravenøst 1,25 mg/kg norephinephrin (NOR) og eventuel dødelighed konstateredes indtil 60 minutter senere.
Tabel 3 giver ED^-værdierne af et antal undersøgte forbindelser.
Som anvendt heri repræsenterer ED^-værdien den dosis, der beskytter 50% af dyrene mod apomorphin-, tryptamin- eller norepinephrin-inducerede 30 fænomener.
Apomorphintest i hunde (APO-hund)
Den anvendte metode er beskrevet af P.A.J. Janssen og C.J.E. Nieme-35 geers i Arzneim.-Forsch. (Drug Res.) 9.765-767 (1959). De i tabel 3 anførte forbindelser administreredes subkutant eller oralt til beaglehunde i forskellige doser, og dyrene indgaves 1 time derefter en standarddosis på 0,31 mg/kg (s.c.) apomorphin.
Tabel 3 angiver EDg^-værdierne for et antal forbindelser, der er DK 175124 B1 32 undersøgt. Som anvendt heri repræsenterer ED^g-værdi en den dosis, som beskytter 50¾ af dyrene mod emesis.
De i tabel 3 anførte forbindelser begrænser på ingen måde opfindelsen, men skal blot eksemplificere de værdifulde farmakologiske aktivite-5 ter af alle forbindelser inden for rammerne af formel (I).
DK 175124 B1 33
Tabel 3
Forb Kombineret test i rotter, (APO)-hundetest, nr-.- EDS0 1 mg/kg E°50 1 mg/kg (APO) (TRY)- (TRY)- (NOR) konvul- hyper- ___sioner__aemia___ '3 0.02 0.005 0.00125 0.08 0.07 11 0.08 0.08 0.00031 1.25 0.45 15 0.04 0.08 0.005 0.31 0.015 16 0.08 0.08 0.005 0.08 <0.01 20 0.08 0.08 ' 0.005 0.08 0.015 25 0.08 0.08 <0.01 0.31 0.06 26 0.08 0.02 0.00125 5 0.03 27 0.03 0.03 0.00125 0.31 0.06 31 0.03 0.02 0.00031 1.25 0.03 34 0.02 0.08 <0.01 0.31 0.015 39 0.08 0.04 <0.04 0.31 0.03 40 0.02 0.02 0.00031 0.08 0.0025 41 0.08 0.04 0.005 1.25 0.03 45 0.04 0.08 0.02 1.25 >0.01 47 0.04 0.08 0.000125 0.08 0.001 55 0.04 0.04 0.0025 10 >0.016 56 0.08 0.08 0.005 0.16 0.00045 63 0.02 0.02 0.00125 0.16 0.001 64 0.08 0.08 0.005 1.25 65 0.08 0.04 0.00063 1.25 DK 175124 B1 34 D) Praparateksempler
De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmaceutiske præparater på enhedsdosisform, hvilke præparater er egnet til systemisk 5 administrering til dyr og mennesker i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse.
"Aktiv bestanddel" som anvendt i eksemplerne refererer til en forbindelse med formel (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
10
Eksempel 13: Orale dråber 500 dele aktiv bestanddel opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60-80*C. Efter afkøling til 30-40*C tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes godt. Der-15 efter tilsattes en opløsning af 1750 dele natriumsakkarin i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter cacaoaroma og polyethylenglycol q.s. til et volumen på 50 liter, hvilket tilvejebragte en oral dråbeopløsning omfattende 10 mg/ml aktiv bestanddel. Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede beholdere.
20
Eksempel 14: Oral opløsning 9 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 1 del propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning opløstes først 10 dele 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 dele aktiv 25 bestanddel. Sidstnævnte opløsning forenedes med den resterende del af den første opløsning og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 dele natriumsakkarin opløstes i 0,5 liter vand og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Sidstnævnte opløsning forenedes med den første, vand tilsattes q.s. til et volumen 30 på 20 liter, hvilket tilvejebragte en oral opløsning omfattende 5 mg aktiv bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den fremkomne opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Eksempel 15: Kapsler 35 20 dele aktiv bestanddel, 6 dele natri umlaurylsul fat, 56 dele sti velse, 56 dele lactose, 0,8 dele kolloid siliciumdioxid og 1,2 dele mag-nesiumstearat sammenrørtes kraftigt. Den fremkomne blanding fyldtes dernæst i 1000 egnede hærdede gelatinekapsler, der hver omfattede 20 mg aktiv bestanddel.
DK 175124 B1 35
Eksempel 16: Filroovertrukne tabletter.
Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 dele aktiv bestanddel, 570 dele lactose og 200 5 dele stivelse blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 dele natriumdodecylsul fat og 10 dele polyvinyl pyrrolidon (Kollidon-K-90®) i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Derefter tilsattes 100 dele mi krokrystal 1insk cellulose (Avicel®) og 15 dele hydrogeneret vegetabilsk olie (Sterotex®). Det 10 hele blandedes godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, der hver omfattede 10 mg aktiv bestanddel.
Overtrading
Til en opløsning af 10 dele methyl cel lul ose (Methocel 60^B0®) i 15 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 dele ethylcellulose ("Ethocel 22 cps") i 150 ml dichlormethan.:Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 dele polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Sidstnævnte opløsning sattes til den første, hvorefter 2,5 dele magnesiumoctadecanoat, 5 dele po-20 lyvinyl pyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-l-2109") tilsattes, og blandingen homogeniseredes. Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåede blanding i et overtrækningsapparat.
Eksempel 17: Injicerbar opløsning 25 1,8 dele methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 dele propyl-4-hydroxybenzo- at opløstes i ca. 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 dele mælkesyre, 0,05 dele propy-lenglycol og 4 dele aktiv bestanddel. Opløsningen afkøledes til stuetemperatur og suppleredes med vand til injektion q.s. til et volumen på 1 30 liter, hvilket gav en opløsning omfattende 4 mg/ml aktiv bestanddel. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (U.S.P. XVII s. 811) og fyldtes i sterile beholdere.
Eksempel 18: Suppositorier 35 3 dele aktiv bestanddel opløstes i en opløsning af 3 dele 2,3-di- hydroxybutandisyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 dele overfladeaktivt middel (SPAN®) og triglycerider (Witepsol 555®) q.s. ad 300 dele sammensmeltedes. Sidstnævnte blanding blandedes godt med førstnævnte opløsning. Den således opnåede blanding hældtes i forme ved en tempera 36 5 ur\ 1 ΐΟΛέΆ Dl tur på 37-38‘C til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg/ml aktiv bestanddel.

Claims (17)

  1. 5 R> ,R r~/-\ y rA Q-Aik-N N-J-(*) v__y " R2 10 hvor R er hydrogen eller C, Aalkyl, R og R hver især er hydrogen, halogen, hydroxy, Cj galkyloxy eller C,.6alkyl, 15. er O, S eller NR-5, idet RJ er hydrogen, Cj galkyl, aryl eller arylCjgalkyl, Alk er Cj_^alkandiyl, og Q er en gruppe med formlen (a)
  2. 20 H W - R4 Y> 25 hvori 1 2 Y og Y hver især uafhængigt er O eller S, R4 er hydrogen, halogen, Cjgalkyl, Cj_6alkyloxy, trifluormethyl, nitro, cyano, hydroxy, (CjjgalkylcarbonylJoxy, amino, mono- og di(Cj_galkyl)amino,(Cj_^alkyl carbonyl) amino, phenylmethoxy eller azido,
  3. 30 R^ er hydrogen eller halogen, eller Q er en gruppe med formlen (b) rVvRi LIX «
  4. 35 T O DK 175124 B1 38 hvori R6 er hydrogen eller Cj^alkyl, 7 8 7 8 Z er -S- eller -CR »CR -, idet R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj^alkyl, eller Z er -CH2-, hvor det ene hydrogenatom eventuelt 5 er erstattet med hydroxy eller Cj^alkyl, A er en bivalent gruppe -CHg-Cl·^- eller -CH2-CH2-CH2-, hvor et eller to hydrogenatomer i de to sidstnævnte grupper eventuelt er erstattet med g in g in Cj_6alkyl, eller A er en bivalent gruppe -CR -CR -, hvori R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, amino eller C, fi-alkyl, eller 11 11 10 når Z er -S-, så er A også -CR =N-, idet R er hydrogen eller 7 8 Cj galkyl, eller når Z er -CR =CR -, så er A også -0-, og hvert aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med indtil tre substituenter hver især uafhængigt valgt blandt Cj galkyl, Cj_g-alkyloxy, hydroxy, halogen, amino, nitro eller trifluormethyl, samt en farmaceutisk acceptabel 15 syreadditionssaltform eller en stereokemisk isomer form heraf.
  5. 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R er hydrogen, R* 2 og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen eller C, Ralkyl, Q er en 1 2 5 gruppe med formlen (a), hvori Y og Y er oxygen, og R og R er 20 hydrogen, eller Q er en gruppe med formlen (b), hvori R6 er Cj 6alkyl.
  6. 3. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at R^ er hydrogen eller halogen, X er 0, S eller NH, Q er en gruppe med formlen (b), Z er -S- eller -CR^=CH-, idet R^ er hydrogen elleV Cjgalkyl, eller Z er
  7. 25 -CH2-, hvor det ene hydrogenatom eventuelt er erstattet med Cj g-alkyl, og A er -CH2-CH2- eller -C^-Ci^-Cl·^-, hvor et eller to hydrogenatomer i hver af de sidstnævnte to grupper eventuelt er erstattet med C, ^alkyl, 9 10 9 10 10 eller A er -CR =CR -, idet R og R hver især uafhængigt er hydrogen eller Cj g-alkyl. 30
  8. 4. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at R^ er hydrogen, 2 fluor eller methyl, R er hydrogen, -Z-A- er -S-CH2-CH2-, s-ch2-ch2-ch2-, -s-ch=cr10-, -ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch(ch3)-ch2-ch2-ch2-, -C(CH3)=CH-CH=CH- eller -CH=CH-CH=CR -, idet R10 er hydrogen eller 35 methyl.
  9. 5. Forbindelse ifølge krav 4, KENDETEGNET ved, at X er 0 eller NH, DK 175124 B1 39 og er hydrogen eller 6-fluor.
  10. 6. Antipsykotisk præparat KENDETEGNET ved, at det omfatter en inert bærer og som aktiv bestanddel en antipsykotisk effektiv mængde af en 5 forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5.
  11. 7. Antipsykotisk præparat ifølge krav 6 til anvendelse i en fremgangsmåde til behandling af varmblodede dyr, der lider af psykotiske sygdomme, hvilken behandling omfatter systemisk administrering til de 10 varmblodede dyr af en antipsykotisk effektiv mængde af præparatet.
  12. 8. Piperazinylbenzpyrzolforbindelse med formlen (Ill-a) R3* R‘ 15. n / r-K if Y'*) (Hl-a), HN N—i!- \-' R2 20 hvor R er hydrogen eller C, fialkyl, 12 2 R og R hver især uafhængigt er hydrogen, halogen, hydroxy, Cj galkyloxy eller gal kyl,
  13. 25. D er hydrogen, Cj gal kyl eller arylCj galkyl, samt en farmaceutisk acceptabel syreadditionssal tform eller en stereokemisk isomer form deraf.
  14. 9. Fremgangsmåde til fremstilling af et 3-piperazinylbenzazol-30 derivat med formlen (I) ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at man a) N-al kyl erer et reagens med formlen (III) A · 35 “1 nJ-i J (DI) 40 Ι*/Γ\ I I J I D I hvor R, R1, R2 og X har den i krav 1 angivne betydning med et al kyle-ringsreagens med formlen Q-Alk-W (II), hvor Q og Alk har den i krav 1 angivne betydning, og hvor W er en fraspaltelig gruppe, i et reaktions-inert organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en base og even-5 tuelt i nærvær af et al kalimetal iodid, under omrøring ved forhøjet temperatur, eller b) N-alkylerer et piperazinderivat med formlen (IV) R 10 /~l\ Q-AJk-N^_^N-H (IV) 15 hvor Q, Alk og R har den i krav 1 angivne .betydning, med en benzazol med formlen (V) R1 20 w.iXq ^ R2 12 1 25 hvor R , R og X har den i krav I angivne betydning, og hvor W er en fraspaltelig gruppe, i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel, eventuelt i nærvær af en base og eventuelt i nærvær af et al kalimetal- iodid under omrøring ved forhøjet temperatur, eller c) ringslutter et mellemprodukt med formlen (VI) 30 R f R> r-/\ tf*1" Ly O-Alk-N N-C-i \_/ \_Y (VI) 1 R2 DK 175124 B1 41 1 3 hvor X er oxygen eller NR , og W er en fraspaltelig gruppe, og hvor Q, 12 3 Alk, R, R , R og R har den i krav 1 angivne betydning, ved behandling med en base i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet temperatur, til dannelse af en forbindelse med formlen (I-a) 5 R* R χΐ / rh ϊ Π Q-Atk-N N—^G"a) ^ ^ R2 10 hvor X1 er oxygen eller NR3, og Q, Alk, R, R1, R2 og R3 har den i krav 1 angivne betydning, eller d) ringslutter et mellemprodukt med formlen (VII) 15 R OH /-A Q-Alk-N N—C·--C \_/ (VD)
  15. 20 R2 12 12 hvor Q, Alk, R, R og R har den i krav 1 angivne betydning, og R er formyl, (Cj_6alkyl eller -aryl)carbonyl, fortrinsvis acetyl, propionyl 25 og benzoyl, (Cj^alkyl eller -aryl)oxycarbonyl, fortrinsvis methoxy-carbonyl, ethoxycarbonyl, (1,1-dimethyl)ethoxycarbonyl og phenyloxycar-bonyl, (Cj_g al kyl eller -aryl)sulfonyl, fortrinsvis methansulfonyl, benzensulfonyl, 4-methylbenzensulfonyl og 2-naphthalensulfonyl, eller N-acylaminocarbonyl, fortrinsvis trichlormethyl-carbonyl ami nocarbonyl, ved 30 forhøjet temperatur, eventuelt i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel og eventuelt i nærvær af en base, hvorved opnås en forbindelse med formlen (I-a-1) R1 r/\ y Yn
  16. 35 Q-Alk-N N-li-!1 U (I-a-1) w —Ar, DK 175124 B1 42 hvor Q, Alk, R, R1 og R2 har den i krav 1 angivne betydning eller e) N-alkylerer en forbindelse med formlen (I-b-2) H R1 5 /R r-K N rn Q-Alk-N N J-JUJ (I-b-2) \-/ R2 10 I 2 hvori Q, Alk, R, R og R har den i krav 1 angivne betydning med et alkyleringsreagens med formlen R^”a-W (VIII), hvor W er en fraspaltelig gruppe, og R^’a er Cj gal kyl, aryl eller arylCj gal kyl, ved behandling med en base i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt ved forhøjet 15 temperatur, til dannelse af en forbindelse med formlen (I-b-1) R3-* R‘ R n _/
  17. 20 Q-Alk-N N-^-V (I-b-1) » R2 1 35 3-a 25 hvor Q, Alk, R, R og R har den i krav 1 angivne betydning, og R er Cj.galkyl, aryl eller arylC16alkyl, og om ønsket omdanner forbindelserne med formlen (I) til en farmaceutisk acceptabel syreadditionssaltform ved behandling med en syre, eller omvendt omdanner syresaltet til den fri base med alkali og/eller 30 fremstiller stereokemisk isomere former deraf.
DK198903836A 1988-08-05 1989-08-04 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat DK175124B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22841788A 1988-08-05 1988-08-05
US22841788 1988-08-05

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK383689D0 DK383689D0 (da) 1989-08-04
DK383689A DK383689A (da) 1990-02-06
DK175124B1 true DK175124B1 (da) 2004-06-07

Family

ID=22857091

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198903836A DK175124B1 (da) 1988-08-05 1989-08-04 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0353821B1 (da)
JP (1) JP2779216B2 (da)
KR (1) KR0145706B1 (da)
CN (1) CN1023602C (da)
AT (1) ATE122348T1 (da)
AU (1) AU619877B2 (da)
CA (1) CA1331609C (da)
DE (1) DE68922537T2 (da)
DK (1) DK175124B1 (da)
ES (1) ES2074462T3 (da)
FI (1) FI90238C (da)
HU (1) HU206341B (da)
IE (1) IE66198B1 (da)
IL (1) IL91194A (da)
NO (1) NO176051C (da)
NZ (1) NZ230045A (da)
PH (1) PH26550A (da)
PT (1) PT91364B (da)
SU (1) SU1687030A3 (da)
ZA (1) ZA895978B (da)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
FR2671350A1 (fr) * 1991-01-08 1992-07-10 Adir Nouveaux derives de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5041445A (en) * 1990-05-21 1991-08-20 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles
US5565453A (en) * 1991-09-25 1996-10-15 Pfizer Inc. Neuroleptic 2-substituted perhydro-1-h-pyrido[1,2-a]pyrazines
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
EP0635506A4 (en) * 1993-02-04 1995-04-12 Meiji Seika Co CONNECTION WITH ANTIPSYCHOTIC EFFECT.
WO1996016968A1 (en) * 1994-11-25 1996-06-06 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Bicyclic thiazole compound
CN1071324C (zh) * 1995-11-07 2001-09-19 辉瑞大药厂 制备3－(1－哌嗪基)－1,2－苯并异噻唑的方法和中间体
US6187774B1 (en) * 1996-03-04 2001-02-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds and pharmaceutical applications thereof
EP1373206B1 (en) * 2001-03-29 2008-12-24 Schering Corporation Aryl oxime-piperazines useful as ccr5 antagonists
KR20050101551A (ko) * 2003-02-14 2005-10-24 와이어쓰 5-하이드록시트립타민-6 리간드로서의헤테로사이클릴-3-설포닐인다졸
WO2010034656A1 (en) * 2008-09-23 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulatorsof dopamine d3 receptors
US11676855B2 (en) * 2020-02-26 2023-06-13 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Patterning interconnects and other structures by photo-sensitizing method
CN114634479B (zh) * 2020-12-16 2025-02-07 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
WO2023135528A1 (en) * 2022-01-11 2023-07-20 Suven Life Sciences Limited Heteroalicyclic derivatives and their use in the treatment of cns disorders

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
HU198036B (en) 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4524206A (en) 1983-09-12 1985-06-18 Mead Johnson & Company 1-Heteroaryl-4-(2,5-pyrrolidinedion-1-yl)alkyl)piperazine derivatives
US4590196A (en) 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
EP0302423A3 (en) 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES2074462T3 (es) 1995-09-16
EP0353821B1 (en) 1995-05-10
NO176051C (no) 1995-01-25
CN1023602C (zh) 1994-01-26
HUT55385A (en) 1991-05-28
ZA895978B (en) 1991-04-24
ATE122348T1 (de) 1995-05-15
JP2779216B2 (ja) 1998-07-23
KR900003155A (ko) 1990-03-23
FI893701A0 (fi) 1989-08-04
PH26550A (en) 1992-08-19
SU1687030A3 (ru) 1991-10-23
CN1040194A (zh) 1990-03-07
FI90238B (fi) 1993-09-30
KR0145706B1 (ko) 1998-08-17
EP0353821A2 (en) 1990-02-07
DK383689D0 (da) 1989-08-04
PT91364B (pt) 1995-03-31
EP0353821A3 (en) 1991-07-17
FI90238C (fi) 1994-01-10
NZ230045A (en) 1990-11-27
JPH0288572A (ja) 1990-03-28
AU3917189A (en) 1990-03-08
DE68922537T2 (de) 1995-09-14
AU619877B2 (en) 1992-02-06
IE892535L (en) 1990-02-05
IE66198B1 (en) 1995-12-13
DK383689A (da) 1990-02-06
IL91194A (en) 1994-04-12
HU206341B (en) 1992-10-28
PT91364A (pt) 1990-03-08
NO176051B (no) 1994-10-17
NO893168L (no) 1990-02-06
NO893168D0 (no) 1989-08-04
DE68922537D1 (de) 1995-06-14
CA1331609C (en) 1994-08-23
FI893701L (fi) 1990-02-06
IL91194A0 (en) 1990-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175124B1 (da) 3-piperazinylbenzazolderivater, fremstilling deraf og anvendelse deraf i et antipsykotisk præparat
DK168537B1 (da) 1,2-benzisoxazol-3-yl- og 1,2-benzisothiazol-3-yl-derivater, en fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne derivater
DK169923B1 (da) 3-[[4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]alkyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-alkyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on-forbindelser, fremgangsmåde til fremstilling deraf og antipsykotiske præparater indeholdende disse
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US4957916A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
DK160314B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af bicycliske pyrimidin-5-on-derivater og farmaceutisk acceptable salte deraf
NO863083L (no) Nye (4-substituerte-piperazinyl)pyridaziner.
DK159390B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-piperidinylalkyl)-4h-pyridooe1,2-aaapyrimidin-4-on-derivater
EP0329168A2 (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
HU219491B (hu) Pirido-indol-tartalmú vegyületek, alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA1338908C (en) Aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazoloquinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics in which they are present
CA2210913C (en) Antipsychotic 4-(1h-indolyl-1-yl)-1-substituted piperidine derivatives
US5015740A (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
NO162069B (no) Analogifremgangsm te for fremstilling av 1h-indol-3-yl inneholdende 1,3-di-metyl-1h-purin-2,6-dioner.
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
EP0025603B1 (en) Triazolo (4,3-a)pyridin-3(2h)-ones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5256659A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
IL105594A (en) History of 3-piperazinylbenzperazole
US5116970A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives: 2. fused pyridazinones
US5206365A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
WO2013045607A1 (en) Quinazoline linked heteroaromatic tricycle derivatives as pde10a enzyme inhibitors
HRP950531A2 (en) 1,2-benzisoxazol-3-yl derivatives
SK280125B6 (sk) 1,2-benzazoly a farmaceutické prostriedky na ich b

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK