EA036258B1 - Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола - Google Patents
Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола Download PDFInfo
- Publication number
- EA036258B1 EA036258B1 EA201792144A EA201792144A EA036258B1 EA 036258 B1 EA036258 B1 EA 036258B1 EA 201792144 A EA201792144 A EA 201792144A EA 201792144 A EA201792144 A EA 201792144A EA 036258 B1 EA036258 B1 EA 036258B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- composition
- tapentadol
- composition according
- range
- conjugated
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 191
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 229960005126 tapentadol Drugs 0.000 title claims abstract description 93
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 46
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 33
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 13
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 11
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007792 gaseous phase Substances 0.000 claims description 10
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 9
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 8
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 7
- -1 hydrocitrate Chemical compound 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2-(carboxymethyl)-2-hydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 18
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 18
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 12
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 12
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 10
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 9
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 9
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 229960004143 tapentadol hydrochloride Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 7
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 229910002483 Cu Ka Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000011111 cardboard Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 238000009517 secondary packaging Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminopentanedioic acid;hydrochloride Chemical class Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O RPAJSBKBKSSMLJ-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 2-oxidanylpropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FZIPCQLKPTZZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N Benzyl parahydroxybenzoate Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MOZDKDIOPSPTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N Isobutylparaben Chemical compound CC(C)COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 XPJVKCRENWUEJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPZTMRJGAOYNT-UHFFFAOYSA-E O.O.C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] Chemical compound O.O.C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].C(CC(O)(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])(=O)[O-].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] ZDPZTMRJGAOYNT-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940034794 benzylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 1
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002798 cetrimide Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E nonasodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O VZORGPCQYCYZLZ-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000007521 triprotic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к водной фармацевтической композиции для парентерального введения, которая содержит тапентадол или его физиологически приемлемую соль, где концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,10 до 8,00 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции; и где значение рН композиции забуферено и находится в диапазоне от 4,0 до 6,0. Изобретение также относится к контейнеру, который содержит фармацевтическую композицию и способ ее приготовления. Изобретение также относится к набору, который содержит контейнер в соответствии с изобретением в упаковке. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением особенно пригодна для лечения боли, в особенности острой боли, предпочтительно у пациентов детского возраста.
Description
Изобретение относится к водной фармацевтической композиции для парентерального введения, которая содержит тапентадол или его физиологически приемлемую соль, где концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,10 до 8,00 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции; и где значение рН композиции забуферено и находится в диапазоне от 4,0 до 6,0. Изобретение также относится к контейнеру, который содержит фармацевтическую композицию и способу ее приготовления. Изобретение также относится к набору, который содержит контейнер в соответствии с изобретением в упаковке. Фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением особенно пригодна для лечения боли, в особенности острой боли, предпочтительно у пациентов детского возраста.
Из уровня техники известны различные препараты для парентерального введения.
В WO 01/22998 описан терапевтический раствор кальцитриола, который пригоден для упаковывания в фармацевтические емкости без вызывания обесцвечивания антиоксидантного компонента раствора.
WO 01/93830 относится к способу получения водных препаратов с легко окисляемыми активными компонентами, особенно фенолами, стабильными в течение длительного периода, который предусматривает подвергание их экстремальному дезоксигенированию путем барботирования с инертным газом и/или помещение в вакуум, защищая их от возможного поглощения кислорода путем содержания их в атмосфере инертного газа путем заполнения, в инертном газе, в емкости, предварительно очищенной от воздуха путем инсуфляции с инертным газом, после этого подвергая их, в то время как они закрыты пробкой, низкому давлению, как получают в емкости 65 кПа, и получая таким образом водные растворы, имеющие остаточную концентрацию кислорода в растворе ниже 2 ч/млн и предпочтительно порядка 1 и даже 0,5 ч/млн.
WO 02/072080 относится к вводимым парентерально, в особенности трудноплавким, водным растворам парацетамола, которые стабильны при хранении и не содержат частиц и изменения цвета. Указанные растворы содержат смесь: а) от 1 до 17 г парацетамола на 1 л и б) от 0,01 до 0,17 г по меньшей мере одного физиологически совместимого антиоксиданта на 1 л, выбранного из группы, которая включает аскорбиновую кислоту, №ацетил-Ь-цистеин и стабилизирующие соединения, содержащие SH группы, которые отличаются от №ацетил-Ь-цистеина. Водный раствор не содержит органических растворителей и имеет значение рН в диапазоне от 5,5 до 6,5 и содержание кислорода меньше чем 0,5 мг на 1 л.
В WO 03/041687 описан способ получения стабилизированных растворов, не содержащих антиоксиданта, на основании фенольных веществ, который предусматривает дезоксигенирование растворов с инертным газом и дезоксигенирование задерживаемых газов емкостей, изготовление трубок и продувку ампул и колб, содержащих растворенное вещество, плотным инертным редким газом, таким как аргон, при низкой температуре и со значением рН, доведенным выше 3,0 и ниже 5,0, для получения стабильных растворов фенольных веществ, содержащих не более чем 0,02 ч./млн кислорода в растворе, который фильтруют двойной стерилизующей фильтрацией.
В WO 2004/062689 описаны стабилизированные водные композиции ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) или вариантов TFPI, которые содержат солюбилизирующее средство, антиоксидант и буфер. Комбинация солюбилизирующего средства и антиоксиданта может приводить к существенному улучшению времени хранения композиций TFPI или варианта TFPI. Солюбилизирующее средство и антиоксидант существенно противодействуют эффектам разложения TFPI или варианта TFPI посредством агрегации и окисления.
WO 2008/135601 относится к жидкому препарату, стабильному к окислению, на основании фенольного компонента, чувствительного к окислению, такого как парацетамол, в водном растворителе и к способу получения такого препарата. Препарат и способ характеризуются тем, что действующее вещество смешивают в водном растворителе, имеющем температуру в диапазоне от 60 до 105°С, значение рН от 5,0 до 6,0 и концентрацию кислорода ниже 0,0002%.
WO 2009/124586 описывает стабильную водную фармацевтическую композицию, которая содержит 5-[(2RS)-2-циклопропил-7,8-диметокси-2Н-1-бензопиран-5-илметил]пиримиgин-2,4-диамин в форме растворимой в соде соли метансульфоновой кислоты, физиологического раствора хлорида натрия, этанола и Повидон 12 PF, жидкости, имеющей рН свыше и больше 4,8, но не превышающее 5,2, и где количество кислорода контролируется на уровне 0,8 ч./млн или меньше; которая может стерилизоваться путем фильтрации и/или обработки нагреванием, храниться в течение длительных периодов времени и которая может использоваться для болюсной инъекции или разводиться для в/в инфузии.
WO 2011/071400 относится к стабильным жидким препаратам парацетамола для фармацевтического применения и к способу приготовления стабильных растворов парацетамола.
В WO 2013/144814 описана стабильная готовая к использованию фармацевтическая композиция, которая содержит пеметрексед или его фармацевтически приемлемые соли, где композиция не содержит антиоксидантов, аминокислот и хелатирующих агентов. Также обеспечивается способ получения стабильной готовой к использованию фармацевтической композиции, который включает стадии: I) продувание инертного газа в парентерально приемлемом водном растворителе до тех пор, пока содержание растворенного кислорода растворителя станет меньше чем 7 мг/л, предпочтительно меньше чем 3 мг/л; II) добавление динатрий пеметрекседа при перемешивании; III) доведение рН полученного раствора до
- 1 036258 значения в интервале от 4 до 9; IV) необязательно добавление дополнительного водного растворителя;
где композицию продувают инертным газом в течение всего процесса.
Также из уровня техники известны фармацевтические дозированные формы тапентадола, например WO 02/67651, WO 03/035053, WO 2006/002886, WO 2007/128412, WO 2007/128413, WO 2008/110323, WO 2009/067703, WO 2009/092601, US 2010/272815 и Т.М. Tzschentke et al., Drugs of the future, 31(12), 2006, 1053-1061.
WO 2012/119727 относится к водной фармацевтической композиции, содержащей тапентадол или его физиологически приемлемую соль и которая адаптирована для перорального введения. Композиция имеет чрезвычайно хорошую стабильность при хранении без учета присутствия высоких количество консервантов.
В WO 2012/119728 описаны парентеральные препараты для введения тапентадола. Концентрация тапентадола в этих препаратах в этих препаратах предпочтительно ниже 100 мг/мл. Концентрация тапентадола в типичных препаратах в соответствии с WO 2012/119728 составляет 15 и 20 мг/мл соответственно. В соответствии с WO 2012/119728 тапентадол проявляет антимикробные свойства. Эти антимикробные свойства более выражены при более высоких значениях рН. Вследствие этого, консерванты могут не использоваться или их содержание в препаратах, по меньшей мере, может быть снижено. Полное отсутствие консервантов является предпочтительным, если содержание тапентадола достаточно высокое, таким образом, что благодаря этому его консервирующему свойству, может достигаться срок хранения или срок годности после вскрытия упаковки путем присутствия самого тапентадола. Для этой цели концентрация тапентадола предпочтительно составляет по меньшей мере 10 мг/мл на основании общего объема композиции.
Однако было обнаружено, что в разведенных растворах растворенный тапентадол имеет склонность к разложению, оказывая отрицательное воздействие на стабильность при хранении парентеральных препаратов при таких низких концентрациях тапентадола.
Задачей изобретения является обеспечения парентеральных препаратов тапентадола, которые имеют преимущества по сравнению с парентеральными препаратами тапентадола из известного уровня техники. Парентеральные препараты будут содержать тапентадол или его физиологически приемлемые соли в сравнительно низких концентрациях, но в то же время должны иметь хорошую стабильность при хранении и срок хранения.
Эта задача решается с помощью объектов, раскрытых в пунктах формулы изобретения.
Неожиданно было обнаружено, что в разведенных растворах при значениях рН в диапазоне от 6 до 7,5 при иных обстоятельствах чрезвычайно химически стабильный фармакологически активный компонент тапентадол подвергается неприемлемому химическому разложению. Изобретателями неожиданно было обнаружено, что химическая стабильность может быть существенно улучшена путем снижения значения рН и путем повышения буферной емкости для обеспечения установленного и точно поддерживаемого значения рН. В то время как общепринятые разведенные растворы тапентадола являются нестабильными и проявляют последующее повышение значения рН после автоклавирования и хранение в течение длительного времени, значение рН композиции в соответствии с изобретением остается по существу неизмененным.
Следовательно, неожиданно было обнаружено, что в сравнительно низких концентрациях тапентадола ниже 8,0 мг/мл, в особенности ниже 5,0 мг/мл, в частности при концентрациях приблизительно 1,0 мг/мл, снижение значения рН фармацевтической композиции для парентерального введения имеет стабилизирующий эффект таким образом, что разложение (распад) тапентадола может быть существенно уменьшен или даже подавлен, также в стрессовых условиях после повторного автоклавирования. Таким образом, полагают, что в определенных условиях антимикробный эффект тапентадола с одной стороны (ср. WO 2012/119728) и химическая стабильность тапентадола с другой стороны обе являются функцией значения рН, но в противоположных направлениях.
Более того, неожиданно было обнаружено, что даже при значениях рН композиции в диапазоне от 4,0 до 6,0 и даже при таких сравнительно низких концентрациях тапентадола могут быть обеспечены стабильные фармацевтические композиции для парентерального введения, в которых нет необходимости ни в консерванте, ни в антиоксиданте, и, тем не менее, они стабильны при хранении в течение длительного периода времени. Это является особенно неожиданным, так как сам антимикробный эффект тапентадола зависит от его концентрации и значения рН, таким образом, что антимикробный эффект тапентадола должен принципиально снижаться, если его концентрация и значение рН являются сравнительно низкими.
Кроме того, неожиданно было обнаружено, что композиция остается химически стабильной в жестких условиях автоклавирования, например, в течение по меньшей мере 20 мин при 2 бар и 121°С. Таким образом, стабильность при хранении композиции в соответствии с изобретением не должна основываться только на антимикробном эффекте тапентадола. Автоклавирование обеспечивает достаточную стабильность при хранении от антимикробного загрязнения без необходимости использования консервантов.
Более того, неожиданно было обнаружено, что тапентадол может быть достаточно стабилизирован
- 2 036258 от химического разложения путем дегазирования и обеспечивает композицию в атмосфере инертного газа соответственно, например, путем дегазирования при продувании азотом. Таким образом можно избежать применения антиоксидантов.
Первый аспект изобретения относится к стабильной водной фармацевтической композиции для парентерального введения, которая содержит тапентадол или его физиологически приемлемую соль, где концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,10 до 8,00 мг/мл, предпочтительно находится в диапазоне от 0,10 до 5,00 мг/мл, более предпочтительно находится в диапазоне от 0,50 до 1,50 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции; где значение рН композиции забуферено, предпочтительно с помощью цитратного буфера, и где значение рН находится в диапазоне от 4,0 до 6,0, предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 5,5, в особенности перед и после автоклавирования. Таким образом, предпочтительно композиция в соответствии с изобретением подвергается автоклавированию, предпочтительно по меньшей мере в течение по меньшей мере 20 мин при по меньшей мере при 2 бар и при по меньшей мере при 121°С, и значение рН перед автоклавированием, а также значение рН после автоклавирования независимо находится в диапазоне от 4,0 до 6,0, предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 5,5.
Термин фармацевтическая композиция включает любой фармацевтически состав или препарат, который приспособлен для введения человеку или животному. Предпочтительно композиция представляет собой водный раствор.
Если специально не указано иначе, все процентные значения представляют собой проценты по весу относительно общего веса фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.
Если специально не указано иначе, все значения в мл относятся к общему объему фармацевтической композиции в соответствии с изобретением.
Если специально не указано иначе, параметры и условия (такие как температура, давление, относительная влажность, объем, вес, концентрация, значение рН, титрационная кислотность, буферная емкость, осмолярность, содержание молекулярного кислорода, стабильность при хранении, цвет и другие) определяются и измеряются в соответствии с требованиями и рекомендациями, как указано в Европейской Фармакопее (Ph. Eur.). Если специально не указано иначе, все ссылки на Ph. Eur. относятся к версии, которая официально действует с марта 2015 г. Общими условиями типично являются условия окружающей среды.
Для целей настоящего описания термин тапентадол включает свободное основание ((1R,2R)-3-(3диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол), а также любую его физиологически приемлемую соль, в частности гидрохлорид ((1R,2R)-3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол гидрохлорид).
Таким образом, если специально не указано иначе, термин тапентадол относится не только к свободному основанию, но также к любой физиологически приемлемой соли. Более того, если специально не указано иначе, все количества, содержания и концентрации эквивалентны по отношению к свободному основанию тапентадола.
Предпочтительно тапентадол присутствует в композиции в соответствии с изобретением в виде гидрохлорида тапентадола. В предпочтительном варианте осуществления тапентадол присутствует в виде солюбилизированной гидрохлоридной солевой формы А тапентадол. Форма А гидрохлорида тапентадола известна из уровня техники. В этом отношении можно привести ссылку, например, на US 2007/0213405. Предпочтительно форма А характеризуется проявлением по меньшей мере одного или нескольких рентгеновских линий (значение 2-тета) на рентгеновской порошковой дифрактограмме, как измеряют с использованием Cu Ka излучения, выбранного из перечня, который включает 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,10 до 8,00 мг/мл, предпочтительно находится в диапазоне от 0,10 до 5,00 мг/мл, более предпочтительно находится в диапазоне от 0,50 до 1,50 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции. В предпочтительных вариантах осуществления указанная концентрация находится в диапазоне 1,0±0,8 мг/мл, или 1,0±0,7 мг/мл, или 1,0±0,6 мг/мл, или 1,0±0,5 мг/мл, или 1,0±0,4 мг/мл, или 1,0±0,3 мг/мл, или 1,0±0,2 мг/мл, или 1,0±0,1 мг/мл.
Композиция в соответствии с изобретением является водной, то есть композиция содержит воду, которая типично представляет собой воду для инъекций, то есть тщательно очищенную и стерильную воду.
Предпочтительно содержание воды составляет по меньшей мере 50 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 60 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 70 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 80 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 85 мас.% и в особенности по меньшей мере 90 мас.% на основании общего веса композиции.
Предпочтительно содержание воды составляет по меньшей мере 95 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 96 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 97 мас.%, еще более предпочтительно по меньшей мере 98 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99 мас.% и в особенности по меньшей мере 99,5 мас.% на основании общего веса композиции.
- 3 036258
В предпочтительных вариантах осуществления, содержание воды находится в диапазоне от
99,020±0,970 мас.%, или 99,020±0,900 мас.%, или 99,020±0,800 мас.%, или 99,020±0,700 мас.%, или
99,020±0,600 мас.%, или 99,020±0,500 мас.%, или 99,020±0,400 мас.%, или 99,020±0,300 мас.% на основании общего веса композиции.
Кроме воды, композиция в соответствии с изобретением может содержать также растворители.
Более того подходящие растворители включают все типы физиологически приемлемых гидрофильных растворителей, предпочтительно выбранных из группы, включающей этанол, глицерин, пропилен гликоль, 1,3-бутандиол и макрогол 300.
Тем не менее, предпочтительно композиция в соответствии с изобретением не содержит других растворителей, кроме воды.
Значение рН композиции в соответствии с изобретением забуферено, то есть композиция содержит буфер (то есть пару конъюигированной кислоты и сопряженного основания).
Предпочтительные буферы являются производными следующих кислот: органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малоновая кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота; или неорганические кислоты, такие как фосфорная кислота. Если буфер является производным любой из вышеописанных кислот, то буфер состоит из указанной кислоты и ее сопряженного основания(й). Особенно предпочтительными являются буферы, производные уксусной кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, янтарной кислоты или фосфорной кислоты.
Квалифицированный специалист в данной области техники полностью отдает себе отчет в том, что мультипротонные кислоты могут образовывать больше одной пары сопряженной кислоты и сопряженного основания. Например, лимонная кислота является трипротонной кислотой, таким образом она образует следующие пары сопряженной кислоты и сопряженного основания: (i) лимонная кислота - дигидроцитрат, (ii) дигидроцитрат - гидроцитрат и (iii) гидроцитрат - цитрат. Другими словами, любая лимонная кислота, дигидроцитрат и гидроцитрат может представлять собой кислоту буфера с сопряженным основанием. Квалифицированный специалист в данной области техники также полностью отдает себе отчет в том, что сопряженные кислоты и сопряженные основания являются уравновешенными друг с другом и что преобладающие виды, которые присутствуют в смеси цитрата, гидроцитрата, дигидроцитрата и лимонной кислоты могут быть определены на основании значений pKA и значение рН композиции.
Для целей настоящего описания выражение буфер относится к общему количеству сопряженных кислот и сопряженных оснований. Например, если буфер является производным лимонной кислоты, то есть представляет собой цитратный буфер, то выражение буфер относится к общему количеству цитрата, гидроцитрата, дигидроцитрата и лимонной кислоты. Более того, квалифицированный специалист в данной области техники полностью отдает себе отчет в том, что буфер, например лимонная кислота в качестве сопряженной кислоты и дигидроцитрат натрия в качестве сопряженного основания, может быть получен либо путем добавления лимонной кислоты и подходящего количества гидроксида натрия, или цитрата натрия и подходящего количества соляной кислоты, или лимонной кислоты и дигидроцитрата натрия так таковых. Если специально не указано иначе, цитрат натрия является синонимом трицитрата натрия. Следовательно, дигидрат цитрата натрия (= дигидрат трицитрата натрия) имеет линейную формулу
HOC(COONa)(CH2COONa)2 2H2O и относительный молекулярный вес 294,10 г/моль.
Таким образом, в случае, если композиция содержит подходящее количество тапентадола в форме его гидрохлорида, буфер может быть приготовлен путем добавления цитрат натрия, например, в форме дигидрата цитрата натрия. Тем не менее, тапентадол и его физиологически приемлемые соли не рассматриваются в качестве сопряженной кислоты или сопряженного основания буфера.
Предпочтительно концентрацию буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, корректируют для обеспечения достаточной буферной емкости.
Неожиданно было обнаружено, что путем корректировки содержания буфера в фармацевтической композиции срок хранения может быть существенно улучшен, в частности химическая стабильность тапентадола в композиции при его сравнительно низких концентрациях, в частности также в условиях автоклавирования. Было обнаружено, что оптимальная концентрация буфера может быть установлена таким образом, что с одной стороны обеспечивает достаточную стабильность композиции, но с другой стороны, не обуславливает попадание в организм, подвергаемый лечению, существенных количеств материала и существенно не изменяет значение рН жидкостей организма, подвергаемого лечению.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот, выбранных из группы, включающей цитрат, гидроцитрат, дигидроцитрат и лимонную кислоту.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию по меньшей мере 0,015 мас.%, более предпочтительно по меньшей мере 0,020 мас.%, также более предпочтительно по меньшей мере 0,025 мас.% и наиболее предпоч- 4 036258 тительно по меньшей мере 0,030 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию не более чем 0,055 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,050 мас.%, также более предпочтительно не более чем 0,045 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 0,040 мас.% и наиболее предпочтительно не более чем 0,035 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию в диапазоне от 0,015 до 0,055 мас.%, более предпочтительно находится в диапазоне 0,020 до 0,050 мас.%, также более предпочтительно находится в диапазоне 0,025 до 0,045 мас.%, наиболее предпочтительно находится в диапазоне от 0,030 до 0,045 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне 0,020±0,018 мас.%, или 0,020±0,016 мас.%, или 0,020±0,014 мас.%, или 0,020±0,012 мас.%, или 0,020±0,010 мас.%, или 0,020±0,008 мас.%, или 0,020±0,006 мас.%, или 0,020±0,004 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне от 0,030±0,018 мас.%, или 0,030±0,016 мас.%, или 0,030±0,014 мас.%, или 0,030±0,012 мас.%, или 0,030±0,010 мас.%, или 0,030±0,008 мас.%, или 0,030±0,006 мас.%, или 0,030±0,004 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне от 0,040±0,035 мас.%, или 0,040±0,030 мас.%, или 0,040±0,025 мас.%, или 0,040±0,020 мас.%, или 0,040±0,015 мас.%, или 0,040±0,010 мас.%, или 0,040±0,005 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В другом предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне от 0,060±0,035 мас.%, или 0,060±0,030 мас.%, или 0,060±0,025 мас.%, или 0,060±0,020 мас.%, или 0,060±0,015 мас.%, или 0,060±0,010 мас.%, или 0,060±0,005 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне от 0,080±0,035 мас.%, или 0,080±0,030 мас.%, или 0,080±0,025 мас.%, или 0,080±0,020 мас.%, или 0,080±0,015 мас.%, или 0,080±0,010 мас.%, или 0,080±0,005 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления содержание буфера, предпочтительно цитрата натрия или его дигидрата, находится в диапазоне от 0,032±0,030 мас.%, 0,032±0,026 мас.%, 0,032±0,024 мас.%, 0,032±0,020 мас.%, 0,032±0,016 мас.%, 0,032±0,012 мас.%, 0,032±0,008 мас.%, 0,032±0,004 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
Если буфер не представляет собой ни цитрат натрия ни его дигидрат, а другой буфер, то содержание указанного другого буфера предпочтительно находится в количестве, эквивалентном такому содержанию, которое необходимо для достижения такой же буферной емкости при данном значении рН, как если бы буфер содержал цитрат натрия или его дигидрат в вышеуказанном содержании в мас.%.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию по меньшей мере 0,5 ммоль/л, более предпочтительно по меньшей мере 0,6 ммоль/л, также более предпочтительно по меньшей мере 0,7 ммоль/л, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,8 ммоль/л и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,9 ммоль/л на основании общего содержания одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего объема композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию не более чем 1,5 ммоль/л, более предпочтительно не более чем 1,4
- 5 036258 ммоль/л, также более предпочтительно не более чем 1,3 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более чем 1,2 ммоль/л на основании общего содержания одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего объема композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию в диапазоне от 0,5 до 1,5 ммоль/л, более предпочтительно в диапазоне от 0,6 до 1,4 ммоль/л, также более предпочтительно в диапазоне от 0,7 до 1,3 ммоль/л и наиболее предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,2 ммоль/л на основании общего содержания одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего объема композиции
Забуференное значение рН композиции в соответствии с изобретением находится в диапазоне от 4,0 до 6,0, предпочтительно находится в диапазоне от 4,5 до 5,5.
В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет забуференное значение рН в диапазоне 4,5±0,5, более предпочтительно 4,5±0,4, также более предпочтительно 4,5±0,3, еще более предпочтительно 4,5±0,2 и в особенности 4,5±0,1.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция имеет забуференное значение рН в диапазоне 5,0±1,0, более предпочтительно 5,0±0,9, также более предпочтительно 5,0±0,8, еще более предпочтительно 5,0±0,7, еще более предпочтительно 5,0±0,6 или 5,0±0,5, наиболее предпочтительно 5,0±0,4 или 5,0±0,3 и в особенности 5,0±0,2 или 5,0±0,1.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления композиция имеет забуференное значение рН в диапазоне 5,5±0,5, более предпочтительно 5,5±0,4, также более предпочтительно 5,5±0,3, еще более предпочтительно 5,5±0,2 и в особенности 5,5±0,1.
Предпочтительно содержание молекулярного кислорода композиции, то есть содержание растворенного молекулярного кислорода, составляет не более чем 9,0 мг/л, более предпочтительно не более чем 7,0 мг/л, также более предпочтительно не более чем 5,0 мг/л, еще более предпочтительно не более чем 3,0 мг/л и наиболее предпочтительно не более чем 1,0 мг/л на основании общего объема композиции.
Предпочтительно содержание молекулярного кислорода в композиции составляет не более чем 0,2 мг/л, более предпочтительно 0,1 мг/л, также более предпочтительно 0,05 мг/л на основании общего объема композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления, содержание молекулярного кислорода в композиции составляет не более чем 0,20 мг/л, или 0,18 мг/л, или 0,16 мг/л, или 0,14 мг/л, или 0,12 мг/л, или 0,10 мг/л, или 0,09 мг/л, или 0,08 мг/л, или 0,07 мг/л, или 0,006 мг/л, или 0,05 мг/л, или 0,04 мг/л, или 0,03 мг/л, или 0,02 мг/л.
В предпочтительных вариантах осуществления, содержание молекулярного кислорода в композиции составляет не более чем 0,048 мг/л, или 0,046 мг/л, или 0,044 мг/л, или 0,042 мг/л, или 0,040 мг/л, или 0,038 мг/л, или 0,036 мг/л, или 0,034 мг/л, или 0,032 мг/л, или 0,030 мг/л, или 0,028 мг/л, или 0,026 мг/л, или 0,024 мг/л, или 0,022 мг/л, или 0,020 мг/л, или 0,018 мг/л, или 0,016 мг/л, или 0,014 мг/л, или 0,012 мг/л, или 0,010 мг/л.
Композиция в соответствии с изобретением предпочтительно упакована в контейнеры, например в стеклянные ампулы. Внутреннее пространство контейнера типично содержит по меньшей мере две фазы, а именно жидкую фазу и газообразную фазу (свободное пространство). Поскольку содержание молекулярного кислорода ограничено, то содержание кислорода в жидкой фазе и содержание кислорода в свободном пространстве типично уравновешено. Таким образом, измерение содержания молекулярного кислорода в газообразной фазе свободного пространства предоставляет возможность сделать также выводы относительно содержания растворенного молекулярного кислорода жидкой фазы, то есть водной композиции как таковой.
В предпочтительных вариантах осуществления при заполнении 2,0 мл композиции в закрытую стеклянную ампулу, имеющую внутренний объем 3,0 мл и содержащую чистый газообразный азот таким образом, что заполненная ампула содержит композицию в виде жидкой фазы и газообразной фазы в свободном пространстве выше жидкой фазы, и предоставляет возможность газу, растворенному в жидкой фазе, и газу в газообразной фазе, уравновешиваться -газообразная фаза имеет содержание молекулярного кислорода не более чем 2,5 об.% бар, более предпочтительно не более чем 2,4 об.% бар, также более предпочтительно не более чем 2,3 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 2,2 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 2,1 об.% бар и наиболее предпочтительно не более чем 2,0 об.% бар. В предпочтительных вариантах осуществления, при данных условиях, газообразная фаза имеет предпочтительно содержание молекулярного кислорода не более чем 1,8 об.% бар, более предпочтительно не более чем 1,6 об.% бар, также более предпочтительно не более чем 1,4 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 1,2 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 1,0 об.% бар и наиболее предпочтительно не более чем 0,8 об.% бар.
Подходящие способы для корректировки и определения содержания кислорода в водных фармацевтических композициях известны квалифицированному специалисту в данной области техники и подхо
- 6 036258 дящие измерительные приборы являются коммерчески доступными. Содержание кислорода может быть уменьшено путем продувания композиции с помощью инертного газа, такого как азот, и/или путем подвергания композиции пониженному давлению и/или путем продувания свободного пространства композиции с помощью инертного газа, такого как азот. Предпочтительно содержание кислорода в свободном пространстве определяют с помощью электрохимического кислородного датчика, например, Head Space Analyzer Orbisphere 510, Hach Lange.
Неожиданно было обнаружено, что путем уменьшения содержания кислорода в фармацевтической композиции срок хранения может быть существенно улучшен, в частности химическая стабильность тапентадола в композиции при его сравнительно низких концентрациях.
Осмолярность композиции зависит от содержания ее компонентов и предпочтительно регулируется при приготовлении композиции путем добавления подходящего количества изотонизирующего средства, предпочтительно хлорида натрия. Также дополнительно или альтернативно могут быть добавлены другие изотонизирующие средства, такие как маннит или сорбит. Предпочтительными являются ионные изотонизирующие средства.
Таким образом, предпочтительно композиция в соответствии с изобретением содержит изотонизирующее средство, более предпочтительно хлорид натрия.
Предпочтительно содержание хлорида натрия составляет не более чем 1,0 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,8 мас.%, также более предпочтительно не более чем 0,6 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 0,4 мас.%, наиболее предпочтительно не более чем 0,2 мас.% и в особенности не более чем 0,1 мас.% на основании общего веса композиции.
В предпочтительных вариантах осуществления, содержание хлорида натрия находится в диапазоне от 0,848±0,800 мас.%, или 0,848±0,700 мас.%, или 0,848±0,600 мас.%, или 0,848±0,500 мас.%, или 0,848±0,400 мас.%, или 0,848±0,300 мас.%, или 0,848±0,200 мас.%, или 0,848±0,100 мас.% на основании общего веса композиции.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением не содержит какого-либо консерванта. Для целей настоящего описания, консервант предпочтительно относится к любому веществу, которое обычно добавляют к фармацевтическим композициям для предохранения их от микробного распада или роста микроорганизмов. В этом отношении, рост микроорганизмов типично играет решающую роль, то есть основной задачей консерванта является избегание микробного загрязнения. В качестве другого аспекта также может являться желательным избегать какого-либо влияния микроорганизмов на активные компоненты и наполнители соответственно, то есть избегать распада микроорганизмов.
Репрезентативные примеры консервантов включают хлорид бензалкония, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензоат натрия, бензиловый спирт, бронопл, цетримид, цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, хлорбутанол, хлоркрезол, хлорксиленол, крезол, этиловый спирт, глицерин, гексетидин, имидмочевину, фенол, феноксиэтанол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, пропиленгликоль, пропионат натрия, тимеросал, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, бутилпарабен, изобутилпарабен, бензилпарабен, сорбиновую кислоту и сорбат калия.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением не содержит каких-либо хелатирующих средств, таких как EDTA или ее натриевая или кальциевая соли. Тем не менее, композиция в соответствии с изобретением может содержать цитратный буфер и в этих условиях лимонная кислота и ее соли рассматриваются как буфер, а не как хелатирующее средство, хотя известно, что лимонная кислота и ее соль также имеет определенную степень хелатирующей способности.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением не содержит каких-либо антиоксидантов. Примеры антиоксидантов, которые предпочтительно не содержатся в композиции в соответствии с изобретением, включают, но не ограничиваются только ими пропил, октил и додецил-сложные эфиры галлиевой кислоты, бутилированный гидроксианизол (ВНА), бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, монотиоглицерин, метабильсульфит калия или натрия, пропионовую кислоту, пропилгаллат, натрий бисульфит, натрий сульфит и токоферолы или витамин Е.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением не содержит ни какого-либо консерванта, ни какого-либо антиоксиданта.
В предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением по существу состоит из тапентадола, буфера, изотонизирующего средства и воды.
Особенно предпочтительные варианты осуществления А1-А8 композиции в соответствии с изобретением обобщены в таблице, представленной далее в настоящей заявке:
- 7 036258
| А1 | А2 | AJ | А’ | |
| Тапентадол [мг/мл] | 1,0±0,8 | 1,0Ю,7 | 1,0±0,6 | 1,0±0,5 |
| буфер [мас.%1 | 0,03210,030 | 0,03210,026 | 0,03210,024 | 0,03210,020 |
| хлорид натрия [мас.%] | 0,84810,800 | 0,84810,700 | 0,84810,600 | 0,84810,500 |
| вода [мас.%] | 99,02010,970 | 99,02010,900 | 99,02010,800 | 99,02010,700 |
| А1 | А2 | AJ | А4 | |
| кислородное свободное пространство [%об. бар~| | <2,5% | <2,4% | <2,3% | <2,2% |
| значение pH | 5,011,0 | 5,010,9 | 5,010,8 | 5,010,7 |
| А’ | А | А' | а“ | |
| Тапентадол [мг/мл] | 1,010,4 | 1,010,3 | 1,010,2 | 1,010,1 |
| буфер [мас.%] | 0,03210,016 | 0,03210,012 | 0,03210,008 | 0,03210,004 |
| хлорид натрия [мас.%] | 0,84810,400 | 0,84810,300 | 0,84810,200 | 0,84810,100 |
| вода [мас.%1 | 99,02010,600 | 99,02010,500 | 99,02010,400 | 99,02010,300 |
| кислородное свободное пространство [%об. бар] | <2,1% | <2,1% | <2,0% | <2,0% |
| значение pH | 5,010,6 | 5,010,6 | 5,010,5 | 5,010,5 |
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением имеет титрационную кислотность не более чем 1,8 ммоль/л, более предпочтительно не более чем 1,7 ммоль/л, также более предпочтительно не более чем 1,6 ммоль/л, еще более предпочтительно не более чем 1,5 ммоль/л и наиболее предпочтительно не более чем 1,4 ммоль/л.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением имеет титрационную кислотность в диапазоне от 1,0 до 1,8 ммоль/л, более предпочтительно 1,4 до 1,8 ммоль/л. В особенности у пациентов детского возраста титрационная кислотность является важным параметром с учетом небольшого объема циркулирующей крови.
Предпочтительно титрационную кислотность определяют при парциальном давлении СО2 0 мм рт. ст. в атмосфере аргона при 37°С. При титровании композиции в соответствии с изобретением в этих условиях с 0,01 М NaOH вплоть до конечной точки рН 7,4.
В предпочтительном варианте осуществления, в частности, если композиция имеет значение рН в диапазоне 5,0±0,5, то титрационная кислотность предпочтительно находится в диапазоне 1,20±0,20 ммоль/л, более предпочтительно 1,20±0,10 ммоль/л.
В другом предпочтительном варианте осуществления, в частности, если композиция имеет значение рН в диапазоне 4,5±0,5, то титрационная кислотность предпочтительно находится в диапазоне 1,60±0,20 ммоль/л, более предпочтительно 1,60±0,10 ммоль/л.
Для соответствия требованиям высокого качества для инфузионных и инъекционных растворов соответственно композиция должна проявлять физиологически приемлемую осмолярность и физиологически приемлемое рН.
Изотонический раствор хлорида натрия (солевой) содержит, например, 0,9 мас.% хлорида натрия и проявляет осмолярность 0,308 осмоль/л, которая близка к осмолярности крови.
Предпочтительно композиция имеет осмолярность по меньшей мере 0,20 или по меньшей мере 0,22 осмоль/л, более предпочтительно по меньшей мере 0,23 осмоль/л, также более предпочтительно по меньшей мере 0,24 осмоль/л, еще более предпочтительно по меньшей мере 0,25 осмоль/л, наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,26 осмоль/л и в особенности по меньшей мере 0,27 осмоль/л.
Предпочтительно композиция имеет осмолярность не более чем 0,36 осмоль/л, более предпочтительно не более чем 0,34 осмоль/л, также более предпочтительно не более чем 0,32 осмоль/л, еще более предпочтительно не более чем 0,31 осмоль/л, наиболее предпочтительно не более чем 0,30 осмоль/л и в особенности не более чем 0,29 осмоль/л.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция имеет осмолярность 0,28±0,08 осмоль/л, более предпочтительно 0,28±0,06 осмоль/л, также более предпочтительно 0,28±0,04 осмоль/л, еще более предпочтительно 0,28±0,03 осмоль/л, наиболее предпочтительно 0,28±0,02 осмоль/л, и в особенности 0,28±0,01 осмоль/л.
Другой аспект изобретения относится к контейнеру, который содержит фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением, где контейнер представляет собой предпочтительно закрытый и герметический контейнер. Все предпочтительные варианты осуществления, которые были определены выше для композиции в соответствии с изобретением, аналогично также применяются и для контейнера в соответствии с изобретением.
Контейнер в соответствии с изобретением содержит определенный объем композиции в соответствии с изобретением, который адаптирован для парентерального введения пациенту. Так как водная композиция в соответствии с изобретением типично представляет собой жидкость, то предпочтительно она обеспечивается в контейнере. Перед парентеральным введением композицию в соответствии с изобрете- 8 036258 нием удаляют полностью (однократная доза) или частично (многократная доза) из контейнера.
Предпочтительно контейнер представляет собой стеклянную ампулу. Предпочтительно контейнер изготовлен из стекла качества I, которое удовлетворяет требованиям Европейской Фармакопеи для парентеральных препаратов.
Предпочтительно контейнер содержит композицию в качестве жидкой фазы и газообразную фазу в свободном пространстве выше жидкой фазы, где газообразная фаза имеет содержание молекулярного кислорода не более чем 2,5 об.% бар, более предпочтительно не более чем 2,4 об.% бар, также более предпочтительно не более чем 2,3 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 2,2 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 2,1 об.% бар и наиболее предпочтительно не более чем 2,0 об.% бар. В предпочтительных вариантах осуществления, при данных условиях, газообразная фаза предпочтительно имеет содержание молекулярного кислорода не более чем 1,8 об.% бар, более предпочтительно не более чем 1,6 об.% бар, также более предпочтительно не более чем 1,4 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 1,2 об.% бар, еще более предпочтительно не более чем 1,0 об.% бар и наиболее предпочтительно не более чем 0,8 об.% бар.
Контейнер в соответствии с изобретением может содержать одну дозу тапентадола или может содержать несколько доз. Для целей настоящего описания несколько доз предпочтительно обозначает, что контейнер охватывает более одной дозированной единицы.
В предпочтительном варианте осуществления контейнер содержит композицию в соответствии с изобретением в количестве, превышающем однократно вводимую дозу (дозируемую единицу). В этих условиях, контейнер содержит множественные дозируемые единицы, то есть используется больше одного введения, предпочтительно путем инъекции.
Например, если контейнер содержит инъекционный раствор для многократного дозирования, то его суммарный объем больше объема, который типично вводят за один раз. Вместо этого, инъекционный раствор для многократного дозирования скорректирован для разделения на множество дозируемых единиц, которые будут вводить с интервалами для лечения, типично охватывающими несколько дней. Индивидуальные дозируемые единицы предпочтительно могут быть отделены от многократной дозируемой единицы с помощью шприца. Типичным примером контейнера в соответствии с изобретением, который содержит множественные дозируемые единицы, является предпочтительно стерильный стеклянный контейнер, закрытый перегородкой. Указанный стеклянный контейнер содержит объем фармацевтической композиции, значительно превышающий индивидуальный объем индивидуальной дозируемой единицы, которая предназначена для однократного введения пациенту. Например, если контейнер имеет общий объем 250 мл и прописанная дозируемая единица составляет 25 мл один раз в сутки, в день 1 интервала лечения пациент отбирает 25 мл, таким образом 225 мл остается в контейнере; в день 2 интервала лечения пациент отбирает другие 25 мл, таким образом 200 мл остается в контейнере; и так далее, до дня 10 все количество отбирается пациентом.
Предпочтительно контейнер содержит по меньшей мере 2, более предпочтительно по меньшей мере 3, еще более предпочтительно по меньшей мере 5, еще более предпочтительно по меньшей мере 10, наиболее предпочтительно по меньшей мере 12 и в особенности по меньшей мере 15 индивидуальных дозируемых единиц.
В другом предпочтительном варианте осуществления контейнер содержит однократную дозируемую единицу, то есть только одну индивидуальную дозируемую единицу. При таких обстоятельствах, контейнер предпочтительно содержит от 1,0 до 3,0 мл композиции.
Предпочтительно индивидуальные дозируемые единицы имеют объем 0,25-3,0 мл, более предпочтительно 0,5-2,75 мл, также более предпочтительно 0,75-2,5 мл и наиболее предпочтительно 1,0-2,0 мл.
В предпочтительном варианте осуществления индивидуальные дозируемые единицы имеют объем 1,0±0,9 мл, более предпочтительно 1,0±0,75 мл, также более предпочтительно 1,0±0,5 мл, еще более предпочтительно 1,0±0,4 мл, еще более предпочтительно 1,0±0,2 мл, наиболее предпочтительно 1,0±0,15 мл и в особенности 1,0±0,1 мл.
В другом предпочтительном варианте осуществления индивидуальные дозируемые единицы имеют объем 2,0±0,9 мл, более предпочтительно 2,0±0,75 мл, также более предпочтительно 2,0±0,5 мл, еще более предпочтительно 2,0±0,4 мл, еще более предпочтительно 2,0±0,2 мл, наиболее предпочтительно 2,0±0,15 мл и в особенности 2,0±0,1 мл.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления индивидуальные дозируемые единицы имеют объем 3,0±0,9 мл, более предпочтительно 3,0±0,75 мл, также более предпочтительно 3,0±0,5 мл, еще более предпочтительно 3,0±0,4 мл, еще более предпочтительно 3,0±0,2 мл, наиболее предпочтительно 3,0±0,15 мл и в особенности 3,0±0,1 мл.
Одна или несколько индивидуальных дозируемых единиц, которые содержатся в контейнере, могут быть приспособлены для введения один, два, три, четыре раза, пять, шесть раз или еще более часто, необязательно с одинаковыми временными интервалами.
Композиция, которая содержится в контейнере, также может быть приспособлена для продолжительного введения, предпочтительно путем инфузии. Предпочтительно композиция, которая содержится
- 9 036258 в контейнере, адаптирована для продолжительного введения в течение по меньшей мере 30 или 45 мин, более предпочтительно в течение по меньшей мере 1 или 2 ч, также более предпочтительно в течение по меньшей мере 3 или 4 ч, еще более предпочтительно в течение по меньшей мере 6 или 8 ч, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 10 ч и в особенности в течение по меньшей мере 12 ч.
Тапентадол вводят в терапевтически эффективном количестве. Количество, которое составляет терапевтически эффективное количество, изменяется в зависимости от состояния, подвергаемого лечению, тяжести указанного состояния и пациента, подвергаемого лечению.
Предпочтительно количество тапентадола, которое содержится в индивидуальной дозируемой единице, предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 0,6 мг/кг веса тела.
В предпочтительном варианте осуществления количество тапентадола, которое содержится в индивидуальной дозируемой единице, предпочтительно находится в диапазоне от 10 до 250 мг, более предпочтительно находится в диапазоне от 15 до 200 мг, также более предпочтительно находится в диапазоне от 20 до 150 мг, еще более предпочтительно находится в диапазоне от 30 до 130 мг, наиболее предпочтительно находится в диапазоне от 40 до 115 мг и в особенности находится в диапазоне от 50 до 100 мг.
В другом предпочтительном варианте осуществления количество тапентадола, которое содержится в индивидуальной дозируемой единице, предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 60 мг, более предпочтительно находится в диапазоне от 0,1 до 55 мг, также более предпочтительно находится в диапазоне от 0,2 до 50 мг.
Предпочтительно контейнер в соответствии с изобретением содержит тапентадол в количестве в диапазоне от 1,00 до 3,00 мг на основании веса свободного основания тапентадола.
Предпочтительно суточная доза тапентадола составляет не более чем 250 мг, более предпочтительно не более чем 225 мг, еще более предпочтительно не более чем 200 мг, также более предпочтительно не более чем 175 мг и в особенности не более чем 150 мг.
Предпочтительно суточная доза тапентадола составляет по меньшей мере 15 мг, более предпочтительно по меньшей мере 20 мг, еще более предпочтительно по меньшей мере 25 мг, также более предпочтительно по меньшей мере 30 мг, наиболее предпочтительно по меньшей мере 35 мг и в особенности по меньшей мере 40 мг.
Композиция в соответствии с изобретением, в частности, когда она содержится в контейнере в соответствии с изобретением, имеет чрезвычайно хороший срок хранения и стабильность при хранении. Таким образом, предпочтительно композиция в соответствии с изобретением стабильна при хранении.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением стабильна при хранении в условиях ускоренного хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев. Предпочтительно критерии стабильности устанавливаются в соответствии с Европейской Фармакопеей и указаниями ЕМЕА соответственно предпочтительно в соответствии с реакцией, которая вступила в силу с марта 2015 г.
В предпочтительных вариантах осуществления, значение рН композиции после хранения в условиях ускоренного хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, отличается относительно не более чем на ±0,4 рН единицы, более предпочтительно не более чем на ±0,3 рН единицы, более предпочтительно не более чем на ±0,2 рН единицы, от исходного значения рН композиции перед хранением.
Предпочтительно композиция бесцветна перед хранением и после хранения в условиях ускоренного хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев. Предпочтительно композиция бесцветна перед хранением и во время/после хранения, в особенности во время/после периода хранения более чем три месяца, предпочтительно более чем 6 месяцев, более предпочтительно более чем 12 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере в течение 24 месяцев.
В предпочтительных вариантах осуществления, композиция имеет содержание продуктов разложения тапентадола после хранения в условиях ускоренного хранения при 40°С и 75% относительной влажности в течение по меньшей мере 3 месяца, более предпочтительно по меньшей мере 6 месяцев, не более чем 1,0 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,9 мас.%, также более предпочтительно не более чем 0,8 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 0,7 мас.%, еще более предпочтительно не более чем 0,6 мас.%, и наиболее предпочтительно не более чем 0,5 мас.%, относительно общего содержания тапентадола, который изначально содержался в композиции перед хранением и на основании веса свободного основания тапентадола. Продукты разложения тапентадола предпочтительно анализируют с помощью ВЭЖХ.
Для целей настоящего описания, может быть дополнительное отличие между сроком хранения и сроком годности после вскрытия упаковки. Срок хранения предпочтительно относится к стабильности при хранении запечатанного контейнера. Срок годности после вскрытия упаковки предпочтительно относится к хранению контейнера, содержащего препарат с множественными дозируемыми единицами, который был использован впервые. Типично, срок хранения препарата с множественными дозируемыми единицами значительно больше, чем его срок годности после вскрытия упаковки. Предпочтительно кри- 10 036258 терии стабильности устанавливаются в соответствии с Европейской Фармакопеей и указаниями ЕМЕА соответственно предпочтительно в соответствии с реакцией, которая вступила в силу с марта 2015 г.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, проявляет срок хранения в условиях окружающей среды по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, также более предпочтительно по меньшей мере 15 месяцев, еще более предпочтительно по меньшей мере 18 месяцев, наиболее предпочтительно по меньшей мере 21 месяцев и в особенности по меньшей мере 24 месяцев.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, обеспечивается в виде препарата с множественными дозируемыми единицами, который проявляет срок годности после вскрытия упаковки в условиях окружающей среды по меньшей мере 1 неделю, более предпочтительно по меньшей мере 2 недели, также более предпочтительно по меньшей мере 3 недели, еще более предпочтительно по меньшей мере 4 недели, наиболее предпочтительно по меньшей мере 5 недель и в особенности по меньшей мере 6 недель.
Неожиданно было обнаружено, что даже при сравнительно низких концентрациях тапентадола значение рН и содержание молекулярного кислорода можно контролировать таким образом, что может быть уменьшены нежелательные реакции разложения тапентадола. Для стабилизации не нужны дополнительные вспомогательные вещества.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением проявляет противомикробную устойчивость, соответствуя требованиям Европейской Фармакопеи, предпочтительно в ее версии для 2010 г. Предпочтительно противомикробная устойчивость достигается по отношению к S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., С. albicans, и/или A. niger, предпочтительно удовлетворяя требования логарифмического уничтожения (микроорганизмов) 1, предпочтительно 3 через 7 и отсутствия повышения через 28 дней. В особенно предпочтительном варианте осуществления противомикробная устойчивость достигается по отношению к бактериям, удовлетворяя требования логарифмического уничтожения (микроорганизмов) 3 через 14 дней и по отношению к плесневым грибам и дрожжам логарифмического уничтожения (микроорганизмов) 1 через 14 дней.
Композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, проявляет чрезвычайно хорошую способность выдерживать автоклавную обработку, то есть она может подвергаться автоклавированию в подходящих условиях в течение подходящего периода времени, не вызывая существенного распада тапентадола в типично жестких условиях автоклавирования. Предпочтительно композиция стабильна при автоклавировании и предпочтительно проявляет неизмененное значение рН при автоклавировании.
Предпочтительно композиция стабильна при автоклавировании в течение 20 мин при 121°С и 2 бар. Предпочтительно композиция стабильна при автоклавировании в течение 20 мин при 121°С и 2 бар и предпочтительно проявляет неизмененное значение рН при автоклавировании в этих условиях.
Предпочтительно критерии стабильности устанавливаются в соответствии с Европейской Фармакопеей и указаниями ЕМЕА соответственно предпочтительно в соответствии с реакцией, которая вступила в силу с марта 2015 г.
В предпочтительных вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, имеет содержание продуктов разложения тапентадола после автоклавирования не более чем 0,05 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,04 мас.%, и наиболее предпочтительно не более чем 0,03 мас.% относительно общего содержания тапентадола, который изначально содержался в композиции перед автоклавированием и на основании веса свободного основания тапентадола.
Предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения для лечения боли.
Таким образом, в дальнейшем аспекте изобретение относится к способу лечения боли, который включает парентеральное введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше, которая может быть обеспечена в контейнере в соответствии с изобретением, как описано выше, субъекту, который в этом нуждается.
Более того, изобретение также относится к применению тапентадола или его физиологически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше, или контейнера, содержащего фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением, как описано выше, для лечения боли. Предпочтительно тапентадол применяют в виде полиморфной формы А гидрохлорида тапентадола. Форма А гидрохлорида тапентадола известна из уровня техники. В этом отношении можно привести ссылку, например, на US 2007/0213405. Форма А предпочтительно характеризуется проявлением по меньшей мере одной или нескольких линий рентгенограммы (значения 2-тета) на порошковой рентгенограмме при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранных из перечня, который включает 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Боль может представлять собой либо хроническую боль или острую боль. Предпочтительной явля- 11 036258 ется острая боль.
Предпочтительно боль выбирают из группы, включающей воспалительную боль, невропатическую боль, висцеральную боль, родовую боль, раковую боль, периоперационную и постоперационную боль.
В предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой раковую боль, предпочтительно невропатическую боль, индуцированную злокачественным новообразованием, включая невропатическую боль как непосредственный результат злокачественного новообразования на периферических нервах, или как побочный эффект химиотерапии, хирургии или лучевой терапии.
В другом предпочтительном варианте осуществления боль представляет собой периоперационную или постоперационную (постхирургическую) боль.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения для устранения критической боли.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения для лечения боли у млекопитающих. Предпочтительно млекопитающие представляют собой людей.
Предпочтительно люди представляют собой пациентов детского возраста.
Для целей настоящего описания пациенты детского возраста предпочтительно включают недоношенных новорожденных, новорожденных, грудничков, детей в возрасте до 2-х лет включительно, детей дошкольного и школьного возраста. Предпочтительно верхним возрастным пределом для пациентов детского возраста является возраст 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 или 17 лет. Предпочтительно нижний предел веса тела для пациентов детского возраста составляет 30 или 25 кг, более предпочтительно 20 или 15 кг, также более предпочтительно 10 или 7,5 кг, еще более предпочтительно 5 или 3 кг, наиболее предпочтительно 2 или 1 кг и в особенности 500 г.
В предпочтительном варианте осуществления композиция адаптирована для парентерального введения детям, имеющим вес тела 10-15 кг, 16-20 кг, 21-25 кг, 26-30 кг, 31-35 кг, 36-40 кг и/или 41-45 кг. В другом предпочтительном варианте осуществления композиция адаптирована для парентерального введения новорожденным или детям, имеющим вес тела ниже 0,5 кг, 0,6-0,9 кг, 1,0-1,9 кг, 2,0-2,9 кг, 3,0-3,9 кг, 4,0-4,9 кг, 5,0 до 5,9 кг, 6,0-8,0 кг и/или 8,1-9,9 кг.
В предпочтительном варианте осуществления пациенты детского возраста представляют собой новорожденных. Предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения для лечения острой боли у новорожденных.
В другом предпочтительном варианте осуществления пациенты детского возраста представляют собой недоношенных новорожденных. Предпочтительно фармацевтическая композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения для лечения острой боли у недоношенных новорожденных.
Предпочтительно композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, представляет собой парентеральный препарат, выбранные из группы, включающей инъекционные растворы, инъекционные суспензии, инфузионные растворы, инфузионные суспензии, и депо-препараты, такие как депо-инъекционные растворы, депо-инъекционные суспензии, импланты и инфузионные насосы.
По сравнению с пероральными препаратами парентеральные препараты имеют несколько преимуществ, в особенности, если пациентом являет ребенок или имеет проблемы с проглатыванием. Их можно точно дозировать, например, в соответствии с весом тела пациентов, что может быть чрезвычайно важно у пациентов детского возраста. Более того, их можно вводить путем инфузии длительно в течение продолжительного периода времени (например, 24 ч), например, с помощью инфузионного насоса.
В предпочтительном варианте осуществления парентеральный препарат в соответствии с изобретением представляет собой инфузионный раствор или инфузионную суспензию.
В другом предпочтительном варианте осуществления парентеральный препарат представляет собой инъекционный раствор или инъекционную суспензию, который предпочтительно представляет собой однократную дозируемую форму или многократно дозируемую форму. Многократно дозируемые инъекционные растворы предпочтительно содержатся в инъекционном флаконе, в то время как однократные дозируемые формы предпочтительно содержатся в одноразовом шприце.
В еще другом предпочтительном варианте осуществления парентеральный препарат представляет собой имплантируемое устройство, такое как имплантируемый инфузионный насос.
В предпочтительном варианте осуществления парентеральный препарат в соответствии с изобретением представляет собой депо-препарат (препарат с замедленным высвобождением).
Предпочтительно депо-препарат представляет собой инфузионный раствор или инфузионную суспензию, предпочтительно адаптированный для внутримышечного или подкожного введения.
Предпочтительно депо-препарат также содержит наполнители, увеличивающие вязкость, такие как метилцеллюлоза, желатин и поливидон (поливинилпирролидон), предпочтительно имеющий молекулярный вес не более чем 40 кг/моль. Путем выбора подходящего типа и подходящего количества наполнителя, усиливающего вязкость, можно оказывать влияние на депо-эффект депо-препарата.
Предпочтительно депо-препарат способен высвобождать лекарственное средство в течение периода времени по меньшей мере 12 или 14 ч, более предпочтительно по меньшей мере 16 или 18 ч, также более предпочтительно по меньшей мере 20 ч, еще более предпочтительно по меньшей мере 24 ч, наиболее
- 12 036258 предпочтительно по меньшей мере 36 ч и в особенности по меньшей мере 48 ч.
Депо-препарат предпочтительно вводят для применения для лечения острой боли и/или послеоперационной боли.
В предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, адаптирована для местного введения. В этом отношении местное введение включает каждое введение композиции в участок, который идентичен участку нарушения и/или, по меньшей мере, расположен близко к нему. Особенно задачей местного введения является доставка тапентадола непосредственно в желательный участок действия, избегая, таким образом, системных побочных эффектов. При таких обстоятельствах системная концентрация тапентадола предпочтительно поддерживается на уровне субтерапевтической концентрации; то есть в период лечения системная концентрация тапентадола никогда не достигает уровня, который необходим для проявления терапевтического эффекта, когда лекарственное средство вводят только системно.
В другом предпочтительном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением, в частности, которая содержится в контейнере в соответствии с изобретением, адаптирована для системного введения. В этом варианте осуществления введение композиции предпочтительно осуществляют для индуцирования системного действия тапентадола.
Композиция в соответствии с изобретением адаптирована для парентерального введения, предпочтительно путем инъекции или инфузии.
Композиция в соответствии с изобретением адаптирована для парентерального введения тапентадола. Парентеральное введение может осуществляться путем инфузии или инъекции.
Инфузионные растворы или суспензии могут вводиться непрерывно, прерывисто или контролироваться пациентом. Для введения, можно использовать инфузионные устройства, такие как имплантируемые инфузионные насосы, неимплантируемые инфузионные насосы и спинальные насосы.
Введение композиции может осуществляться внутримышечно, внутривенно, подкожно, эпидурально, интратекально, интраспинально и/или интрацеребровентрикулярно. Особенно предпочтительным является внутривенное введение.
В предпочтительном варианте осуществления введение осуществляют интраспинально, либо интратекально или эпидурально, предпочтительно путем инфузии. Интраспинальное введение является особенно подходящим для лечения боли, выбранной из периоперационной боли, постоперационной боли, родовой боли и раковой боли. Доза интраспинального введения может контролироваться с помощью инфузионного насоса, либо пациентом или путем выбора подходящей постоянной или прерывистой скорости инфузии.
В другом предпочтительном варианте осуществления введение осуществляют внутримышечно, внутривенно или подкожно. Этот тип введения является особенно предпочтительным для местного или регионального лечения боли в дистальных конечностях.
Депо-препараты предпочтительно вводят внутримышечно или подкожно.
Другой аспект изобретения относится к способу приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением или контейнера в соответствии с изобретением, соответственно где способ включает стадию (а) приготовления смеси, которая содержит тапентадол или его физиологически приемлемую соль, воду и буфер.
В предпочтительном варианте осуществления тапентадол применяют в виде полиморфной формы А гидрохлорида тапентадола, которая предпочтительно характеризуется проявлением по меньшей мере одной или нескольких линий рентгенограммы (значения 2-тета) на порошковой рентгенограмме при измерении с использованием Cu Ka излучения, выбранных из перечня, который включает 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Предпочтительно во время приготовления композиции в соответствии с изобретением и контейнера в соответствии с изобретением, соответственно промежуточные смеси, которые получают после стадий способа, продувают инертным газом, предпочтительно азотом, для освобождения от растворенного кислорода и для избегания захвата кислорода с атмосферы газа выше композиции.
Предпочтительно стадия (а) способа в соответствии с изобретением включает подстадию, относящуюся к добавлению каждого компонента к композиции, где подстадия включает добавление, растворение/смешивание и продувание инертным газом, предпочтительно азотом.
Таким образом, стадия (а) способа в соответствии с изобретением предпочтительно включает подстадию (a1) обеспечения водой для инъекции и продувания инертным газом;
подстадию (а2) добавления буфера, предпочтительно дигидрата цитрата натрия, растворения и продувания инертным газом;
подстадию (а3) добавления тапентадола, предпочтительно гидрохлорида тапентадола, растворения и продувания инертным газом;
подстадию (а4) добавления изотонизирующего средства, предпочтительно хлорида натрия, растворения и продувания инертным газом;
подстадию (a5) добавления кислоты, предпочтительно соляной кислоты, смешивания и продувания
- 13 036258 инертным газом и подстадию (а6) дополнительного добавления воды для инъекции, смешивания и продувания инертным газом.
Подстадии (81)-(36) можно осуществлять в указанном порядке или в любом другом порядке.
Предпочтительно способ в соответствии с изобретением включает одну или несколько дополнительных стадий, выбранных из группы, включающей:
(б) продувание смеси инертным газом; и/или (в) фильтрование смеси через фильтр предпочтительно со средним размером пор не более чем 1,0 мкм, более предпочтительно не более чем 0,5 мкм, также более предпочтительно не более чем 0,2 мкм; и/или (г) заполнение смеси в подходящий контейнер, предпочтительно в стеклянную ампулу; и/или (д) автоклавирование смеси при повышенной температуре и повышенном давлении предпочтительно при 121°С и 2 бар в течение по меньшей мере 20 мин.
Предпочтительно стадии (б)-(г) и/или (д) осуществляют в алфавитном порядке.
Изобретение также относится к композиции или контейнеру, которую(ый) получают с помощью способа в соответствии с изобретением, как описано выше.
Другой аспект изобретения относится к набору, содержащему контейнер в соответствии с изобретением, как описано выше, и упаковку, где контейнер упакован с помощью упаковки. Контейнер может рассматриваться как первичная упаковка композиции, в то время как упаковка может рассматриваться как вторичная упаковка указанной первичной упаковки.
Таким образом, если композиция в соответствии с изобретением содержится в контейнере, таком как стеклянная ампула, то указанный контейнер предпочтительно также упакован в упаковку. Предпочтительно упаковка содержит напечатанную информацию и/или имеет защиту от воздействия света.
Предпочтительно упаковка сделана с материала, который непроницаем для видимого света.
Предпочтительно упаковка является одноразовой. Подходящие упаковочные материалы известны квалифицированному специалисту в данной области техники и включают, но не ограничиваются только ими, бумагу, картон, пластмассы и металлическую фольгу. Предпочтительно упаковка содержит или по существу состоит из картона.
Предпочтительно композиция, которая содержится в контейнере и упакована с помощью упаковки, является фотостабильной.
В предпочтительных вариантах осуществления содержание продуктов разложения тапентадола в композиции после подвергания набора воздействию УФ-излучения в течение 24 ч при 540 Вт-ч/м2 и освещении 1320 клкхч составляет не более чем 0,05 мас.%, более предпочтительно не более чем 0,04 мас.% и наиболее предпочтительно не более чем 0,03 мас.% относительно общего содержания тапентадола, который изначально содержался в композиции перед подверганием композиции воздействию УФизлучения и на основании веса свободного основания тапентадола.
Другой аспект изобретения относится к применению тапентадола или его физиологически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением, как описано выше, или контейнера в соответствии с изобретением, как описано выше. Предпочтительно тапентадол применяют в виде полиморфной формы А гидрохлорида тапентадола, которая предпочтительно характеризуется проявлением по меньшей мере одной или нескольких линий рентгенограммы (значения 2-тета) на порошковой рентгенограмме при измерении с использованием Cu Κα излучения, выбранных из перечня, который включает 15,1±0,2, 16,0±0,2, 18,9±0,2, 20,4±0,2, 22,5±0,2, 27,3±0,2, 29,3±0,2 и 30,4±0,2.
Последующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение, но никоим образом не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.
Пример 1. Приготовление композиции и контейнера.
Следующую фармацевтическую композицию (50 л) приготавливали и затем заполняли в стеклянные ампулы (2,00 мл).
| Количество | на ампулу | мас.% |
| Тапентадол НС1 | 2,33 мг | |
| Эквивалентный вес относительно свободного основания Тапентадола | 2,00 мг | 0,0997 |
| дигидрат цитрата натрия | 0,64 мг | 0,0319 |
| хлорид натрия | 17,00 мг | 0,8475 |
| раствор соляной кислоты 1 н. | ~ 2,18 мг | q.s. |
| раствор гидроксида натрия 1 н. | q.s. | q.s. |
| вода | до 2,00 мл | |
| значение pH | 5,0±0,5 | |
| обший объем | 2,00 мл | |
| Общий вес | 2006 мг |
Воду для инъекций взвешивали в контейнере с нержавеющей стали и продували азотом. Дигидрат цитрата натрия взвешивали в подходящем контейнере и затем добавляли к воде для инъекций при продувании. Гидрохлорид тапентадола для парентерального применения взвешивали в подходящем контей- 14 036258 нере и затем добавляли к раствору цитрата натрия при продувании азотом. Хлорид натрия взвешивали в подходящем контейнере и затем добавляли к раствору при продувании азотом.
Измеряли значение рН и доводили до 5,0 с помощью 1н. соляной кислоты. При необходимости, добавляли 1н. раствор гидроксида натрия для доведения рН до целевого значения. Оставшуюся воду добавляли к раствору при продувании азотом. Снова измеряли значение рН.
Раствор фильтровали, используя фильтр с порами 0,2 мкм (Fluorodyne® KA3DFLP1, поливинилиден фторид, Pall). Отфильтрованный раствор заполняли (фасовочно-укупорочная машина AFV 6015, Bausch & Strobel) в чистые (машина для промывки AWU 8000, Bausch & Strobel) и стерилизованные (стерилизационный туннель DST 8000, Bausch & Strobel) прозрачные стеклянные ампулы I типа, при этом продували азотом. Ампулы запечатывали путем процесса сварки и срезания (фасовочноукупорочная машина AFV 6015, Bausch & Strobel).
Измеряли заполненный вес ампул и ампулы автоклавировали при 121°С, 2 бар в течение 20 мин (автоклав Belimed IV, Belimed). Ампулы мыли снаружи (машина для промывки DAR150, Seidenader), visually controlled (EISAI AIM 287, Eisai) и проверяли на герметичность под высоким напряжением (Densok HDB II, Nikka-Densok).
Таким образом полученные композиции в контейнерах были стабильными при автоклавировании и имели чрезвычайно хороший срок хранения.
Пример 2. Стабильность при хранении (рН, цвет, разложение тапентадола).
Фармацевтическую композицию в соответствии с изобретением и сравнительную композицию приготавливали в соответствии с примером 1. Релевантная информация относительно этих двух композиций обобщена ниже в настоящей заявке:
| сравнительная | заявляемая | |
| дигидрат цитрата натрия | 0,15 мас.% (2,76 г в 18,46 КГ) | 0,03 мас.% (7,36 г в 23,07 КГ) |
| pH диапазон согласно спецификации | 6,0 до 7.5 | 4,5 до 5,5 |
| содержание молекулярного кислорода в свободном пространстве | ||
| - согласно спецификации | 5% об. бар | 2% об. бар |
| - измеренное | 0,7% об. бар |
Исследовали стабильность при хранении. Результаты обобщены в таблице ниже в настоящем описании.
Сравнительная композиция 1.
| цвет раствора | значение pH | чистота, Σ продукты разложения | ||
| начало | бесцветная | 7,2 | 0,06% | |
| 1 | 25°С/60% о.в | бесцветная | 7,1 | 0,20% |
| 40°С/75% о.в. | бесцветная | 7,1 | 0,58% | |
| 3 | 25°С/60% о.в | бесцветная | 7,5 | 0,38% |
| 30°С/75% о.в. | бесцветная | 7,5 | 0,62% | |
| 40°С/75% о.в | Sample 1: BG7 Sample 2: <GG6, >GG7 | 7,7 | 1,51% | |
| 6 | 25QC/60% о.в. | бесцветная | 7,5 | 0,51% |
| 30°С/75% о.в. | бесцветная | 7,6 | 0,93% | |
| 40°С/75% о.в. | GG4 | 7,6 | 2,88% |
- 15 036258
Композиция в соответствии с изобретением 1.
| цвет раствора | значение pH | чистота, Σ продукты разложения | ||
| начало | - | бесцветная | 5,2 | но. |
| 1 | 25°С/60% о.в. | бесцветная | 5,2 | н.о. |
| 40°С/75% о.в. | бесцветная | 5,2 | но. | |
| 3 | 25°С/60% о.в. | бесцветная | 5,1 | < 0,05% |
| 40°С/75% О.в. | бесцветная | 5,2 | < 0,05% | |
| 6 | 25QC/60% о.в. | бесцветная | 5,0 | |
| 40°С/75% о.в. | бесцветная | 5,1 | ||
| 9 | 25°С/60% о.в. | бесцветная | 4,9 | |
| 12 | 25°С/60% о.в. | бесцветная | 5,0 | |
| 18 | 25°С/60% о.в. | бесцветная | 5,1 |
Относительно цвета раствора, коды BG7, GG4, GG6 и GG7 относятся к атласу цветов Манселла Т Color (Munsell Color Macbeth Division of Kollmorgan Instruments Corporation).
Пример 3. Стабильность при хранении (фотостабильность).
Композицию согласно изобретению в соответствии с примером 1 в прозрачных стеклянных ампулах объемом 2 мл (тип стекла I) (первичная упаковка) подвергали тесту на фотостабильность в соответствии с ICH Q1B исследованием цвета, прозрачности и распада (освещение при 250 Вт/м2). Облучение осуществляли вплоть до 24 ч, что соответствовало 540 Вт-ч/м2 и 1320 клкхч (ICH Q1B требования: не меньше чем 200 Вт-ч/м2 и не меньше чем 1200 клкхч). Параллельно, первичную упаковку помещали в картонную коробку в качестве вторичной упаковки.
Результаты эксперимента обобщены в таблице, представленной ниже в данном описании.
| 0 ч | 2 ч УФ 45 Втчасов/м2, осв 110 клЮкС х ч | УФ 90 Втчасов/м‘, осв 220 клЮкС X ч | 6 ч УФ 135 Втчасов/м, осв 330 клЮкС X ч | 8 ч УФ 180 Втчасов/м2, осв 440 клЮкС X ч | 24 ч УФ 540 Вт-часов/м2. осв 1320 клюке х ч | 24 ч Облучение на подоконнике | ||
| упаковка | первичная | первичная | первичная | первичная | первичная | первичная | вторичная | первичная |
| цвет и прозрачность | прозрачный бесцветный раствор | прозрачный бесцветный раствор | ||||||
| Сумма продуктов распада | н о | н 0 | 0,12 | 0,23 | 0,31 | 1,00 | Н О | 0,25 |
н.о. = Не обнаруживается или ниже описанного порога; - = тест не осуществляли.
Как показано с помощью вышеописанных данных, цвет не изменяется в течение 24 ч. Продукты распада повышаются. После облучения в течение 8 ч продукты распада все еще находятся в пределах спецификации, но выходят за пределы через 24 ч. Тем не менее, облучение в течение 24 ч во вторичной картонной коробочной упаковке не приводит к каким-либо изменениям по сравнению с начальным тестированием.
Дополнительно, раствор тапентадола 1 мг/мл для инъекций, упакованный в ампулы, подвергали в течение 4 дней суммарно 24 ч суточному облучению малой дозой на подоконнике для оценки совместимости между искусственным облучением и обычным дневным светом. Степень распада была сходной с 6-часовым искусственным облучением (УФ: 135 Вт-ч/м2, освежение: 330 клкхч). Тем не менее, вторичная упаковка обеспечивала достаточную защиту от света.
Claims (15)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Водная фармацевтическая композиция для парентерального введения, которая содержит тапентадол или его физиологически приемлемую соль, где концентрация тапентадола находится в диапазоне от 0,10 до 8,00 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции; и где значение рН композиции забуферено и находится в диапазоне от 4,0 до 6,0.
- 2. Композиция по п.1, где содержание молекулярного кислорода в композиции составляет не более чем 9,0 мг/л на основании общего объема композиции.
- 3. Композиция по п.2, где содержание молекулярного кислорода в композиции составляет не более чем 0,2 мг/л на основании общего объема композиции.
- 4. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой при заполнении 2,0 мл композиции в закрытую стеклянную ампулу, имеющую внутренний объем 3,0 мл и содержащую чистый газообразный азот таким образом, что заполненная ампула содержит композицию в качестве жидкой фазы и газообразную фазу в свободном пространстве выше жидкой фазы, и предоставляется возможность газу, растворенному в жидкой фазе, и газу в газообразной фазе уравновешиваться, газообразная фаза имеет содержа-- 16 036258 ние молекулярного кислорода не более чем 2,5 об.% бар.
- 5. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой значение рН находится в диапазоне от 4,5 до 5,5, в особенности перед и после автоклавирования.
- 6. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот, выбранных из группы, включающей цитрат, гидроцитрат, дигидроцитрат и лимонную кислоту.
- 7. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию в диапазоне от 0,015 до 0,055 мас.% на основании общего веса одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего веса композиции.
- 8. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая содержит буфер, содержащий одно или несколько сопряженных оснований и одну или несколько сопряженных кислот и имеющий концентрацию в диапазоне от 0,5 до 1,5 ммоль/л на основании общего содержания одного или нескольких сопряженных оснований и одной или нескольких сопряженных кислот и на основании общего объема композиции.
- 9. Композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой концентрация тапентадола находится в диапазоне 1,0±0,5 мг/мл на основании веса свободного основания тапентадола и на основании общего объема композиции.
- 10. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая имеет титрационную кислотность в диапазоне от 1,0 до 1,8 ммоль/л.
- 11. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая не содержит какого-либо антиоксиданта и/или хелатирующего агента.
- 12. Композиция по любому из предыдущих пунктов, которая не содержит какого-либо консерванта.
- 13. Композиция по любому из предыдущих пунктов для лечения боли.
- 14. Композиция по п.13, где боль лечат у пациентов-людей детского возраста.
- 15. Композиция по п.14, где пациенты-люди детского возраста являются новорожденными или недоношенными новорожденными.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15161487 | 2015-03-27 | ||
| EP15169730 | 2015-05-28 | ||
| PCT/EP2016/056376 WO2016156147A1 (en) | 2015-03-27 | 2016-03-23 | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201792144A1 EA201792144A1 (ru) | 2018-03-30 |
| EA036258B1 true EA036258B1 (ru) | 2020-10-20 |
Family
ID=55661386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201792144A EA036258B1 (ru) | 2015-03-27 | 2016-03-23 | Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160279078A1 (ru) |
| EP (2) | EP3273953B1 (ru) |
| JP (1) | JP6923447B2 (ru) |
| KR (1) | KR20170132282A (ru) |
| CN (1) | CN107847471A (ru) |
| AU (1) | AU2016239772B2 (ru) |
| BR (1) | BR112017018569A2 (ru) |
| CA (1) | CA2979034A1 (ru) |
| CL (1) | CL2017002306A1 (ru) |
| CO (1) | CO2017009400A2 (ru) |
| CY (1) | CY1121371T1 (ru) |
| DK (1) | DK3273953T3 (ru) |
| EA (1) | EA036258B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP17064188A (ru) |
| ES (2) | ES2710299T3 (ru) |
| HK (1) | HK1252705A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20190231T1 (ru) |
| HU (1) | HUE042612T2 (ru) |
| IL (1) | IL254136A0 (ru) |
| LT (1) | LT3273953T (ru) |
| MX (1) | MX2017012312A (ru) |
| PE (1) | PE20171651A1 (ru) |
| PL (1) | PL3273953T3 (ru) |
| PT (2) | PT3479823T (ru) |
| RS (1) | RS58301B1 (ru) |
| SI (1) | SI3273953T1 (ru) |
| TW (1) | TW201642843A (ru) |
| WO (1) | WO2016156147A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101946790B1 (ko) | 2011-03-04 | 2019-02-13 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 경구 투여를 위한 타펜타돌의 수성 약제학적 제형 |
| EP3273953B1 (en) | 2015-03-27 | 2019-01-02 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
| CN109996533A (zh) | 2016-09-23 | 2019-07-09 | 格吕伦塔尔有限公司 | 用于肠胃外施用他喷他多的稳定制剂 |
| WO2018153947A1 (en) | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Grünenthal GmbH | Tapentadol as local anesthetic |
| CN114788814B (zh) * | 2021-01-26 | 2023-10-13 | 浙江创新生物有限公司 | 一种高稳定性的注射用达托霉素组合物及其制备方法和其应用 |
| IT202400002503A1 (it) * | 2024-02-07 | 2025-08-07 | S A L F S P A Laboratorio Farm | Formulazione iniettabile sterile a base di rocuronio |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008110323A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie des neuropathieschmerzes |
| WO2011071400A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. | Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol |
| WO2012119728A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Grünenthal GmbH | Parenteral administration of tapentadol |
| WO2012119727A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Grünenthal GmbH | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8334423D0 (en) | 1983-12-23 | 1984-02-01 | Sterwin Ag | Composition |
| GB8334422D0 (en) | 1983-12-23 | 1984-02-01 | Sterwin Ag | Composition |
| US4775678A (en) | 1984-10-01 | 1988-10-04 | Schering Corporation | Clotrimazole cream |
| AU614465B2 (en) | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| DE4426245A1 (de) | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US6183758B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-02-06 | Highland Laboratories, Inc. | Phytochemicals, nutrients & medication absorption &/or treatment |
| US6211169B1 (en) | 1999-09-29 | 2001-04-03 | Aesgen, Inc. | Stable calcitriol solution for packaging into vials |
| FR2809619B1 (fr) | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| US6399087B1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-04 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition |
| DE10109763A1 (de) | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10112325A1 (de) | 2001-03-13 | 2002-10-02 | Fresenius Kabi De Gmbh | Lagerstabile Fertiginfusionslösungen des Paracetamols |
| JP4905616B2 (ja) | 2001-04-19 | 2012-03-28 | ライオン株式会社 | ソフトコンタクトレンズ用点眼剤 |
| US6638981B2 (en) | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
| PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| FR2832063B1 (fr) | 2001-11-15 | 2004-08-27 | Aguettant Lab | Procede de production de solutions stables de substances phenoliques et les solutions en resultant |
| JP2005526079A (ja) | 2002-03-15 | 2005-09-02 | サイプレス バイオサイエンス， インコーポレイテッド | 内蔵痛症候群を処置するためのｎｅおよび５−ｈｔ再取り込み阻害剤 |
| US20030191187A1 (en) | 2002-04-01 | 2003-10-09 | Lee Fang Yu | Injectable pharmaceutical composition containing a non-steroidal anti-inflammatory drug and method for preparing the same |
| US20040101563A1 (en) | 2002-07-18 | 2004-05-27 | Kundu Subhas C. | Storage stable antihistaminic syrup formulations |
| EP1545477A4 (en) | 2002-09-13 | 2006-11-22 | Cydex Inc | CAPSULES CONTAINING AQUEOUS FILLING COMPOSITIONS STABILIZED WITH DERIVED CYCLODEXTRIN |
| US6888993B2 (en) | 2002-11-27 | 2005-05-03 | Corning Incorporated | Dispersion compensating optical fiber for SMF and transmission link including same |
| ITMI20022748A1 (it) | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Eurand Int | Dispersioni solide stabilizzate di farmaco in un carrier organico e procedimento per la loro preparazione. |
| DE602004019761D1 (de) | 2003-01-08 | 2009-04-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Stabilisierte wässrige zusammensetzungen mit gewebefaktorinhibitor (tfpi) oder gewebefaktorinhibitor-variante |
| US20040180915A1 (en) | 2003-03-14 | 2004-09-16 | Xanodyne Pharmacal, Inc. | Methadone-containing compositions for parenteral administration and method of use thereof |
| WO2005112926A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-12-01 | Pharmacofore, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing pain |
| DE602004007905T2 (de) | 2004-06-28 | 2008-05-08 | Grünenthal GmbH | Kristalline Formen von (-)-(1R,2R)-3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-2-methylpropyl)-phenol hydrochlorid |
| BRPI0513300B1 (pt) | 2004-07-01 | 2018-11-06 | Gruenenthal Gmbh | forma farmacêutica oral, protegida frente ao abuso, contendo (1r, 2r)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2- metil-lpropil)-fenol |
| DE102004032103A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| CN101208081A (zh) | 2005-04-28 | 2008-06-25 | 谢拉奎斯特生物科学有限公司 | 治疗疼痛的方法和组合物 |
| CN101287447B (zh) * | 2005-08-12 | 2012-10-24 | 印度血清及疫苗有限公司 | 包含丙泊酚的水性麻醉剂组合物 |
| TWI329334B (en) | 2005-12-02 | 2010-08-21 | Chung Shan Inst Of Science | Manufacture method of electromagnetic interference layer for the plasma display panel |
| US8176534B2 (en) | 2005-12-30 | 2012-05-08 | General Instrument Corporation | Method and apparatus for provisioning a device to access digital rights management (DRM) services in a universal plug and play (UPnP) network |
| US20080039405A1 (en) | 2006-04-25 | 2008-02-14 | Croda, Inc. | Modification of percutaneous absorption of topically active materials |
| CN105561311B (zh) | 2006-04-28 | 2019-07-16 | 格吕伦塔尔有限公司 | 包含3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚和nsaid的药物组合物 |
| RU2442576C2 (ru) | 2006-04-28 | 2012-02-20 | Грюненталь Гмбх | Фармацевтическая комбинация, содержащая 3-(3-диметиламино-1-этил-2-метилпропил)фенол и парацетамол |
| WO2008012283A1 (en) | 2006-07-24 | 2008-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Preparation of (2r,3r)-3-(3-methoxyphenyl)-n,n,2-trimethylpentanamine |
| EP1905440A1 (de) | 2006-09-06 | 2008-04-02 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltend ein Anticholinergikum zur Abtötung von Mikroorganismen und zur Behandlung von Atemwegsinfektionen |
| TWI394564B (zh) | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
| JP2008266168A (ja) | 2007-04-18 | 2008-11-06 | Teika Seiyaku Kk | 眼科用剤 |
| EP1985292A1 (en) | 2007-04-23 | 2008-10-29 | Grünenthal GmbH | Titration of tapentadol |
| EP1992334A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
| CN102908339A (zh) | 2007-11-23 | 2013-02-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 他喷他多组合物 |
| CA2707969C (en) | 2007-12-06 | 2017-04-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Micronized opioid compositions, formulations and dosage forms and methods of making same |
| KR101616246B1 (ko) | 2008-01-25 | 2016-05-02 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 약제학적 투여형 |
| CN102112108A (zh) | 2008-04-08 | 2011-06-29 | 阿西诺药品有限公司 | 水性医药剂型 |
| BRPI0921725A2 (pt) | 2008-10-30 | 2016-01-05 | Grüenthal GmbH | formas de dosagem potentes do tapentadol |
| RU2011133020A (ru) | 2009-01-09 | 2013-02-20 | Панацеа Биотек Лтд. | Фармацевтические суспензии двойного высвобождения |
| WO2010100477A2 (en) | 2009-03-03 | 2010-09-10 | Shire Llc | Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof |
| EP2246044A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-11-03 | Pierre Fabre Dermo-Cosmétique | Paediatric solutions comprising a beta-blocker |
| US20100272815A1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous form of tapentadol hydrochloride |
| JP5615821B2 (ja) | 2009-08-05 | 2014-10-29 | ナガセ医薬品株式会社 | インジゴカルミン製剤 |
| US20110190267A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-08-04 | Shire Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of opioids and uses thereof |
| EP2552486B1 (en) | 2010-03-30 | 2020-08-12 | Phosphagenics Limited | Transdermal delivery patch |
| GB201006200D0 (en) | 2010-04-14 | 2010-06-02 | Ayanda As | Composition |
| US20120270848A1 (en) | 2010-10-22 | 2012-10-25 | Galleon Pharmaceuticals, Inc. | Novel Compositions and Therapeutic Methods Using Same |
| RS56692B1 (sr) | 2011-03-04 | 2018-03-30 | Gruenenthal Gmbh | Polučvrsta vodena farmaceutska kompozicija koja sadrži tapentadol |
| IN2012DE00912A (ru) | 2012-03-27 | 2015-09-11 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | |
| CN103159633B (zh) | 2012-07-06 | 2015-08-12 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物 |
| GB201309654D0 (en) | 2013-05-30 | 2013-07-17 | Euro Celtique Sa | Method |
| CN103735500B (zh) | 2014-01-28 | 2016-01-20 | 江苏华泽医药科技有限公司 | 盐酸他喷他多注射液及其制备方法 |
| EP3273953B1 (en) | 2015-03-27 | 2019-01-02 | Grünenthal GmbH | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
-
2016
- 2016-03-23 EP EP16714327.0A patent/EP3273953B1/en active Active
- 2016-03-23 SI SI201630181T patent/SI3273953T1/sl unknown
- 2016-03-23 WO PCT/EP2016/056376 patent/WO2016156147A1/en not_active Ceased
- 2016-03-23 BR BR112017018569A patent/BR112017018569A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-03-23 US US15/078,631 patent/US20160279078A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-23 RS RS20190174A patent/RS58301B1/sr unknown
- 2016-03-23 PE PE2017001503A patent/PE20171651A1/es unknown
- 2016-03-23 HK HK18112014.7A patent/HK1252705A1/zh unknown
- 2016-03-23 EP EP18206581.3A patent/EP3479823B1/en active Active
- 2016-03-23 CN CN201680019084.0A patent/CN107847471A/zh active Pending
- 2016-03-23 DK DK16714327.0T patent/DK3273953T3/en active
- 2016-03-23 TW TW105108920A patent/TW201642843A/zh unknown
- 2016-03-23 LT LTEP16714327.0T patent/LT3273953T/lt unknown
- 2016-03-23 EA EA201792144A patent/EA036258B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-03-23 MX MX2017012312A patent/MX2017012312A/es active IP Right Grant
- 2016-03-23 ES ES16714327T patent/ES2710299T3/es active Active
- 2016-03-23 AU AU2016239772A patent/AU2016239772B2/en active Active
- 2016-03-23 ES ES18206581T patent/ES2822113T3/es active Active
- 2016-03-23 HR HRP20190231TT patent/HRP20190231T1/hr unknown
- 2016-03-23 PT PT182065813T patent/PT3479823T/pt unknown
- 2016-03-23 JP JP2017550592A patent/JP6923447B2/ja active Active
- 2016-03-23 KR KR1020177031299A patent/KR20170132282A/ko not_active Withdrawn
- 2016-03-23 PL PL16714327T patent/PL3273953T3/pl unknown
- 2016-03-23 HU HUE16714327A patent/HUE042612T2/hu unknown
- 2016-03-23 CA CA2979034A patent/CA2979034A1/en not_active Abandoned
- 2016-03-23 PT PT16714327T patent/PT3273953T/pt unknown
-
2017
- 2017-08-24 IL IL254136A patent/IL254136A0/en unknown
- 2017-09-12 CL CL2017002306A patent/CL2017002306A1/es unknown
- 2017-09-15 CO CONC2017/0009400A patent/CO2017009400A2/es unknown
- 2017-09-26 EC ECIEPI201764188A patent/ECSP17064188A/es unknown
-
2018
- 2018-01-10 US US15/867,254 patent/US11013701B2/en active Active
-
2019
- 2019-02-06 CY CY20191100162T patent/CY1121371T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008110323A1 (de) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Grünenthal GmbH | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie des neuropathieschmerzes |
| WO2011071400A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Tecnimede - Sociedade Técnico-Medicinal, S.A. | Method and composition for preparing stable liquid formulations of paracetamol |
| WO2012119728A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Grünenthal GmbH | Parenteral administration of tapentadol |
| WO2012119727A1 (en) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Grünenthal GmbH | Aqueous pharmaceutical formulation of tapentadol for oral administration |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TZSCHENTKE T M, ET AL: "Tapentadol hydrochloride. Analgesic, Mu-opioid receptor agonist, noradrenaline reuptake inhibitor.", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 31, no. 12, 1 December 2006 (2006-12-01), ES, pages 1053 - 1061, XP002660111, ISSN: 0377-8282 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11013701B2 (en) | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol | |
| US20240261240A1 (en) | Packaged, sealed container system for stable storage of an oxygen sensitive pharmaceutical formulation | |
| US20250017877A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| US6849655B2 (en) | Aqueous liquid formulations | |
| US20050176650A1 (en) | Stable parenteral formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation | |
| US20220233473A1 (en) | Injectable solution of norepinephrine | |
| US10898452B2 (en) | Stable formulation for parenteral administration of Tapentadol | |
| HK1248107B (en) | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol | |
| HK1248107A1 (en) | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |