ES2210450T3 - Profarmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona. - Google Patents
Profarmacos de 5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2h-indol-2-ona.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PRO-FARMACO DE ZIPRASIDONA O SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO, A PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACION Y A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y METODOS DE TRATAMIENTO QUE COMPRENDEN DICHO PROFARMACO.
Description
Profármacos de
5-(2-(4-(1,2-benzoisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona.
La presente invención se refiere al compuesto
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino-(2-mercaptofenil)metil]piperazina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a los
procedimientos para su preparación, a las composiciones
farmacéuticas y a lo relacionado con su uso. La
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino-(2-mercaptofenil)metil]piperazina
es un profármaco de la
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(referido en lo sucesivo como ziprasidona). El compuesto de la
invención,
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino-(2-mercaptofenil)metil]piperazina,
tiene una actividad neuroléptica y es útil por tanto como un
antisicótico.
La solubilidad acuosa de la sal clorhidrato de la
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino-(2-mercaptofenil)metil]piperazina
a aproximadamente 25ºC es aproximadamente de 25 mg/ml, lo cual es
aproximadamente 300 veces más elevada que la del clorhidrato de
ziprasidona (8,0 \mug/ml).
La patente de Estados Unidos nº 4.381.031,
concedida el 16 de mayo de 1989, describe el clorhidrato de
5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona,
que tiene la fórmula
en la que Ar es
benzisotiazol-3-ilo, en la forma de
semihidrato (denominado en lo sucesivo "el
semihidrato").
La patente de Estados Unidos nº 5.312.925,
concedida el 17 de mayo de 1994, se refiere a la sal clorhidrato
monohidrato de la ziprasidona, los procedimientos para su
preparación, y las composiciones farmacéuticas y procedimientos de
tratamiento de los trastornos sicóticos.
La patente de Estados Unidos nº 5.359.068,
concedida el 25 de octubre de 1994, se refiere a los procedimientos
e intermediarios para la preparación de la ziprasidona.
La patente de Estados Unidos nº 5.206.365,
concedida el 27 de abril de 1993, se refiere a un procedimiento
basado acuoso para la preparación de la ziprasidona.
La solicitud de la patente de Estados Unidos
60/006.301, presentada el 7 de noviembre de 1995, se refiere a la
preparación de la
1-(1,2-benzisotiazol-3-il)piperazina
que es un intermediario clave en la preparación de la
ziprasidona.
La presente invención se refiere a un compuesto
de la fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula
que comprende la reacción de un compuesto de la
fórmula
con un agente reductor. Preferiblemente, el
agente reductor es el bencilmercaptano (más preferiblemente 2,2
equivalentes de bencilmercaptano con relación a la cantidad de
ziprasidona). En una realización más preferida de la invención, se
añade un disolvente para facilitar la reacción. Preferiblemente, el
disolvente es el isopropanol. Más preferiblemente, la reacción se
lleva a cabo a 85ºC durante aproximadamente 6
horas.
Esta invención también se refiere a una
composición farmacéutica que tiene una actividad neuroléptica
comprendiendo el compuesto de fórmula I en una cantidad eficaz en el
tratamiento de las enfermedades neurolépticas, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también se refiere a un
procedimiento de tratamiento de las enfermedades neurolépticas que
comprende la administración a un paciente en necesidad de
tratamiento de una cantidad neuroléptica de un compuesto de fórmula
I.
El bisulfito cuando se usa en esta memoria
descriptiva se refiere al bisulfito de sodio (NaHSO_{3}) o
bisulfito de potasio (KHSO_{3}).
El metabisulfito cuando se usa en esta memoria
descriptiva se refiere al metabisulfito de sodio
(Na_{2}S_{2}O_{5}) o metabisulfito de potasio
(K_{2}S_{2}O_{5}).
Los compuestos de la fórmula I y la ziprasidona
pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de
reacción y discusión. A no ser que se indique otra cosa, los
compuestos de las fórmulas I y II en los esquemas de reacción y
discusión son como se han definido anteriormente.
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
\newpage
Esquema
3
El esquema 1 se refiere a la preparación de la
1-[2-(6-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-1H-indol-5-il)etil]-4-[imino-(2-mercaptofenil)metil]piperazina
a partir de la ziprasidona. La ziprasidona puede prepararse según
los procedimientos de los esquemas 2 y 3 así como mediante otros
procedimientos descritos a continuación.
Con referencia al esquema 1, la ziprasidona se
trata con un agente reductor a una temperatura desde aproximadamente
50ºC hasta aproximadamente 150ºC, preferiblemente aproximadamente
85ºC, durante aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 10
horas, preferiblemente aproximadamente 6 horas. Los agentes
reductores adecuados incluyen bencilmercaptano, los
alquilmercaptanos inferiores (tales como
t-butilmercaptano, metilmercaptano,
butilmercaptano), bisulfitos y metabisulfitos. Preferiblemente el
agente reductor es el bencilmercaptano. El agente reductor
preferiblemente comprende aproximadamente de 1 a 4 equivalentes (con
relación a la cantidad de la ziprasidona) preferiblemente
aproximadamente 2,2 equivalentes. Preferiblemente se añade un
disolvente para facilitar la reacción. Los disolventes adecuados
incluyen los alcoholes (tales como isopropanol,
t-butanol metanol o etanol), o tetrahidrofurano,
preferiblemente isopropanol. El disolvente es preferiblemente de 5 a
15 volúmenes (con relación al peso de la ziprasidona). Más
preferiblemente, el disolvente es de aproximadamente 10 volúmenes
(con relación al peso de la ziprasidona).
El esquema 2 se refiere a la preparación de los
intermediarios de la fórmula IV que son útiles en la síntesis de la
ziprasidona, como se describe en la solicitud de la patente de
Estados Unidos 60/006.301, presentada el 7 de noviembre de 1995.
Estos intermediarios de la fórmula IV ó IVa pueden convertirse en la
ziprasidona mediante el procedimiento del esquema 3.
Con referencia al esquema 2, un compuesto de la
fórmula V, en la que R^{1} es
es disponible comercialmente o puede prepararse
según el procedimiento de la publicación de la patente de Japón
6.220.030, concedida el 9 de agosto de
1994.
Un compuesto de la fórmula V en la que R^{1}
es
puede preparase mediante reacción de un compuesto
de la
fórmula
con aproximadamente de 1 a aproximadamente 10
equivalentes de piperazina, preferiblemente se usan de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes de piperazina. La
temperatura de la reacción anteriormente mencionada está entre
aproximadamente 25ºC y aproximadamente 105ºC, preferiblemente
aproximadamente 65ºC. El tiempo de reacción varía desde
aproximadamente 1 hora a aproximadamente 20 horas, preferiblemente
desde aproximadamente 2 a aproximadamente 6
horas.
El compuesto de la fórmula VI se prepara a partir
de una amida de la fórmula
mediante la reacción con aproximadamente de 1 a 3
equivalentes de un agente de cloración tal como oxicloruro de
fósforo (POCl_{3}), tricloruro de fósforo (PCl_{3}) o
pentacloruro de fósforo (PCl_{5}) en un disolvente inerte.
Preferiblemente se usan aproximadamente 1,2 equivalentes del
oxicloruro de fósforo como agente de cloración. Los disolventes
adecuados incluyen dimetilformamida, dimetilacetamida o piridina,
preferiblemente dimetilformamida. El tiempo de reacción de la
reacción anteriormente mencionada es desde aproximadamente 1 a
aproximadamente 5 horas, preferiblemente aproximadamente 3,5 horas.
La reacción se lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente
30ºC y aproximadamente 100ºC, preferiblemente aproximadamente
70ºC.
El compuesto de la fórmula VII es disponible
comercialmente.
Los compuestos de la fórmula V, en la que R^{1}
es
puede prepararse mediante la reacción de
disulfuro bis-(2-cianofenilo) con un compuesto de la
fórmula
en una reacción con disolvente inerte. Los
disolventes adecuados de la reacción incluyen isopropanol, etanol o
tetrahidrofurano, preferiblemente isopropanol. La temperatura de la
reacción anteriormente mencionada está entre aproximadamente 50ºC y
aproximadamente 120ºC, preferiblemente aproximadamente 70ºC. El
tiempo de reacción de la reacción anteriormente mencionada está
entre aproximadamente 1 hora y aproximadamente 3 horas,
preferiblemente aproximadamente 2
horas.
Un compuesto de la fórmula V, en la que R^{1}
es
puede convertirse en un compuesto de la fórmula
IV mediante la reacción con de aproximadamente 2 a aproximadamente
20 equivalentes de piperazina, (preferiblemente anhidra). La
cantidad preferida de piperazina es la cantidad de piperazina que
minimiza la bis sustitución de los grupos amino libres del grupo de
piperazina de los compuestos de la fórmula IV. El R^{1} preferido
es
donde R^{1} es un grupo de la fórmula "c",
como se expresa anteriormente, la cantidad preferida de piperazina
es aproximadamente de 5 a 10 equivalentes, más preferiblemente
aproximadamente 10 equivalentes. La temperatura de la reacción
anteriormente mencionada está entre aproximadamente 76ºC y 200ºC,
preferiblemente aproximadamente 120ºC. El tiempo de reacción varía
dependiendo de la temperatura a la que se lleva a cabo la reacción.
Conforme se incrementa la temperatura de reacción, el tiempo de
reacción disminuye. Cuando la reacción se lleva a cabo a 80ºC,
solamente se forman pequeñas cantidades de productos al cabo de dos
días. Cuando la reacción se lleva a cabo a aproximadamente 200ºC,
el recipiente debe presurizarse para prevenir la pérdida de la
piperazina y del agente clarificante y el consiguiente tiempo de
reacción es de aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción se lleva a
cabo a temperaturas elevadas, la presión en el interior del
recipiente de reacción está entre aproximadamente 50 y 60 psi y como
tal está dentro de las capacidades de la presión estándar de los
reactores comerciales. Cuando la reacción se lleva a cabo a la
temperatura ideal de aproximadamente 120ºC, el tiempo de reacción es
de aproximadamente 24
horas.
La reacción entre un compuesto de la fórmula V,
en la que R^{1} es
y la piperazina produce un tiol como producto
secundario de la
fórmula
Una realización preferida de la reacción implica
la oxidación in situ del compuesto de la fórmula VIII a un
compuesto de la fórmula V, en la que R^{1} es
Esta oxidación in situ se facilita
mediante la adición de aproximadamente 1 a aproximadamente 10
equivalentes, preferiblemente 4 equivalentes, de un oxidante al
recipiente de la reacción. Los oxidantes adecuados incluyen dimetil
sulfóxido, aire, sales de cobre (II), bisulfito, metabisulfito o
peróxido de hidrógeno, preferiblemente dimetilsulfóxido. Cuando el
oxidante es el dimetilsulfóxido, se utilizan en la reacción
preferiblemente de aproximadamente 2 a 5 equivalentes.
En otra realización preferida de la reacción se
añaden al recipiente de la reacción, desde aproximadamente 0,5 a
aproximadamente 5 volúmenes de un agente clarificante de la
piperazina para evitar de esta manera que la piperazina solidifique
en la zona superior y en los tubos de vapor del recipiente de la
reacción. Los agentes clarificantes de la piperazina adecuados
tienen puntos de ebullición en el intervalo de aproximadamente 70ºC
a aproximadamente 130ºC, tales como isopropanol o
t-butano, piridina, tolueno o diglime,
preferiblemente isopropanol. Preferiblemente se usa aproximadamente
1,2 volúmenes (en proporción relativa (ml/mg) al peso del compuesto
de la fórmula II) del agente clarificante de la piperazina.
Un compuesto de la fórmula IV puede convertirse
en sus sales más estables farmacéuticamente aceptables de la fórmula
IVa, en la que R es un anión conjugado farmacéuticamente aceptable
de un ácido farmacéuticamente aceptable, mediante el tratamiento de
la base libre de la fórmula IV con un ácido farmacéuticamente
aceptable de la fórmula RH en un disolvente polar. Los ácidos
adecuados de la fórmula RH son aquellos que forman sales de adición
no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones
farmacológicamente aceptables, tales como las sales de cloro, bromo,
iodo, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido,
acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato,
succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato,
metanosulfonato y pamoato [es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Preferiblemente el ácido es el ácido clorhídrico. Los disolventes
adecuados incluyen los alcoholes inferiores, tales como metanol,
etanol, isopropanol o t-butanol, tolueno, éteres
tales como dietil éter o tetrahidrofurano, o mezclas de los
disolventes anteriores. Preferiblemente el disolvente es una mezcla
de isopropanol y tolueno.
La conversión del compuesto de la fórmula IV ó
IVa en ziprasidona sigue el procedimiento descrito en las patentes
de Estados Unidos 4.831.031, 5.206.366 ó 5.359.068, que se otorgaron
el 16 de mayo de 1989, el 27 de abril de 1993 y el 25 de octubre de
1994, respectivamente.
El esquema 2 se refiere a la preparación de la
ziprasidona a partir de compuestos de la fórmula IV ó IVa según el
procedimiento descrito en la patente de Estados Unidos 4.831.031,
concedida el 16 de mayo de 1989. específicamente, un compuesto de la
fórmula IV ó IVa reacciona con un compuesto de la fórmula III en la
que hal es flúor, cloro, bromo o iodo. Esta reacción de copulación
se realiza generalmente en un disolvente polar tal como un alcohol
inferior, por ejemplo etanol, dimetilformamida o metil isobutil
cetona, y en la presencia de una base débil tal como una amina
básica terciaria, por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en presencia además de
una cantidad catalítica de ioduro de sodio, y un agente de
neutralización del clorhidrato tal como carbonato de sodio. La
reacción preferiblemente se lleva a cabo a la temperatura de reflujo
del disolvente utilizado.
Alternativamente, el esquema 2 también se refiere
a la conversión de los compuestos de la fórmula IV ó IVa en la
ziprasidona mediante los procedimientos de la patente de Estados
Unidos 5.206.366, concedida el 27 de abril de 1993. específicamente,
un compuesto de la fórmula IV ó IVa reacciona con un compuesto de
fórmula III, en la que Hal es flúor, cloro, bromo o iodo. Esta
reacción de copulación se lleva a cabo a reflujo con agua con un
ácido hidrácido como neutralizador.
Alternativamente, los compuestos de la fórmula IV
pueden convertirse en la ziprasidona mediante los procedimientos
descritos en la patente de Estados Unidos 5.359.068, concedida el 25
de octubre de 1994.
Específicamente, los compuestos de la fórmula I
pueden reaccionar con un compuesto de la fórmula
En presencia de un ácido alcanoico (C_{1} -
C_{6}) para formar el compuesto de la fórmula
El compuesto de la fórmula X puede tratarse con
un agente reductor para formar el compuesto de la fórmula
El compuesto de la fórmula XI puede tratarse con
un compuesto de la fórmula R^{2} - CH_{2} - CO_{2} -R^{3}
en la que R^{2} es CO_{2}R^{3} ó CN y R^{3} es alquilo
(C_{1} - C_{6}) para formar un compuesto de fórmula
en la que R^{2} es CN ó CO_{2}R^{3} y
R^{3} es alquilo (C_{1} -
C_{6}).
El compuesto de fórmula XII puede tratarse con un
ácido a una temperatura elevada para formar el compuesto de la
fórmula XII en la que R^{2} y R^{3} son ambos hidrógeno.
El compuesto de fórmula XI puede tratarse con un
alcanol (C_{1} - C_{6}) en presencia de un catalizador ácido de
esterificación para formar el compuesto de fórmula XII en la que
R^{2} es hidrógeno y R^{3} es alquil (C_{1} - C_{6}).
El compuesto de fórmula XII, en la que R^{2} es
hidrógeno, CN ó CO_{2}R^{3} y R^{3} es hidrógeno ó alquilo
(C_{1} - C_{6}) , puede tratarse con un agente reductor con la
condición que cuando que R^{2} es CN ó CO_{2}R^{3} y R^{3}
es alquilo (C_{1} - C_{6}), el producto de la reducción se
caliente con un ácido para formar la ziprasidona.
Los detalles específicos de las etapas de la
reacción de conversión de los compuestos de la fórmula IV en la
ziprasidona pueden encontrarse en la patente de Estados Unidos
5.359.068, concedida el 25 de octubre de 1994.
El compuesto de fórmula I posee una potente
actividad neuroléptica. Por ello el compuesto de fórmula I es útil
en el tratamiento o la prevención de trastornos sicóticos, tales
como la esquizofrenia. La actividad neuroléptica del compuesto de la
invención puede demostrarse mediante los procedimientos bien
conocidos por aquellos normalmente especializados en la técnica,
tales como los procedimientos descritos por T. F. Seeger et al.,
Journal of Pharmacology and Experimental Theraputics,
275, (1), 101 - 113 (1995). Específicamente, los
procedimientos estándar para la determinación de la actividad
neuroléptica se basan en los estudios de la unión a los receptores
de Dopamina D-2, Dopamina D-3,
Dopamina D-4,
5-hidroxitriptamina-1A
(5-HT-1A),
5-hidroxitriptamina-2C
(5-HT-2C) y
5-hidroxitriptamina-2A
(5-HT-2A). Los tejidos o membranas
utilizados para llevar a cabo estos estudios son los de la rata,
cerdo o de las cepas de células que presentan los subtipos de
receptores humanos. Las células LTK que expresan el receptor
D2_{Long} humano se obtuvieron de las células de ovario del
hamster Chino (abreviadamente CHO) por el Dr. Olivier Civelli,
Oregon health Sciences university, Pórtland, Oregon, y las que
expresan el receptor D3 humano se obtuvieron por el Dr. J. C.
Schwartz, Unité de Neurobiologie, Institut national de la Santé et
de la Recherche Medicale, 2 ter rue d'Alé Sia, 75014 Paris,
Francia.
El siguiente protocolo describe un posible
procedimiento para la determinación de la actividad del compuesto de
fórmula I. Las condiciones específicas de ensayo para cada receptor
se describe en la Tabla 1, a continuación. Los tejidos o cultivos de
células de interés se homogeneizan en varias disoluciones
reguladoras (los detalles se dan en la Tabla 1) utilizando un
Brinkman Polytron puesto en 6 durante 20 segundos. Las
membranas se recubren al cabo de varios ciclos de separación
mediante centrifugación y resuspensión en tampón de nueva aportación
helado. Los tejidos homogeneizados resultantes se añaden a los tubos
de ensayo que contienen el tampón de incubación, varias
concentraciones del fármaco a ensayar y el ligando apropiado
tritiado o iodado. La unión no específica se determina mediante la
unión del radioligando en la presencia de un exceso de saturación de
un competidor conocido por el receptor de interés (como se relaciona
en la Tabla 1). Después de esperar suficiente tiempo para alcanzar
el equilibrio a la temperatura adecuada, las incubaciones terminan
mediante filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B
utilizando un recogedor de células Brandel. Las membranas se
lavan tres veces con alícuotas de 4 ml de tampón helado. El ligando
unido a la membrana se determina mediante el contaje por centelleo
líquido de los filtros en un contador de centelleo
Ready-Safe (para ligandos tritiados), o
mediante contaje directo en un contador gamma (para ligandos
[^{125}I]). Para todos los tipos de receptores, la constante de
disociación (K_{d}) para el radioligando se determina previamente
mediante análisis de saturación en el tejido de interés, y se
utiliza para calcular los K_{j} aparentes mediante la ecuación de
Cheng - Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973). En algunos casos la
concentración de IC_{50} (la concentración del compuesto requerida
para desplazar la unión específica al 50%) puede interpolarse
mediante análisis de regresión lineal de las curvas concentración -
respuesta a partir de los estudios de unión competitiva.
El compuesto de la invención presenta los
resultados de la unión al receptor que se muestran en la Tabla
2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los profármacos de la ziprasidona pueden
administrarse como un agente neuroléptico. La administración a un
paciente humano puede ser sola o, preferiblemente, en combinación
con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables en una
composición farmacéutica, según la práctica farmacéutica estándar.
Los profármacos de la ziprasidona pueden administrarse oralmente o
parenteralmente incluyendo intravenosamente o intramuscularmente.
Los vehículos farmacéuticos aceptables incluyen diluyentes sólidos o
rellenadores y disoluciones acuosas estériles y varios disolventes
orgánicos. Las composiciones farmacéuticas se administran luego
rápidamente en una variedad de formas de dosificación, tales como
comprimidos, polvos, pastillas, jarabes y disoluciones inyectables.
Estas composiciones farmacéuticas, si se desea, pueden contener
ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes y
excipientes. De esta manera, para los propósitos de la
administración oral, los comprimidos que contienen varios
excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y
fosfato de calcio pueden emplearse con varios desintegrantes tales
como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto
con los agentes de unión tales como polivinilpirrolidona, sacarosa,
gelatina y acacia. Adicionalmente, los agentes de lubricación tales
como estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio y talco son
útiles a veces para los fines de los comprimidos. Las composiciones
sólidas de un tipo similar pueden emplearse también como
rellenadores en las cápsulas con gelatina blanda y dura. Los
materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar láctea y
polietilénglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el
ingrediente esencial activo puede combinarse en este caso con varios
agentes edulcorantes o saborizantes, sustancias de color o
colorantes y, si se desea, con agentes emulsionantes o de
suspensión, junto con los diluyentes tales como agua, etanol,
propilenglicol, glicerina y sus combinaciones.
Para la administración parenteral, puede
utilizarse una disolución o suspensión de un profármaco de la
ziprasidona en aceite de sésamo o cacahuete, propilenglicol acuoso o
en una disolución acuosa estéril. Dichas disoluciones acuosas
estarán adecuadamente reguladas si es necesario y el primer
diluyente líquido se vuelve isotónico con suficiente disolución
salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas particulares son
especialmente adecuadas para la administración intravenosa,
intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos
estériles utilizados son todos ellos disponibles rápidamente
mediante las técnicas estándar conocidas por aquellos especializados
en la técnica.
La dosis eficaz de un profármaco de la
ziprasidona depende de la vía de administración pretendida y de
otros factores tales como la edad y el peso del paciente, como es
generalmente conocido.
Los siguientes ejemplos ilustran la preparación
de los profármacos de la presente invención. Se utilizaron los
reactivos comerciales sin posterior purificación. Los puntos de
fusión no son los correctos. Los datos de RMN se registran en partes
por millón (\delta) con referencia a la señal clave del deuterio a
partir de la muestra del disolvente. A no ser que se establezca de
otra manera, todos los espectros de masas se llevaron a cabo
utilizando las condiciones de impacto electrónico (EI, 70 eV). A no
ser que se indique otra cosa, la cromatografía se refiere a la
cromatografía en columna llevada a cabo utilizando sílica gel de 32
-63 \mum y realizada bajo condiciones de presión de nitrógeno
(cromatografía de impulsos)La cromatografía de líquidos de
alta presión (abreviadamente HPLC) se llevó a cabo en un LDC
Analytical constaMetric® 3200 HPLC (Termo Separation Products
Co.). Se utilizó una columna Zorbax®C8, de 60 \ring{A},
3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds
Ford, PA 19317) para el análisis por HPLC (fase móvil:
acetonitrilo al 40%, fosfato de potasio monobásico
(KH_{2}PO_{4}) al 45%, ajuste de pH = 6,0 con hidróxido potásico
(KOH), metanol al 15%; velocidad de flujo de 1,0 ml/minuto;
detector: UV 229 nm; inyector: 10 \mul; las fases se preparan en
la fase móvil (0,05 mg/ml)). La temperatura ambiente se refiere a 20
- 25ºC.
Un matraz de fondo redondo de tres bocas, de un
litro provisto de un agitador magnético, un condensador en la parte
superior con una entrada para nitrógeno y un termómetro, se purgó y
luego se mantuvo bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Se
añadieron al matraz
5-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-il)-1-piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona
(60,0 g, 145 mmol), 2-propanol (600 ml) y
bencilmercaptano (45,1 g, 363 mmol) formando una suspensión de color
rosa que se calentó a reflujo (83ºC). Al cabo de 6 horas a reflujo,
la cromatografía de capa fina (eluida con cloruro de
metileno/isopropanol 4:1) mostró que la reacción se completó. La
suspensión se enfrió a 25ºC y luego se granuló durante toda la
noche. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con
isopropanol (dos veces con 90 ml). La torta húmeda se suspendió en
un litro de tetrahidrofurano (abreviadamente THF) y la suspensión
resultante se granuló a 25ºC durante 7 horas. La suspensión se
filtró, se lavó con THF (dos veces con 100 ml) y luego se secó a
vacío a 42ºC durante toda la noche. El compuesto del título (54,4 g)
se aisló como un sólido (p. f. = 224 -226ºC con descomposición)
con un rendimiento del 90,2%. ^{13}C RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 176,25, 166,33, 159,16,
143,28, 135,16, 131,84, 131,26, 129,64, 128,65, 126,88, 126,03,
125,21, 116,37, 109,58, 57,65, 51,58, 35,40 y 29,95. El disulfuro de
dibencilo se aisló como un producto secundario de la reacción a
partir de las aguas madres.
El compuesto del ejemplo 1 (5,0 g, 12,1 mmol) se
suspendió en 75 ml de TH a la temperatura ambiente, y luego se
añadieron lentamente 1,97 ml de ácido clorhídrico concentrado
durante 30 minutos obteniéndose un sólido pegajoso. Se añadió agua
(5 ml) y los sólidos pegajosos se agitaron durante 6 horas para
producir un sólido finamente dividido el cual se granuló durante
toda la noche. La mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó
con THF (10 ml). El producto se secó en vacío a 25ºC durante
toda la noche bajo una corriente de nitrógeno para dar 5,87 g del
compuesto diclorhidrato del título como un sólido de color tostado
(p. f. = 323 -240ºC con descomposición). Cuando se valoró el
diclorhidrato con hidróxido de sodio 0,2032 molar, mostró puntos
equivalentes de pH a 4,33 y 8,22 (pK_{a} = 3.1 y 5,5).
Preparación
1
Procedimiento
A
Se añadieron disulfuro de
bis(2-cianofenilo) (20,0 g, 74,5 mmol),
piperazina anhidra (64,2 g, 745 mmol), dimetil sulfóxido (12,8 g,
164 mmol) e isopropanol (24 ml) a un matraz de fondo redondo de 500
ml provisto de un agitador magnético, un termómetro, un condensador
en la parte superior con un entrada para nitrógeno y un conector que
conduce aun lavador de lejía. Después de purgar el matraz con
nitrógeno, los reactivos se mezclaron (a aproximadamente 80ºC) y
luego se calentaron a reflujo (110 -126ºC). Al cabo de 24 horas a
reflujo, se tomó una muestra de la disolución de color rojizo para
cromatografía de capa fina (elución con cloruro de
metileno/isopropanol/trietilamina, 15:5:1) la cual mostró que la
reacción se completó. La disolución se enfrió a 85 - 90ºC, a la cual
se añadió en este punto agua (130 ml). La suspensión resultante se
enfrió a 30 - 35ºC. La mezcla de reacción se concentró luego a
presión reducida (p. e. = 50 - 60ºC a 110 mm) para eliminar
aproximadamente 30 ml del destilado. El destilado se trató con lejía
para destruir el sulfuro de dimetilo (abreviadamente DMS). Los tubos
Drager (Drägerweck Ag Lübeck, Germany), que son selectivos para la
detección de niveles de ppm del sulfuro de dimetilo, mostraron que
los vapores de la zona superior de la reacción contenían menos de 1
ppm de DMS residual. Una muestra de la mezcla de la reacción en
bruto se analizó mediante HPLC. La mezcla de la reacción en bruto
contenía
3,3'-(1,4-piperazinil)-bis-1,2-benzisotiazol
(4,6%) y 2-(1-piperazinil)pirazina (4%).
Después de la adición de isopropanol (28 ml) y agua (71 ml), la
suspensión se enfrió a 30ºC, se granuló durante 0,5 horas, y luego
se filtró a través de tierra de diatomeas, por ejemplo, Celite®,
para eliminar el
3,3'-(1,4-piperazinil)-bis-1,2-benzisotiazol.
La torta de filtración se lavó con 56 ml de una disolución de
isopropanol/agua (1:1). Se añadió tolueno (170 ml) al filtro
caliente (32ºC) y luego la fase acuosa separada se lavó con tolueno
reciente (100 ml) Las fases de tolueno combinadas se lavaron con
agua (100 ml) y luego se trataron con carbón decolorante, por
ejemplo, DARKO KB-B®, (2 g). La torta de Celite® se
aclaró con tolueno, y las aguas de lavado y el filtrado combinados
se concentraron a presión reducida hasta 90 ml. Se añadió
isopropanol (220 ml) al concentrado y la disolución amarillenta se
enfrió a 20ºC. El pH de la disolución se ajustó lentamente a 3,5 -
4,0 con 9,8 ml de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión
resultante se enfrió a 0 - 5ºC, se granuló durante una hora, y luego
se filtró. La torta de producto se lavó con isopropanol helado (80
ml) y luego se secó en vacío a 40ºC durante 24 horas. El
compuesto del título (43,2 g) se aisló como un sólido ligeramente
amarillo con un rendimiento del 77,6% (98,5% de pureza mediante
HPLC). Las propiedades espectroscópicas y físicas del sólido fueron
idénticas a las de una muestra auténtica (Precaución: el compuesto
es fuertemente irritante). ^{1}H RMN (D_{2}O): \delta 7,80 (m,
2 H), 7,49 (m, 1 H), 7,35 (m, 1 H), 3,58 (m, 4 H) y 3,42 (m, 4
H).
^{13}C RMN (dimetilsulfóxido): \delta
162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,63, 124,12, 121,21, 48,48 y
42,49.
Preparación
2
Se combinaron disulfuro de
bis(2-cianofenilo) (5,00 g, 18,6 mmol),
piperazina anhidra (8,02 g, 93,2 mmol) e isopropanol (5 ml) bajo
nitrógeno y se calentaron a reflujo (115ºC). La disolución amarilla
se calentó a reflujo (110- 115ºC) durante 23 horas y luego se
enfrió a 95ºC. Se añadió agua (30 ml) y la suspensión resultante se
enfrió a 25ºC y se filtró. La torta de filtración se lavó con 12 ml
de disolución de agua/isopropanol (2:1). Se añadió luego tolueno (50
ml) a las aguas de filtrado y al filtrado combinados. La fase de
tolueno se separó y la fase acuosa se extrajo con tolueno adicional
(25 ml). Las fases de tolueno combinadas se lavaron con agua (20
ml), se trataron con carbón activo (DARCO KB-B®)
(0,5 g), se filtraron y luego se concentraron a presión reducida
(42ºC a 700 mm de Hg) hasta 12 ml. Se añadió isopropanol (30 ml) al
concentrado y se ajustó luego el pH a 4,4 con ácido clorhídrico
concentrado. La suspensión resultante se enfrió a 0 - 5ºC, se
granuló durante una hora y luego se filtró. La torta de producto se
lavó con isopropanol helado (10 ml) y se secó a vacío a 42ºC para
dar 3,22 g (rendimiento total del 34%) de
3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol.
El producto mostró una única mancha mediante cromatografía de capa
fina.
El pH de la fase acuosa se ajustó a 4,0 con ácido
clorhídrico concentrado y luego se extrajo con cloruro de metileno
(40 ml). La disolución de cloruro de metileno se concentró a presión
reducida hasta un aceite que se disolvió luego en metanol (19 ml).
La disolución se enfrió en un baño de hielo y se añadió con
agitación una disolución acuosa de peróxido de hidrógeno al 10% (7
ml). Después de la agitación durante 10 minutos, la cromatografía de
capa fina mostró que la reacción era completa. Se añadió agua (12
ml) y la suspensión se granuló durante 1,5 horas. El producto se
filtró y se secó en vacío a 40ºC para recuperar 1,64 gramos
(recuperación del 33%) del disulfuro de
bis(2-cianofenilo) para reciclar.
Preparación
3
Se añadieron piperazina anhidra (49,4 g, 0,57
mol) y t-butanol (10 ml) a un matraz de fondo
redondo seco, de 300 ml provisto de un agitador magnético, un
termómetro, un condensador en la parte superior con una entrada para
nitrógeno y un embudo de decantación de goteo con equalizador de
presión. Después de purgar el matraz con nitrógeno, se calentó a
100ºC en un baño de aceite. Una disolución de
3-cloro-1,2-benzisotiazol
(19,45 g, 0,11 mol) en t-butanol (10 ml) se añadió
al embudo de decantación y luego lentamente se añadió al matraz de
reacción durante 20 minutos para moderar una reacción exotérmica
(112 - 188ºC). Una vez que se completó la adición la disolución
amarilla se calentó a reflujo (121ºC) y se mantuvo luego a reflujo
durante 24 horas. La cromatografía de capa fina mostró que la
reacción era completa. La mezcla de reacción se enfrió a 85ºC y se
añadieron 120 ml de agua. La disolución turbia se filtró y la torta
de filtración se aclaró con 60 ml de disolución de
t-butanol/agua (1:1). El pH del combinado del
filtrado y las aguas de lavado se ajustó a 12,2 con cáustica acuosa
al 50%. La disolución acuosa se extrajo con tolueno (200 ml), las
fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con tolueno reciente
(100 ml). Las fases de tolueno combinadas se lavaron con agua (75
ml) y luego la disolución de tolueno se concentró en vacío a
48ºC hasta 90 ml. Se añadió isopropanol (210ml) al concentrado y
luego se ajustó lentamente el pH a 3,8 con 7,6 ml de ácido
clorhídrico concentrado. La suspensión que resulta se enfrió a 0ºC,
se granuló durante 45 minutos y luego se filtró. La torta de
filtración se lavó con isopropanol helado (50 ml) y luego se secó
en vacío a 40ºC para producir 23,59 g (rendimiento del 80%)
del clorhidrato de
3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol
como un sólido blanco.
\newpage
Preparación
4
Se añadieron
3-(2-cianofeniltio)-1,2-benzisotiazol
(0,25 g, 0,93 mmol), piperazina anhidra (0,80, 9,32 mmol) e
isopropanol (0,25 ml) a un matraz de fondo redondo provisto con una
barra agitadora magnética, un condensador de reflujo en la parte
superior con una entrada para nitrógeno y un termómetro. El matraz
se purgó con nitrógeno y luego se sumergió en un baño de aceite a
120ºC para dar una disolución amarilla que refluía. Después de
calentar a 116 - 120 ºC durante 25 horas, la disolución rojiza se
enfrió a 25ºC y se añadieron 5 ml de metanol. La cromatografía de
capa fina (cloruro de metileno/isopropanol/trietilamina, 15:5:1)
mostró que la reacción era esencialmente completa. La disolución de
la reacción en bruto se analizó mediante cromatografía de líquidos
de alta presión para mostrar que el
3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol
se había formado con un rendimiento del 70%.
Preparación
5
Se cargaron piperazina anhidra (17,2 g, 0,20 mol)
e isopropanol (3,0 ml) en un matraz de fondo redondo provisto de un
agitador magnético, un termómetro, un condensador en la parte
superior con una entrada para nitrógeno y un embudo de adición. Una
vez se purgó el matraz, se mantuvo luego bajo nitrógeno, la mezcla
se calentó a 90ºC para producir una disolución. Se añadió lentamente
una disolución de
1-(2-cianofeniltio)piperazina (4,38 g, 20,0
mmol) en isopropanol (2,0 ml) a la disolución de piperazina caliente
durante una hora. Una vez que se completó la adición, la disolución
se calentó a reflujo (118ºC) durante 24 horas. La disolución rojiza
se enfrió a temperatura ambiente y luego se analizó mediante HPLC.
Se formó el
3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazol
con un rendimiento del 55% mediante análisis por HPLC.
Preparación
6
Procedimiento
A
Se añadieron disulfuro de
bis(2-cianofenilo) (1,25 g, 4,66 mmol),
piperazina anhidra (4,01 g, 46,6 mmol) y dimetil sulfóxido (0,80 g,
10,3 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano a un matraz de fondo redondo
de 50 ml provisto de una barra agitadora magnética, un termómetro y
un condensador en la parte superior con una entrada para nitrógeno.
Después de purgar el matraz con nitrógeno, la mezcla se calentó a
reflujo (75ºC) durante 25 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
25ºC y se eliminó el tetrahidrofurano a presión reducida. El sólido
resultante se disolvió en 40 ml de una mezcla de cloruro de
metileno/agua (1:1), las fases se separaron y la fase orgánica se
lavó con agua (20 ml). La disolución de cloruro de metileno se
evaporó para producir un sólido bruto (0,85 g) que se cristalizó en
propanol (17 ml) para dar cristales ligeramente amarillos. Después
de la filtración, el producto se secó en vacío a 40ºC para
0,39 g (rendimiento del 31%) de
3-(2-cianofeniltio)-1,2benzisotiazol.
Punto de fusión 115,5 - 117ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,57 (m,
2H), y 7,48 (m, 2H). ^{13}C NMR (CDCl_{3}): \delta 154,99,
152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33,
123,29, 120,13, 117,13 y 116,95. Análisis calculado para
C_{14}H_{8}N_{2}S_{2}: C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S,
23,90. Encontrado: C, 62,43; H, 3,01; N, 10,68; S, 24,05. También se
obtuvo una estructura cristalina mediante rayos X para confirmar la
estructura.
Preparación
7
Procedimiento
B
Se combinaron Bis
(2-cianofenil)disulfuro (0,40 g, 1,48 mmol) y
2-mercaptobenzonitrilo (0,20 g, 1,48 mmol) en 2 ml
de isopropanol y se calentaron a reflujo (90ºC) durante 25 horas
bajo una atmósfera de nitrógeno (N_{2}). El
3-(2-cianofeniltio)-1,2-benciisotiazol
se formó en un rendimiento del 69% mediante un ensayo de HPLC.
Preparación
8
Se combinaron piperazina anhidra (22,5 g, 261
mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y
luego se calentaron a 60 - 65ºC. Se añadió lentamente
3-cloro-1,2-benzisotiazol
(10,0 g, 59,0 mmol) durante una hora a la disolución de piperazina
caliente y luego la disolución rojiza resultante se calentó a 65ºC
durante 17 horas. La cromatografía de capa fina (acetato de
etilo/hexanos/trietilamina, 10:10:1) mostró que la reacción era
completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se
filtró. Después se añadió tolueno (100 ml), la disolución se
concentró a presión reducida (40ºC) hasta la mitad de su volumen. La
disolución de tolueno se lavó con agua (100 ml) y la fase acuosa se
extrajo con tolueno reciente (25 ml). Las fases de tolueno
combinadas se concentraron a presión reducida hasta aproximadamente
30 ml: Después del enfriamiento de la disolución a 0 - 5ºC, se
añadió lentamente hexanos (50 ml). Los cristales resultantes se
granularon durante una hora entre 0 y 5ºC, se filtraron y la torta
se lavó con hexanos recientes (15 ml). Después del secado de los
cristales durante 18 horas a 23ºC, se aisló 11,51 gramos
(rendimiento del 89%) de un sólido cristalino amarillo (p. f. = 67 -
71ºC). La sulfenamida en bruto contenía aproximadamente un 5% de
1,4-bis(2-cianofeniltio)piperazina
mediante análisis de RMN. La sulfenamida del título se almacenó
entre 0 y 10ºC para prevenir la lenta conversión en
1,4-bis(2-cianofeniltio)piperazina
con el calentamiento o almacenamiento a temperatura ambiente.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 142,69, 133,55, 132,67, 128,14,
126,69, 116,80, 110,24, 57,34 y 47,06. HRMS Encontrado: 220,0878;
C_{11}H_{13}N_{3}S requiere (FAB P^{+}): 220,0908.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptable.
2. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
con un agente
reductor.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, en
el que dicho agente reductor es el bencilmercaptano.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que dicho agente reductor bencilmercaptano comprende 2,2
equivalentes con relación a la cantidad de ziprasidona.
5. Un procedimiento según la reivindicación 4, en
el que dicha reacción se lleva a cabo en la presencia de un
disolvente.
6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en
el que dicho disolvente es isopropanol.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que dicha reacción se lleva a cabo a aproximadamente 85ºC durante
aprox. 6 horas.
\newpage
8. Una composición farmacéutica que tiene
actividad neuroléptica que comprende el compuesto según la
reivindicación 1 en una cantidad eficaz para el tratamiento de las
enfermedades neurolépticas y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
9. El uso de un compuesto según la reivindicación
1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las
enfermedades neurolépticas.
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