DK175139B1 - Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse - Google Patents

Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse Download PDF

Info

Publication number
DK175139B1
DK175139B1 DK198705686A DK568687A DK175139B1 DK 175139 B1 DK175139 B1 DK 175139B1 DK 198705686 A DK198705686 A DK 198705686A DK 568687 A DK568687 A DK 568687A DK 175139 B1 DK175139 B1 DK 175139B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydromorphone
dosage form
hours
weight
delivered
Prior art date
Application number
DK198705686A
Other languages
English (en)
Other versions
DK568687A (da
DK568687D0 (da
Inventor
Stewart Thomas Leslie
Sandra Therese Antoi Malkowska
Ronald Brown Miller
Robert Stronech Goldie
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10606640&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK175139(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of DK568687D0 publication Critical patent/DK568687D0/da
Publication of DK568687A publication Critical patent/DK568687A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175139B1 publication Critical patent/DK175139B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i DK 175139 B1
Den foreliggende opfindelse angår en fast oral dosisform med reguleret afgivelse og indeholdende hydromorphon til anvendelse ved behandling af moderate til kraftige 5 smerter.
Farmaceutiske præparater med langsom afgivelse er kendte.
i USA-patent nr. 3.965.256 beskriver præparater, der omfatter en kombination af en højere aliphatisk alkohol og en hydratiseret hydroxyalkylcellulose i et vægtforhold fra 10 2:1 til 4:1 og omfattende fra 20 til 40 vægt-% af præparatet.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fast, oral dosisform med reguleret afgivelse, hvilken dosisform indeholder en terapeutisk virksom 15 mængde hydromorphon eller et salt deraf i en matrice med reguleret afgivelse, hvori opløsningshastigheden in vitro af dosisformen, målt ved hjælp af USP-omrøringsmetoden ved 100 omdrejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer (pH-værdi mellem 1,6 og 7,2) ved 37eC er mellem 12,5 og 20 42,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, mellem 25 og 55 vægt-% hydromorphon afgivet efter 2 timer, mellem 45 og 75 vægt-% hydromorphon afgivet efter 4 timer og mellem 55 og 85 vægt-% hydromorphon afgivet efter 6 timer, idet in vitro afgivelseshastigheden er uafhængig af pH-værdien 25 fra 1,6 til 7,2 og således, at toppiasmakoncentrationen af hydromorphon opnået in vivo indtræder mellem 2 og 4 timer efter indgift af dosisformen. Dosisformen indeholder fortrinsvis en analgetisk virksom mængde hydromorphon eller et salt deraf.
30 Ved USP-omrøringsmetoden forstås den omrøringsmetode, som er beskrevet i US-farmakopé XXI (1985).
Ved den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "uafhængigt af pH-værdien" forstås, at forskellen på et vilkårligt tidspunkt mellem mængden af hydromorphon 2 DK 175139 B1 afgivet ved pH-værdien 1,6 og mængden afgivet ved en vilkårlig anden pH-værdi op til og med pH 7,2 (målt in vitro under anvendelse af USP-omrøringsmetoden ved 100 om-5 drejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer) er højst 10 vægt-%. I alle tilfælde er de afgivne mængder et gennemsnit af mindst tre forsøg.
I forbindelse med den foreliggende opfindelse skal der ved udtrykket "toppiasmakoncentration af hydromorphon opnået 10 in vivo" forstås den maksimale gennemsnitskoncentration af hydromorphon fundet i plasmaet fra mindst seks sunde frivillige forsøgspersoner, når disse underkastes en farmakokinetisk enkeltdosisundersøgelse.
Opløsningshastigheden ligger fortrinsvis mellem 17,5 og 15 37,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, mellem 30 og 50 vægt-% efter 2 timer, mellem 50 og 70 vægt-% efter 4 timer og mellem 60 og 80 vægt-% efter 6 timer. Det foretrækkes især, at opløsningshastigheden ligger mellem 22.5 og 32,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, 20 mellem 35 og 45 vægt-% afgivet efter 2 timer, mellem 55 og 65 vægt-% afgivet efter 4 timer og mellem 65 og 75 vægt-% afgivet efter 6 timer.
Fortrinsvis opnås toppiasmakoncentrationen af hydromorphon in vivo mellem 2,25 og 3,75 timer efter indgivelsen af 25 dosisformen. > Når hydromorphonet administreres som hydromorphon-hydro-chlorid, og metoden til bestemmelse af hydromorphon i plasma er en dobbeltantistofradioimmunanalyse (som beskrives nærmere i det følgende), er toppiasmakoncen-30 trationen af hydromorphon (pr. ml plasma) fortrinsvis mellem 0,5 x 10“^ og 2,0 x 10-^, især mellem 0,5 x 10”6 og 1.5 x 10“6/ baseret på mængden af hydromorphon-hydro-chlorid, som er indgivet oralt.
Hvis der således indgives 4 mg hydromorphon-hydrochlorid, er topplasmakoncentrationen af hydromorphon fortrinsvis mellem 2 og 8 ng/ml, især mellem 2 og 6 ng/ml.
3 DK 175139 B1 5 Når der indgives hydromorphonbase eller et salt forskelligt fra hydrochloridet, skal det foretrukne forhold mellem indgivet lægemiddel og topplasmakoncentration af hydromorphon reguleres i overensstemmelse med basens eller saltets molekylvægt.
10 Ved at anvende disse snævre grænser for in vitro opløsningshastigheder har det overraskende vist sig, at selv om de omhandlede orale dosisformer giver topplasmakoncen-trationer af hydromorphon mellem 2 og 4 timer efter indgivelsen, tilvejebringer de stadig terapeutiske 15 koncentrationer af hydromorphon in vivo over et tidsrum på mindst 12 timer, og de kan derfor anvendes i form af to daglige doser.
Til opnåelse af en lægemiddeldosisform med reguleret afgivelse, som har en terapeutisk virkning over mindst 20 12 timer, er det almindelig praksis inden for farmacien at fremstille en formulering, som giver en topplasmakoncentration af lægemidlet fra ca. 4 til ca. 8 timer efter indgivelsen (i et enkelt dosisforsøg). I tilfælde af hydromorphon har det overraskende vist sig, at en t 25 topplasmakoncentration fra 2 til 4 timer efter indgivelse giver en lindring af smerter i mindst 12 timer. Et andet overraskende aspekt af opfindelsen er, at den smertelindring, som opnås med en sådan formulering, er større end den, som opnås med formuleringer, der giver topplasma-30 koncentrationer (af hydromorphon) i den normale periode på 1-2 timer efter indgivelsen.
Dertil kommer, at i tilfælde af dosisformen ifølge opfindelsen opnås terapeutiske koncentrationer sædvanligvis uden ledsagende bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, 4 DK 175139 B1 forstoppelse og døsighed, som ofte ledsager høje blodkoncentrationer af hydromorphon. Det tyder endvidere på, at anvendelsen af de omhandlede dosisformer medfører en 5 nedsat risiko for tilvænning.
En yderligere fordel ved midlet ifølge opfindelsen, som afgiver hydromorphon med en hastighed, som er uafhængig af pH-værdien mellem 1,6 og 7,2, er, at man undgår dosisdumping ved oral indgift. Med andre ord afgives 10 hydromorphonet ensartet over hele mave-tarmkanalen.
Den orale dosisform ifølge opfindelsen kan foreligge f.eks. som granulater, kugler eller pellets i en kapsel eller på en vilkårlig anden egnet fast form. Imidlertid er den orale dosisform fortrinsvis en tablet.
15 Den orale dosisform ifølge opfindelsen indeholder fortrinsvis fra 1 til 100 mg, især fra 2 til 50 mg, specielt fra 2 til 40 mg hydromorphon-hydrochlorid. Dosisformen kan eventuelt indeholde molækvivalente mængder af andre hydromorphonsalte eller af hydromorphonbasen.
20 Den omhandlede matrice kan være en vilkårlig matrice, som giver in vitro opløsningshastigheder af hydromorphon i de nødvendige snævre områder, og som afgiver hydromorphonet uafhængigt af pH-værdien. Matricen er fortrinsvis en matrice med reguleret afgivelse, selv om matricer med 25 normal afgivelse med et overtræk, som regulerer afgivelsen af midlet, kan anvendes. Egnede materialer til anvendelse i en matrice med reguleret afgivelse er følgende: (a) Hydrofile eller hydrofobe polymerer, såsom gummiarter, celluloseethere, acrylharpikser og proteinafledte materi-30 aler. Blandt disse polymerer foretrækkes cellulose-etherne, specielt hydroxyalkylcelluloser og carboxyalkyl-celluloser. Den orale dosisform kan indeholde fra 1 til 80 vægt-% af mindst én hydrofil eller hydrofob polymer.
5 DK 175139 B1 (b) Fordøjelige, usubstituerede eller substituerede, langkædede C(8-50)-, især C(12-40)-carbonhydrider, såsom fedtsyrer, fedtalkoholer, glycerylestere af fedtsyrer, 5 mineralolier og vegetabilske olier og voksarter. Carbon-hydrider med et smeltepunkt mellem 25 og 90°C foretrækkes. Blandt disse langkædede carbonhydridmaterialer foretrækkes aliphatiske fedtalkoholer. Den orale dosisform kan indeholde op til 60 vægt-% af mindst ét fordøjeligt 10 langkædet carbonhydrid.
(c) Polyalkylenglycoler. Den orale dosisform kan indeholde op til 60 vægt-% af mindst én polyalkylenglycol.
En særligt egnet matrice indeholder mindst én vandopløselig hydroxyalkylcellulose, mindst én aliphatisk alkohol 15 med 12-36, især 14-22 carbonatomer, og eventuelt mindst én polyalkylenglycol.
Som hydroxyalkylcellulose anvendes fortrinsvis en hydroxy-C(l-6)-alkylcellulose, såsom hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, især hydroxyethylcellulose.
20 Mængden af hydroxyalkylcellulose i de omhandlede orale dosisformer bestemmes bl.a. af den bestemte krævede hydromorphonafgivelseshastighed. Den orale dosisform indeholder imidlertid fortrinsvis mellem 5 og 25 vægt-%, især mellem 6,25 og 15 vægt-%, af hydroxyalkylcellulosen.
«_ 25 Som aliphatisk alkohol kan eksempelvis anvendes lauryl-alkohol, myristylalkohol eller stearylalkohol. Ved særligt foretrukne udførelsesformer for den orale dosisform ifølge opfindelsen er den aliphatiske alkohol imidlertid cetylalkohol eller cetostearylalkohol. Mængden af den 30 aliphatiske alkohol i den orale dosisform ifølge opfindelsen bestemmes som ovenfor af den krævede nøjagtige afgivelseshastighed for hydromorphon. Den afhænger også af, om der findes mindst én polyalkylenglycol eller ej i den orale dosisenhedsform. Hvis der ikke findes mindst én 6 DK 175139 B1 polyalkylenglycol, indeholder den orale dosisform fortrinsvis fra 20 til 50, især fra 25 til 45 vægt-%, alipha-tisk alkohol. Når der findes én polyalkylenglycol i den 5 orale dosisform, udgør den samlede vægt af den aliphatiske alkohol og polyalkylenglycolen, fortrinsvis mellem 20 og 50 vægt-%, især mellem 25 og 45 vægt-%, af den totale dosisform.
I den omhandlede foretrukne dosisform bestemmer forholdet 10 mellem hydroxyalkylcellulose og aliphatisk alkohol/poly-alkylenglycol i væsentligt omfang afgivelseshastigheden for hydromorphonet fra præparatet. Et forhold mellem hydroxyalkylcellulose og aliphatisk alkohol/polyalkylen-glycol på fra 1:2 til 1:4 foretrækkes. Der foretrækkes 15 især et forhold på fra 1:3 til 1:4.
Som polyalkylenglycol kan eksempelvis anvendes poly-propylenglycol eller polyethylenglycol, som foretrækkes. Antalgennemsnitsmolekylvægten for polyalkylenglycolen ligger fortrinsvis mellem 1000 og 15000, især mellem 1500 20 og 12000.
En anden egnet matrice med reguleret afgivelse indeholder en alkylcellulose, især ethylcellulose, en aliphatisk alkohol med 12-36 carbonatomer, og eventuelt en polyalkylenglycol.
25 Foruden de ovenfor omtalte bestanddele kan en matrice med reguleret afgivelse endvidere indeholde passende mængder af andre materialer, f.eks. fortyndingsmidler, smøremidler, bindemidler, granuleringshjælpemidler, farvestoffer, smagsstoffer og glidemidler, der sædvanligvis 30 anvendes i farmacien.
Som et alternativ til en matrice med reguleret afgivelse kan den omhandlede matrice være en matrice med normal afgivelse, som har et overtræk, der regulerer lægemiddel- 7 DK 175139 B1 afgivelsen. I en særligt foretrukken udførelsesfonn for dette aspekt af opfindelsen indeholder den omhandlede dosisform filmovertrukne kugler, som indeholder aktiv 5 bestanddel og et ikke-vandopløseligt sfæroniseringsmiddel. Udtrykket kugle eller sfæroide er kendt inden for farmacien og betyder et kugleformet korn med en diameter på mellem 0,5 og 2,5 mm, især mellem 0,5 og 2 mm.
Sfæroniseringsmidlet kan være et vilkårligt farmaceutisk 10 acceptabelt materiale, som sammen med den aktive bestanddel kan sfæroniseres under dannelse af kugler. Mikro-krystallinsk cellulose foretrækkes.
En egnet mikrokrystallinsk cellulose er f.eks. materialet forhandlet under betegnelsen "Avicel"® PH 101 (FMC 15 Corporation). Ifølge et foretrukket aspekt af opfindelsen indeholder de filmovertrukne sfæroider mellem 70 og 99 vægt-%, især mellem 80 og 95 vægt-%, sfæroniseringsmiddel, fortrinsvis mikrokrystallinsk cellulose.
Foruden den aktive bestanddel og sfæroniseringsmidlet kan 20 kuglerne også indeholde et bindemiddel. Egnede bindemidler, såsom vandopløselige polymerer med lav viskositet, vil være velkendte for fagfolk inden for farmacien. Imidlertid foretrækkes vandopløselige hydroxylavalkyl-celluloser, såsom hydroxypropylcellulose. Endvidere (eller .. 25 alternativt) kan sfæroiderne indeholde en vanduopløselig polymer, især en acrylpolymer, en acrylcopolymer, såsom en methacrylsyre-ethylacrylat-copolymer, eller ethyl-celiulose.
Kuglerne filmovertrækkes med et materiale, som tillader 30 afgivelse af hydromorphonet eller et salt deraf med en reguleret hastighed i et vandigt medium. Filmovertrækket vælges således, at det i kombination med de andre bestanddele i kuglerne bevirker den ovenfor omtalte in vitro af givel seshastighed (mellem 12,5 og 42,5 vægt-% DK 175139 B1 θ afgivelse efter 1 time, osv.).
Filmovertrækket indeholder sædvanligvis et vanduopløseligt 5 materiale, såsom (a) en voks, enten alene eller i blanding med en fedtalkohol, (b) shellak eller zein, 10 (c) en vanduopløselig cellulose, især ethylcellulose, (d) et polymethacrylat, især "Eudragit"®.
Filmovertrækket indeholder fortrinsvis en blanding af det vanduopløselige materiale og et vandopløseligt materiale.
15 Forholdet mellem vanduopløseligt materiale og vandopløseligt materiale bestemmes bl.a. af den krævede afgivelseshastighed og opløselighedsegenskaberne for de valgte materialer.
20 Det vandopløselige materiale kan f.eks. være polyvinyl-pyrrolidon eller, fortrinsvis, en vandopløselig cellulose, især hydroxypropylmethylcellulose.
Egnede kombinationer af vanduopløselige og vandopløselige 25 materialer til filmovertræk omfatter shellak og polyvinyl-pyrrolidon eller, fortrinsvis, ethylcellulose og hydroxy-propylmethylcellulose.
Inkorporeringen af hydromorphon i matricen kan eksempelvis 30 gennemføres ved (a) dannelse af granulater, som indeholder mindst én vandopløselig hydroxyalkylcellulose og hydromorphon eller 35 9 DK 175139 B1 et hydromorphonsalt, (b) blanding af de hydroxyalkylcelluloseholdige granulater med mindst én aliphatisk alkohol med 12-36 carbon- 5 atomer, og (c) eventuelt komprimering og formning af granulaterne.
Granulaterne dannes fortrinsvis ved vådgranulering af hydroxyalkylcellulose/hydromorphon med vand. Ved en særligt foretrukken udførelsesform for opfindelsen er den 10 i vådgranuleringstrinnet tilsatte vandmængde fortrinsvis 1,5-5 gange, især 1,75-3,5 gange, tørvægten af hydroxy-alkylcellulosen.
Den omhandlede faste orale dosisform med reguleret afgivelse kan også fremstilles i form af filmovertrukne 15 kugler ved (a) blanding af en blanding indeholdende hydromorphon eller et hydromorphonsalt og et ikke-vandopløseligt sfæroniseringsmiddel, (b) ekstrudering af blandingen til et ekstrudat, 20 (c) sfæronisering af ekstrudatet til dannelse af kugler, og (d) overtrækning af kuglerne med et filmovertræk.
Den faste orale dosisform med reguleret afgivelse og fremgangsmåder til dens fremstilling forklares nærmere ved i 25 hjælp af de efterfølgende eksempler.
Eksempel 1 4,0 g hydromorphon-hydrochlorid vådgranuleres med 167,0 g lactose-monohydrat og 40,0 g hydroxyethylcellulose ("Natrosol"® 250 HX), og granulaterne sigtes gennem en 30 12 mesh sigte. Derefter tørres granulaterne i et tørre apparat med fluidiseret leje ved 50*0 og presses gennem en 16 mesh sigte.
10 DK 175139 B1
Til de varme hydromorphonholdige granulater sættes 120,0 g smeltet cetostearylalkohol, og det hele blandes omhyggeligt. Blandingen henstår til afkøling i luften, hvorpå 5 der atter granuleres og sigtes gennem en 16 mesh sigte.
6.0 g renset talkum og 3,0 g magnesiumstearat tilsættes og blandes med granulaterne. Derefter komprimeres granulaterne til 1000 tabletter med følgende indhold: mg/tablet 10 Hydromorphon-hydrochlorid 4,0
Lactose-monohydrat 167,0
Hydroxyethylcellulose 40,0
Cetostearylalkohol 120,0
Renset talkum 6,0 15 Magnesiumstearat 3,0
Eksempel 2
Man går frem på samme måde som beskrevet ovenfor i eksempel 1, idet der dog anvendes mindre mængder cellulose og fedtalkohol, og der fremstilles 1000 tabletter med 20 følgende indhold: mg/tablet
Hydromorphon-hydrochlorid 4,0
Vandfri lactose 167,0
Hydroxyethylcellulose 30,0 25 Cetostearylalkohol 90,0
Renset talkum 6,0
Magnesiumstearat 3,0
Eksempel 3 4.0 g hydromorphon-hydrochlorid vådgranuleres med 30,0 g 30 lactose-monohydrat, 10,0 g hydroxyethylcellulose ("Natrosol"® 250 HX) og 30,0 g methacrylsyrecopolymer 11 DK 175139 B1 ("Eudragit"® L-100-55), og granulaterne sigtes gennem en 12 mesh sigte. Derpå tørres granulaterne i et fluidise-ringstørringsapparatur ved 50°C og sigtes gennem en 5 16 mesh sigte.
Til de opvarmede hydromorphonholdige granulater sættes 30,0 g smeltet cetostearylalkohol, og det hele blandes omhyggeligt. Blandingen henstår til afkøling i luften, hvorpå den atter granuleres og sigtes gennem en 16 mesh 10 sigte.
Granulaterne komprimeres derefter til 1000 tabletter, som hver indeholder følgende: mg/tablet
Hydromorphon-hydrochlorid 4,0 15 Lactose-monohydrat 30,0
Hydroxyethylcellulose 10,0
Methacrylsyrecopolymer 30,0
Cetostearylalkohol 30,0
Eksempel 4 20 50 g hydromorphon-hydrochlorid, 440 g mikrokrystallinsk cellulose ("Avicel"® PH101) og 10 g hydroxypropylmethyl-cellulose ("Methocel"® E15) tørblandes. Til blandingen sættes derpå 350 ml vand, hvorefter blandingen granuleres.
Den granulerede masse ekstruderes gennem en 1 mm cylinder, 25 og ekstrudatet sfæroniseres. De dannede kugler tørres ved 60eC i et fluidiseringstørringsapparatur. Fugtigheds-indholdet i de tørrede kugler er 4,3% v/v (Karl-Fischer).
De tørrede kugler sigtes derefter, og sigtefraktionen mellem 1,0 og 1,4 mm tilbageholdes.
30 Kuglerne overtrækkes med et filmovertræk med den nedenfor anførte sammensætning i en mængde på 15% v/v.
12 DK 175139 B1
Sammensætning af filmovertrak
Ethylcellulose N10 4,0% v/r
Hydroxypropylmethylcellulose 5 ("Methocel" E15) 1,0% v/r
Propylenglycol BP 0,5% v/r "Opaspray" K-l-4132 3,0% v/r
Methanol 60,0% r/r
Dichlormethan til 100,0% r/r 10 In vitro opløsningsundersøgelser
Der foretages in vitro opløsningsundersøgelser med tabletter fremstillet som beskrevet ovenfor i eksempel 1.
Den anvendte opløsningsmetode er USP-omrøringsmetoden beskrevet i US-farmakopé XXI (1985). Omrøringshastigheden 15 er 100 omdrejninger pr. minut, temperaturen er 37*C, og som medium anvendes 900 ml vand.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 1.
Tabel 1
Tid (timer) Vægt-% hydromorphon afgivet 20 1 28,3 2 41,8 3 51,5 4 59,5 5 65,5 25 6 70,0 7 75,0 8 80,0
Der gennemføres in vitro undersøgelser med tabletter fremstillet som beskrevet i eksempel 2. Den anvendte 30 opløsningsmetode er USP-omrøringsmetoden beskrevet i 13 DK 175139 B1 US-farmakopé XXI (1985). Omrøringshastigheden er 100 omdrejninger pr. minut, temperaturen er 37eC, og som medium anvendes en vandig puffer (pH-værdi 6,5).
5 Resultaterne er anført i nedenstående tabel 2.
Tabel 2
Tid (timer) Vægt-% hydromorphon afgivet 1 26 2 41 10 3 52 4 60 5 67 6 74 7 79 15 8 83
Der foretages in vitro opløsningsundersøgelser med tabletter fremstillet som beskrevet i eksempel 3. Den anvendte opløsningsmetode er USP-omrøringsmetoden beskrevet i US-farmakopé XXI (1985). Omrøringshastigheden 20 er 100 omdrejninger pr. minut, temperaturen er 37°C, og som medium anvendes 900 ml vand.
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 3.
Tid (timer) Vaegt-% hydromorphon afgivet
Tabel 3 14 DK 175139 B1 1 35 5 2 50 3 59 4 66 5 72 6 76 10 7 80
Der foretages in vitro opløsningsundersøgelser med tabletter fremstillet som beskrevet i eksempel 1. Den anvendte opløsningsmetode er USP-omrøringsmetoden beskrevet i US-farmakopé XXI (1985). Omrøringshastigheden 15 er 100 omdrejninger pr. minut, temperaturen er 37eC, og som medier anvendes USP-pufferopløsninger (pH-værdi 1,6, 6,5 og 7,2).
Resultaterne er anført i nedenstående tabel 4.
Tabel 4 20 Tid (timer) Vægt-% hydromorphon afgivet pH 1,6 pH 6,5 pH 7,2 1 34,7 36,0 36,6 2 48,1 51,2 51,0 3 58,5 61,7 61,1 25 4 66,5 70,0 69,8 6 79,1 81,8 81,8 8 88,2 90,6 90,7 10 95,1 97,7 99,2 12 100,0 100,0 100,0 15 DK 175139 B1
Kliniske undersøgelser A. En enkeltdosis, randomiseret, farmakokinetisk sammen-ligningsundersøgelse gennemføres med fire personer 5 under anvendelse af følgende: X) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (4 mg dosis), og II) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet med normal afgivelse ("Dilaudid", dosis 4 mg).
10 Analyse af plasmaprøverne for hydromorphon gennemføres ved hjælp af en dobbeltantistofradioimmunanalyse. Plasmaet analyseres ved først at inkubere med 125i0<3hy£jromorphon og antimorfinantiserum (dannet i geder mod et 6-hemisuccinyl-morfin-BSA-konjugat), og derpå med en fastfasebundet 15 antiserumsuspension ("Sac Cel", anti får/ged). Der tilsættes vand, hvorpå prøverne centrifugeres, og supernatanten fjernes. Radioaktiviteten i den tilbageblevne pellet tælles ved hjælp af en multi-gamma tæller i 60 sekunder. Resultaterne er anført i tabel 5.
t
Tabel 5
Tid (timer) Gennemsnitsplasmakoncentration (ng/ml) 16 DK 175139 B1
Eksempel 1 "Dilaudid" 5 0,50 0,9 9,4 1.0 3,8 8,8 1,50 4,4 8,6 2.0 4,2 7,8 2,5 4,5 7,9 10 3,0 4,8 6,2 4.0 4,3 3,5 6.0 3,0 3,2 8.0 1,4 1,6 10,0 1,6 1,0 15 12,0 1,0 0,5 24,0 1,1 0,5 8. Der gennemføres en enkeltdosis, randomiseret, farma-kokinetisk sammenligningsundersøgelse med 12 personer.
20 I) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet fremstillet som beskrevet i eksempel 1 (dosis 4 mg), og II) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet med normal afgivelse ("Dilaudid", 4 mg dosis).
Der foretages analyse af plasmaprøver for hydromorphon ved 25 radioimmunanalyse som beskrevet i undersøgelse A. Resultaterne er anført i tabel 6.
Tabel 6
Tid (timer) Gennemsnitsplasmakoncentration (ng/ml) 17 DK 175139 B1
Eksempel 1 "Dilaudid" 5 0,5 2,3 5,8 1.0 3,7 7,0 1.5 3,9 7,3 2.0 4,4 6,4 2.5 4,5 5,9 10 3,0 4,3 5,3 4.0 4,3 4,4 6.0 3,7 3,1 8.0 3,1 2,5 10.0 2,5 2,3 15 12,0 2,1 2,0 24.0 1,4 1,1 C. Der gennemføres en enkeltdosis, farmakokinetisk sam-menligningsundersøgelse med 24 personer.
I) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet fremstillet 20 som beskrevet i eksempel 1 (dosis 4 mg), og II) En hydromorphon-hydrochlorid-tablet med normal , afgivelse ("Dilaudid", 4 mg dosis).
Der foretages analyse af plasmaprøver for hydromorphon, og resultaterne er anført i tabel 7.
Tabel 7
Tid (timer) Gennemsnitsplasmakoncentration (ng/ml) 18 DK 175139 B1
Eksempel 1 "Dilaudid" 5 0 0,12 0,15 0,5 0,57 2,68 1.0 0,67 2,23 1.5 0,74 1,78 2.0 0,75 1,47 10 2,5 0,72 1,11 3.0 0,69 0,94 3.5 0,65 0,82 4.0 0,59 0,77 5.0 0,71 0,53 15 6,0 0,59 0,40 8.0 0,40 0,29 10,0 0,49 0,26

Claims (10)

1. Fast oral dosisform med reguleret afgivelse indeholdende en terapeutisk virksom mængde hydromorphon 5 eller et salt deraf i en matrice med reguleret afgivelse, kendetegnet ved, at opløsningshastigheden in vitro for dosisformen målt ved hjælp af USP-omrøringsmetoden ved 100 omdrejninger pr. minut i 900 ml vandig puffer (pH-værdi mellem 1,6 og 7,2) ved 37’C er mellem 12,5 og 10 42,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, mellem 25 og 55 vægt-% hydromorphon afgivet efter 2 timer, mellem 45 og 75 vægt-% hydromorphon afgivet efter 4 timer og mellem 55 og 85 vægt-% hydromorphon afgivet efter 6 timer, hvorhos in vitro afgivelseshastigheden er uafhængig af 15 pH-værdien mellem pH-værdier på 1,6 og 7,2 og således, at toppiasmakoncentrationen af hydromorphon opnået in vivo optræder fra 2 til 4 timer efter indgivelsen af dosisformen.
2. Dosisform ifølge krav 1, kendetegnet ved, at in 20 vitro opløsningshastigheden er mellem 17,5 og 37,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, mellem 30 og 50 vægt-% hydromorphon afgivet efter 2 timer, mellem 50 og 70 vægt-% hydromorphon afgivet efter 4 timer og mellem 60 og 80 vægt-% hydromorphon afgivet efter 6 timer, især mellem 25 22,5 og 32,5 vægt-% hydromorphon afgivet efter 1 time, . mellem 35 og 45 vægt-% hydromorphon afgivet efter 2 timer, mellem 55 og 65 vægt-% hydromorphon afgivet efter 4 timer ’ og mellem 65 og 75 vægt-% hydromorphon afgivet efter 6 timer.
3. Dosisform ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at toppiasmakoncentrationen af hydromorphon optræder fra 2,25 til 3,75 timer efter indgivelsen af dosisformen.
4. Dosisform ifølge et af kravene 1-3, kendetegnet ved, at en terapeutisk virksom mængde hydromorphonsalt DK 175139 B1 omfatter fra 2 til 50 mg, fortrinsvis fra 2 til 40 mg, hydromorphon-hydrochlorid.
5. Dosisform ifølge et af kravene 1-4, kendetegnet 5 ved, at matricen med reguleret afgivelse indeholder mindst én vandopløselig hydroxyalkylcellulose, især en hydroxy-C(l-6)-alkylcellulose, mindst én aliphatisk alkohol med 12-36, især 14-22, carbonatomer og eventuelt mindst én polyalkylenglycol, især polyethylenglycol.
6. Dosisform ifølge krav 5, kendetegnet ved, at hydroxyalkylcellulosen omfatter hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose eller især hydroxyethyl-celiuiose.
7. Dosisform ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, 15 at den indeholder fra 5 til 25 vægt-%, især fra 6,25 til 15 vægt-%, hydroxyalkylcellulose.
8. Dosisform ifølge et af kravene 5-7, kendetegnet ved, at den aliphatiske alkohol omfatter laurylalkohol, myristylalkohol, stearylalkohol eller især cetylalkohol 20 eller cetostearylalkohol.
9. Dosisform ifølge et af kravene 5-8, kendetegnet ved, at den indeholder fra 20 til 50, fortrinsvis fra 25 til 45 vægt-%, fedtalkohol eller fedtalkohol og polyalkylenglycol .
10. Dosisform ifølge et af kravene 1-4 i form af filmovertrukne kugler, kendetegnet ved, at kuglematricen indeholder et ikke-vandopløseligt sfæroniseringsmiddel, især mikrokrystallinsk cellulose, og eventuelt en vand-uopløselig polymer.
DK198705686A 1986-10-31 1987-10-30 Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse DK175139B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868626098A GB8626098D0 (en) 1986-10-31 1986-10-31 Controlled release hydromorphone composition
GB8626098 1987-10-26

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK568687D0 DK568687D0 (da) 1987-10-30
DK568687A DK568687A (da) 1988-05-01
DK175139B1 true DK175139B1 (da) 2004-06-14

Family

ID=10606640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198705686A DK175139B1 (da) 1986-10-31 1987-10-30 Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse

Country Status (12)

Country Link
US (2) US4844909A (da)
EP (1) EP0271193B1 (da)
JP (1) JP2806385B2 (da)
AT (1) ATE67933T1 (da)
AU (1) AU600765B2 (da)
CA (1) CA1297025C (da)
DE (1) DE3773468D1 (da)
DK (1) DK175139B1 (da)
ES (1) ES2038673T3 (da)
GB (2) GB8626098D0 (da)
IE (1) IE60495B1 (da)
ZA (1) ZA878018B (da)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6056992A (en) * 1988-06-02 2000-05-02 Campbell Soup Company Encapsulated additives
GB8813064D0 (en) * 1988-06-02 1988-07-06 Euro Celtique Sa Controlled release dosage forms having defined water content
EP0418597A3 (en) * 1989-09-21 1991-11-27 American Cyanamid Company Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form
IT1250654B (it) * 1991-07-08 1995-04-21 Farcon Ag Metodo per la preparazione di forme farmaceutiche orali a rilascio prolungato contenenti sostanze attive a solubilita' dipendente dal valore di ph.
US5656295A (en) * 1991-11-27 1997-08-12 Euro-Celtique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5266331A (en) * 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5681585A (en) * 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5968551A (en) * 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5478577A (en) † 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5958459A (en) * 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
GB2281204A (en) * 1993-07-27 1995-03-01 Euro Celtique Sa Sustained release morphine compositions
US5286493A (en) * 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
GB2284760B (en) * 1993-11-23 1998-06-24 Euro Celtique Sa A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
EP0557064B1 (en) * 1992-02-20 1997-06-11 Euroceltique S.A. Modified release formulation
GB9203689D0 (en) * 1992-02-20 1992-04-08 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
US20080075781A1 (en) * 1992-11-25 2008-03-27 Purdue Pharma Lp Controlled release oxycodone compositions
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
US20070275062A1 (en) * 1993-06-18 2007-11-29 Benjamin Oshlack Controlled release oxycodone compositions
US7740881B1 (en) 1993-07-01 2010-06-22 Purdue Pharma Lp Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release
IL110014A (en) * 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) † 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Sustained release dosage unit forms containing morphine and a method of preparing these sustained release dosage unit forms
US5879705A (en) * 1993-07-27 1999-03-09 Euro-Celtique S.A. Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions
EP1442745A1 (en) * 1993-10-07 2004-08-04 Euro-Celtique Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
KR100354702B1 (ko) * 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
US5529787A (en) * 1994-07-07 1996-06-25 Alza Corporation Hydromorphone therapy
US5914131A (en) * 1994-07-07 1999-06-22 Alza Corporation Hydromorphone therapy
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US20020006438A1 (en) * 1998-09-25 2002-01-17 Benjamin Oshlack Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
EP0914097B1 (en) * 1996-03-12 2002-01-16 Alza Corporation Composition and dosage form comprising opioid antagonist
JPH1050306A (ja) * 1996-07-31 1998-02-20 Toyota Autom Loom Works Ltd 水素吸蔵合金電極の製造方法
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
EP1041988A4 (en) * 1997-12-22 2002-03-13 Euro Celtique Sa METHOD FOR PREVENTING ABUSE OF OPIOID DOSES FORMS
EP1041987B1 (en) 1997-12-22 2006-04-19 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and naltrexone
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
AU764453B2 (en) * 1999-10-29 2003-08-21 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2092936B1 (en) 2000-02-08 2013-03-20 Euro-Celtique S.A. Tamper-resistant oral opioid agonist formulations
US6620431B1 (en) 2000-04-17 2003-09-16 Charles Signorino Shellac film coatings providing release at selected pH and method
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
AU2001275043A1 (en) 2000-05-31 2001-12-11 Drugtech Corporation Mineral supplement
MXPA03003895A (es) 2000-10-30 2003-07-28 Euro Celtique Sa Formulaciones de hidrocodona de liberacion controlada.
US20110104214A1 (en) * 2004-04-15 2011-05-05 Purdue Pharma L.P. Once-a-day oxycodone formulations
UA81224C2 (uk) 2001-05-02 2007-12-25 Euro Celtic S A Дозована форма оксикодону та її застосування
EP1387673B1 (en) 2001-05-11 2010-12-29 Endo Pharmaceuticals Inc. Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form
CN1610551A (zh) * 2001-07-06 2005-04-27 恩德制药公司 用作止痛剂的6－羟基羟吗啡酮的肠胃外给药
KR20030048026A (ko) * 2001-07-06 2003-06-18 펜웨스트 파머슈티칼즈 컴파니 옥시모르폰의 서방형 제제
US8329216B2 (en) * 2001-07-06 2012-12-11 Endo Pharmaceuticals Inc. Oxymorphone controlled release formulations
SI1416842T1 (sl) 2001-07-18 2009-06-30 Euro Celtique Sa Farmacevtske kombinacije oksikodona in naloksona
US20030068375A1 (en) 2001-08-06 2003-04-10 Curtis Wright Pharmaceutical formulation containing gelling agent
US20030157168A1 (en) * 2001-08-06 2003-08-21 Christopher Breder Sequestered antagonist formulations
IL160222A0 (en) 2001-08-06 2004-07-25 Euro Celtique Sa Opioid agonist formulations with releasable and sequestered antagonist
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
AU2002337686B2 (en) * 2001-09-26 2008-05-15 Penwest Pharmaceuticals Company Opioid formulations having reduced potential for abuse
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
JP2005512997A (ja) * 2001-11-07 2005-05-12 シントン・ベスローテン・フェンノートシャップ タムスロシン錠
HUE032656T2 (en) 2002-04-05 2017-10-30 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition containing oxicodone and naloxone
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CN1703200B (zh) 2002-09-20 2012-02-29 奥尔制药公司 隔离亚单元和相关组合物及方法
EP1545468A4 (en) * 2002-09-20 2007-06-20 Alpharma Inc SUSTAINED RELEASE OPIOID PREPARATIONS AND METHODS OF USE
US20090162431A1 (en) * 2002-09-21 2009-06-25 Shuyi Zhang Sustained release formulations containing acetaminophen and tramadol
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
ATE482695T1 (de) 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
US20040202717A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
MXPA05011071A (es) * 2003-04-21 2005-12-12 Euro Celtique Sa Forma de dosificacion resistente a la alteracion que comprende particulas co-extrusionadas de agente adverso y proceso de fabricacion de las misma.
MY135852A (en) 2003-04-21 2008-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products
US7268109B2 (en) 2003-10-02 2007-09-11 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for reducing pain
KR100963914B1 (ko) 2004-03-30 2010-06-17 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님 흡착제 및 억제제를 포함하는 내변조성 제형
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
PT1765292T (pt) 2004-06-12 2017-12-29 Collegium Pharmaceutical Inc Formulações de fármacos dissuasoras de abuso
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
SI2415484T1 (sl) * 2004-09-17 2014-10-30 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
GEP20105052B (en) * 2005-01-28 2010-07-26 Euro Celtique Sa Alcohol resistant dosage forms
WO2006080481A1 (ja) * 2005-01-31 2006-08-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
EP1702558A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
RS51304B (sr) * 2005-06-09 2010-12-31 Euro-Celtique S.A. Farmaceutske kompozicije neuroaktivnog steroida i njihova upotreba
CN101534808A (zh) 2005-06-27 2009-09-16 拜维尔实验室国际有限公司 丁氨苯丙酮盐的改良释放配制品
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
EP1849460A3 (en) * 2005-10-31 2007-11-14 ALZA Corporation Methods of reducing alcohol-induced dose dumping for opioid sustained release oral dosage forms
PL116330U1 (en) * 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
CN1957909B (zh) * 2005-10-31 2013-09-11 阿尔扎公司 降低鸦片样物质持续释放口服剂型的由醇诱导的剂量突然释放的方法
US20100172989A1 (en) * 2006-01-21 2010-07-08 Abbott Laboratories Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090317355A1 (en) * 2006-01-21 2009-12-24 Abbott Gmbh & Co. Kg, Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction
US20090022798A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics
US20070212414A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Penwest Pharmaceuticals Co. Ethanol-resistant sustained release formulations
WO2007105016A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical spheroids
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
SI2719378T1 (sl) * 2006-06-19 2016-11-30 Alpharma Pharmaceuticals Llc Farmacevtski sestavki
US20080069871A1 (en) * 2006-07-21 2008-03-20 Vaughn Jason M Hydrophobic abuse deterrent delivery system
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
AU2007325918B2 (en) 2006-11-03 2013-10-17 Durect Corporation Transdermal delivery systems comprising bupivacaine
US20080220064A1 (en) * 2006-12-06 2008-09-11 Ramesh Ketkar Anant Extended release matrix formulations of morphine
US20090124650A1 (en) * 2007-06-21 2009-05-14 Endo Pharmaceuticals, Inc. Method of Treating Pain Utilizing Controlled Release Oxymorphone Pharmaceutical Compositions and Instructions on Effects of Alcohol
US20090076135A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched hydromorphone
PL2057984T3 (pl) * 2007-11-09 2010-05-31 Acino Pharma Ag Tabletki z hydromorfonem o przedłużonym uwalnianiu
JP2011506319A (ja) * 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 疼痛、関節炎症状、または慢性疾患に伴う炎症の治療に有用な方法
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
AU2008346870A1 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
US9226907B2 (en) 2008-02-01 2016-01-05 Abbvie Inc. Extended release hydrocodone acetaminophen and related methods and uses thereof
EP2317991B1 (en) * 2008-07-07 2017-05-03 Euro-Celtique S.A. Use of opioid antagonists for treating urinary retention
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
SG174286A1 (en) 2009-03-10 2011-10-28 Euro Celtique Sa Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
CA2784407A1 (en) * 2009-12-17 2011-07-14 Cima Labs Inc. Abuse-resistant formulations
AU2011252039B2 (en) 2010-05-10 2014-06-12 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone
CA2798702A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholresistant metoprolol-containing extended-release oral dosage forms
EP2446882B8 (de) 2010-10-28 2014-02-12 Acino Pharma AG Arzneimittel mit dem Wirkstoff Hydromorphon mit verbesserter Lagerstabilität
HUE034955T2 (en) 2010-12-22 2018-03-28 Purdue Pharma Lp Encased tamper resistant controlled release dosage forms
PH12013501345A1 (en) 2010-12-23 2022-10-24 Purdue Pharma Lp Tamper resistant solid oral dosage forms
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
EP2606879A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-26 Hexal AG Multiple unit pellet tablet formulation comprising an opioid
EP2606878A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 Hexal AG Granulate and controlled release dosage forms comprising a hygroscopic active ingredient
KR102196741B1 (ko) 2012-04-17 2020-12-30 퍼듀 퍼머 엘피 오피오이드-유도 유해 약역학 반응을 치료하기 위한 시스템 및 방법
CA2883077C (en) * 2012-09-03 2017-03-07 Daiichi Sankyo Company, Limited Hydromorphone hydrochloride-containing oral sustained-release pharmaceutical composition
MX2015010041A (es) 2013-02-05 2015-10-30 Purdue Pharma Lp Formulacion farmaceuticas resistentes a la alteracion.
AU2014233453A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
US10751287B2 (en) 2013-03-15 2020-08-25 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant pharmaceutical formulations
JP2016525138A (ja) 2013-07-23 2016-08-22 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛および腸内ディスバイオシスをもたらす疾患および／または腸内細菌移行に対するリスクを高める疾患に罹患している患者における痛みの治療への使用のためのオキシコドンおよびナロキソンの組み合わせ
US9849124B2 (en) 2014-10-17 2017-12-26 Purdue Pharma L.P. Systems and methods for treating an opioid-induced adverse pharmacodynamic response
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
WO2017062997A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation
US9737530B1 (en) 2016-06-23 2017-08-22 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making stable abuse-deterrent oral formulations
US12274794B2 (en) 2016-07-06 2025-04-15 Orient Pharma Co., Ltd. Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
JP2020526500A (ja) 2017-06-30 2020-08-31 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 治療方法及びその剤形
AU2018360383A1 (en) 2017-11-02 2020-05-21 Natureceuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
JP2023515918A (ja) 2020-01-13 2023-04-17 デュレクト コーポレーション 不純物が低減された徐放性薬物送達システム及び関連の方法
CA3203561A1 (en) 2021-01-12 2022-07-21 Adrian Neil Verity Sustained release drug delivery systems and related methods

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3492397A (en) * 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US3965256A (en) * 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
SE427052B (sv) * 1979-07-06 1983-02-28 Sunds Defibrator Anordning for att tillverka mekanisk massa av lignocellulosahaltigt material
IE49324B1 (en) * 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
US4320759A (en) * 1980-04-28 1982-03-23 Alza Corporation Dispenser with diffuser
US4622218A (en) * 1982-05-18 1986-11-11 University Of Florida Testicular-specific drug delivery
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
ZA835324B (en) * 1982-07-22 1984-09-26 Abraham Sunshine Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising caffeine and methods of using same
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4558051A (en) * 1983-10-11 1985-12-10 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same
US4599342A (en) * 1984-01-16 1986-07-08 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical products providing enhanced analgesia
WO1985004100A1 (en) * 1984-03-21 1985-09-26 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical capsules
US4678516A (en) * 1984-10-09 1987-07-07 The Dow Chemical Company Sustained release dosage form based on highly plasticized cellulose ether gels
US4806341A (en) * 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration

Also Published As

Publication number Publication date
GB8724705D0 (en) 1987-11-25
AU8052487A (en) 1988-05-05
ZA878018B (en) 1988-04-29
JP2806385B2 (ja) 1998-09-30
JPS63122623A (ja) 1988-05-26
US4844909A (en) 1989-07-04
AU600765B2 (en) 1990-08-23
GB2196848B (en) 1990-11-14
EP0271193B1 (en) 1991-10-02
GB8626098D0 (en) 1986-12-03
IE60495B1 (en) 1994-07-27
ATE67933T1 (de) 1991-10-15
CA1297025C (en) 1992-03-10
GB2196848A (en) 1988-05-11
ES2038673T3 (es) 1993-08-01
IE872924L (en) 1988-04-30
DK568687A (da) 1988-05-01
DE3773468D1 (de) 1991-11-07
EP0271193A2 (en) 1988-06-15
US4990341A (en) 1991-02-05
EP0271193A3 (en) 1988-07-13
DK568687D0 (da) 1987-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175139B1 (da) Hydromorphonpræparat med reguleret afgivelse
US5266331A (en) Controlled release oxycodone compositions
DK175138B1 (da) Fast dihydrocodeinpræparat med reguleret afgivelse
US5656295A (en) Controlled release oxycodone compositions
US6426091B1 (en) Sustained-release theophylline tablet
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
JP5420590B2 (ja) ｐＨ非依存延長放出性医薬組成物
CA2447005A1 (en) Oral controlled release pharmaceutical composition for one-a-day therapy for the treatment and prophylaxis of cardiac and circulatory diseases
US20100034876A1 (en) Controlled release oxycodone compositions
Alhalmi et al. Sustained release matrix system: an overview
US20030099710A1 (en) Granule modulating hydrogel system
WO2009140557A2 (en) Modified release tolterodine formulations
US20050220873A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
WO2005053659A1 (en) An improved pharmaceutical formulation containing tamsulosin salt and a process for its preparation
EP1539113A2 (en) Modified release ketoprofen dosage form
CZ287149B6 (en) Pharmaceutical preparation containing gemfibrozil
US5492700A (en) Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form
EP1729740A2 (en) PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS HAVING IMMEDIATE RELEASE AND/OR CONTROLLED RELEASE PROPERTIES THAT CONTAIN A GABA&amp;lt;SB&amp;gt;B&amp;lt;/SB&amp;gt; RECEPTOR AGONIST
US20050220863A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220874A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US5358723A (en) Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form
US20040228918A1 (en) Granule modulating hydrogel system
US20050220864A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
JP2009525953A (ja) ジバルプロ酸及びその誘導体の徐放性製剤
WO1993010775A1 (en) Process and composition for the development of controlled release gemfibrozil dosage form

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired