EP2385942A1 - Benzimidazol-und pyrazolopyridin-derivate zur behandlung und/oder prävention von herz-kreislauf-erkrankungen - Google Patents

Benzimidazol-und pyrazolopyridin-derivate zur behandlung und/oder prävention von herz-kreislauf-erkrankungen

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Publication number
EP2385942A1
EP2385942A1 EP10701445A EP10701445A EP2385942A1 EP 2385942 A1 EP2385942 A1 EP 2385942A1 EP 10701445 A EP10701445 A EP 10701445A EP 10701445 A EP10701445 A EP 10701445A EP 2385942 A1 EP2385942 A1 EP 2385942A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
group
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10701445A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Alexander Straub
Frank SÜSSMEIER
Frank Wunder
Johannes-Peter Stasch
Volkhart Min-Jian Li
Joachim Mittendorf
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel fused, heteroatom-bridged pyrazole and imidazole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or Disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • NO nitric oxide
  • GTP guanosine triphosphate
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being markedly lower than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, leading, for example, to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attack on the central iron atom of the heme.
  • the development of tolerance is one of the decisive disadvantages of this type of treatment.
  • Anellated pyrazole derivatives are described inter alia in WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03 / 004503, WO 03/095451 and WO 2008/031513 as stimulators of soluble guanylate cyclase.
  • some of these compounds are sensitive to their physicochemical properties, such as their solubility, or to their in vivo properties, such as their behavior in the liver, their pharmacokinetic behavior, their dose-response relationship and / or their properties Metabolization path, have disadvantages.
  • WO 03/076408 describes indazole derivatives for the treatment of cardiovascular diseases and disorders of the central nervous system.
  • WO 03/035005 discloses heteroindanes as cannabinoid mimetics for the treatment of pain and neurodegenerative diseases.
  • 3-Aminoindazoles are claimed in WO 2007/075847 for the treatment of metabolic diseases.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • L is (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl or isoxazolyl,
  • (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl can be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T, U, V and W are each CR 2 or N,
  • R 2 is hydrogen, halogen, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, amino, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy,
  • Q is an unsaturated 5- or 6-membered heterocycle or a 5- or 6-membered heteroaryl
  • n is a number 0 or 1
  • p is a number 0, 1 or 2
  • R 3, R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6) -alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 3 -C 8) -cycloalkyl, (C 3 -C 8) Cycloalkenyl, (C 6 -C 10) -aryl, 4- to 8-membered heterocyclyl or 5- to 10-membered heteroaryl,
  • R 3 , R 4 and R 5 in turn, having 1 to 5 substituents independently selected from the group halogen, azido, nitro, cyano, trifluoromethyl, (C, -C 6 ) alkyl, (C 1 -C 6 ) alkylcarbonyl , (C 1 -C 6 ) -alkylcarbonyloxy, hydroxycarbonyl,
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle
  • R 3 and R 5 together with the radical to which they are both bonded, form a 4- to 8-membered heterocycle
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds of the invention are also N-oxides of the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of chlorinated water.
  • acid hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, trisethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methyl-mo ⁇ holin, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body into compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having 3 to 8 carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • Alkenyl in the context of the invention represents a linear or branched alkenyl radical having 2 to 6 carbon atoms and one or two double bonds. Preferred is a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 to 4 carbon atoms and one double bond.
  • vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl By way of example and by way of preference: vinyl, allyl, isopropenyl and n-but-2-en-1-yl.
  • Cycloalkenyl is in the context of the invention a monocyclic carbocycle having 3 to 8 carbon atoms and a double bond. Examples which may be mentioned by way of example include cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl and cyclooctenyl.
  • Alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • alkynyl in the context of the invention represents a linear or branched alkynyl radical having 2 to 4 carbon atoms and a triple bond.
  • ethynyl n-prop-1-yn-1-yl, n-prop-2-yn-1-yl, n-but-2-yn-1-yl and n-but-3-one in-l-yl.
  • Alkylcarbonyl in the context of the invention is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and a carbonyl group attached in position 1.
  • Alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a sueraratomide and carries 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • alkylcarbonyloxy in the context of the invention represents a linear or branched alkylcarbonyl radical which is bonded via a sueraratomide and carries 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy and tert-butoxy.
  • Alkylthio in the context of the invention is a linear or branched alkylthio radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio and n-hexylthio.
  • Alkoxycarbonyl in the context of the invention are a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms and an oxygen-bonded carbonyl group.
  • Preferred is a linear or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkoxy group.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms. Exemplary and Preferred are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N Ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl-N-methylamino.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred is a mono-alkylaminocarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl group.
  • Di-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 4 carbon atoms per alkyl group.
  • N N-dimethylaminocarbonyl
  • N N-diethylaminocarbonyl
  • N-ethyl-N-methylaminocarbonyl N-methyl-NH-propylaminocarbonyl
  • Nn-butyl-N-methylaminocarbonyl N-tert-butyl -N-methylaminocarbonyl
  • Alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group.
  • alkylcarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkylcarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked to the ⁇ -atom via the carbonyl group.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the ⁇ -atom.
  • alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the ⁇ -atom.
  • methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, n-butoxycarbonylamino, isobutoxycarbonylamino and tert.
  • Aryl in the context of the invention is an aromatic carbocycle having 6 or 10 ring carbon atoms.
  • Preferred aryl radicals are phenyl and naphthyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl is in the context of the invention for a mono- or optionally bicyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) having a total of 5 to 10 ring atoms, up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and contains S and is linked via a ring carbon atom or optionally via a ring nitrogen atom.
  • aromatic heterocycle heteromatic
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzoxa zolyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, pyrazolo [3,4-b] pyridinyl.
  • a 4- to 8-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic, saturated heterocycle having a total of 4 to 8 ring atoms containing one or two ring heteroatoms from the series N, O, S, SO and / or SO 2 and is linked via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom.
  • An unsaturated 5- or 6-membered heterocycle is in the context of the invention for a monocyclic heterocycle having a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to four ring heteroatoms from the series N, O and / or S, via a ring carbon atom or optionally a ring nitrogen atom is linked and in the case of the five-membered ring contains a double bond and in the case of the six-membered ring contains one or two double bonds.
  • Examples include: pyrrolinyl, dihydropyrazolyl, imidazolinyl, dihydrooxazolyl, dihydroisoxazolyl, dihydro-l, 2,4-triazolyl, dihydro-l, 2,4-oxadiazolyl, dihydro-l, 3,4-oxadiazolyl, dihydro-1,2, 4-thiadiazolyl, dihydropyranyl, 1,4-dihydropyridyl, tetrahydropyrimidinyl, 1,3-oxazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • A is O, S or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen
  • L is phenyl, thienyl, pyridyl or pyrimidinyl
  • phenyl, thienyl, pyridyl and pyrimidinyl may be substituted by 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, chlorine, cyano, methyl, ethyl and trifluoromethyl,
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are each CR 2A or N, wherein a maximum of two of the ring members T 1 , U 1 , V 1 and W 1 are simultaneously N,
  • R 2A is hydrogen or fluorine
  • T 2 , U 2 , V 2 and W 2 are each CR 2B or N,
  • R 2B is hydrogen or fluorine
  • D is CH or N
  • J is CR 8 , N or N + -O " ,
  • n is a number O or 1
  • R 3 , R 4 and R 5 are each independently hydrogen, (Ci-C 6 ) -
  • R 3 , R 4 and R 5 in which R 3 , R 4 and R 5 in turn have 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group of fluorine, Chlorine, cyano, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, oxo, amino, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino and di- (C 1 -C 4 ) alkylamino may be substituted,
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 3 and R 5 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 9 represents hydrogen, (C r C6) alkyl or (C 3 -C 7) cycloalkyl,
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • A is S or NR 1 ,
  • R 1 is hydrogen
  • L is phenyl, pyridyl or pyrimidinyl
  • phenyl may be substituted by 1 or 2 substituents fluorine
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • U 1 is CH
  • W 1 stands for CH
  • V 1 stands for CR 2A
  • R is hydrogen or fluorine
  • n the number 0 or 1
  • R 3 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • Methoxy can be substituted
  • R 4 is hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl,
  • (C 1 -C 4 ) -alkyl in turn may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, trifluoromethyl, hydroxy and methoxy,
  • R 5 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 3 and R 4 together with the radical to which they are both bonded, can form a 5- to 7-membered heterocycle
  • R 6 is hydrogen or amino
  • R 7 is hydrogen or amino
  • N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts are examples of N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and solvates of N-oxides and salts.
  • J is CR 8 or ⁇ , wherein
  • R 3 is hydrogen or (C r C 4) alkyl
  • R 4 is hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • R 6 is hydrogen or amino
  • R 7 is hydrogen or amino
  • L is phenyl
  • phenyl may be substituted with a substituent fluorine.
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 1 is CH or N
  • U 1 is CH
  • W 1 stands for CH
  • V 1 stands for CR 2A
  • R 2A is hydrogen or fluorine.
  • M is a bicyclic heteroaryl group of the formula
  • T 2 is CH or N
  • U 2 is CH
  • W 2 is CH
  • V 2 is CR 2B or N
  • R 2B is hydrogen or fluorine.
  • X 1 represents a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • X 2 is halogen, in particular bromine
  • R 10 is (C r C4) alkyl
  • the resulting compounds of the formulas (IA), (IB) and (IC) according to conventional literature further modified in the scope of the individual substituents and radicals given above and / or the resulting compounds of the invention optionally with the appropriate (i) solvents and / or (ii) converting acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process steps (H) + (ET) ⁇ (IA) and (VI) + (TS) ⁇ (IB) are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol Ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU).
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol Et
  • Suitable bases for process steps (II) + (ST) ⁇ (IA) and (VI) + (TS) ⁇ (IB) are customary inorganic bases. These include in particular alkali metal hydroxides such as, for example, lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali hydrogen carbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, or alkali hydrogen phosphates such as disodium or dipotassium hydrogencarbonate. phosphate. Cesium carbonate is preferably used.
  • palladium catalyst for the process steps (II) + (IH) ⁇ (IA) and (VI) + (IH) ⁇ (IB) are, for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, bis (acetonitrile) palladium (II) chloride and [1,1 'bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloroalladium (II) dichloromethane complex , optionally in combination with additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert.
  • additional phosphine ligands such as (2-biphenyl) di-tert.
  • -butylphosphine dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tris (1-methylethyl) biphenyl-2-yl] phosphine (XPHOS), bis (2-phenylphosphinophenyl) ether (DPEphos) or 4,5-bis (diphenylphosphino) 9,9-dimethyl-xanthene (xantphos) [cf. eg Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)].
  • the reactions (H) + (IE) ⁇ (IA) and (VI) + (IE) ⁇ (IB) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to + 120 0 C, optionally in a microwave performed.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (VQ) + (VIII) -> (IC) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethyl propyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (.PHI.) , Pyridine, acetonitrile or water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferred is dimethylformamide.
  • DMF
  • Suitable bases for this reaction are the customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium, sodium, potassium or cesium carbonate, alkali metal bicarbonates such as sodium or potassium bicarbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or Potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, organometallic compounds such as butyl lithium or phenyllithium, or organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1.8 - diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • the reaction (VII) + (VIII) -> (IC) are generally in a temperature range from +20 0 C to +180 0 C, preferably at +50 0 C to +120 0 C, optionally in a microwave, carried out.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the compounds of the formula (IH) are commercially available, known from the literature or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • compounds of the formula (I-B) or (I-C) can also be prepared analogously to 2 ⁇ 1 to the processes specified in WO 03/095451 and WO 2008/031513.
  • a compound of the formula (II) in which A is S can be prepared by reacting a compound of the formula (IX)
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above
  • X 3 is halogen, in particular bromine or iodine
  • a compound of the formula (E) in which A is NH may be prepared by reacting a compound of the formula (XU)
  • T 1 , U 1 , V 1 and W 1 each have the meanings given above
  • R 12 is (C r C4) alkyl
  • R 13 is hydrogen or both radicals R 13 together form a -C (CH 3 ) 2 -C (CH 3 ) 2 - or -CH 2 -C (CHj) 2 -CH 2 -BrUcICe form,
  • [PMB p-methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl 2 , ethanol; d) tert-butyl nitrite, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd 2 dba 2 , XPHOS, Cs 2 CO 3 , toluene / DMF].
  • R 9 has the abovementioned meaning can be prepared analogously to the processes described in WO 2008/031513.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention open up a further treatment alternative and thus represent an enrichment of pharmacy.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by direct stimulation of soluble guanylate cyclase and intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the action of substances which increase cGMP levels, such as, for example, EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO donors, protoporphyrin DC, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment of cardiovascular diseases, for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischaemias such as myocardial infarction, stroke, Transitory and ischemic attacks, peripheral circulatory disorders, reperfusion damage, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapy, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and bypass, as well as for the treatment of arteriosclerosis, asthmatic diseases, erectile Dysfunction, female sexual dysfunction, are used by osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases for example for the treatment of hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary hypertension, peripheral and cardiovascular diseases, arrhythmias, for the treatment of
  • the compounds of the invention may be used to treat primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, rheumatic diseases, and the like used to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as, for example, benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS), diseases of the urogenital Systems including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urgency, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, benign and malignant organs of the male and female urogenital system, kidney diseases such as acute or chronic renal failure, immunological kidney diseases such as kidney transplant rejection, glomerulonephritis, immune complex-induced kidney disease, glomerulopathies, nephritis, toxic nephropathy and obstructive uropathies.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorder
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of acute and chronic lung diseases, such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), as well as for the treatment of acute and chronic renal insufficiency.
  • acute and chronic lung diseases such as the respiratory distress syndromes (ALI, ARDS) and chronic obstructive pulmonary diseases (COPD)
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, general attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy Corpuscles, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, Sc hizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also suitable for the treatment
  • the compounds according to the invention are also suitable for the regulation of the cerebral
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prevention of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of Erkran- kungen, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerine, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, as well as inhalatives
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid Receptor antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-Co A reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors,
  • CETP inhibitors MTP inhibitors, PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / IIIa antagonist, such as by way of example and preferably Tirof ⁇ ban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin Aü antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin Aü antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214) ,
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example and preferably, avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT DBAT
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be administered in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonary, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the inventive compounds in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example Hart or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures )
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as Ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • UV ultraviolet spectrometry v / v volume to volume ratio (of a solution) XPHOS dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine LC / MS and HPLC methods:
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.0 min 5% A ⁇ 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min - »2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C .
  • UV detection 210 nm.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with 5 ml of propanol and purified in DMF by preparative HPLC (Cromatorex C18 10 ⁇ m, 250 ⁇ 30 mm, flow 50 ml / min, run time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). After evaporation of the product-containing fractions, 76 mg (40% of theory) of the target compound were obtained.
  • Trifluorethyltrichlormethansulfonat and stirred at 20 0 C for 20 hours.
  • Trifluorethyltrichlormethansulfonat added and stirred at 20 0 C for 2 days. After addition of 0.1 ml of water, by preparative HPLC (Cromatorex Cl 8 lO ⁇ m, 250x30 mm, flow 50 ml / min, running time: 38 min, acetonitrile / water gradient + 0.1% formic acid). This gave 20 mg (17% of theory) of the target compound.
  • aorta is harvested, detached from adherent tissue, divided into 1.5 mm wide rings and placed individually under bias in 5 ml organ baths with 37 ° C warm, carbogen-fumed Krebs-Henseleit solution of the following composition (in each case mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • composition in each case mM: NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl 2 ⁇ 2 H 2 O: 1; MgSO 4 ⁇ 7H 2 O: 1.4; KH 2 PO 4 : 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10.
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converters (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on chart recorders.
  • DAS-1802 HC A / D converters
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC 50 -wt).
  • the standard application volume is 5 ⁇ l, the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components:
  • Implantable transmitters Physiotel® telemetry transmitters
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg i.p.
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prevention (Tardomyocel COMP Bayer 1ml / kg s.c.)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • the existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM ART for WINDOWS, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-I) and stored in individual data. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per day of the experiment in a separate folder containing the Test number carries. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • the substance to be examined is administered to animals (eg mouse, rat, dog) intravenously as a solution, the oral administration is carried out as a solution or suspension via a gavage. After substance administration, the animals are bled at fixed times. This is heparinized and then plasma is recovered therefrom by centrifugation. The substance is analytically quantified in the plasma via LC / MS-MS.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, C 013x , T 1Z2 (half-life) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time curves thus determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • PBS buffer pH 7.4 90.00 g NaCl pa (for example from Merck, Item No. 1.06404.1000), 13.61 g KH 2 PO 4 pa (for example from Merck, Item No. 1.04873.1000) and Weigh 83.35 g of 1 N NaOH (eg Bernd Kraft GmbH, article No. 01030.4000) into a 1 liter volumetric flask, make up with water and stir for about 1 hour;
  • Acetate buffer pH 4.6 Weigh out 5.4 g of sodium acetate x 3 H 2 O pa (eg from Merck, Item No. 1.06267.0500) into a 100 ml volumetric flask, dissolve in 50 ml of water, add 2.4 g of glacial acetic acid Make up to 100 ml with water, check the pH and if necessary adjust to pH 4.6;
  • Dimethylsulfoxide e.g., Baker Co., Art No. 71572500
  • Preparation of the starting solution for calibration solutions (stock solution): Approximately 0.5 mg of the test substance is accurately weighed into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094), to a concentration of 600 ⁇ g / ml mixed with DMSO (eg 0.5 mg of substance + 833 ⁇ l of DMSO) and shaken to complete dissolution by means of a vortexer.
  • Calibration solution 1 (20 ⁇ g / ml): Mix 34.4 ⁇ l of the stock solution with 1000 ⁇ l of DMSO and homogenize.
  • Calibration solution 2 (2.5 ⁇ g / ml): 100 ⁇ l of the calibration solution 1 are mixed with 700 ⁇ l of DMSO and homogenized.
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in PBS buffer pH 7.4 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf Safe-Lock tube (Eppendorf, Item No. 0030 120,094) and added to a Concentration of 5 g / l with PBS buffer pH 7.4 added (eg, 5 mg of substance + 500 ul PBS buffer pH 7.4).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in acetate buffer pH 4.6 Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l with acetate buffer pH 4.6 added (eg 5 mg of substance + 500 ul acetate buffer pH 4.6).
  • Sample solution for solubility up to 10 g / l in water Approximately 5 mg of the test substance are weighed exactly into a 2 ml Eppendorf-Safe-Lock tube (Eppendorf, Art No. 0030 120,094) and added to a concentration of 5 g / l mixed with water (eg 5 mg substance + 500 ul water).
  • sample solutions thus prepared are shaken for 24 hours at 1400 rpm in a temperature shaker (for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with alternating block No. 5362.000.019) at 20 0 C. 180 ⁇ l of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge with Type 42.2 Ti rotor at 42,000 rpm).
  • a temperature shaker for example, Fa. Eppendorf Thermomixer comfort No. 5355 000.011 with alternating block No. 5362.000.01
  • 180 ⁇ l of each of these solutions are taken off and transferred to Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Item No. 343621). These solutions are centrifuged for 1 hour at about 223,000 xg (eg Beckman Optima L
  • the samples are analyzed by RP-HPLC. Quantification is achieved by a two-point calibration curve of the test compound in DMSO. The solubility is expressed in mg / l. Analysis sequence: 1) Calibration solution 2.5 mg / ml; 2) Calibration solution 20 ⁇ g / ml; 3) Sample solution 1: 5; 4) Sample solution 1: 100; 5) Sample solution 1: 1000.
  • Agilent 1100 with DAD (Gl 315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 ⁇ ; Temperature: 40 ° C .; Eluent A: water / phosphoric acid pH 2; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.7 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Ramp: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Ramp: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 minutes 85% A, 15% B.
  • Agilent 1100 with DAD (G1315A), quat. Pump (G1311A), autosampler CTC HTS PAL, degasser (G1322A) and column thermostat (G1316A); Column: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ ; Temperature: 30 ° C .; Eluent A: water + 5 ml perchloric acid / l; Eluent B: acetonitrile; Flow rate: 0.75 ml / min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Ramp: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Ramp: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 20 g of oral solution.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Benzimidazol-und Pyrazolopyridin derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

BENZIMIDAZOL-UND PYRAZOLOPYRIDIN-DERIVATE ZUR BEHANDLUNG UND/ODER PRÄVENTION VON HERZ-KREISLAUF-ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Be- handlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylat- cyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen- Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zeilproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Throm- bösen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheiden- den Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxy- methyl-2'-furyl)-l-benzylindazol [YC-I; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyliodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223).
Anellierte Pyrazol-Derivate sind unter anderem in WO 98/23619, WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42299, WO 02/42300, WO 02/42301, WO 02/42302, WO 02/092596, WO 03/004503, WO 03/095451 und WO 2008/031513 als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase beschrieben. Allerdings zeigte es sich, dass diese Verbindungen zum Teil bezüglich ihrer physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise ihrer Löslichkeit, oder hinsichtlich ihrer in v/vo-Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem Verhalten in der Leber, ihrem pharmakokinetischen Verhalten, ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung und/oder ihrem Metabolisierungsweg, Nachteile aufweisen.
Weiterhin werden in WO 03/076408 Indazol-Derivate zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und Erkrankungen des Zentralnervensystems beschrieben. WO 03/035005 offenbart Heteroindane als Cannabinoid-Mimetika zur Behandlung von Schmerzen und neurodegenerativen Erkrankungen. 3-Aminoindazole werden in WO 2007/075847 zur Behandlung metabolischer Erkrankungen beansprucht.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes physikochemisches, pharmakokinetisches und/ oder therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
L~ A M~Q (I),
in welcher A für O, S, -S(=0)-, S(=O)2- oder NR1 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
L für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
und
wobei (C5-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Q-C^-Alkyl substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
T, U, V und W jeweils für CR2 oder N stehen,
mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen,
und
worin - A -
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Amino, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
und
worin für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido,
Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, - O-C(=O)-OR\ -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)-NR3R4 und -NR5-SO2-NR3R4 substituiert sein kann,
worin
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl, (C6-Cio)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10- gliedriges Heteroaryl stehen,
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-Alkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl,
(Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(CrC6)-alkyl- aminocarbonyl, Di-(C i-C6)-alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)-Alkoxy, Oxo, Mercapto, (C1-C6)- Alkylthio, Amino, Mono-(Ci-C6)-alkylamino, Di-(C1-C6)- alkylamino, Formylamino, (Ci-C6)-Alkylcarbonylamino, (C1-C6)- Alkoxycarbonylamino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
oder
R3 und R4 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
oder
R3 und R5 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind ebenso N-Oxide der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Trisethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- moφholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umge- setzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substiruenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
Cycloalkyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer oder zwei Doppelbindungen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, Isopropenyl und n-But-2-en-l-yl.
Cvcloalkenyl steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Carbocyclus mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer Doppelbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl und Cyclooctenyl.
Alkinyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer Dreifachbindung. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Ethinyl, n-Prop-1-in-l-yl, n-Prop-2-in-l-yl, n-But-2-in-l-yl und n-But-3-in-l-yl.
Alkylcarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette und einer in 1 -Position angebundenen Carbonylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n- Propylcarbonyl, iso-Propylcarbonyl, n-Butylcarbonyl, iso-Butylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl.
Alkylcarbonyloxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkyl- carbonylrest, der über ein Suaerstoffatom gebunden ist und 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette trägt. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, n-Propylcarbonyloxy, iso-Propylcarbonyloxy, n-Butylcarbonyloxy, iso- Butylcarbonyloxy und tert.-Butylcarbonyloxy.
Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1-Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy und tert.-Butoxy.
Alkylthio steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Alkoxycarbonyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und einer am Sauerstoff angebundenen Carbonylgruppe. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxy-Gruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxy- carbonyl.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.- Butylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert.-Butyl- N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Mono-alkylaminocarbonyl-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, «-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n- Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n- Hexylaminocarbonyl .
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Bevorzugt ist ein Dialkylaminocarbonyl-Rest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N- Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-H-propylaminocarbonyl, N-n-Butyl-N-methyl- aminocarbonyl, N-tert.-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-H-Pentyl-N-methylaminocarbonyl und N- w-Hexyl-N-methylaminocarbonyl .
Alkylcarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylcarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino, iso-Butylcarbonylamino und tert.-Butylcarbonylamino.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem Ν-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n-Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-
Butoxycarbonylamino . Aryl steht im Rahmen der Erfindung für einen aromatischen Carbocyclus mit 6 oder 10 Ring- Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
5- bis 10-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen mono- oder gegebenenfalls bicyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 bis 10 Ring- atomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia- zolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxa- zolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Indolyl, Indazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Naphthyri- dinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Pyrazolo[3,4-b]pyridinyl. Bevorzugt sind mono- cyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu drei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl.
Ein 4- bis 8-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Heterocyclus mit insgesamt 4 bis 8 Ringatomen, der ein oder zwei Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Bevorzugt ist ein 5- bis 7-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S, besonders bevorzugt ein 5^ oder 6-gliedriger Heterocvclus mit ein oder zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N und/oder O. Beispielhaft seien genannt: Azetidinyl, Oxetanyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Thiolanyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholinyl, Thio- morpholinyl, Hexahydroazepinyl und Hexahydro-l,4-diazepinyl. Bevorzugt sind Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl und Morpholinyl.
Ein ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Heterocvclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen Heterocyclus mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu vier Ring- Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält, über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist und im Falle des Fünfrings eine Doppelbindung enthält und im Falle des Sechsrings eine oder zwei Doppelbindungen enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolinyl, Dihydropyrazolyl, Imidazolinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydroisoxazolyl, Dihydro-l,2,4-triazolyl, Dihydro-l,2,4-oxadiazolyl, Dihydro-l,3,4-oxadiazolyl, Dihydro- 1,2,4- thiadiazolyl, Dihydropyranyl, 1 ,4-Dihydropyridyl, Tetrahydropyrimidinyl, 1,3-Oxazinyl. Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für O, S oder NR1 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff steht,
L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Tri- fluormethyl substituiert sein können,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
T1, U1, V1 und W1 jeweils für CR2A oder N stehen, wobei maximal zwei der Ringglieder T1, U1, V1 und W1 gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R2A für Fluor stehen,
und
wobei für den Fall, dass der Substituent R2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
T2, U2, V2 und W2 jeweils für CR2B oder N stehen,
wobei maximal zwei der Ringglieder T2, U2, V2 und W2 gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R2B für Fluor stehen,
und
wobei für den Fall, dass der Substituent R2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
D für CH oder N steht,
J für CR8, N oder N+-O" steht,
worin
R8 für Halogen, Nitro, Cyano, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR3, -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, - SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-
C(=O)-NR3R4 oder -NR5-SO2-NR3R4 steht,
worin
n für eine Zahl O oder 1 steht,
p für eine Zahl O oder 2 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (Ci-C6)-
Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)- Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen,
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono- (Ci-C4)-alkylamino und Di-(C i-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
oder
R3 und R5 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy,
(Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(CrC4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino, (Cr C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Ci-C4)-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di-(C I-C4)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-glie- driger Heterocyclus substituiert sein kann,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für S oder NR1 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff steht,
L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
für CH oder N steht,
U1 für CH steht,
W1 für CH steht,
V1 für CR2A steht
woπn
R für Wasserstoff oder Fluor steht,
für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
für CR8 oder N steht,
woπn
R8 für Wasserstoff, Fluor, (d-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-C(=O)-OR4 oder -NR5-C(=O)-NR3R4 steht, worin
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und
Methoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
R6 für Wasserstoff oder Amino steht,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
J für CR8 oder Ν steht, worin
R8 für Pyridyl oder -NR3-C(=O)-OR4 steht,
worin
R3 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff oder (Ci -C4)-Alkyl steht,
worin (CrC4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R6 für Wasserstoff oder Amino steht,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
L für Phenyl steht,
wobei Phenyl mit einem Substituenten Fluor substituiert sein kann.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
T1 für CH oder N steht, U1 für CH steht,
W1 für CH steht,
V1 für CR2A steht
worin
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
und
T2 für CH oder N steht,
U2 für CH steht,
W2 für CH steht,
V2 für CR2B oder N steht
woπn
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (E)
in welcher A, L, T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (HI)
in welcher D, J, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu einer Verbindung der Formel (I- A)
(I-A), in welcher A, D, J, L, T1, U1, V1, W1, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine Verbindung der Formel (V)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X2 für Halogen, insbesondere Brom, steht,
überfuhrt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (VI)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R10 für (CrC4)-Alkyl steht,
überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (HI)
zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, D, J, L, T2, U2, V2, W2, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (VE)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (Vm)
(vm), in welcher J und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher A, J, L, T2, U2, V2, W2 und R6 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formeln (I-A), (I-B) und (I-C) nach literaturüblichen Verfahren weiter im oben angegebenen Bedeutungsumfang der einzelnen Substituenten und Reste modifiziert und/oder die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Inerte Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (H) + (ET) → (I-A) und (VI) + (TS) → (I-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.- Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt sind Dimethylformamid und Toluol sowie ein Gemisch aus Dimethylformamid und Toluol.
Als Basen für die Verfahrensschritte (II) + (ST) → (I-A) und (VI) + (TS) → (I-B) eignen sich übliche anorganische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kalium- hydrogencarbonat, Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, oder Alkalihydrogenphosphate wie Dinatrium- oder Dikaliumhydrogen- phosphat. Bevorzugt wird Cäsiumcarbonat verwendet. AIs Palladium-Katalysator für die Verfahrensschritte (II) + (IH) → (I-A) und (VI) + (IH) → (I-B) sind beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)- palladium(O), Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid und [1,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichloφalladium(II)-Dichlormethan-Komplex, ge- gebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di- tert. -butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris( 1 -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl- xanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet.
Die Reaktionen (H) + (IE) → (I-A) und (VI) + (IE) → (I-B) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1800C, bevorzugt bei +500C bis +1200C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (VQ) + (VIII) -> (I-C) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N'-Dimethyl- propylenhamstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Dimethylformamid.
Als Basen für diese Umsetzung eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydride wie Νatriumhydrid, Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkalicarbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Cäsiumcarbonat, Alkalihydrogencarbonate wie Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkali- alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt sind Natriummethanolat und Triethylamin.
Die Reaktion (VII) + (VIII) — > (I-C) werden im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1800C, bevorzugt bei +500C bis +1200C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der Formel (IH) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Ausgehend von Verbindungen der Formel (IV) bzw. (VE) können Verbindungen der Formel (I-B) bzw. (I-C) auch in Analogie 2x1 den in WO 03/095451 und WO 2008/031513 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (II), in welcher A für S steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (IX)
in welcher T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, insbesondere mit Brom, zu einer Verbindung der Formel (X)
in welcher T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
X3 für Halogen, insbesondere Brom oder Iod, steht,
umsetzt, und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XI)
HS— L (X1^
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat, zu einer Verbindung (II- A)
in welcher L, T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
reagiert.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 1) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1:
[a) CuI, K2CO3, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF; c) Pd/C, H2, Pyridin; d) NMP, 2-Propanol] .
Die Verbindungen der Formeln (DC) und (XI) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der Formel (E), in welcher A für NH steht, kann hergestellt werden, in dem man eine Verbindung der Formel (XU)
in welcher T1, U1, V1 und W1 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
und
R12 für (CrC4)-Alkyl steht,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (XIS)
R13— ON
B-L R13— n κ u (XIII),
in welcher L die oben angegebene Bedeutung hat,
und
R13 für Wasserstoff steht oder beide Reste R13 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2- oder -CH2-C(CHj)2-CH2-BrUcICe bilden,
zu einer Verbindung der Formel (XTV)
in welcher L, T1, U1, V1, W1 und R12 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt, nach Abspalten des Carbamats unter Standardbedingungen zu einer Verbindung (H-B)
in welcher L, T , U , V und W jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
gelangt.
Die Verbindungen der Formeln (XH) und (XIII) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch das folgende Syntheseschema (Schema 2) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 2:
[a) DIPEA, THF; b) Cu(OAc)2, NEt3, CH2Cl2; c) KOH, Ethanol; d) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF].
Verbindungen der Formel (U), in welcher A für O steht, können in Analogie zu dem in den Beispielen 12A bis 16A beschriebenen Verfahren, und wie im folgenden Synthesesschema (Schema 3) bespielhaft verdeutlicht, hergestellt werden. Schema 3:
[PMB = p-Methoxybenzyl a) NaOH, DMSO; b) NaH, DMF; c) SnCl2, Ethanol; d) tert.-Butylnitrit, HCl (aq.); e) TFA; f) Pd2dba2, XPHOS, Cs2CO3, Toluol/DMF].
Verbindungen der Formel (I), in welcher M für eine Gruppe der Formel
steht, wobei *, **, T2, U2, V2 und W2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren [vgl. z.B. Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 555; Bourdais J. et al., J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1351; WO 2004/074290; WO 2005/080391], oder wie in den folgenden Syntheseschemata beispielhaft gezeigt, hergestellt werden: - -
Schema 4:
[a) CuI, K2CO3, Ethylenglykol, 2-Propanol; b) 1. Br2, CH3CO2H, 2. Sn2Bu6, Pd(PPh3)4, Dioxan; c) Pd(PPh3)4, Toluol/DMF].
Schema 5:
[a) (F3CCO)2O, Pyridin, NEt3; b) Pd/BaSO4, H2, CH3CO2H; c) Toluol, DCC; d) Br2, CH3CO2H].
Verbindungen der Formel (I), in welcher Q für eine Gruppe der Formel
steht, wobei R9 die oben angegebene Bedeutung hat, können in Analogie zu den in WO 2008/031513 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eröffnen eine weitere Behandlungsalternative und stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und führen zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylat- cyclase und einen intrazellulären cGMP-Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin DC, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken, peri- pheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-translumina- len Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion, von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), Erkrankungen des Urogenital-Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital-Systems, Nierenerkrankungen wie beispielsweise akutes oder chronisches Nierenversagen, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Glumerulonephritis, Immunkomplex- induzierte Nierenerkrankungen, Glomerulopathien, Nephritis, toxische Nephropathie und obstruktive Uropathien.
Ferner eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten, wie den Respiratory Distress-Syndromen (ALI, ARDS) und chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), sowie zur Behandlung von akuter und chronischer Niereninsuffizienz.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzhei- mer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfϊndungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen
Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfϊndungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/ oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thrombo- embolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran- kungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitro- glycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives
NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; • antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocor- ticoid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vor- zugsweise HMG-Co A-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren,
CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin-Absoφtionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäure- adsorber, Gallensäure-Reabsoφtionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofϊban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin Aü-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-I), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= DBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfϊndungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapsem), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels- weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
aq. wässrige Lösung ber. berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl gef. gefunden h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd2dba3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin LC/MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 (Präparative HPLQ:
Gilson Abimed HPLC; binary pump System; Säule: ReproSil Cl 8, 250x30,; Eluent A: Wasser/ 0.5% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-3 min 60% B, 3.01-35 min 95% B, 35-40 min 95% B; Fluss: 50 mL/min; UV Detektion at 210 nm.
Methode 2 TLC-MS):
Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 CLC-MS*):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A → 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) → 5.00 min 100% A; Ofen: 500C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 CLC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Amei- sensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 CLC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A — > 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min — » 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 l,8μ 50 x lmm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin
10.63 g (43.38 mmol) 3-Iod-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin, 1.24 g (6.51 mmol) Kupfer(I)iodid und 12.0 g (86.77 mmol) Kaliumcarbonat wurden in einer Argonatmosphäre mit 4.84 ml (86.77 mmol) 1,2-Ethandiol, 250 ml 2-Propanol und 11.12 g (86.77 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und bei 1300C 20 Stunden lang gerührt. Man saugte von den Salzen ab, gab zum Filtrat Kieselgel, dampfte ein und chromatographierte den Rückstand auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat =10: 1 nach 1 : 1. Man erhielt 11.55 g (98 % d. Th.) des Produkts in 90%iger Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 246.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.9-7.1 (m, 2H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.46 (dd, IH), 8.10 (d, IH), 8.55 (d, IH), 13.88 (broad s, IH).
Beispiel 2A
2- {3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-pyrazolo[4,3-b]pyridin- 1 -yl} -5-nitropyrimidin-4,6-diamin
3 g (12.23 mmol) 3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol, 3.48 g (18.35 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 560 mg (0.612 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 583 mg (1.22 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 5.58 g (17.12 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 18 Stunden lang bei 900C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und verrührte den Eindampfrückstand in einem THF- Wasser-Gemisch. Anschliessend wurde im Vakuum eingedampft, in Dichlormethan-Methanol aufgeschlämmt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Dichlormethan-Ethanol =100:1 nach 50:1 chromatographiert. Man erhielt 2.73 g (25.2 % d. Th.) der Zielverbindung in 45%iger Reinheit (HPLC), die direkt in der nächsten Stufe (Beispiel 1) eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 399.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Ci6): δ = 7.12 (t, IH), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.6 (dd, IH), 8.63 (m, IH), 8.80 (broad s, 2H), 8.98 (broad s, 2H), 9.40 (d, IH).
Beispiel 3A
Ethyl-3-[(2-fluorphenyl)amino] - 1 H-indazol- 1 -carboxylat
9.77 g (47.61 mmol) Ethyl-3-amino-lH-indazol-l-carboxylat (Herstellung: DE 2458965, Seite 28), 9.99 g (71.41 mmol) 2-Fluorphenylboronsäure, 0.95 g (4.76 mmol) Kupfer(II)acetat- Monohydrat und 7.532 g (95.22 mmol) Pyridin wurden in 329 ml DMF 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Anschliessend wurden 1.8 1 Wasser zugegeben und funfinal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 1.34 g (9.2 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.34 min
MS (ESIpos): m/z = 300.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.39 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 7.0-7.1 (m, IH), 7.21 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.38 (t, IH), 7.62 (t, IH), 8.09 (d, IH), 8.20-8.32 (m, 2H), 9.01 (s, IH).
Beispiel 4A
N-(2-Fluorphenyl)- 1 H-indazol-3-amin
1.47 g (4.92 mmol) Ethyl-3-[(2-fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-carboxylat wurden in 14.7 ml Ethanol mit 1.1 g (19.7 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurden 1.182 g (19.69 mmol) Essigsäure zugegeben und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde über Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (1:0 -^ 1:1) aufgereinigt und die produkthaltige Fraktion eingedampft. Es wurden 0.98 g (80 % d. Th.) der Zielverbindung in 91%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 4): R, = 1.81 min
MS (ESIpos): m/z = 228.4 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.82 (m, IH), 7.01 (dd, IH), 7.08 (dd, IH), 7.18 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.98 (d, IH), 8.03 (dd, IH), 8.35 (s, IH), 12.12 (s, IH).
Beispiel 5A
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
980 mg (4.31 mmol) N-(2-Fluoφhenyl)-lH-indazol-3-amin, 817 mg (4.31 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 79 mg (0.086 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 103 mg (0.216 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.97 g (6.04 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 16.3 ml Toluol und 16.3 ml DMF unter Argon 4 Stunden lang bei 900C gerührt. Man liess auf Raumtemperatur abkühlen, saugte vom Feststoff ab, wusch den Feststoff mit THF, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Gradienten von Cyclohexan/Ethylacetat =5:1 nach 0:1. Man erhielt 929 mg (51 % d. Th.) der Zielverbindung in 89%iger Reinheit (HPLC).
LC-MS (Methode 5): R, = 2.30 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-U6): δ = 7.02 (m, IH), 7.20 (dd, IH), 7.25 (dd, IH), 7.34 (dd, IH), 7.54 (dd, IH), 8.20 (d, IH), 8.40 (dd, IH), 8.70 (broad d, 4H), 8.91 (s, IH), 8.99 (d, IH).
Beispiel 6A
3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol
20 g (82 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 22.65 g (164 mmol) Kaliumcarbonat und 2.34 g (12.29 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 480 ml 2-Propanol, 10.17 g (164 mmol) 1,2- Ethandiol und 21 g (164 mmol) 2-Fluorthiophenol versetzt und 20 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten (10:1 -> 4:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 19.9 g (96 % d. Th.) der Zielverbindung in 97%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.22 min
MS (ESIpos): m/z = 245.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.95 (dd, IH), 7.02 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.42 (t, IH), 7.51 (d, IH), 7.62 (d, IH), 13.65 (broad s, IH).
Beispiel 7A
2- { 3 -[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } -5 -nitropyrimidin-4,6-diamin
3 g (12.28 mmol) 3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol, 4.66 g (24.6 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 225 mg (0.246 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 351 mg (0.74 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 8.00 g (24.6 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 50 ml Toluol und 50 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 9O0C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 150 ml IN Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.03 g (82.5 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2) : Rt = 1.32 min
MS (ESIpos): m/z = 398.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.18 (dd, IH), 7.28-7.42 (m, 4H), 7.44 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 8.78 (s, 2H), 8.9-9.02 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH).
Beispiel 8A
3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter inerten Bedingungen mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2- Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyridin versetzt und 44 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Gradienten (50:1 -^ 40: 1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 703 mg (47 % d. Th.) der Zielverbindung in 94%iger Reinheit (HPLC) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.86 min
MS (ESIpos): m/z = 228.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 6.77 (d, IH), 7.13 (m, IH), 7.19 (dd, IH), 7.44 (dd, IH), 7.50- 7.61 (m, 2H), 7.66 (d, IH), 8.35 (d, IH), 13.75 (s, IH).
Beispiel 9A
5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyritnidin-4,6-diamin
700 mg (3.1 mmol) 3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol, 1.17 g (6.16 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 56 mg (0.062 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 88 mg (0.19 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 2 g (6.2 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12.5 ml Toluol und 12.5 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 900C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Der Feststoff wurde anschliessend mit 50 ml IN Salzsäure verrührt. Nach Absaugen wurde der Rückstand mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 668 mg (55 % d. Th.) der Zielverbindung. - -
LC-MS (Methode 6): R, = 0.94 min
MS (ESIpos): m/z = 381.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.12 (d, IH), 7.21 (m, IH), 7.35 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.57- 7.71 (m, 2H), 8.38 (m, IH), 8.8 (broad s, 2H), 8.97 (broad s, 2H), 9.08 (d, IH).
Beispiel IQA
3 -(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol
1.5 g (6.15 mmol) 3-Iod-lH-indazol, 1.7 g (12.3 mmol) Kaliumcarbonat und 176 mg (0.922 mmol) Kupfer(I)iodid wurden unter Argon-Atmosphäre mit 36 ml 2-Propanol, 763 mg (12.3 mmol) 1,2- Ethandiol und 6.83 g (61.5 mmol) 2-Mercaptopyrimidin versetzt und 44 Stunden lang bei 1300C gerührt. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Kieselgel versetzt, im Vakuum eingedampft und auf Kieselgel mit einem Dichlormethan/Methanol-Eluenten (20:1) chromatographiert. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 554 mg (32 % d. Th.) der Zielverbindung in 81%iger Reinheit (HPLC) erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 229.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 7.18 (dd, IH), 7.22 (t, IH), 7.41 (dd, IH), 7.52 (d, IH), 7.62 (d, IH), 8.53 (d, 2H), 13.65 (s, IH).
Beispiel IIA
5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,6-diamin
670 mg (2.94 mmol) 3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol, 1.67 g (8.8 mmol) 2-Chlor-5- nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Acta 1951, 34, 835], 108 mg (0.117 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 210 mg (0.44 mmol) Dicyclohexyl(2',4',6'- triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan und 1.9 g (5.87 mmol) Cäsiumcarbonat wurden in 12 ml Toluol und 12 ml DMF unter Argon 17 Stunden lang bei 1000C gerührt. Dann wurden weitere 556 mg 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin, 54 mg (0.059 mmol)
Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 126 mg Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2- yl)phosphan zugegeben und weitere 20 h bei 1100C gerührt. Man Hess auf Raumtemperatur abkühlen und saugte vom Feststoff ab. Das Filtrat wurde eingedampft, in Acetonitril aufgenommen und filtriert. Der Filterkuchen wurde anschliessend mit 50 ml 4N Salzsäure verrührt, filtriert, mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen und dann im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 996 mg (84 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.89 min
MS (ESIpos): m/z = 382.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 7.28 (dd, IH), 7.38 (dd, IH), 7.60 (m, 2H), 8.58 (d, IH), 8.71, 8.79, 8.82, 8.95 (4 broad s, 6H), 9.06 (d, IH).
Beispiel 12A
3 -(2-Fluor-4-nitrophenoxy)- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol
0.40 g (1.57 mmol) l-(4-Methoxybenzyl)-lH-indazol-3-ol (Palazzo, G. et al., J. Med. Chem. 1966, 9(1), 38-41) wurden in 4 ml DMF gelöst, mit 75.5 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 1.89 mmol) versetzt und Ih bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurden 0.28 g (1.73 mmol) 1 ,2-Difluor-4-nitrobenzol zugegeben und eine weitere Stunde bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.32 g (52 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.51 min,
MS (ESIpos): m/z = 394.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.70 (s, 3H), 5.50 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.17 (t, IH), 7.21 (d, 2H), 7.43-7.49 (m, 2H), 7.59 (d, IH), 7.77 (d, IH), 8.12 (d, IH), 8.39 (dd, IH).
Beispiel 13A
3-Fluor-4- {[ 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol-3-yl]oxy} anilin
0.31 g (0.79 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A wurden in 6 ml Ethanol und 1 ml DMF gelöst, mit 0.71 g (3.15 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt und Ih unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde mit 50 ml 1 N Natronlauge und 50 ml Ethylacetat verdünnt, die organische Phase mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 0.18 g (61 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.29 min
MS (ESIpos): m/z = 364.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.69 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 6.36 (dd, IH), 6.47 (dd, IH), 6.84 (d, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.59 (d, IH).
Beispiel 14A
3-(2-Fluorphenoxy)- 1 -(4-methoxybenzyl)- 1 H-indazol
89.0 mg (0.86 mmol) tert.-Butylnitrit wurde in 1.5 ml DMF vorgelegt. Bei 5O0C wurde eine Lösung der Verbindung aus Beispiel 13A in 1 ml DMF so zugetropft, dass die interne Temperatur 500C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Ansatz weitere 30 Minuten bei 500C gerührt und anschließend in 6 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 74 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.31 min
MS (ESIpos): m/z = 349.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.69 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.10 (t, Ih), 7.16 (d, 2H), 7.19-7.34 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.50 (d, IH), 7.67 (d, IH). Beispiel 15A
3-(2-Fluorophenoxy)- 1 H-indazol
70 mg (0.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A wurden in 1 ml Trifluoressigsäure bei 700C Ih gerührt. Nach Abkühlen wurde der Ansatz vorsichtig in 10 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der so erhaltene Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 29 mg (63 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.17 min,
MS (ESIpos): m/z = 229.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.09 (t, Ih), 7.18-7.32 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, IH), 7.50 (d, IH), 12.39 (s, IH).
Beispiel 16A
2-[3-(2-Fluoφhenoxy)-lH-mdazol-l-yl]-5-nitropyrimidin-4,6-diamin
25 mg (0.11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A wurden in 0.5 ml DMF gelöst, mit 5.7 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 0.14 mmol) versetzt und Ih bei RT gerührt. Zu der erhaltenen Suspension wurde ein Lösung von 22.8 mg (0.12 mmol) 2-Chlor-5-nitropyrimidin-4,6-diamin [Bitterli et al., HeIv. Chim. Ada 1951, 34, 835] in 1.5 ml DMF zugegeben und 1 h bei 800C gerührt. Der Ansatz wurde direkt mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 23 mg (49 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.10 min,
MS (ESIpos): m/z = 382.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 7.28-7.49 (m, 4H), 7.56 (t, IH), 7.64 (t, IH), 7.76 (d, IH), 8.71 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 9.04 (d, IH).
Ausführungsbeispiele :
Beispiel 1
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin
2.727 g (ca. 3.08 mmol, Reinheit 45%) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin- l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.09 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 2O0C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Man gab Kieselgel dazu, dampfte im Vakuum ein und chromatographierte auf einer Kieselgelsäule mit einem Cyclohexan-Ethylacetat-Gemisch (1:1). Man erhielt 980 mg (31 % d. Th.) des Produktes in 79-proz. Reinheit. Eine kleine Menge (110 mg) davon wurde über präparative HPLC (Cromatorex C18 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril / Wasser- Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg eines Feststoffs erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 1.55 min
MS (ESIpos): m/z = 369.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.88 (s, 2H), 6.15 (s, 4H), 7.03-7.1 (m, IH), 7.1-7.2 (m, IH), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.53 (dd, IH), 8.6 (m, IH), 9.14 (d, IH).
Beispiel 2
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)arnino]-lH-indazol-l-yl}pyrirnidin-5-yl)carbamat- formiat
100 mg (0.29 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)amino]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 1 ml 2-Propanol mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mittels präparativer HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 37 mg (30 % d.Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.79 min
MS (ESIpos): m/z = 409.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.20 (broad s, IH), 6.98 (m, IH), 7.18 (dd, IH), 7.19-7.30 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.88 (broad s, IH), 8.10 (d, IH), 8.15 (s, IH), 8.30 (dd, IH), 8.65 (s, IH), 8.81 (d, IH), 12.7 (broad s, IH).
Beispiel 3
2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-mdazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin
3.88 g (9.76 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 1.559 g 10% Palladium auf Aktivkohle in 250 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 17 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und das Pyridin abdestilliert. Es wurden 3.31 g (90 % d Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 3.83 (s, 2H), 6.10 (s, 4H), 7.05-7.14 (m, 2H), 7.22-7.38 (m, 3H), 7.47-7.66 (m, 2H), 8.78 (d, IH).
Beispiel 4
2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5 ,6-triamin
660 mg (1.74 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,6-diamin wurden mit 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 50 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 17 Stunden lang geschüttelt. Dann wurden nochmals 185 mg 10% Palladium auf Aktivkohle zugegeben und weitere 24 h unter gleichen Bedingungen hydriert. Der Ansatz wurde filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten Filtrate eingedampft. Es wurden 440 mg (70 % d Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.78 min
MS (ESIpos): m/z = 351.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.83 (broad s, 2H), 6.08 (broad s, 4H), 6.93 (d, IH), 7.16 (m, IH), 7.28 (dd, IH), 7.52 (m, 2H), 7.60 (dd, IH), 8.37 (m, IH), 8.82 (d, IH).
Beispiel 5
2-[3-(Pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
990 mg (2.60 mmol) 5-Nitro-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrirnidin-4,6-diamin wurden mit 553 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 75 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 6 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert und im Vakuum eingedampft. Es wurden 312 mg (9 % d Th.) eines Feststoffs in 27%iger Reinheit (HPLC) erhalten, der ohne weitere Aufreinigung direkt weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.72 min
MS (ESIpos): m/z = 352.0 (M+H)+
Beispiel 6
2-[3-(2-Fluorphenoxy)- lH-indazol- 1 -yl]pyrimidin-4,5,6-triamin
350 mg (0.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A wurden in 35 ml Pyridin gelöst, mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) versetzt und bei 3 bar Wasserstoff-Druck 7 h hydriert. Anschließend wurde die Suspension filtriert, das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 220 mg (68 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.84 min
MS (ESIpos): m/z = 352.1 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.69 (s, 2H), 4.09 (s, 4H), 7.23-7.33 (m, 3H), 7.41-7.44 (m, 2H), 7.52 (t, IH), 7.65 (d, IH), 8.76 (d, IH).
Beispiel 8
Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin-5- yl)carbamat
200 mg (0.429 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin- 4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml 2-Propanol und 0.5 ml N-Methylpyrrolidon mit 80.51 mg (0.6 mmol) Dimethyldicarbonat 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit 5 ml Propanol gewaschen und in DMF über präparative HPLC (Cromatorex C18 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 76 mg (40 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 427.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.6 (s, 3H), 6.5 (broad s, 4H), 7.05-7.15 (m, IH), 7.18-7.24 (m, IH), 7.25-7.38 (m, 2H), 7.55 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.60 (m, IH), 9.24 (d, IH).
Beispiel 9
Propan-2-yl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
100 mg (0.214 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-pyrazolo[4,3-b]pyridin-l-yl}pyrimidin- 4,5,6-triamin (Reinheit 79%) wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 54 mg (43 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 455.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.30 (m, 6H), 5.00 (m, IH), 5.18 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.91-7.01 (m, IH), 7.02-7.11 (m, IH), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.28 (m, teilweise verdeckt durch CDC13-Signal, IH), 7.4 (dd, IH), 8.60 (m, IH), 8.97 (d, IH).
Beispiel 10
Methyl-(4,6-diamino-2- { 3 -[(2-fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-5-yl)carbamat
200 mg (0.544 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.35 ml 2-Propanol und 0.64 ml N-Methylpyrrolidon mit 102.2 mg (0.76 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 2O0C gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und mit 10 ml 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen am Hochvakuum wurden 172 mg (74 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z = 426.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ=3.6 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 7.05-7.20 (m, 2H), 7.21-7.40 (m, 3H), 7.49 (d, IH), 7.52 (t, IH), 7.95 (s, IH), 8.9 (d, IH).
Beispiel 11
Methyl-(4,6-diamino-2- { 3 -[(2-fluorphenyl)sulfanyl]- 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-5 - yl)ethylcarbamat
100 mg (0.235 mmol) Methyl-(4,6-diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden in 1 ml THF vorgelegt, bei 00C mit 47.4 mg (0.26 mmol) Bis(trimetthylsilyl)natriumamid versetzt, 30 Minuten lang bei O0C nachgerührt, tropfenweise mit 73.3 ml (0.47 mmol) Iodethan versetzt und anschliessend 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde die Mischung über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 23 mg (21 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.08 min
MS (ESIpos): m/z = 454.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ=l.l (t, 3H), 3.42-3.54 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.68 (s, IH), 6.53 (s, 4H), 7.05-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.52 (dd, 1H)8.92 (d, IH).
Beispiel 12
Propan-2-yl-(4,6-diammo-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-mdazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)carbamat
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 33.3 mg (0.271 mmol) Chlorameisensäureisopropylester versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 109 mg (88 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 454.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=1.29 (d, 6H), 5.0 (qt, IH), 5.13 (broad s, 4H), 5.68 (broad s, IH), 6.60 (dd, IH), 7.05 (dd, IH), 7.10-7.22 (m, 3H), 7.40-7.53 (m, 2H), 8.71 (d, IH).
Beispiel 13
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)acetamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei O0C mit 21.3 mg (0.272 mmol) Acetylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 2O0C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 62 mg (56 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.92 min
MS (ESIpos): m/z = 410.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.02 (s, 3H), 6.35 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 8.55 (s, IH), 8.9 (d, IH).
Beispiel 14
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-2- methylpropanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 29 mg (0.272 mmol) 2-Methylpropionylchlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 20°C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 52 mg (43 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.00 min
MS (ESIpos): m/z = 438.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.12 (d, 6H), 2.62 (m, IH), 6.25 (broad s, 4H), 7.08-7.21 (m, 2H), 7.25-7.4 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.54 (dd, IH), 8.59 (s, IH), 8.90 (d, IH).
Beispiel 15
N-(4,6-Diamino-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-3,3,3- trifluorpropanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 80 mg (0.544 mmol) 3,3,3-Trifluorpropionylchlorid versetzt und 42 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser- Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 22 mg (17 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.03 min
MS (ESIpos): m/z = 478.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.50 (q, 2H), 6.50 (broad s, 4H), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.56 (dd, IH), 8.90 (d, IH), 8.95 (s, IH).
Beispiel 16
N-(4,6-Diarmno-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)-3-methyl- butanamid
100 mg (0.272 mmol) 2-{3-[(2-Fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 5 ml Pyridin bei 00C mit 39 mg (0.327 mmol) 3 -Methylbuttersäurechlorid versetzt und 18 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Reprosil C18 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 58 mg (47 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 min
MS (ESIpos): m/z = 452.3 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.98 (d, 6H), 2.10 (m, IH), 2.25 (d, 2H), 6.28 (broad s, 4H), 7.10- 7.20 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (t, IH), 8.6 (s, 1H),8.9O (d, IH).
Beispiel 17
Methyl-{4,6-diamino-2-[3-(pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-5-yl}carbamat
100 mg (0.285 mmol) 2-[3-(Pyridin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 3 ml 2-Propanol und 0.3 ml N-Methylpyrrolidon mit 54 mg (0.4 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 200C gerührt. Der Ansatz wurde eingedampft, mit 10 ml DMF und 50 ml Wasser versetzt und zur Hälfte eingedampft. Der nach 16 h ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 58 mg (48 % d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.81 min
MS (ESIpos): m/z = 409.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ=3.62 (s, 3H), 6.45 (s, 4H), 7.0 (d, IH), 7.18 (m, IH), 7.3 (t, IH), 7.55 (m, 2H), 7.6 (dd, IH), 7.95 (s, IH), 8.39 (d, IH), 8.92 (d, IH).
Beispiel 18
Methyl- {4,6-diamino-2-[3-(pyrimidin-2-ylsulfanyl)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamat
210 mg (0.077 mmol) 2-[3-(Pyriniidin-2-ylsulfanyl)-lH-indazol-l-yl]pyrimidin-4,5,6-triamin wurden in 6.3 ml 2-Propanol und 0.63 ml N-Methylpyrrolidon mit 112 mg (0.837 mmol) Dimethyldicarbonat 19 Stunden lang bei 200C gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand über präparative HPLC (Cromatorex Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Ausbeute: 1 mg (0.7 % d. Th.).
LC-MS (Methode 2): R, = 0.83 min
MS (ESIpos): m/z = 410.1 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 3.61 (s, 3H), 6.43 (broad s, 4H), 6.72 (s, IH), 7.28 (dd, IH), 7.32 (dd, IH), 7.58 (m, 2H), 7.73 (m, IH), 8.52 (d, 2H).
Beispiel 19
Propan-2-yl-{4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)-lH-indazol-l-yl]pyrirnidin-5-yl}carbamat
80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 wurden in 2.8 ml Dichlormethan gelöst, unter Eisbadkühlung mit 0.02 ml (0.25 mmol) Pyridin und 30.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäure- isopropylester versetzt und bei RT 1 h gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde filtriert, mit etwas Dichlormethan gewaschen und mittels präparativer HPLC (Methode 1) gereinigt. Man erhielt 80 mg (80 % d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.96 min
MS (ESIpos): m/z (%) = 438.2 (100) (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 1.17 (broad s, 6H), 4.80 (sept., IH), 6.21 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.50 (m, 2H), 7.56 (t, IH), 7.69 (d, IH), 7.77 (s br, IH), 8.88 (d, IH).
Beispiel 20
Methyl- {4,6-diamino-2-[3-(2-fluorphenoxy)- 1 H-indazol- 1 -yl]pyrimidin-5-yl} carbamat
Analog zur Vorschrift aus Beispiel 19 erhielt man aus 80 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6 und 23.7 mg (0.25 mmol) Chlorameisensäuremethylester 46 mg (49% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 0.89 min,
MS (ESIpos): m/z = 410.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 3.56 (broad s, 3H), 6.28 (s, 4H), 7.25-7.34 (m, 3H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.56 (t, IH), 7.68 (d, IH), 7.86 (s br, IH), 8.88 (d, IH).
Beispiel 21
2- {3 -[(2-Fluorphenyl)amino] - 1 H-indazol- 1 -yl } pyrimidin-4,5 ,6-triamin-formiat
x HCOOH
630 mg (1.66 mmol) 2-{3-[(2-Fluoφhenyl)ammo]-lH-indazol-l-yl}-5-nitropyrimidin-4,6-diamin wurden mit 150 mg 10% Palladium auf Aktivkohle in 147 ml Pyridin unter 3.5 bar Wasserstoffdruck bei 200C 18 Stunden lang geschüttelt. Der Ansatz wurde filtriert, das Pyridin grösstenteils abdestilliert und über präparative HPLC (Reprosil Cl 8 10μm, 250x30 mm, Fluss 50ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril / Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Nach dem Eindampfen der produkthaltigen Fraktionen wurden 246 mg eines Feststoffs (42% d.Th.) erhalten.
LC-MS (Methode 2): R, = 1.16 min
MS (ESIpos): m/z = 381.2 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 5.90 (s, 4H), 6.93 (m, IH), 7.10-7.28 (m, 3H), 7.43 (dd, IH), 8.03 (d, IH), 8.12 (s, IH), 8.26 (dd, IH), 8.57 (s, IH), 8.70 (d, IH).
Beispiel 22
Methyl-(4,6-dianiino-2-{3-[(2-fluoφhenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l-yl}pyrimidin-5-yl)(2,2,2- trifluorethyl)carbamat
100 mg (0.24 mmol) Methyl-(4,6-diammo-2-{3-[(2-fluorphenyl)sulfanyl]-lH-indazol-l- yl}pyrimidin-5-yl)carbamat wurden bei 00C in 1 ml THF mit 10.3 mg (0.26 mmol) Natriumhydrid
30 Minuten lang gerührt und anschliessend mit 73 mg (0.26 mmol) 2,2,2-
Trifluorethyltrichlormethansulfonat versetzt und 20 Stunden lang bei 200C gerührt. Anschliessend wurde nochmals die gleiche Menge an Natriumhydrid und 2,2,2-
Trifluorethyltrichlormethansulfonat zugegeben und 2 Tage bei 200C gerührt. Nach Zugabe von 0.1 ml Wasser wurde mittels präparativer HPLC (Cromatorex Cl 8 lOμm, 250x30 mm, Fluss 50 ml/min, Laufzeit: 38 min, Acetonitril/Wasser-Gradient + 0.1 % Ameisensäure) aufgereinigt. Man erhielt 20 mg (17% d.Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 6): R, = 1.12 min
MS (ESIpos): m/z = 508.0 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 3.65 (s, 3H), 4.12 (m, 2H), 6.68 (broad s, 4H), 7.08-7.20 (m, 2H), 7.28-7.40 (m, 3H), 7.50 (d, IH), 7.55 (dd, IH), 8.93 (d, IH).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfϊndungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-I. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): NaCl: 119; KCl: 4.8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H2O: 1.4; KH2PO4: 1.2; NaHCO3: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D- Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50-WeIt). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μl, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative ICso-Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle wiedergegeben:
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcvclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
B-3. Blutdruckmessung an narkotisierten Ratten
Männliche Wistar-Ratten mit einem Köφergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach der Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden als Lösungen entweder oral mittels Schlundsonde oder über die Femoralvene intravenös verabreicht (Stasch et al. Br. J. Pharmacol. 2002; 135: 344-355).
B-4. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hvpertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten:
Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hvpertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Köφergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen.
Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5% iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Versuchsablauf
Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen
• Systolischer Blutdruck (SBP)
• Diastolischer Blutdruck (DBP)
• Arterieller Mitteldruck (MAP)
• Herzfrequenz (HR)
• Aktivität (ACT)
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-I) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur:
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardial ß-adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-5. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe
Die zu untersuchende Substanz wird Tieren (z.B. Maus, Ratte, Hund) intravenös als Lösung appliziert, die orale Applikation erfolgt als Lösung oder Suspension über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wird den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wird heparini- siert, anschließend wird daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wird im Plasma über LC/MS-MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration- Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, C013x, T1Z2 (Halbwertszeit) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
B-6. Bestimmung der Löslichkeit
Benötigte Reagenzien:
• PBS-Puffer pH 7.4: 90.00 g NaCl p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06404.1000), 13.61 g KH2PO4 p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.04873.1000) und 83.35 g 1 N NaOH (z.B. Fa. Bernd Kraft GmbH, Art.-Nr. 01030.4000) in einen 1 Liter-Messkolben einwiegen, mit Wasser auffüllen und ca. 1 Stunde rühren;
• Acetatpuffer pH 4.6: 5.4 g Natriumacetat x 3 H2O p.a. (z.B. Fa. Merck, Art.-Nr. 1.06267.0500) in einen 100 ml-Messkolben einwiegen, in 50 ml Wasser lösen, mit 2.4 g Eisessig versetzen, auf 100 ml mit Wasser auffüllen, pH-Wert überprüfen und falls notwendig auf pH 4.6 einstellen;
• Dimethylsulfoxid (z.B. Fa. Baker, Art.-Nr. 7157.2500);
• destilliertes Wasser. Herstellung der Kalibrierlösungen:
Herstellung der Ausgangslösung fiir Kalibrierlösungen (Stammlösung): In ein 2 ml Eppendorf- Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 0.5 mg der Testsubstanz genau eingewogen, zu einer Konzentration von 600 μg/ml mit DMSO versetzt (z.B. 0.5 mg Substanz + 833 μl DMSO) und bis zur vollständigen Lösung mittels eines Vortexers geschüttelt.
Kalibrierlösung 1 (20 μg/ml): 34.4 μl der Stammlösung werden mit 1000 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Kalibrierlösung 2 (2.5 μg/ml): 100 μl der Kalibrierlösung 1 werden mit 700 μl DMSO versetzt und homogenisiert.
Herstellung der Probenlösungen:
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in PBS-Puffer pH 7.4: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit PBS-Puffer pH 7.4 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl PBS-Puffer pH 7.4).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Acetatpuffer pH 4.6: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Acetatpuffer pH 4.6 versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Acetatpuffer pH 4.6).
Probenlösung fiir Löslichkeit bis 10 g/l in Wasser: In ein 2 ml Eppendorf-Safe-Lock Tube (Fa. Eppendorf, Art.-Nr. 0030 120.094) werden ca. 5 mg der Testsubstanz genau eingewogen und zu einer Konzentration von 5 g/l mit Wasser versetzt (z.B. 5 mg Substanz + 500 μl Wasser).
Durchführung:
Die so hergestellten Probenlösungen werden 24 Stunden bei 1400 rpm mittels eines temperierbaren Schüttlers (z.B. Fa. Eppendorf Thermomixer comfort Art.-Nr. 5355 000.011 mit Wechsel- block Art.-Nr. 5362.000.019) bei 200C geschüttelt. Von diesen Lösungen werden jeweils 180 μl abgenommen und in Beckman Polyallomer Centrifuge Tubes (Art.-Nr. 343621) überführt. Diese Lösungen werden 1 Stunde mit ca. 223.000 x g zentrifugiert (z.B. Fa. Beckman Optima L-90K Ultracentrifuge mit Type 42.2 Ti Rotor bei 42.000 rpm). Von jeder Probenlösung werden 100 μl des Überstandes abgenommen und 1:5, 1:100 und 1:1000 mit dem jeweils verwendeten Lösungs- mittel (Wasser, PBS-Puffer 7.4 oder Acetatpuffer pH 4.6) verdünnt. Es wird von jeder Verdünnung eine Abfüllung in ein geeignetes Gefäß für die HPLC-Analytik vorgenommen. Analvtik:
Die Proben werden mittels RP-HPLC analysiert. Quantifiziert wird über eine Zwei-Punkt-Kalibra- tionskurve der Testverbindung in DMSO. Die Löslichkeit wird in mg/1 ausgedrückt. Analysensequenz: 1) Kalibrierlösung 2.5 mg/ml; 2) Kalibrierlösung 20 μg/ml; 3) Probenlösung 1:5; 4) Pro- benlösung 1 : 100; 5) Probenlösung 1 : 1000.
HPLC-Methode für Säuren:
Agilent 1100 mit DAD (Gl 315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: Phenomenex Gemini C18, 50 mm x 2 mm, 5 μ; Temperatur: 400C; Eluent A: Wasser/Phosphorsäure pH 2; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.7 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 85% A, 15% B; Rampe: 0.5-3 min 10% A, 90% B; 3-3.5 min 10% A, 90% B; Rampe: 3.5-4 min 85% A, 15% B; 4-5 min 85% A, 15% B.
HPLC-Methode für Basen:
Agilent 1100 mit DAD (G1315A), quat. Pumpe (G1311A), Autosampier CTC HTS PAL, Degaser (G1322A) und Säulenthermostat (G1316A); Säule: VDSoptilab Kromasil 100 C18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μ; Temperatur: 300C; Eluent A: Wasser + 5 ml Perchlorsäure/l; Eluent B: Acetonitril; Flussrate: 0.75 ml/min; Gradient: 0-0.5 min 98% A, 2% B; Rampe: 0.5-4.5 min 10% A, 90% B; 4.5-6 min 10% A, 90% B; Rampe: 6.5-6.7 min 98% A, 2% B; 6.7-7.5 min 98% A, 2% B.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überfuhrt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfϊndungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfϊndungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

- -Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
L-A-M-Q (I)>
in welcher
A für O, S, -S(O)-, S(=0)2- oder NR1 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht,
L für (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl oder Isoxazolyl steht,
wobei Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl und Isoxazolyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, (Q-C^-Alkyl, Trifluormethyl, Chlormethyl und (C2-C4)-Alkinyl substituiert sein können,
und
wobei (C5-C7)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und (Ci-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, wobei
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, T, U, V und W jeweils für CR2 oder N stehen,
mit der Massgabe, dass maximal zwei der Ringglieder T, U, V und W gleichzeitig für N stehen,
und
worin
R2 für Wasserstoff, Halogen, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluor- methyl, Amino, (CrC4)-Alkoxy und Trifluormethoxy steht,
und
worin für den Fall, dass der Substituent R2 mehrfach auftritt, seine
Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für einen ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus oder ein 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
wobei der 5- oder 6-gliedrige Heterocyclus und das 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Oxo, Thioxo, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR\ -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2- OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4, -NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)- NR3R4 und -NR5-SO2-NR3R4 substituiert sein kann,
worin
n für eine Zahl 0 oder 1 steht,
p für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-
Cycloalkenyl, (C6-Ci0)-Aryl, 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl oder 5- bis 10-gliedriges Heteroaryl stehen, worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Azido, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, (Ci-Ce)-AIlCyI, (Ci-C6)-Alkylcarbonyl, (Ci-C6)-AIkylcarbonyloxy, Hydroxycarbonyl, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl, Amino- carbonyl, Mono-(Ci-C6)-alkylaminocarbonyl, Di-(CpC6)- alkylaminocarbonyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (Ci-C6)- Alkoxy, Oxo, Mercapto, (Ci-C6)-Alkylthio, Amino, Mono- (Ci-C6)-alkylamino, Di-(C rC6)-alkylamino, Formylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonyl- amino, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkenyl sowie 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl substituiert sein können,
oder
R3 und R4 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
oder
R3 und R5 zusammen mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für O, S oder NR1 steht,
wobei
R1 für Wasserstoff steht,
L für Phenyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht,
wobei Phenyl, Thienyl, Pyridyl und Pyrimidinyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Ethyl und Trifluormethyl substituiert sein können, für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin
* für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht,
T1, U1, V1 und W1 jeweils für CR2A oder N stehen,
wobei maximal zwei der Ringglieder T1, U1, V1 und W1 gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R2A für Fluor stehen,
und
wobei für den Fall, dass der Substituent R2A mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
T2, U2, V2 und W2 jeweils für CR2B oder N stehen,
wobei maximal zwei der Ringglieder T2, U2, V2 und W2 gleichzeitig für N stehen,
und
wobei
R2B für Wasserstoff oder Fluor steht,
wobei maximal zwei der Reste R2B für Fluor stehen, und
wobei für den Fall, dass der Substituent R2B mehrfach auftritt, seine Bedeutungen gleich oder verschieden sein können,
und
Q für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
D für CH oder N steht,
J für CR8, N oder N+-O' steht,
worin
R8 für Halogen, Nitro, Cyano, -R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-OR3, -C(=O)-NR3R4, -0-(C=O)n-R3, -O-C(=O)-OR3, -O-C(=O)-NR3R4, -S(O)P-R3, -SO2-OR3, -SO2-NR3R4, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-SO2-R4,
-NR3-C(=O)-OR4, -NR5-C(=O)-NR3R4 oder -NR5-SO2-NR3R4 steht,
worin
n für eine Zahl O oder 1 steht, p für eine Zahl 0 oder 2 steht,
R3, R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C-QO-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkenyl, Phenyl, 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl oder 5- oder 6-gliedriges
Heteroaryl stehen,
worin R3, R4 und R5 ihrerseits mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Cyano, (C i -C4)- Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (C,-C4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy, Oxo, Amino, Mono-(Q-C4)- alkylamino und Di-(Ci-C4)-alkylamino substituiert sein können,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können,
oder
R3 und R5 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen
Heterocyclus bilden können,
R9 für Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe (C3-C7)-Cycloalkyl, Hydroxy, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, (Ci-C4)-Acyloxy, Amino, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-
(Ci-C4)-alkylamino, (Ci-C4)-Acylamino, Hydroxycarbonyl, (Q-C4)- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-aminocarbonyl, Di- (Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus substituiert sein kann,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher A für S oder NR1 steht, wobei
R1 für Wasserstoff steht, L für Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein kann, M für eine bicyclische Heteroaryl-Gruppe der Formel
steht, worin * für die Anknüpfstelle an die Gruppe A steht,
** für die Anknüpfstelle an die Gruppe Q steht, und
T1 für CH oder N steht,
U1 für CH steht, W1 für CH steht,
V1 für CR2A steht worin
R2A für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei
# für die Anknüpfstelle an die Gruppe M steht,
J für CR8 oder N steht,
worin
R8 für Wasserstoff, Fluor, (CrC4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, -NR3-(C=O)n-R4, -NR3-C(=O)-OR4 oder
-NR5-C(=O)-NR3R4 steht,
worin
n die Zahl 0 oder 1 darstellt,
R3 für Wasserstoff oder steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R4 für Wasserstoff, (Ci-C4)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht,
worin (Ci-C4)-Alkyl seinerseits mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Hydroxy und Methoxy substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Rest, an den sie jeweils beide gebunden sind, einen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden können, R6 für Wasserstoff oder Amino steht,
R7 für Wasserstoff oder Amino steht,
sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (H)
in welcher A, L, T1, U1, V1 und W1 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (III)
in welcher D, J, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
zu einer Verbindung der Formel (I- A)
in welcher A, D, J, L, T1, U1, V1, W1, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inertem Lösungmittel mit einem Halogenierungsmittel in eine
Verbindung der Formel (V)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
und
X2 für Halogen, insbesondere Brom, steht, überführt, anschliessend nach Standardmethoden in eine Zinnspecies (FV)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
R10 für (C1 -C4)-Alkyl steht,
überführt und diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Palladiumkatalysators und einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (ET)
zu einer Verbindung der Formel (I-B)
in welcher A, D, J, L, T2, U2, V2, W2, R6 und R7 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
oder
[C] eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, L, T2, U2, V2 und W2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einer Verbindung der Formel (VDT)
in welcher J und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
zu einer Verbindung der Formel (I-C)
in welcher A, J, L, T2, U2, V2, W2 und R6 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Bahndlung und/ oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thrombo- embolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten
Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombo- tisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose bei Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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