EP2037930A1 - Verwendung von 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-on-derivaten zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie - Google Patents

Verwendung von 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-on-derivaten zur behandlung der pulmonalen arteriellen hypertonie

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Publication number
EP2037930A1
EP2037930A1 EP07764815A EP07764815A EP2037930A1 EP 2037930 A1 EP2037930 A1 EP 2037930A1 EP 07764815 A EP07764815 A EP 07764815A EP 07764815 A EP07764815 A EP 07764815A EP 2037930 A1 EP2037930 A1 EP 2037930A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pulmonary
formula
compound
salts
solvates
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP07764815A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Franz Von Nussbaum
Heike Gielen-Haertwig
Martina Klein
Volkhart Min-Jian Li
Daniel Meibom
Peter Sandner
Klemens Lustig
Stefan Schäfer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Publication of EP2037930A1 publication Critical patent/EP2037930A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to the use of l, 4-diaryl-dihydropyrimidin-2-one derivatives of the formula (I) for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension.
  • Pulmonary arterial hypertension is a progressive lung disease that, if untreated, leads to an average death within 2.8 years of diagnosis. An increasing narrowing of the pulmonary circulation leads to an increase in the burden on the right heart, which can lead to right heart failure.
  • chronic pulmonary hypertension has a pulmonary arterial mean pressure (mPAP) of> 25 mmHg at rest or> 30 mmHg under exercise (normal value ⁇ 20 mmHg).
  • mPAP pulmonary arterial mean pressure
  • the pathophysiology of pulmonary arterial hypertension is characterized by vasoconstriction and remodeling of the pulmonary vessels.
  • neomuscularization of primarily non-muscularized pulmonary vessels occurs, and the vascular musculature of the already muscularized vessels increases in size.
  • Standard therapies on the market eg, prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists, phosphodiesterase inhibitors
  • These are primarily hemodynamic therapy principles that influence the vascular tone, but have no direct influence on the pathogenic remodeling processes.
  • the applicability of these drugs is limited by the partly serious side effects and / or complex application forms. The period of time during which a patient's clinical situation can be improved or stabilized under specific monotherapy is limited.
  • therapy escalation and thus a combination therapy in which several medications must be given at the same time.
  • New combination therapies are one of the most promising future treatment options for the treatment of pulmonary arterial hypertension.
  • the exploration of new pharmacological mechanisms for the treatment of PAH is of particular interest (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302, EB Rosenzweig, Expert Opinion Emerging Drugs 2006, 11, 609-619, T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733).
  • those therapy options that directly intervene in the remodeling process could be the basis of a more causal treatment and thus bring a great advantage for the patients.
  • New therapies should be combinable with the known ones. To minimize the risk of interfering drug-drug interactions in such a combination therapy, these new drugs should not or only to a very limited extent inhibit metabolising P450 CYP enzymes.
  • pulmonary arterial hypertension includes certain forms of pulmonary hypertension, such as e.g. established by the World Health Organization (WHO) ⁇ Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S).
  • WHO World Health Organization
  • pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, also referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and associated pulmonary arterial hypertension (APAH), which is associated with collagenosis congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infection, use of certain drugs and medicines, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with significant venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • diseases thyroid disorders, glycogen storage disorders, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy
  • venous disease capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease
  • pulmonary hypertension examples include, for example, pulmonary hypertension associated with left ventricular disease, for example ventricular or valvular disorders, pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases, eg chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, or pulmonary fibrosis thrombotic and / or embolic diseases attributable to pulmonary hypertension, for example in thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well as by general inflammatory disease processes or caused by special causes pulmonary hypertension (eg in schistosomiasis, sarcoidosis, tumor diseases).
  • pulmonary hypertension associated with left ventricular disease for example ventricular or valvular disorders
  • pulmonary hypertension associated with respiratory and / or pulmonary diseases eg chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, or pulmonary fibrosis thrombotic and / or embolic diseases attributable to pulmonary hypertension, for example in thromboembolic obstruction of pulmonary arteries, as well
  • Human leukocyte elastase (HLE, EC 3.4.21.37), also called human neutrophil elastase (HNE, hNE), belongs to the family of serine proteases. The proteolytic enzyme is found in the azurophilic granules of polymorphonuclear leukocytes (polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes). Intracellular elastase plays an important role in the defense against pathogens by breaking down foreign particles taken up via phagocytosis. Activated neutrophils release the HNE from the granules into the extracellular space (extracellular HNE), leaving some of the released HNE on the outside of the neutrophil cell membrane (membrane-bound HNE).
  • extracellular HNE extracellular space
  • the highly active enzyme is able to break down a large number of connective tissue proteins, such as the proteins elastin, collagen and fibronectin.
  • Elastin is found in high concentrations in all tissue types that show high elasticity, eg in the lungs and in arteries.
  • HNE plays a role in tissue remodeling and reconstruction (English: tissue remodeling).
  • HNE is an important modulator in inflammatory processes. For example, HNE induces increased gene expression of interleukin-8 (EL-8).
  • HNE is present in many lung diseases (eg, chronic obstructive pulmonary disease, COPD, acute respiratory distress syndrome, ARDS, cystic fibrosis, CF) Pulmonary emphysema, emphysema) and also in diseases of the cardiovascular system (eg tissue changes after a myocardial infarction and heart failure) plays an important role.
  • lung diseases eg, chronic obstructive pulmonary disease, COPD, acute respiratory distress syndrome, ARDS, cystic fibrosis, CF
  • diseases of the cardiovascular system eg tissue changes after a myocardial infarction and heart failure
  • tissue remodeling is induced in the course of disease progression of pulmonary arterial hypertension by elastase-mediated release of connective tissue growth factors, eg, basic fibroblast growth factor (bFGF [Rabinovitch, Am. Physiol., 277, L5-L12 (1999)].
  • connective tissue growth factors eg, basic fibroblast growth factor (bFGF [Rabinovitch, Am. Physiol., 277, L5-L12 (1999)].
  • elastase-mediated pathological processes underlie a shifted balance between free elastase and the body's elastase inhibitor protein (mainly alpha-1 antitrypsin, AAT) [Stockley, Neutrophils and protease / antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999)].
  • AAT alpha-1 antitrypsin
  • AAT alpha-1 antitrypsin
  • the membrane-bound elastase of the activated PMN cells is largely protected from inhibition by AAT.
  • AAT the membrane-bound elastase located in a difficult-to-access microcompartment between the neutrophil cell and the adjacent tissue cell (e.g., endothelial cell).
  • strongly oxidizing conditions prevail around activated leukocytes (English, oxidative burst), whereby AAT is oxidized and loses several orders of magnitude in its inhibitory effect.
  • new elastase-inhibiting agents should have a low molecular weight in order to be able to reach and inhibit also the membrane-bound HNE and the HNE (see above) located in the protected microcompartment.
  • a good stability of the substances in vivo is necessary (low in vjvo clearance).
  • these compounds should be stable under oxidative conditions so as not to lose their inhibitory potency in disease.
  • combination therapies are or are expected to occur in the future, such as PAH, particularly little interaction with enzymes that could rebuild and break down drugs (P450 CYP enzymes) is beneficial.
  • WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 and WO 2005/082864 disclose various 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-one derivatives as HNE inhibitors for the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases, acute coronary syndrome, Myocardial infarction and heart failure revealed.
  • the present invention relates to the use of compounds of the general formula (I)
  • X is CH or N
  • R IA is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • R 1B and R 1C are independently hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • R 2A is (C r C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, which in turn is up to twice, identically or differently, hydroxyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, hydroxycarbonyl, amino,
  • Mono- and / or di- (C 1 -C 4 ) -alkylamino may be substituted and in which in each case a CH 2 group, as far as resulting in a chemically stable compound, may be exchanged for an O atom,
  • R 3 is either hydrogen
  • R 4 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 3 is fluorine or chlorine
  • R 4 is hydrogen
  • X is CH or N
  • R ⁇ is cyano, acetyl, cyclobutylcarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or 2-hydroxyethoxycarbonyl,
  • R J is hydrogen
  • R is hydrogen or fluorine
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms.
  • Atoms such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates in which the coordination with water takes place. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • (C 1 -C 4 -alkyl and (C 1 -C 4) -alkyl are a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, preference being given to a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • (CVCfi) -cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl By way of example and preferably mention may be made of: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • (C 1 -Cd) -alkoxy is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Mono (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a straight-chain or branched alkyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino and tert-butylamino.
  • Di (C 1 -C 4) -alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples which may be mentioned are: / VN-dimethylamino, N 1 N-Oi- ethylamino, JV-ethyl-N-methylamino, / V-methyl-ZV-n-propylamino, ⁇ -isopropyl-N-methylamino, N-isopropyl Nn-propylamino, N, N-diisopropylamino, / Vn-butyl / V-methylamino and /V- tert -butyl-N-methylamino.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention are known, for the most part, from WO 2004/024700, WO 2005/082863 and WO 2005/082864. You can as described there in detail or by analogy thereto.
  • the compounds of the formula (I) can be prepared by reacting a compound of the formula (H)
  • R 1 * has the abovementioned meaning of R 1 , but does not stand for hydrogen
  • Z is a leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • suitable solvents are common organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1, 2-dichloroethane, trichloromethane or Chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetonitrile, dimethyl etherate, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetra
  • Suitable acids for process step (II) + (ED) + (IV) -> (I-A) are customary inorganic or organic acids or acid anhydrides. These include preferably carboxylic acids such as, for example, acetic acid or trifluoroacetic acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, phosphoric acids or phosphoric or phosphonic anhydrides such as polyphosphoric acid, ethyl polyphosphate or propanephosphonic anhydride. Preference is given to using polyphosphoric acid ethyl ester.
  • the acid is generally used in an amount of 0.25 mol to 100 mol, based on 1 mol of the compound (HI).
  • the process step (H) + (HI) + (IV) - »(IA) is generally carried out in a temperature range of + 20 ° C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +100 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Suitable solvents for process step (I-A) + (V) -> (I) are customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include, for example, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, hydrocarbons, such as pentane, hexane, cyclohexane, benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Trichloro- methane or chlorobenzene, or other solvents such as ethyl acetate, acetone, methyl ethyl ketone, methyl tert-butyl ketone, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, ⁇ f, N-dimethylformamide,
  • Suitable bases for process step (IA) + (V) ⁇ (I) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal carbonates, such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates, such as sodium or potassium maleate, alkali metal hydrides, such as sodium or potassium hydride, amides, such as lithium or potassium -bis- (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, W-methylmorpholine, ⁇ f-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, / V-dimethylaminopyridine.
  • alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate
  • alkali metal alcoholates such as sodium or potassium maleate
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • the base is generally used in an amount of 0.1 mol to 10 mol, preferably from 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound (IA).
  • the process step (IA) + (V) -> (I) is generally carried out in a temperature range from 0 0 C to +150 0 C, preferably at +20 0 C to +80 0 C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (I) which can be used according to the invention can, if appropriate, also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under R 1 and R 2 , starting from other compounds of the formula (I) obtained by the above process , These conversions are carried out by conventional methods and include, for example, reactions such as esterification, ester cleavage or hydrolysis, reduction, catalytic hydrogenation, oxidation, hydroxylation, amination or alkylation, and the introduction and removal of temporary protecting groups.
  • the compounds of the invention are low molecular weight, non-reactive, selective and potent inhibitors of neutrophil elastase with appropriate physicochemical and pharmacokinetic properties.
  • they have a sufficiently high bioavailability after oral administration and / or a good solubility for parenteral administration and show a low in vitro clearance to hepatocytes and only a slight inhibition of CYP enzymes from microsomes.
  • the compounds according to the invention are therefore particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension including their subforms, such as idiopathic, familial and, for example, with portal hypertension, fibrotic disorders, HIV infection or improper medication or toxins associated pulmonary arterial hypertension.
  • the compounds of the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of other forms of pulmonary hypertension.
  • they can be used, for example, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases and in left-sided heart valve diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness and pulmonary developmental disorders.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases, such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in connection with sarcoidosis, histiocytosis X or lymphangioleiomyomatosis as well as pulmonary hypertension caused by external vascular compression (lymph node, tumor, fibrosing mediastinitis).
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and pulmonary hypertension associated with chronic obstructive and / or fibrotic lung diseases and pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and / or embolic diseases.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active substances.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds for example and preferably from the group of kinase inhibitors, in particular from the group of tyrosine kinase and / or serine / threonine kinase inhibitors;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • NO-independent, but heme-dependent, stimulators of soluble guanylate cyclase in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Prostacyclin analogs such as by way of example and preferably iloprost, beraprost, treprostinil or epoprostenol;
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE Phosphodiesterases 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • Anti-thrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin A antagonists, ACE inhibitors, endothelialin antagonists, renin inhibitors, alpha receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho kinase inhibitors and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, Tandutinib, tipifarnib, vatalanib, fasudil, lonidamine, leflunomide, BMS-3354825 or Y-27632.
  • a kinase inhibitor such as, for example and preferably, bortezomib, canertinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, lonafarnib, pegaptinib, pelitin
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPuI / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPuI / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaraban, DU-176b, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982 , EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists, Rho-kinase inhibitors and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin Aü antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelialin antagonist, such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelialin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095, SB-772077, GSK-269962A or BA-1049.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • statins such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, cerivastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, mehnamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example, and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example, and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention, alone or in combination with one or more of the abovementioned active compounds, for the production of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of the idiopathic, familial or pulmonary arterial hypertension associated with drugs, toxins or other disorders, for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in left atrial or left ventricular diseases, left-sided heart valve diseases, chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, pulmonary fibrosis, sleep apnea syndrome, diseases with alveolar hypoventilation, altitude sickness, pulmonary developmental disorders, chronic thrombotic and / or embolic diseases such as thromboembolism of the proximal pulmonary arteries, obstruction of the distal pulmonary arteries and pulmonary embolism, or in conjunction with sarcoidosis, histiocytosis X or Lymphangioleiomyomatose, as well as for the treatment and / or
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary arterial hypertension and other forms of pulmonary hypertension in humans and animals by administering an effective amount of at least one of the compounds of the invention or a drug containing at least one of the compounds of the invention.
  • the medicaments to be produced according to the invention or to be used according to the invention comprise at least one of the compounds according to the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example, hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention
  • capsules for example, hard or soft gelatin capsules
  • dragees dragees, granules, pellets, powders, Emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • Chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-D-leucine-fer-butyl-amide; column: 250 mm x 4.6 mm; eluent: ethyl acetate; flow: 2.0 ml / min; temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795 / HP 1100
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex synergic 2 ⁇ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.0 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Column: GromSil 120 ODS-4HE, 10 ⁇ m, 250 mm x 30 mm; Eluent A: water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0.0 min 30% B ⁇ 3 min 30% B ⁇ 31 min 95% B ⁇ 44 min 95% B ⁇ 45 min 30% B; Flow: 50 ml / min; Column temperature: RT; UV detection: 210 nm.
  • Enantiomer separation on a chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-tert-butylamide); Column: 125 mm x 20 mm; the sample is dissolved in a mixture of THF / ethyl acetate 1: 5; Eluent: ethyl acetate; Flow: 20 ml / min; UV detection: 260 nm; Temperature: 24 ° C.
  • Enantiomer separation on a chiral silica gel phase based on the selector poly (N-methacryloyl-L-leucine-D-menthylamide); Column: 250 mm x 30 mm; Eluent: Step gradient 100% ethyl acetate ⁇ 100% methanol; Flow: 30 ml / min; Temperature: 24 ° C; UV detection: 260 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795
  • Column Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Gradient 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A
  • Flow 2 ml / min
  • Oven 40 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • 5-fluoro-3- (trifluoromethyl) aniline 34 g (189 819 mmol) are dissolved in 227 ml of 2-propanol and added dropwise over a period of 10 minutes with 32,803 g (284 728 mmol) trimethyl silyl isocyanate are added at 50 0 C. The mixture is stirred overnight at 50 ° C and then concentrated on a rotary evaporator. The residue is stirred with dichloromethane, the solid is filtered off with suction and dried under high vacuum. 25.0 g (59% of theory) of the target compound are obtained.
  • Racemic ethyl 4- (4-cyanophenyl) -6-methyl-2-oxo-1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylate (60 g; WO 2004/024700, Example 1) is dissolved in ethyl acetate (360 ml) and separated by chromatography into the enantiomers (Method 20).
  • racemic compound is carried out as described in WO 2005/082864 (Example 20).
  • the racemate is separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase (Method 19).
  • the reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue taken up in ethyl acetate (200 ml).
  • the organic phase is then washed with water (2 x 50 ml each) and then with saturated aqueous sodium chloride solution (50 ml), dried over sodium sulfate, filtered and concentrated.
  • the Crude product is flash chromatographed on silica gel (eluent: gradient cyclohexane ⁇ cyclohexane / ethyl acetate 6: 4). There are obtained 12.5 g (91% of theory) of the title compound as a solid.
  • 2,4-pentanedione (90.1 mg, 0.9 mmol) in THF (10 ml) is placed under an argon protective gas atmosphere.
  • 4-Cyanobenzaldehyde (118 mg, 0.9 mmol), N- [3-fluoro-5- (trifluoromethyl) phenyl] urea (200 mg, 0.9 mmol) and ethyl polyphosphate (551 mg) are successively added.
  • the reaction is stirred under reflux until the TLC control indicates complete conversion (approximately 4 h).
  • the batch is concentrated in vacuo and the residue directly chromatographies (Biotage medium pressure system, silica gel column, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ 3: 1 ⁇ 2: 1 ⁇ 1: 1). 188 mg (50% of theory) of the racemic title compound are obtained.
  • the racemate is then separated into the enantiomers by chromatography (Method 16). From 65 mg of the racemate, 28 mg of the enantiomerically pure title compound (> 99.5% ee) are obtained.
  • the DC control shows complete conversion.
  • the mixture is carefully mixed with water (500 ml).
  • Saturated aqueous sodium chloride solution is added and then extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product is purified by MPLC on silica gel (eluent: cyclohexane / methylene chloride 1: 1). This gives a colorless solid as product (9.94 g, 51% of theory), which can be used in the subsequent reaction without further purification steps.
  • the resulting crude product is purified by preparative HPLC. To this is dissolved the crude product in a mixture of acetonitrile (80 ml), methanol (60 ml), water (20 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml).
  • the solid phase used is Kromasil 100 C18 5 ⁇ m (column size: 250 mm x 20 mm). It is eluted isocratically with 0.2% TFA / acetonitrile 1: 1. This gives a colorless solid as product (9.1 g, 76% of theory).
  • Example 24 The preparation of the title compound is carried out as described in WO 2005/082863 (Example 15A).
  • Example 24 The preparation of the title compound is carried out as described in WO 2005/082863 (Example 15A).
  • Example 24 The preparation of the title compound is carried out as described in WO 2005/082863 (Example 15A).
  • the potency of the compounds of the invention is determined in an in vitro inhibition test.
  • the HNE-mediated amidolytic cleavage of a suitable peptide substrate in this case leads to a fluorescence light increase.
  • the signal intensity of the fluorescent light is directly proportional to the enzyme activity.
  • the effective concentration of a test compound in which half of the enzyme is inhibited (50% signal intensity of the fluorescent light) is given as an IC 50 value.
  • test buffer 0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1% w / v BSA, 1% v / v DMSO
  • enzyme 80 pM HNE, Serva , Heidelberg
  • substrate 20 ⁇ M MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC, Fa. Bachern, Weil am Rhein
  • the fluorescent light intensity of the test mixtures is measured (ex. 380 nm, em. 460 nm).
  • the IC 50 values are determined by plotting the fluorescent light intensity versus the drug concentration.
  • IC 50 values representative of the compounds of this invention are shown in the following table: Table: Inhibition of human neutrophil elastase (HNE)
  • Rat monocrotaline-induced pulmonary hypertension is a widely used animal model of pulmonary arterial hypertension.
  • the pyrrolizidine alkaloid monocrotaline is metabolized to the toxic monocrotaline pyrrole after subcutaneous injection in the liver and leads to endothelial damage in the pulmonary circulation within a few days, followed by remodeling of the small pulmonary arteries (medial hypertrophy, de novo muscularization).
  • a single subcutaneous injection is sufficient to induce severe pulmonary hypertension in rats within 4 weeks [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)].
  • the model uses male Sprague-Dawley rats. On day 0 the animals receive a subcutaneous injection of 60 mg / kg monocrotaline.
  • the treatment of the animals begins at the earliest 14 days after the monocrotalin injection and extends over a period of at least 14 days.
  • hemodynamic examinations of the animals as well as a determination of arterial and central venous oxygen saturation are carried out.
  • the rats are initially anesthetized with pentobarbital (60 mg / kg).
  • the animals are then tracheotomized and artificially ventilated (frequency: 60 breaths / min, inspiration to expiration ratio: 50:50, positive end expiratory pressure: 1 cm H 2 O, tidal volume: 10 ml / kg body weight, FIO 2 : 0.5).
  • the anesthesia is maintained by isoflurane inhalation anesthesia.
  • Systemic blood pressure is determined in the left carotid artery using a Millar microtip catheter.
  • a polyethylene catheter is advanced via the right jugular vein into the right ventricle to determine right ventricular pressure.
  • Cardiac output is determined by thermodilution.
  • the heart is removed and the ratio of right to left ventricles, including the septum, is determined.
  • plasma samples for the determination of biomarkers (for example, proBNP) and plasma substance levels are obtained.
  • the ability of substances to inhibit CYPl A2, CYP2C9, CYP2D6 and CYP3A4 in humans is investigated using pooled human liver microsomes as the enzyme source in the presence of standard substrates (see below) that form CYP-specific metabolites.
  • the inhibition effects are examined at six different concentrations of the test compounds (2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 25 and 50 ⁇ M), compared with the extent of CYP-specific metabolite formation of the standard substrates in the absence of the test compounds and the corresponding IC 50 values calculated.
  • a standard inhibitor that specifically inhibits a single CYP isoform is always incubated to make results comparable between different series.
  • test compounds are preferably dissolved in acetonitrile.
  • 96-well plates are incubated for a defined time at 37 ° C with pooled human liver microsomes.
  • the reactions are by addition of 100 ⁇ l of acetonitrile, which is a suitable internal standard.
  • Precipitated proteins are separated by centrifugation, the supernatants are pooled and analyzed by LC-MS / MS.
  • the metabolic stability of test compounds to hepatocytes is determined by incubating the compounds at low concentrations (preferably below 1 ⁇ M) and at low numbers of cells (preferably at 1 ⁇ 10 6 cells / ml) in order to ensure the best possible linear kinetic conditions in the experiment. Seven samples from the incubation solution are taken at a fixed time interval for LC-MS analysis to determine the half life (ie degradation) of the compound. From this half-life, different "clearance” parameters (CL) and "F m1x " values are calculated (see below ).
  • the CL and F ⁇ sides are a measure of the phase I and phase 2 metabolism of the compound in the hepatocytes.
  • its concentration In order to minimize the influence of the organic solvent on the enzymes in the incubation mixtures, its concentration generally becomes limited to 1% (acetonitrile) and 0.1% (DMSO).
  • hepatocyte cell count in the liver 1.1 * 10 8 cells / g liver is expected.
  • CL parameters based on half-lives beyond the incubation period typically 90 minutes can only be considered as rough guidelines.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von 1,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.

Description

Verwendung von l,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivaten zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Die vorliegende Anmeldung betrifft die Verwendung von l,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on- Derivaten der Formel (I) zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hyper- tonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Die Pulmonale Arterielle Hypertonie (PAH) ist eine progrediente Lungenerkrankung, die unbehandelt durchschnittlich innerhalb von 2.8 Jahren nach Diagnosestellung zum Tode führt. Eine zuneh- mende Verengung der Lungenstrombahn führt zu einer Mehrbelastung des rechten Herzens, die bis zum Rechtsherzversagen gehen kann. Definitionsgemäß liegt bei einer chronischen pulmonalen Hypertonie ein pulmonal-arterieller Mitteldruck (mPAP) von >25 mmHg in Ruhe oder >30 mmHg unter Belastung vor (Normalwert <20 mmHg). Die Pathophysiologie der pulmonal-arteriellen Hypertonie ist gekennzeichnet durch Vasokonstriktion und Remodeling der Pulmonalgefäße. Bei der chronischen PAH kommt es zu einer Neomuskularisierung primär nicht muskularisierter Lungengefäße, und die Gefäßmuskulatur der bereits muskularisierten Gefäße nimmt an Umfang zu. Durch diese zunehmende Obliteration der Lungenstrombahn kommt es zu einer progredienten Belastung des rechten Herzens, die zu einer verminderten Auswurfleistung des rechten Herzens führt und letztlich in einem Rechtsherzversagen endet (M. Humbert et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 13S-24S). Mit einer Prävalenz von 1-2 pro einer Million handelt es sich bei PAH um eine äußerst seltene Erkrankung. Das mittlere Alter der Patienten wurde auf 36 Jahre geschätzt, nur 10% der Patenten waren über 60 Jahre alt. Deutlich mehr Frauen als Männer sind betroffen (G.E. D'Alonzo et al., Ann. Intern. Med. 1991, 115, 343-349).
Trotz aller Fortschritte in der Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie gibt es bisher keine Aussicht auf Heilung dieser schwerwiegenden Erkrankung. Auf dem Markt befindliche Standardtherapien (z.B. Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Phosphodiesterase-Inhibi- toren) sind in der Lage, die Lebensqualität, die körperliche Belastbarkeit und die Prognose der Patienten zu verbessern. Hierbei handelt es sich um primär hämodynamische Therapieprinzipien, die den Gefäßtonus beeinflussen, jedoch keinen direkten Einfluss auf die pathogenen Remodeling- Prozesse haben. Darüber hinaus ist die Anwendbarkeit dieser Medikamente durch die z.T. gravierenden Nebenwirkungen und/oder aufwendigen Applikationsformen eingeschränkt. Der Zeitraum, über den unter einer spezifischen Monotherapie die klinische Situation der Patienten verbessert oder stabilisiert werden kann, ist begrenzt. Es erfolgt schließlich eine Therapieeskalation und somit eine Kombinationstherapie, bei der mehrere Medikamente gleichzeitig gegeben werden müs- sen. Neue Kombinationstherapien sind eine der aussichtsreichsten zukünftigen Therapieoptionen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie. In diesem Zusammenhang ist die Erkundung neuer pharmakologischer Mechanismen zur Behandlung der PAH von besonderem Interesse (Ghofrani et al., Herz 2005, 30, 296-302; E.B. Rosenzweig, Expert Opin. Emerging Drugs 2006, 11, 609-619; T. Ito et al., Curr. Med. Chem. 2007, 14, 719-733). Vor allem solche Therapieoptionen, die direkt in das Remodeling-Geschehen eingreifen (anti-Remodeling-Mechanismen), könnten Grundlage einer mehr ursächlichen Behandlung sein und somit einen großen Vorteil für die Patienten bringen. Neue Therapien sollten hierbei mit den bekannten kombinierbar sein. Um in einer solchen Kombinationstherapie das Risiko für störende Medikament-Medikament-Wechsel- Wirkungen zu minimieren, sollten diese neuen Wirkstoffe metabolisierende P450 CYP-Enzyme nicht oder in nur sehr geringem Maße hemmen.
Der Begriff "pulmonale arterielle Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind {Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venedig 2003; G. Simonneau et al., J. Am. Coli. Cardiol. 2004, 43, 5S-12S).
Die pulmonale arterielle Hypertonie beinhaltet nach dieser Einteilung die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (APAH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrankheiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/ kapillären Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Andere Formen der pulmonalen Hypertonie umfassen beispielsweise die mit Linksherzerkrankungen assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei ventrikulären oder valvulären Erkrankungen, die mit Erkrankungen der Atemwege und/oder der Lunge assoziierte pulmonale Hypertonie, z.B. bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung, interstitieller Lungenkrankheit oder Lungenfibrose, die auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführende pulmonale Hypertonie, z.B. bei thromboembolischer Obstruktion von Lungenarterien, sowie die durch allgemein entzündliche Krankheitsprozesse oder durch spezielle Ursachen hervorgerufene pulmonale Hypertonie (z.B. bei Schistosomiasis, Sarkoidose, Tumorerkrankungen). Die Humane Leukozyten-Elastase (HLE, EC 3.4.21.37), auch Humane Neutrophile Elastase (HNE, hNE) genannt, gehört zur Familie der Serinproteasen. Das proteolytische Enzym findet sich in den azurophilen Granula der polymorphkernigen Leukozyten (engl, polymorphonuclear leukocytes, PMN leukocytes). Die intrazelluläre Elastase nimmt eine wichtige Funktion in der Pathogenabwehr wahr, indem über Phagozytose aufgenommene Fremdpartikel abgebaut werden. Aktivierte neutrophile Zellen setzen die HNE aus den Granula in den Extrazellulärraum frei (extrazelluläre HNE), wobei ein Teil der freigesetzten HNE an der Außenseite der neutrophilen Zellmembran verbleibt (membranständige HNE). Das hochaktive Enzym ist in der Lage, eine Vielzahl von Bindegewebs- proteinen abzubauen, z.B. die Proteine Elastin, Kollagen und Fibronektin. Elastin kommt in hohen Konzentrationen in allen Gewebetypen vor, die eine hohe Elastizität zeigen, z.B. in der Lunge und in Arterien. Bei einer Vielzahl von pathologischen Prozessen (z.B. Gewebeverletzungen) spielt die HNE eine Rolle beim Gewebeab- und umbau (engl, tissue remodeling). Darüber hinaus ist die HNE ein wichtiger Modulator bei entzündlichen Prozessen. HNE induziert beispielsweise eine erhöhte Genexpression von Interleukin-8 (EL-8). Es wird daher angenommen, dass die HNE bei vielen Erkrankungen der Lunge (z.B. chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, engl, chronic obstructive pulmonary disease, COPD; akutes Atemwegssyndrom, engl, acute respiratory distress Syndrom, ARDS; zystische Fibrose, engl, cystic fibrosis, CF; Lungenemphysem, engl, lung emphysema) und auch bei Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (z.B. Gewebeveränderungen nach einem Myokardinfarkt und bei einer Herzinsuffizienz) eine wichtige Rolle spielt.
In Tiermodellen und in Patienten mit einem erhöhten arteriellen Lungenblutdruck (pulmonale arterielle Hypotension) konnte eine Fragmentierung des Bindegewebes (interne elastische Lamina) festgestellt werden [Rabinovitch et al, Lab. luvest. 55, 632-653 (1986)]. In Tiermodellen für die pulmonale arterielle Hypotension (hypoxisches und Monocrotalin-Rattenmodell) konnte eine erhöhte Elastase- Aktivität gezeigt werden, die mit der Fragmentierung des Bindegewebes einherging [Todorovich-Hunter et al., Am. Rev. Respir. Dis. 146, 213-223 (1992)]. Man vermutet, dass der zu beobachtende Gewebeumbau im Verlauf des Krankheitsgeschehens der pulmonalen arteriellen Hypertonie durch ein Elastase-vermitteltes Freisetzen von bindegewebsständigen Wachstumsfaktoren induziert wird, z.B. des basischen Fibroblasten- Wachstumsfaktors (engl, basic fibroblast growth factor, bFGF [Rabinovitch, Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]. Im hypoxischen Maus- modeil für die pulmonale arterielle Hypotension konnte ein positiver Effekt mit einem überexpri- mierten Elastase-Inhibitorprotein gezeigt werden [Zaidi et al., Circulation JO5, 516-521 (2002)]. Im Monocrotalin-Rattenmodell für die pulmonale arterielle Hypertension konnte eine positive Wirkung mit synthetischen, niedermolekularen Elastase-Inhibitoren gezeigt werden; hierbei war auch ein günstiger Effekt beim Gewebeumbau zu verzeichnen [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]. Alle bisher bekannten niedermolekularen Elastase-Inhibitoren sind jedoch wenig selektiv, chemisch reaktiv und/oder nur begrenzt oral verfügbar, was eine klinische Entwicklung eines oralen Elastase-Inhibitors in diesen Indikationen bisher vereitelte.
Im Allgemeinen geht man davon aus, dass Elastase-vermittelten pathologischen Prozessen ein verschobenes Gleichgewicht zugrunde liegt zwischen der freien Elastase und dem körpereigenen Elastase-Inhibitorprotein (hauptsächlich das alpha-1 Antitrypsin, AAT) [Stockley, Neutrophils and Protease / antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160, 49-52 (1999)]. AAT liegt im Plasma im hohen Überschuss vor und neutralisiert so sehr schnell freie HNE. In verschiedenen pathologischen Prozessen ist die Konzentration an freier Elastase erhöht, so dass lokal die Balance zwischen Protease und Proteaseinhibitor zu Gunsten der Protease verschoben ist. Zudem ist die membranständige Elastase der aktivierten PMN-Zellen vor einer Inhibition durch AAT weitest- gehend geschützt. Gleiches gilt für die freie Elastase, die sich in einem erschwert zugänglichen Mikrokompartiment zwischen der neutrophilen Zelle und der angrenzenden Gewebezelle (z.B. Endothelzelle) befindet. Zusätzlich herrschen stark oxidierende Bedingungen im Umfeld von aktivierten Leukozyten (engl, oxidative burst), wodurch AAT oxidiert wird und in der inhibitorischen Wirkung mehrere Größenordnungen verliert.
Neue Elastase-inhibierende Wirkstoffe (exogen verabreichte Inhibitoren der HNE) sollten demnach ein niedriges Molekulargewicht aufweisen, um in der Lage zu sein, auch die membranständige HNE und die im geschützten Mikrokompartiment befindliche HNE (s.o.) zu erreichen und zu inhibieren. Hierzu ist auch eine gute Stabilität der Substanzen in vivo notwendig (geringe in vjvo-Clearance). Außerdem sollten diese Verbindungen stabil sein unter oxidativen Bedingungen, um im Krankheitsgeschehen nicht an inhibitorischer Potenz zu verlieren. In Indikationen, in denen Kombinationstherapien durchgeführt werden oder für die Zukunft zu erwarten sind, wie beispielsweise der PAH, ist insbesondere eine nur geringe Wechselwirkung mit Enzymen vorteilhaft, die Arzneimittel-Wirkstoffe um- und abbauen könnten (P450 CYP-Enzyme).
In WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 werden verschiedene l,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate als HNE-Inhibitoren zur Behandlung von chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen, akutem Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz offenbart.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich bestimmte 1 ,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on- Derivate in besonderer Weise für die Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) eignen. Diese im Folgenden beschriebenen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive, selektive und potente Inhibitoren der neutrophilen Elastase, die über eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation verfügen sowie eine niedrige in vffro-Clearance gegenüber Hepatocyten und eine nur geringe Inhibi- tion von CYP-Enzymen aus Mikrosomen aufweisen. Sie stellen somit vielversprechende Ausgangspunkte für neue Arzneimittel zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertension als Einzeltherapie oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen dar.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
X für CH oder N steht,
R1 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel -(CH2)„-C(=O)-O-R1A oder -(CH2)n-C(=O)- NRIBRIC oder eme Gj-jppg der pormei
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
RIA Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet und
R1B und R1C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeuten,
R2 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R2A oder -C(=O)-O-R2A steht, worin
R2A (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, welche ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino,
Mono- und/oder Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können und worin jeweils eine CH2-Gruppe, soweit in einer chemisch stabilen Verbindung resultierend, gegen ein O- Atom ausgetauscht sein kann,
und
R3 entweder für Wasserstoff
und
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht
oder
R3 für Fluor oder Chlor
und
R4 für Wasserstoff steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
Bevorzugt ist hierbei die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für CH oder N steht,
R1 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel -CH2-C(=O)-OH oder -CH2-C(=O)-NH2 oder eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
RΔ für Cyano, Acetyl, Cyclobutylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 2- Hydroxyethoxycarbonyl steht,
RJ für Wasserstoff steht
und
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) mit den folgenden Strukturen:
und ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen gemäß Formel (I) mit den folgenden Strukturen:
und ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Einige der l,4-Diaryl-dihydropyrimidin-2-on-Derivate nach Formel (I) sind als solche neu. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Verbindungen gemäß Formel (I) mit den folgenden Strukturen deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Erfindungsgemäße Verbindungen bzw. erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen, im Folgenden auch zusammenfassend als erfindungsgemäße Verbindungen bezeichnet, sind die Verbindun- gen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der vor- bzw. nachstehend aufgeführten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische An- Wendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kalium- salze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(CrCQ-Alkyl und (CrQ)-AIkVl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpro- pyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(CVCfi)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für eine monocyclische, gesättigte Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C1-Cd)-AIkOXV steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Mono-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropyl- amino, n-Butylamino und tert.-Butylamino.
Di-(C1-C4)-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: /V.N-Dimethylamino, N1N-Oi- ethylamino, JV-Ethyl-N-methylamino, /V-Methyl-ZV-n-propylamino, Ν-Isopropyl-N-methylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N,N-Diisopropylamino, /V-n-Butyl-/V-methylamino und /V-tert.-Butyl- N-methylamino.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind zum großen Teil aus WO 2004/024700, WO 2005/082863 und WO 2005/082864 bekannt. Sie können wie im Einzelnen dort beschrieben oder in Analogie hierzu hergestellt werden. In allgemeiner Weise können die Verbindungen der Formel (I) dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung der Formel (H)
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat,
in Gegenwart einer Säure oder eines Säureanhydrids in einer 3-Komponenten-Eintopf-Reaktion oder sequentiell mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher R2 die oben angegebene Bedeutung hat,
und einer Verbindung der Formel (IV)
in welcher R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (I- A)
in welcher R , R , R und X jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und diese im Falle, dass R1 nicht für Wasserstoff steht, in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
R'*-Z (V),
in welcher
R1* die oben angegebene Bedeutung von R1 hat, jedoch nicht für Wasserstoff steht,
und
Z für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
reagiert
und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I-A) bzw. (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Für den Verfahrensschritt (II) + (Iü) + (IV) — » (I-A) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n- Butanol or tert.-Butanol, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlormethan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder N1N- Dimethylformamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet.
Als Säure für den Verfahrensschritt (II) + (ED) + (IV) — > (I-A) eignen sich übliche anorganische oder organische Säuren oder Säureanhydride. Hierzu gehören bevorzugt Carbonsäuren wie beispielsweise Essigsäure oder Trifluoressigsäure, Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Trifluor- methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phos- phonsäuren oder Phosphorsäure- oder Phosphonsäureanhydride wie Polyphosphorsäure, Polyphos- phorsäureethylester oder Propanphosphonsäureanhydrid. Bevorzugt wird Polyphosphorsäureethyl- ester verwendet. Die Säure wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.25 Mol bis 100 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (HI), eingesetzt.
Der Verfahrensschritt (H) + (HI) + (IV) — » (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1000C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Für den Verfahrensschritt (I-A) + (V) — > (I) geeignete Lösungsmittel sind übliche organische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Dazu zählen beispielsweise Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Xylol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlor- methan oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Ethylacetat, Aceton, Methylethylketon, Methyl-tert.-butylketon, Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Λf,N-Dimethylformamid, ΛW-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidon (ΝMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (I-A) + (V) → (I) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-feλ?.- butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Lithium- oder Kalium-bis- (trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, W-Methylmorpholin, Λf-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-N,/V-Dimethyl- aminopyridin. Bevorzugt wird Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat oder Νatriumhydrid verwendet. Die Base wird im Allgemeinen in einer Menge von 0.1 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 3 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindung (I-A), eingesetzt. Der Verfahrensschritt (I-A) + (V) — > (I) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1500C, bevorzugt bei +200C bis +800C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formeln (II), (HI), (IV) und (V) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls, falls zweckmäßig, auch durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter R1 und R2 aufgeführten, ausgehend von anderen, nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden. Diese Umwandlungen werden nach üblichen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie Veresterung, Esterspaltung bzw. -hydrolyse, Reduktion, katalytische Hydrierung, Oxidation, Hydroxylierung, Aminierung oder Alkylierung sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Das oben beschriebene Verfahren kann durch die folgenden Reaktionsschemata veranschaulicht werden:
Schema 1 chirale HPLC
Schema 2 Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind niedermolekulare, nicht-reaktive, selektive und potente Inhibitoren der neutrophilen Elastase mit zweckmäßigen physikochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften. Insbesondere weisen sie eine ausreichend hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe und/oder eine gute Löslichkeit für die parenterale Applikation auf und zeigen eine niedrige in vjYro-Clearance gegenüber Hepatocyten und eine nur geringe Inhibition von CYP- Enzymen aus Mikrosomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie einschließlich ihrer Unterformen, wie der idiopathischen, der familiär bedingten und der beispielsweise mit portaler Hypertonie, fibroti- sehen Erkrankungen, HIV-Infektion oder unsachgemäßen Medikamentationen oder Toxinen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe von anderen Formen der pulmonalen Hypertonie verwendet werden. So können sie beispielsweise für die Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventri- kulären Erkrankungen sowie bei linksseitigen Herzklappenerkrankungen eingesetzt werden. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit und pulmonalen Entwicklungsstörungen geeignet.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie aufgrund chronischer thrombotischer und/oder embolischer Erkrankungen, wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose sowie einer durch Gefäßkompression von außen (Lymphknoten, Tumor, fibrosierende Mediastinitis) bedingten pulmonalen Hypertonie verwendet werden.
Aufgrund ihres pharmakologischen Wirkprofils sind die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders geeignet zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie sowie der mit chronisch-obstruktiven und/oder fibrotischen Lungenerkrankungen assoziierten pulmonalen Hypertonie und der auf chronische thrombotische und/oder embolische Erkrankungen zurückzuführenden pulmonalen Hypertonie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threoninkinase-Inhibitoren;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO
02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• Prostacyclin-Analoga, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Beraprost, Treprostinil oder Epoprostenol;
• Verbindungen, die die lösliche Epoxidhydrolase (sEH) inhibieren, wie beispielsweise N,N'-Di- cyclohexylharnstoff, 12-(3-Adamantan-l-yl-ureido)-dodecansäure oder l-Adamantan-l-yl-3-{5-
[2-{2-ethoxyethoxy)ethoxy]pentyl } -harnstoff ;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der
Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• anti thrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; • den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Au- Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothel in- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Bortezo- mib, Canertinib, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Lapatinib, Lestaurtinib, Lonafarnib, Pegaptinib, Pelitinib, Semaxanib, Sorafenib, Sunitinib, Tandutinib, Tipifarnib, Vatalanib, Fasudil, Lonidamin, Leflunomid, BMS-3354825 oder Y-27632, eingesetzt.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPüb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban, DU- 176b, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM- 150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha-1-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothel in- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095, SB-772077, GSK-269962A oder BA-1049, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Cerivastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Mehnamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbin- düngen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbin- düngen in Kombination mit einem polymeren Gallensaureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemaßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsaure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemaßen Ver- bindungen allein oder in Kombination mit einem oder mehreren der zuvor genannten Wirkstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, fami- liär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlaf- apnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhenkrankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen wie beispielsweise Thromboembolie der proximalen Lungenarterien, Obstruktion der distalen Lungenarterien und Lungenembolie, oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine der erfin- dungsgemäßen Verbindungen.
Die entsprechend der erfindungsgemäßen Verwendung herzustellenden oder erfindungsgemäß zu verwendenden Arzneimittel enthalten mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikations wege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen:
aq. wässrig, wässrige Lösung cat. katalytisch
CDI N.ΛT-Carbonyldiimidazol
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) ee Enantiomerenüberschuss eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) h Stunde(n)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-M/V,/V',/V'-tetramethyluronium
Hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigchromatographie
MS Mas senspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
RT Raumtemperatur
R, Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung)
HPLC- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (analytische HPLC):
Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 2 (analytische HPLO:
Gerätetyp HPLC: HP 1050 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Max-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.05% Trifluoressigsäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / L Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B → 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (analytische HPLC an chiraler Phase):
Chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-D-leucin-ferf.-butyl- amid; Säule: 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Ethylacetat; Fluss: 2.0 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795/HP 1100; Säule: Pheno- menex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Synergi 2 μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Platform LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo HyPURTTY Aquastar 3 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 0.2 min 100% A → 2.9 min 30% A → 3.1 min 10% A → 5.5 min 10% A; Ofen: 500C; Fluss: 0.8 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.0 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — > 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Gerät: Gilson Abimed HPLC; binäres Pumpensystem; Säule: Kromasil-IOOA C 18, 5 μm, 250 mm x 21 mm; Eluent A: Wasser / 0.5% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; 0-10 min 10% B, Rampe 10.01-55 min 100% B; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 12 (präparative HPLC):
Gerät: Gilson Abimed HPLC; binäres Pumpensystem; Säule: Kromasil-IOOA C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent A: Wasser / 0.05% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; 0-1 min 10% B, Rampe 1.01-30 min 95% B, 30.01-34 min 95% B, 34.01-35 min 10% B; Fluss: 25 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 13 (präparative HPLO:
Gerät: Gilson Abimed HPLC; binäres Pumpensystem; Säule: Kromasil-IOOA C18, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent A: Wasser / 0.1% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; 0-1 min 10% B, Rampe 1.01-40 min 90% B, 40-45 min 90% B; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 14 (präparative HPLC):
Gerät: Gilson Abimed HPLC; binäres Pumpensystem; Säule: GromSil 120 ODS-4HE, 250 mm x 40 mm, 10 μm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; 0-3 min 10% B, Rampe 3.01-27 min 98% B, 27.01-34 min 98% B, 34.01-38 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 214 nm.
Methode 15 (präparative HPLC):
Instrument: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: GromSil 120 ODS- 4HE, 10 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0.0 min 30% B → 3 min 30% B → 31 min 95% B → 44 min 95% B → 45 min 30% B; Fluss: 50 ml/min; Säulentemperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 16 (präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-L-leucin-fert.-butylamid); Säule: 125 mm x 20 mm; die Probe wird in einer Mischung von THF/Essigsäureethylester 1 :5 gelöst; Eluent: Essigsäureethylester; Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 260 nm; Temperatur: 24°C.
Methode 17 (präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-L-leucin-d-menthylamid); Säule: 250 mm x 30 mm; Elutionsmittel: Stufengradient 100% Ethylacetat → 100% Methanol; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Analytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat/Methanol 10: 1 ; Fluss: 2 ml/min. Methode 18 ("präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-L-leucin-1-menthylamid); Säule: 680 mm x 40 mm; Elutionsmittel: Stufengradient 100% Ethylacetat → 100% Methanol; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Ana- lytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2 ml/min.
Methode 19 (präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-L-leucin-D-menthylamid); Säule: 250 mm x 30 mm; Elutionsmittel: Stufengradient 100% Ethylacetat → 100% Methanol; Fluss: 30 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm. Ana- lytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat/Methanol 5: 1 ; Fluss: 2 ml/min.
Methode 20 (präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-meth- acryloyl-D-leucin-3-ρentylamid; Säule: 500 mm x 63 mm; Elutionsmittel: Stufengradient 100% Ethylacetat (0-16.33 min) → 100% Methanol (16.34-24.12 min) → 100% Ethylacetat (24.13- 35.0 min); Fluss: 100 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 340 nm.
Methode 21 (präparative HPLC an chiraler Phase):
Enantiomerentrennung an chiraler Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(Λf-meth- acryloyl-L-leucin-dicyclopropylmethylamid); Säule: 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Stufengradient Isohexan/Ethylacetat (40:60) (0-8 min) → 100% Ethylacetat (8.01-12 min) → Isohexan/ Ethylacetat (40:60) (12.01-20 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 240C; UV-Detektion: 280 nm. Analytische Säule: 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat/Isohexan 1 :1; Fluss: 2 ml/min.
Methode 22 (präparative HPLC):
Gerät: Gilson Abimed HPLC; binäres Pumpensystem; Säule: GromSil 120 ODS-4HE, 250 mm x 40 mm, 10 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; 10% B, Rampe auf 90% B in 45 min.
Methode 23 (präparative HPLC):
Gerät: Abimed Gilson Pump 305/306, Manometric Module 806; Säule: GromSil C18, 250 mm x 30 mm, 10 μm; Eluent A: Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0- 3 min 10% B, Rampe 3.01-34 min 95% B, 34.01-38 min 95% B, 38.01-40 min 10% B; Fluss: 50 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 24 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 25 (LC-MSV
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 40°C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
N-[3-Fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff
34 g (189.819 mmol) 5-Fluor-3-(trifluormethyl)anilin werden in 227 ml 2-Propanol gelöst und bei 500C tropfenweise über einen Zeitraum von 10 Minuten mit 32.803 g (284.728 mmol) Trimethyl- silylisocyanat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 50°C gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff wird abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es werden 25.0 g (59% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.69 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 223.0 (100) [M+H]+
HPLC (Methode 3): R, = 3.88 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 6.12 (br. s, 2H), 7.12 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.61 (s, IH), 9.12 (br. s, IH).
Beispiel 2A
N-[4-Fluor-3-(trifluorrnethyl)phenyl]harnstoff
2500 mg (13.957 mmol) 4-Fluor-3-(trifluormethyl)anilin werden in 15 ml 1 Ν Salzsäure gelöst und mit 1132 mg (13.957 mmol) Kaliumcyanat versetzt. Die Suspension wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Essigsäureethylester verdünnt, so dass eine klare zweiphasige Losung entsteht Die organische Phase wird abgetrennt und die wassπge mit Essigsaureethylester extrahiert Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen und Abziehen des Losungsmittels am Rotationsverdampfer Chromatographien man das Rohprodukt an Kieselgel (Eluent Dichlor- methan/Methanol 80 1, dann 10 1) Es werden 2180 mg (70% d Th ) der Ziel Verbindung erhalten
LC-MS (Methode 10) R, = 1 82 min, MS (ESIpos) m/z (%) = 223 0 (100) [M+H]+
Beispiel 3A
4-{(4/?)-5-(l//-Imidazol-l-ylcarbonyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(tπfluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetra- hydropyπmidin-4-yl Jbenzonitnl
Unter einer Argon-Schutzgas atmosphare wird (4/?)-4-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(tn- fluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyπmidin-5-carbonsaure (2 05 g, 5 mmol, Herstellung gemäß WO 2005/082863, Beispiel 10A) in trockenem DMF (21 ml) vorgelegt und mit l ,l'-Carbonyl- dnmidazol (2 43 g, 15 mmol) versetzt Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt Danach wird eingeengt, in Essigsaureethylester (ca 150 ml) aufgenommen, mit gesättigter wass- πger Natπumhydrogencarbonat-Losung (ca 50 ml) und gesättigter wassπger Kochsalz-Losung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt Man erhalt die Titelverbindung als Rohprodukt (2 87 g, quantitative Ausbeute, ca 80% Reinheit), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wird
HPLC (Methode 2) R1 = 2 3 mm
Beispiel 4A
(4R)-3-(2-tert -Butoxy-2-oxoethyl)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo- 1 -[3-(tπfluormethyl)- phenyl]- 1 ,2,3,4-tetrahydropyπmidin-5-carbonsaure
Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. (4/?)-3-(2-ferf.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-(4-cyano- phenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure- allylester (2.50 g, 4.5 mmol; zur Herstellung der racemischen Verbindung siehe WO 2005/082863, Beispiel 23A) und Morpholin (588 mg, 6.8 mmol) werden in THF (25 ml) vorgelegt. Der Ansatz wird vorsichtig evakuiert und erneut mit Argon gespült. Anschließend wird Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) (260 mg, 0.225 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch für 60 min bei RT gerührt. Eine HPLC-Kontrolle zeigt dann vollständigen Umsatz an. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester (200 ml) aufgenommen. Anschließend wird die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung (75 ml), Wasser (50 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und der Rückstand über die präparative HPLC gereinigt (Säule: Kromasil 5 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält so die Titelverbindung als einen Feststoff (1.9 g, 82% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.4 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 516 (5) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 514.2 (100) [M-Hf.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
Ethyl (4Λ)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-5-carboxylat
Racemisches Ethyl 4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l ,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carboxylat (60 g; Darstellung siehe WO 2004/024700, Beispiel 1) wird in Ethyl- acetat (360 ml) gelöst und chromatographisch in die Enantiomere aufgetrennt (Methode 20). Man erhält die Titelverbindung (29.9 g, 99% d. Th., 99.1% ee) sowie das isomere Ethyl (4S)-4-(4- cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxy- lat.
HPLC (Methode 5): R, = 1.55 min.
Die weiteren analytischen Daten entsprechen den für die racemische Verbindung berichteten (siehe WO 2004/024700, Beispiel 1).
Beispiel 2
4-{(4Λ)-5-Isobutyryl-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4- yl}benzonitril
2000 mg (15.604 mmol) 5-Methylhexan-2,4-dion, 2046 mg (15.604 mmol) 4-Formylbenzonitril und 3186 mg (15.604 mmol) l-[3-(Trifluormethyl)phenyl]hamstoff werden in 60 ml THF gelöst und mit 10 g Polyphosphorsäureethylester (PPE) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei 80°C gerührt und dann zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Man trennt die organische Phase ab, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Die Reinigung des Rückstands erfolgt zunächst durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1: 1) und dann mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Methode 18), wobei die Enantiomere getrennt werden (gewünschtes Enantiomer: R, = 4.70 min). Nach weiterer Aufreinigung mittels präparativer HPLC (Methode 15) erhält man 530 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung.
MS (ESIpos): m/z (%) = 428 (100) [M+H]+
HPLC (Methode 3): R, = 8.33 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 0.80 (d, 3H), 0.95 (d, 3H), 1.86 (s, 3H), 2.95 (tt, IH), 5.48 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.62 (d, 2H), 7.68 (t, IH), 7.70 (s, IH), 7.77 (d, IH), 7.89 (d, 2H), 8.41 (d, IH).
Beispiel 3
4-{(4/?)-5-(Cyclobutylcarbonyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro- pyrimidin-4-y 1 } benzonitril
Die Herstellung der racemischen Verbindung erfolgt wie in WO 2005/082864 (Beispiel 20) beschrieben. Das Racemat wird mittels präparativer HPLC an chiraler Phase (Methode 19) in die Enantiomere getrennt.
HPLC (Methode 19): R, = 2.68 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.67 (m, IH), 1.82 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.96-2.19 (m, 3H), 3.49 (dt, IH), 5.37 (d, IH), 7.53 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.78 (d, IH), 7.89 (d, 2H), 8.42 (d, IH).
Beispiel 4
tert. -Butyl [(6/?)-6-(4-cyanophenyl)-5-(cyclobutylcarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2//)-yl]acetat
170 mg (0.387 mmol) 4-{(4/?)-5-(Cyclobutylcarbonyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl }benzonitril werden in 3 ml DMF gelöst und mit 91 mg (0.464 mmol) ferr.-Butyl-bromacetat sowie 96 mg (0.696 mmol) Kaliumcarbonat versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden weitere 91 mg (0.464 mmol) ferf.-Butyl-bromacetat und 50 mg (0.362 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und die Suspension für einen Zeitraum von sechs Stunden bei 50°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Gemisch auf 30 ml Wasser gegeben. Man extrahiert die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäure- ethylester, vereinigt die organischen Phasen und zieht das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab. Der Rückstand wird in Methanol aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Man erhält 196 mg (92% d. Th.) der Ziel Verbindung.
LC-MS (Methode 10): R, = 3.06 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 554.2 (18) [M+H]+.
Beispiel 5
[(6i?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6- dihydropyrimidin- 1 (2/f)-yl]essigsäure-terf. -butylester
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre wird Ethyl (4Λ)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3- (trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (10.74 g, 25 mmol) und festes Kaliumcarbonat (5.53 g, 40 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) vorgelegt. Unter Rühren wird Bromessigsäure-ferf. -butylester (7.8 g, 40 mmol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und dann für weitere 3 h bei 60°C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester (200 ml) aufgenommen. Anschließend wird die organische Phase mit Wasser (2 x je 50 ml) und dann mit gesättigter wässriger Kochsalz-Lösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel flash-chromatographiert (Eluent: Gradient Cyclohexan → Cyclo- hexan/Ethylacetat 6:4). Es werden 12.5 g (91% d. Th.) der Titel Verbindung als Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.94 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.1 (100) [MH-H-C4H8I+; MS (ESIneg): m/z (%) = 542.2 (100) [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): 6 = 1.05 (t, 3H), 1.25 (s, 9H), 2.05 (s, 3H), 3.85 (d, IH), 4.0 (m, 3H), 5.55 (s, IH), 7.60-7.90 (m, 8H).
Beispiel 6
2,3-Dihydroxypropyl (4/?)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4- tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
200 mg (0.453 mmol) AHyI (4/?)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat (Herstellung gemäß WO 2005/082863, Beispiel 6A) werden in 20 ml Aceton/Wasser (3:1) gelöst. Die Lösung wird auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von 72 mg (0.453 mmol) Kaliumpermanganat in 10 ml Aceton/Wasser (3: 1) versetzt. Nach 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird gesättigte Natriumthiosulfat-Lösung zugesetzt und das Gemisch weitere 30 Minuten gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt durch Absaugen des Ansatzes über eine Kieselgur-Säule, welche mit wenig Methanol eluiert wird. Nach Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 14) auf gereinigt. Es werden 119 mg (54% d. Th.) der Ziel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 8): R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 476.1 (100) [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.05 (s, 3H), 3.19-3.31 (m, 2H), 3.60 (m, IH), 3.89 (ddd, IH), 4.05 (ddd, IH), 4.61 (q, IH), 4.92 (dd, IH), 5.44 (m, IH), 7.57 (br. s, IH), 7.63 (m, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (d, IH), 7.87 (d, 2H), 8.41 (m, IH).
Beispiel 7
4-{(4/?)-5-Acetyl-l-[4-fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimi- din-4-yl Jbenzonitril
465 mg (4.646 mmol) 2,4-Pentandion, 609 mg (4.646 mmol) 4-Formylbenzonitril und 1200 mg (4.646 mmol) N-[4-Fluor-3-(trifluormethyl)phenyl]harnstoff werden in 12 ml THF gelöst und mit 3000 mg Polyphosphorsäureethylester (PPE) versetzt. Das Gemisch wird sechs Stunden unter Rückfluss gerührt und dann am Rotationsverdampfer eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt zunächst durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1 — > 2:1 — » 1 :1) und dann mittels präparativer HPLC (Methode 14). Das erhaltene Racemat wird durch präparative HPLC an chiraler Phase (Methode 17) aufgetrennt. Man erhält so 303 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung.
HPLC (Methode 17): R, = 4.70 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.02 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.47 (d, IH), 7.61 (m, 4H), 7.74 (br. s, IH), 7.88 (d, 2H), 8.48 (d, IH).
Beispiel 8
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(cyclobutylcarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6- dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure
190 mg (0.343 mmol) tert. -Butyl [(6/?)-6-(4-cyanophenyl)-5-(cyclobutylcarbonyl)-4-methyl-2-oxo- 3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2fl)-yl]acetat werden in 3 ml Dichlormethan gelöst, mit 3 ml Trifluoressigsäure versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Man erhält 160 mg (94% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.62 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 498.1 (100) [M-I-H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.66 (m, IH), 1.83 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.16 (m, IH), 3.53 (dt, IH), 3.84 (d, IH), 4.18 (d, IH), 5.60 (s, IH), 7.59 (d, IH), 1.65-1 JA (m, 4H), 7.81 (d, IH), 7.88 (d, 2H), 12.70 (s, IH).
Beispiel 9
5-{(4Ä)-5-Acetyl-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl}- pyridin-2-carbonitril
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt wie in WO 2004/024700 (Beispiel 74) beschrieben.
Beispiel 10
2-Hydroxyethyl (4/?)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluorrnethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetra- hydropyrimidin-5-carboxylat
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt wie in WO 2004/024700 (Beispiel 72) beschrieben.
Beispiel 11
2-(Dimethylamino)ethyl (4/?)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo- 1 -[3-(trifluormethyl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat-Trifluoracetat
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre wird 4-{(4/?)-5-(lH-Imidazol-l-ylcarbonyl)-6-methyl-2- oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-4-yl}benzonitril (Beispiel 3A; 2.26 g, 5 mmol) in N,JV-Dimethylethanolamin (20 ml) gelöst und anschließend 3 h bei 1000C ge- rührt. Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigsäureethylester (150 ml) aufgenommen und dann mit Wasser (50 ml) sowie gesättigter Natriumchlorid-Lösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC (Methode 22) aufgereinigt. Man erhält 2.38 g (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.2 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 473.5 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.05 (s, 3H), 2.10 (br. s, 6H), 2.40 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.40 (d, IH), 7.55-7.70 (m, 5H), 7.80 (d, IH), 7.90 (d, 2H), 8.40 (d, IH).
Beispiel 12
4-{(4Λ)-5-Acetyl-l-[3-fluor-5-(trifluormethyl)phenyl]-6-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimi- din-4-yl } benzonitril
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre wird 2,4-Pentandion (90.1 mg, 0.9 mmol) in THF (10 ml) vorgelegt. Nacheinander werden 4-Cyanobenzaldehyd (118 mg, 0.9 mmol), N-[3-Fluor-5-(trifluor- methyl)phenyl]harnstoff (200 mg, 0.9 mmol) und Polyphosphorsäureethylester (551 mg) zugegeben. Der Ansatz wird unter Rückfluss gerührt, bis die DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt (ca. 4 h). Der Ansatz wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand direkt Chromatographien (Biotage-Mitteldruck-Anlage, Kieselgel-Säule, Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 5:1 → 3: 1 → 2: 1 → 1 : 1). Man erhält 188 mg (50% d. Th.) der racemischen Titelverbindung. Das Racemat wird anschließend chromatographisch in die Enantiomere getrennt (Methode 16). Aus 65 mg des Racemats werden 28 mg der enantiomerenreinen Titelverbindung (>99.5% ee) erhalten.
HPLC (Methode 16): R, = 23.27 min LC-MS (Methode 7): R, = 2.2 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 418.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 5.44 (d, IH), 7.55 (m, 4H), 7.75 (br. s, IH), 7.85 (d, 2H), 8.45 (d, IH).
Beispiel 13
[(6Λ)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6- dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-di- hydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure-fert.-butylester (165 mg, 0.30 mmol) wird unter einer Argon- Schutzgasatmosphäre in Dichlormethan (1.5 ml) vorgelegt, mit Trifluoressigsäure (1.5 ml) versetzt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 13). Es werden 132 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
HPLC (Methode 2): R, = 3.0 min
LC-MS (Methode 7): R, = 2.3 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 488.1 (100) [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.10 (t, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.75 (d, IH), 4.05 (q, 2H), 4.10 (d, IH), 5.60 (s, IH), 7.60-7.75 (m, 5H), 7.80 (d, IH), 7.90 (d, 2H), 12.70 (s, IH).
Beispiel 14
[(6R)-5-{ [2-(Carboxymethoxy)ethoxy]carbonyl } -6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluor- methyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin- 1 (2W)-yl]essigsäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt wie in WO 2005/082864 (Beispiel 5) beschrieben.
Beispiel 15
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-isobutyryl-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2//)-yl]essigsäure-ter?.-butylester
Unter einer Argon-Schutzgasatmosphäre wird Natriumhydrid (1.17 g, 29.2 mmol) in THF (50 ml) vorgelegt. Eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 2 (5.0 g, 11.7 mmol) in THF (150 ml) wird langsam hinzugegeben und das Reaktionsgemisch unter Schäumen für 1 h bei RT gerührt. Anschließend wird Bromessigsäure-te/t.-butylester (3.4 g, 17.5 mmol) langsam zugesetzt. Nach 2 h zeigt das DUnnschichtchromatogramm vollständigen Umsatz. Der Ansatz wird vorsichtig mit Wasser (300 ml) versetzt. Die wässrige Phase wird mit festem Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezo- gen und mittels MPLC gereinigt (200 g Kieselgel, Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1). Man erhält 5 g der Titelverbindung in 79% Reinheit sowie 4.4 g in 70% Reinheit, welche mittels präparativer HPLC feingereinigt werden können.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.8 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 486 (100) [M-C4H8^-H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 540 ( 100) [M-H]".
Zu den weiteren analytischen Daten siehe die für die racemische Verbindung berichteten (WO 2005/082863, Beispiel 34A).
Beispiel 16
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-isobutyryl-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-isobutyryl-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure-tert.-butylester (4.43 g, 8.2 mmol) wird unter Argon-Schutzgasatmosphäre in Dichlormethan (50 ml) vorgelegt, mit Trifluoressigsäure (18.7 g, 164 mmol) versetzt und ca. 4 h bei Raumtemperatur gerührt (bis die DC-Kontrolle vollständigen Umsatz anzeigt). Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographisch aufgereinigt (Biotage-Chromatographie-Anlage, Kieselgel, Eluent: Dichlormethan -> Dichlor- methan/Methanol 100:1 → 50:1) aufgereinigt. Es werden 1.44 g (34% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 2.3 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 486.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 484.2 (80) [M-H]", 969.5 (100) 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 0.60 (d, 3H), 0.70 (d, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.70 (m, IH), 3.60 (d, IH), 4.00 (d, IH), 5.50 (s, IH), 7.35-7.50 (m, 5H), 7.60 (d, IH), 7.65 (d, 2H), 12.50 (br. s, IH).
Beispiel 17
3-{ [(6Λ)-5-Acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2/f)-yl]methyl }benzoesäure
Die Darstellung der Titel Verbindung erfolgt wie in WO 2005/082863 (Beispiel 21) beschrieben.
Beispiel 18
4-{ [(6/?)-5-Acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2/f)-yl]methyl Jbenzoesäure
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt wie in WO 2005/082863 (Beispiel 22) beschrieben. Beispiel 19
tert.-Butyl [(6/?)-5-acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-di- hydropyrimidin-l(2/f)-yl]acetat
Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. Zu einer Lösung von {4Λ}-4-{5-Acetyl-6-methyl-2- oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydro-4-pyrimidinyl }benzonitril (15.0 g, 37.6 mmol; WO 2005/082864, Beispiel 18A) in THF (450 ml) wird portionsweise festes Natriumhydrid (3.76 g, 93.9 mmol) gegeben. Es wird 1 h bei RT gerührt, dann langsam mit Bromessigsäure-rerf.- butylester (11 g, 56.3 mmol) versetzt und erneut für 1 h bei RT gerührt. Die DC-Kontrolle zeigt vollständigen Umsatz. Der Ansatz wird vorsichtig mit Wasser (500 ml) versetzt. Man gibt gesättigte wässrige Natriumchlorid-Lösung hinzu und extrahiert anschließend dreimal mit Essig- säureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels MPLC an Kieselgel aufgereinigt (Eluent: Cyclohexan/Methylenchlorid 1 :1). Man erhält einen farblosen Feststoff als Produkt (9.94 g, 51% d. Th.), der ohne weitere Reinigungsschritte in der Folgereaktion eingesetzt werden kann.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.25 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.95 (d, IH), 4.15 (d, IH), 5.70 (s, IH), 7.60-7.90 (m, 8H).
Beispiel 20
[(6/?)-5-Acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyri- midin-1 (2//)-yl]essigsäure
Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. Zu einer Lösung der Verbindung aus Beispiel 19 (12.2 g, 23.7 mmol) in Dichlormethan (160 ml) wird Trifluoressigsäure (36.5 ml, 473.2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei RT gerührt. Die DC-Kontrolle zeigt dann vollständigen Umsatz. Das Gemisch wird anschließend im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Eluent: Methylenchlorid → Methylenchlorid/Methanol 100:1 → Methylenchlorid/Methanol 50:1). Als Produkt wird ein Feststoff erhalten (7.55 g, 70% d. Th.).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.95 (d, IH), 4.15 (d, IH), 5.80 (s, IH), 7.55-7.90 (m, 8H).
Beispiel 21
2-[(6/?)-5-Acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyri- midin-l(2//)-yl]acetamid
Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. [(6/?)-5-Acetyl-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3- [3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure aus Beispiel 20 (12.0 g, 26.2 mmol) wird in DMF (150 ml) vorgelegt, bei 00C mit HATU (19.95 g, 52.5 mmol) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend werden Ammoniumchlorid (7.0 g, 131.2 mmol) sowie N,7V-Diisopro- pylethylamin (23.7 g, 183.6 mmol) zugesetzt und das Gemisch für 90 min bei RT gerührt. HPLC- oder DC-Kontrolle zeigen dann vollständigen Umsatz. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann in Essigsäureethylester (400 ml) aufgenommen und nacheinander mit wässriger Νatriumhydrogencarbonat-Lösung (70 ml), 10%-iger Zitronensäure-Lösung (3 x je 70 ml), Νatriumhydrogencarbonat-Lösung (70 ml) und gesättigter Νatriumchlorid-Lösung (70 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Hierzu wird das Rohprodukt in einem Gemisch aus Acetonitril (80 ml), Methanol (60 ml), Wasser (20 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst. Als feste Phase wird Kromasil 100 C18 5 μm verwendet (Säulenabmessung: 250 mm x 20 mm). Es wird isokra- tisch mit 0.2%-iger TFA/Acetonitril 1:1 eluiert. Man erhält so einen farblosen Feststoff als Produkt (9.1 g, 76% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): Rt = 2.2 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 457.0 (100) [M+H]+, 439.9 (60); MS (ESIneg): m/z (%) = 455.0 (100) [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.95 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.40 (d, IH), 4.15 (d, IH), 5.65 (s, IH), 7.15 (br. s, IH), 7.45 (br. s, IH), 7.60-7.90 (m, 8H).
Beispiel 22
Ethyl (4/?)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo- 1 -[3-(trifluormethyl)- phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
100 mg (0.205 mmol) [(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluor- methyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2//)-yl]essigsäure aus Beispiel 13 werden in 7.5 ml THF gelöst und auf -20°C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man 52 mg (0.513 mmol) /V-Methylmorpholin sowie 56 mg (0.513 mmol) Chlorameisensäureethylester. Es wird 30 min bei -200C gerührt und dann ein Gemisch von 0.2 ml 35%-iger wässriger Ammoniak-Lösung in 1.5 ml THF zugegeben. Anschließend lässt man die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen und gibt dann den Kolbeninhalt auf 3 N Salzsäure. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und abgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 23). Man erhält so 78 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
MS (ESIpos): m/z (%) = 487 (100) [M+H]+
HPLC (Methode 4): R, = 4.31 min
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.12 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 3.31 (d, IH), 4.05 (dq, 2H), 4.12 (d, IH), 5.51 (s, IH), 7.16 (s, IH), 7.44 (s, IH), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.73 (t, IH), 7.78 (s, IH), 7.82 (d, IH), 7.89 (d, 2H).
Beispiel 23
(4/?)-4-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin- 5-carbonitril
Die Darstellung der Titelverbindung erfolgt wie in WO 2005/082863 (Beispiel 15A) beschrieben. Beispiel 24
tert.-Butyl [(6/?)-5-cyano-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-di- hydropyrimidin- 1 (2//)-yl]acetat
5900 mg (15.431 mmol) (4/?)-4-(4-Cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)phenyl]- l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonitril werden in 150 ml DMF gelöst und mit 7677 mg (55.551 mmol) Kaliumcarbonat sowie 7224 mg (37.034 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend über Nacht bei 6O0C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand in einem Gemisch aus Essigsäure- ethylester und Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird auf Kieselgel aufgezogen und mittels MPLC an Kieselgel gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :2). Man erhält auf diese Weise 5570 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 2.65 min; MS (ESIneg): m/z (%) = 495.2 (100) [M-H]"
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): 6 = 1.29 (s, 9H), 1.86 (s, 3H), 3.71 (d, IH), 3.96 (d, IH), 5.49 (s, IH), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.84 (d, IH), 7.87 (s, IH), 7.96 (d, 2H).
Beispiel 25
[(6/?)-5-Cyano-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyri- midin-l(2/f)-yl]essigsäure
5840 mg (11.762 mmol) tert.-Butyl [(6/?)-5-cyano-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(tri- fluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]acetat werden in 40 ml Dichlormethan gelöst und mit 13412 mg (117.625 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Der Ansatz wird 5 h bei 500C gerührt. Danach werden die flüchtigen Bestandteile am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wird mittels MPLC an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanol 10:1). Man erhält so 3120 mg (58% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 10): R, = 2.47 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 441.1 (100) [M+H]+.
Beispiel 26
2-[(6/?)-5-Cyano-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydro- pyrimidin-l(2//)-yl]acetamid
100 mg (0.227 mmol) [(6/?)-5-Cyano-6-(4-cyanophenyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2//)-yl]essigsäure werden in 5 ml THF gelöst und auf -200C ge- kühlt. Zu dieser Lösung gibt man 57 mg (0.568 mmol) Λf-Methylmorpholin sowie 62 mg (0.568 mmol) Chlorameisensäureethylester. Es wird 30 min bei -200C gerührt und dann ein Gemisch von 0.15 ml 35%-iger wässriger Ammoniak-Lösung in 1.5 ml THF zugegeben. Anschließend lässt man die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur kommen und gibt den Kolbeninhalt dann auf 3 N Salzsäure. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert und abgetrennt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Reinigung des Rückstands erfolgt mittels präparativer HPLC (Methode 23). Man erhält so 44 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung.
MS (DCI): m/z (%) = 457 (100) [M+NH4]+, 440 (6) [MH-H]+
HPLC (Methode 3): R, = 4.19 min
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.82 (s, 3H), 3.20 (d, IH), 4.10 (d, IH), 5.45 (s, IH), 7.12 (s, IH), 7.39 (s, IH), 7.72-7.76 (m, 4H), 7.83 (d, IH), 7.87 (s, IH), 7.89 (d, 2H).
Beispiel 27
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-[(2-hydroxyethoxy)carbonyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2//)-yl]essigsäure-teA?.-butylester
(4/?)-3-(2-rerf.-Butoxy-2-oxoethyl)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo-l-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carbonsäure (Beispiel 4A; 515 mg, 1 mmol), 2-Bromethanol (521 mg, 4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (258 mg, 2 mmol) werden bei 700C für 24 h in DMF (15 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester aufgenommen. Die organische Phase wird mit Wasser und anschließend mit konzentrierter wässriger Kochsalz-Lösung gewaschen. Danach wird über Νatriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel aufgereinigt (Eluent: Cyclohexan — » Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :2). Als Produkt erhält man einen farblosen Feststoff (472 mg, 84% d. Th.).
LC-MS (Methode 8): R, = 2.6 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100), 560 (20) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 558.4 (100) [M-H]".
Beispiel 28
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-[(2-hydroxyethoxy)carbonyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure
[(6/?)-6-(4-Cyanophenyl)-5-[(2-hydroxyethoxy)carbonyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)- phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure-tert.-butylester (Beispiel 27; 235 mg, 0.42 mmol) wird in Dichlormethan (2 ml) vorgelegt. Anschließend wird mit Trifluoressigsäure (2 ml) versetzt und bei RT für 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Säule: Kromasil 5 μm; Eluent: Acetonitril/ Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90: 10). Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten (115 mg, 54% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R1 = 1.9 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 504.1 (100) [M+H]+; MS (ESIneg): m/z (%) = 502.1 (70) [M-H]".
Beispiel 29
2-Hydroxyethyl (4/?)-3-(2-amino-2-oxoethyl)-4-(4-cyanophenyl)-6-methyl-2-oxo- 1 -[3-(trifluor- methyl)phenyl]-l ,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
Die Reaktion wird unter Argon durchgeführt. [(6Λ)-6-(4-Cyanophenyl)-5-[(2-hydroxyethoxy)- carbonyl]-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2//)-yl]essigsäure (Beispiel 28; 40 mg, 79 μmol) wird in DMF (2 ml) vorgelegt, bei 00C mit HATU (151 mg, 0.4 mmol) versetzt und für 20 min gerührt. Anschließend werden Ammoniumchlorid (21 mg, 0.4 mmol) sowie Λf,Λf-Diisopropylethylamin (103 mg, 0.8 mmol) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch für 16 h bei RT gerührt. Das erhaltene Rohgemisch wird direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Säule: Gromsil Cl 8 10 μm; Eluent: Acetonitril/Wasser + 0.1% TFA 10:90 → 90:10). Man erhält die Titel Verbindung als farblosen Feststoff (16 mg, 40% d. Th.).
LC-MS (Methode 24): R1 = 2.9 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 503.2 (60) [M+H]+, 441.2 (100); MS (ESIneg): m/z (%) = 501.2 (100) [M-HF
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.00 (s, 3H), 3.30 (d, IH), 3.50 (t, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.15 (d, IH), 5.55 (s, IH), 7.15 (br. s, IH), 7.50 (br. s, IH), 7.60-7.90 (m, 8H).
Beispiel 30
Ethyl (4/?)-4-(4-cyanophenyl)-3-[2-(dimethylamino)-2-oxoethyl]-6-methyl-2-oxo- 1 -[3-(trifluor- methyl)phenyl]-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-carboxylat
975 mg (2.00 mmol) [(6Ä)-6-(4-Cyanophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-4-methyl-2-oxo-3-[3-(trifluor- methyl)phenyl]-3,6-dihydropyrimidin-l(2/f)-yl]essigsäure (Beispiel 13) werden in 4 ml DMF gelöst und mit 2.2 ml (4.401 mmol) einer 2 M Lösung von Dimethylamin in THF versetzt. An- schließend werden 449 mg (4.00 mmol) 4-N,Λf-Dimethylaminopyridin, 595 mg (4.401 mmol) 1- Hydroxy-l//-benzotriazol-Hydrat sowie 844 mg (4.401 mmol) l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimid-Hydrochlorid hinzugefügt. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Nach Einengen des Ansatzes am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt mittels präparativer HPLC aufgereinigt (Methode 23). Man erhält so 795 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 25): R, = 3.67 min; MS (ESIpos): m/z (%) = 515.4 (100) [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in den nachstehend beschriebenen Assays gezeigt werden:
Abkürzungen:
AMC 7-Amido-4-methylcumarin
BNP brain natriuretic peptide
BSA bovine serum albumin
HEPES ΛH2-Hydroxyethyl)piperazin-ΛT-2-ethansulfonsäure
HNE humane neutrophile Elastase
IC Inhibitionskonzentration
MeOSuc Methoxysuccinyl
NADP Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid-Phosphat v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) w/v Gewicht zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
B-I . In vitro HNE-Inhibitionstest
Die Wirkstärke der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in einem in vjfro-Hemmtest ermittelt. Die HNE-vermittelte amidolytische Spaltung eines geeigneten Peptidsubstrates führt hierbei zu einer Fluoreszenzlichtzunahme. Die Signalintensität des Fluoreszenzlichtes ist direkt proportional zur Enzymaktivität. Die Wirkkonzentration einer Testverbindung, bei der die Hälfte des Enzyms inhibiert ist (50% Signalintensität des Fluoreszenzlichtes), wird als IC50-Wert angegeben.
Ausführung:
In einer 384 Loch-Mikrotiterplatte werden in einem Testvolumen von insgesamt 50 μl Testpuffer (0.1 M HEPES pH 7.4, 0.5 M NaCl, 0.1% w/v BSA, 1% v/v DMSO), Enzym (80 pM HNE; Fa. Serva, Heidelberg) und Substrat (20 μM MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; Fa. Bachern, Weil am Rhein) bei An- und Abwesenheit der Testsubstanz zwei Stunden bei 37°C inkubiert. Die Fluoreszenzlichtintensität der Testansätze wird gemessen (Ex. 380 nm, Em. 460 nm). Die IC50- Werte werden durch eine Auftragung der Fluoreszenzlichtintensität gegenüber der Wirkstoffkonzentration ermittelt.
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentative IC50- Werte sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben: Tabelle: Hemmung der humanen neutrophilen Elastase (HNE)
B-2. Tiermodell der pulmonalen arteriellen Hypertonie
Die Monocrotalin-induzierte pulmonale Hypertonie der Ratte ist ein weit verbreitetes Tiermodell für die pulmonale arterielle Hypertonie. Das Pyrrolizidin-Alkaloid Monocrotalin wird nach subkutaner Injektion in der Leber zum toxischen Monocrotalinpyrrol metabolisiert und führt innerhalb weniger Tage zu einer Endothelschädigung im Lungenkreislauf, gefolgt von einem Remodeling der kleinen pulmonalen Arterien (Mediahypertrophie, de novo-Muskularisierung). Eine einmalige subkutane Injektion ist ausreichend, um bei Ratten innerhalb von 4 Wochen eine ausgeprägte pulmonale Hypertonie zu induzieren [Cowan et al., Nature Med. 6, 698-702 (2000)]. Für das Modell werden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet. An Tag 0 erhalten die Tiere eine subkutane Injektion von 60 mg/kg Monocrotalin. Die Behandlung der Tiere beginnt erst frühestens 14 Tage nach der Monocrotalin-Injektion und erstreckt sich über einen Zeitraum von mindestens 14 Tagen. Am Studienende erfolgen hämodynamische Untersuchungen der Tiere sowie eine Ermittlung der arteriellen und zentralvenösen Sauerstoffsättigung. Für die hämodynamische Messung werden die Ratten initial mit Pentobarbital (60 mg/kg) anästhesiert. Anschließend werden die Tiere tracheotomiert und künstlich beatmet (Frequenz: 60 Atemzüge/min; Verhältnis Inspiration zu Exspiration: 50:50; positiver endexspiratorischer Druck: 1 cm H2O; Atemzugvolumen: 10 ml/kg Körpergewicht; FIO2: 0.5). Die Narkose wird durch Isofluran-Inhalationsnarkose aufrechterhalten. Der systemische Blutdruck wird in der linken A. carotis mittels eines Millar- Microtip-Katheters ermittelt. Ein Polyethylenkatheter wird über die rechte V. jugularis in den rechten Ventrikel vorgeschoben zur Bestimmung des rechten Ventrikeldruckes. Das Herzminutenvolumen wird mittels Thermodilution ermittelt. Im Anschluß an die Hämodynamik wird das Herz entnommen und das Verhältnis rechter zu linker Ventrikel inklusive Septum bestimmt. Weiterhin werden Plasmaproben zur Bestimmung von Biomarkern (zum Beispiel proBNP) und Plasma- Substanzspiegeln gewonnen.
B-3. CYP-Inhibitionstest
Die Fähigkeit von Substanzen, CYPl A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4 im Menschen inhibieren zu können, wird untersucht mit gepoolten Human-Lebermikrosomen als Enzymquelle in Gegenwart von Standardsubstraten (s.u.), die CYP-spezifische Metaboliten bilden. Die Inhibitionseffekte werden bei sechs verschiedenen Konzentrationen der Testverbindungen untersucht (2.8, 5.6, 8.3, 16.7, 25 sowie 50 μM), mit dem Ausmaß der CYP-spezifischen Metabolitenbildung der Standardsubstrate in Abwesenheit der Testverbindungen verglichen und die entsprechenden IC50- Werte berechnet. Ein Standard-Inhibitor, der eine einzelne CYP-Isoform spezifisch inhibiert, wird immer mit inkubiert, um Ergebnisse zwischen verschiedenen Serien vergleichbar zu machen.
Durchführung:
Die Inkubation von Phenacetin, Diclofenac, Tolbutamid, Dextromethorphan oder Midazolam mit Human-Lebermikrosomen in Gegenwart von jeweils sechs verschiedenen Konzentrationen einer Testverbindung (als potentiellem Inhibitor) wird auf einer Workstation durchgeführt (Tecan, Genesis, Crailsheim, Deutschland). Standard-Inkubationsgemische enthalten 1.3 mM NADP, 3.3 mM MgCl2 x 6 H2O, 3.3 mM Glukose-6-phosphat, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase (0.4 U/ml) und 100 mM Phosphat-Puffer (pH 7.4) in einem Gesamtvolumen von 200 μl. Testverbindungen werden bevorzugt in Acetonitril gelöst. 96-Lochplatten werden eine definierte Zeit bei 37°C mit gepoolten Human-Lebermikrosomen inkubiert. Die Reaktionen werden durch Zugabe von 100 μl Acetonitril, worin sich ein geeigneter interner Standard befindet, abgestoppt. Gefällte Proteine werden durch Zentπfugation abgetrennt, die Überstände werden vereinigt und mittels LC- MS/MS analysiert.
B-4. Hepatozvtenassav zur Bestimmung der metabolischen Stabilität
Die metabolische Stabilität von Testverbindungen gegenüber Hepatozyten wird bestimmt, indem die Verbindungen bei niedrigen Konzentrationen (bevorzugt unter 1 μM) und bei niedrigen Zellzahlen (bevorzugt bei 1 * 106 Zellen/ml) inkubiert werden, um möglichst lineare kinetische Bedingungen im Versuch sicherzustellen. Sieben Proben aus der Inkubationslosung werden in einem festgelegten Zeitraster für die LC-MS-Analytik entnommen, um die Halbwertszeit (d.h. den Abbau) der Verbindung zu bestimmen. Aus dieser Halbwertszeit werden unterschiedliche "Clearance"-Parameter (CL) und "Fm1x"- Werte berechnet (s.u.).
Die CL- und F^-Weite stellen ein Maß für den Phase 1- und Phase 2-Metabolismus der Verbindung in den Hepatozyten dar. Um den Einfluss des organischen Losungsmittels auf die Enzyme in den Inkubationsansatzen möglichst klein zu halten, wird dessen Konzentration im Allgemeinen auf 1 % (Acetonitril) bzw. 0.1 % (DMSO) begrenzt.
Für alle Spezies und Rassen wird mit einer Hepatozyten-Zellzahl in der Leber von 1.1 * 108 Zellen/g Leber gerechnet. CL-Parameter, deren Berechnung auf Halbwertszeiten beruhen, die über die Inkubationszeit hinausgehen (üblicherweise 90 Minuten), können nur als grobe Richtwerte angesehen werden.
Die berechneten Parameter und deren Bedeutung sind:
Fmax well-stirred [%] maximal mögliche Bioverfugbarkeit nach oraler Applikation
Berechnung: (l-CLbiood well-stirred/QH) * 100
CLbiood well-stirred [L/(h*kg)] berechnete Blut-Clearance (well stirred-Modell) Berechnung: (QH * CL'mttmsic) / (QH + CL'mtn]lslc)
CL1 U1^111S1C [ml/(min*kg)] maximale Fähigkeit der Leber (der Hepatozyten), eine Verbindung zu metabolisieren (unter der Annahme, dass der Leberblutfluss nicht geschwindigkeitsl imitierend ist)
Berechnung: CL'mmnsic, apparent * speziesspezifische Hepatozytenzahl [1.1 * 108/g Leber] * speziesspezifisches Lebergewicht [g/kg]
CL'intrinsic, appareni [ml/(min*mg)] normiert die Eliminationskonstante, indem diese durch die eingesetzte Hepatozyten-Zellzahl x (x * 106/ml) dividiert wird
Berechnung: k^ [l/min] / (Zellzahl [x * 106] / Inkubationsvolumen [ml])
(QH = speziesspezifischer Leberblutfluss).
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
in welcher
X für CH oder N steht,
R1 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel -(CH2)n-C(=O)-O-R1A oder -(CH2)n-C(=O)-NR1BRlc oder eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R1A Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet
und
R1B und R1C unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeuten, R2 für Cyano oder eine Gruppe der Formel -C(=O)-R2A oder -C(=O)-O-R2A steht, worin
R2A (CrC6)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl bedeutet, welche ihrerseits bis zu zweifach, gleich oder verschieden, mit Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Hydroxycarbonyl, Amino, Mono- und/oder Di-(CrC4)-alkylamino substituiert sein können und worin jeweils eine CH2-Gruppe gegen ein O-Atom ausgetauscht sein kann,
und
R3 entweder für Wasserstoff
und
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht
oder
R3 für Fluor oder Chlor
und
R4 für Wasserstoff steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
2. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in wel- eher
X für CH oder N steht,
R1 für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel -CH2-C(=O)-OH oder -CH2-C(^O)-NH2 oder eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit dem N-Atom bedeutet,
R1 für Cyano, Acetyl, Cyclobutylcarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 2- Hydroxyethoxycarbonyl steht,
R3 für Wasserstoff steht
und
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht,
oder eines ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze.
Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung gemäß Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus
sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung gemäß Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen bestehend aus sowie ihrer Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung gemäß Formel (I) nach Anspruch 1 mit einer der folgenden Strukturen:
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verbindung nach Anspruch 5 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Kombination enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kinase-Inhibitoren, Simulatoren und Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase, Prostacyclin-Analoga, Endothelinrezeptor-Antagonisten und Phosphodi- esterase-Inhibitoren.
8. Verwendung der Kombination nach Anspruch 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe der idiopathischen, familiär bedingten oder mit Medikamenten, Toxinen oder anderen Erkrankungen assoziierten pulmonalen arteriellen Hypertonie, zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen Hypertonie bei linksatrialen oder linksventrikulären Erkrankungen, linksseitigen Herzklappenerkrankungen, chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit, interstitieller Lungenkrankheit, Lungenfibrose, Schlafapnoe-Syndrom, Erkrankungen mit alveolärer Hypoventilation, Höhen- krankheit, pulmonalen Entwicklungsstörungen, chronischen thrombotischen und/oder embolischen Erkrankungen oder in Verbindung mit Sarkoidose, Histiozytosis X oder Lymphangioleiomyomatose, sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer durch Gefäßkompression von außen bedingten pulmonalen Hypertonie.
10. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in Anspruch 5 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
11. Arzneimittel enthaltend eine Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
12. Arzneimittel nach Anspruch 10 oder 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie.
13. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der pulmonalen arteriellen Hypertonie und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie bei Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, einer Kombination, wie in Anspruch 7 definiert, oder eines Arzneimittels enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert.
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